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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO Y ANTIFOSFOLPIDOS
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una enfermedad inflamatoria multisistmica de etiologa desconocida, caracterizada por la gran variabilidad de manifestaciones clnicas, alteraciones de laboratorio, evolucin y pronstico. Se caracteriza por la presencia de mltiples autoanticuerpos que participan en la lesin celular, siendo el ms caracterstico el anti-DNA nativo (DNAn). Adems es importante destacar que la exposicin a la luz UV hace que la enfermedad evolucione ms rpido y con un aumento de sus lesiones.

1. HISTORIA
El trmino lupus proviene del latn lobo. Fue utilizado en el siglo XVIII para describir ulceraciones cutneas en la cara. La primera referencia histrica del Lupus eritematoso fue de Biett en 1833, pero el concepto de la enfermedad sistmica tal y como la conocemos hoy se debe a los descubrimientos de la clula LE por Hargraves (1948) y de los anticuerpos antinucleares por Friou.

2. EPIDEMIOLOGA
La prevalencia del LES en Espaa es de 50/100.000 y la incidencia de 7/100.000, aunque existen muy pocos estudios epidemiolgicos en nuestro pas. La prevalencia de la enfermedad en otros pases del mundo es muy variable debido a las diferencias geogrficas y la influencia entre etnias (es ms frecuente y grave en afro-americanos, hispanos y asiticos). El LES puede afectar a pacientes de cualquier edad, aunque su aparicin es ms frecuente entre los 15-40 aos. Es mucho ms frecuente en mujeres, sobre todo durante sus aos frtiles, con una relacin 9/1 respecto a los varones. La diferencia entre hombres y mujeres se iguala cuando la enfermedad aparece en menores de 14 aos o mayores de 65.

3. ETIOPATOGENIA
El LES es un trastorno de la inmunorregulacin con una base gentica, una influencia hormonal y uno o varios factores ambientales.

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Factores genticos
La existencia de una base gentica en el LES se apoya en la alta concordancia de la enfermedad entre gemelos univitelinos y en su mayor frecuencia entre miembros de una misma familia. El LES se asocia a los antgenos HLA-DR2, DR3 y Drw52a, adems algunos pacientes presentan alelos nulos (inexistentes) para los genes HLA que codifican el complemento y son portadores de dficits totales o parciales de componentes del complemento.

Factores hormonales
La alta incidencia femenina, la infrecuente aparicin de la enfermedad antes de la menarqua y las agudizaciones del puerperio y con la toma de anticonceptivos orales confirman la influencia hormonal en el LES.

Factores ambientales
a) Luz ultravioleta; es un desencadenante de lesiones cutneas en el LES. b) Frmacos como la Hidralazina, la Procainamida que producen un sndrome clnico similar al LES (lupus-like) y la formacin de anticuerpos antinucleares de tipo histonas. c) Agentes microbianos. Especialmente virus de la familia de los retrovirus. d) Otros agentes. El humo del tabaco contiene aminas aromticas que agravan las lesiones cutneas del lupus. La conjuncin de estos factores genticos y ambientales, favorece el desarrollo de diversas alteraciones inmunes, cuya consecuencia fundamental es la hiperactivacin de los linfocitos B, con la produccin de diferentes autoanticuerpos que favorecen la lesin tisular, junto con otras alteraciones autoinmunes mediadas por inmunocomplejos (IC), linfocitos citotxicos e interleuquinas.

4. MANIFESTACIONES CLNICAS
Manifestaciones clnicas generales
Los sntomas constitucionales como astenia, debilidad, fiebre y prdida de peso son frecuentes durante los brotes de la enfermedad y en el debut de la misma. Cuando se presenta la fiebre, se plantea constantemente si se debe a una infeccin o simplemente a la actividad de la enfermedad.

Manifestaciones musculoesquelticas
Las artralgias y la artritis son las manifestaciones clnicas ms frecuente del LES, y estn presentes en el 80-90% de los pacientes. La artritis aguda puede afectar cualquier articulacin, con frecuencia tiene una distribucin similar a la de la Artritis Reumatoide (predominio en articulaciones pequeas de manos, muecas y rodillas). En el lupus, la artritis es ms intermitente y es raro que aparezcan erosiones yuxtaarticulares o que se produzca dao articular importante aunque si es caracterstica la existencia de deformidades articulares que son reducibles y que se denomina artropata de Jaccoud (existe tambin en la fiebre reumtica).

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Artropata de Jaccoud

La tenosinovitis es una manifestacin precoz del LES, y no es sorprendente encontrar roturas tendinosas espontaneas, especialmente en los tomadores crnicos de esteroides. La fibromialgia coexiste en el 2030% de los casos. La prevalencia de osteoporosis es elevada debido a la propia enfermedad y al tratamiento con corticoides. Otras complicaciones son la artritis sptica y la necrosis asptica del hueso (osteonecrosis.) MIOSITIS. Las mialgias son frecuentes. Algunos pacientes presentan debilidad y dolor muscular intenso, causada por una verdadera miositis (miositis lpica), o que est asociada al tratamiento esteroideo.

Manifestaciones cutneas
Podemos distinguir entre lesiones cutneas especficas o inespecficas: 1. Lesiones cutneas especficas. Lupus eritematoso cutneo agudo La lesin ms caracterstica es el eritema malar, tambin denominado en "vespertilio o alas de mariposa". Son mculas o ppulas eritematosas, localizadas sobre nariz o mejillas. Con frecuencia aparecen tras la exposicin al sol y su evolucin es fugaz (das o semanas) sin dejar cicatriz. Aparecen asociadas con fiebre y otras manifestaciones sistmicas y son de utilidad para orientar el diagnstico de LES. La histologa muestra un patrn inflamatorio inespecfico, pero con inmunofluorescencia existen depsitos inmunes en la unin dermo-epidrmica; tanto en piel lesionada como en la sana. Es de utilidad diagnstica objetivarlo en piel sana (test de la banda lpica). Otras lesiones aguda son: el eritema generalizado, que puede o no ser fotosensible y lesiones bullosas o ampollosas.

LESIONES ESPECFICAS

LESIONES INESPECFICAS

Agudas Eritema malar Lesiones eritematosas no malares Lupus ampollar Subagudas Lupus psoriasiforme Lupus anular oilicclico
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Paniculitis Lesiones urticales Vasculitis Livedo reticularis Lesiones de mucosa Alopecia Otras
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Crnicas Lupus discoide generalizado Lupus profundo Lupus eritematoso cutneo subagudo. Aparecen en reas expuestas al sol, cursan en brotes, especialmente en los meses de primavera o verano y persisten durante semanas o meses aunque desaparecen sin dejar cicatriz (si pueden dejar hiperpigmentacin). Las lesiones una vez desarrolladas pueden adoptar una forma anular policclica o una forma papuloescamosas similar a la psoriasis. En la mitad de los casos estas lesiones cutneas no se asocian a otras manifestaciones sistmicas. Cuando se asocia a manifestaciones sistmicas se caracteriza por: Predominio de sntomas articulares, fiebre y pleuropericarditis. Es infrecuente la afectacin renal o neurolgica. La presencia de anticuerpos anti-Ro y anti La es frecuente pero no la de Ac anti-DNA y la hipocomplementemia. Mayor frecuencia del fenotipo HLA-B8 y HLA-DR3.

El pronstico de esta forma cutnea es bueno y responde a tratamiento con protectores solares, esteroides tpicos y antimalricos. Lupus eritematoso cutneo crnico En un 90% de los casos las lesiones discoides crnicas aparecen como nica manifestacin del lupus, sin otra manifestacin sistmica acompaante (lupus cutneo puro). El lupus eritematoso discoide (LED) se caracteriza por placas eritematosas con atrofia, engrosamiento cutneo y un rea central hipopigmentada, que tienen tendencia a la cronicidad y a dejar cicatrices atrficas, con alopecia permanente cuando afectan al cuero cabelludo. Estas lesiones se localizan de forma caracterstica en regin malar y en cabeza, cuando afectan tambin a tronco y extremidades se denomina LED diseminado. La presencia de ANA es variable (5-70%), sin embargo la hipocomplementemia y la existencia de anti-DNAn es excepcional. 2. Lesiones cutneas inespecficas Existen una variedad de lesiones cutneas, que no son especficas, pero s muy frecuentes y que, en general orientan hacia la naturaleza multiorgnica del proceso, tales como: lceras en mucosas, paniculitis, lesiones urticariales y lesiones vasculticas.

Nefropata lpica.
Es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad, su frecuencia clnica es del 30-50% y aumenta al 90% cuando se realizan biopsias renales de forma sistemtica y se estudia con microscopa ptica y electrnica.

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Clase I

-Normal -Normal a microscopa ptica, depsitos por microscopa electrnica o inmunofluorescencia

Clase II Clase III Clase IV Clase V

-Glomerulonefritis mesangial (20%) -Glomerulonefritis proliferativa local (25%) -Glomerulonefritis proliferativa difusa (37%) -Glomerulonefritis membranosa

Las manifestaciones clnicas de la nefropata lpica son muy variables, ya que cualquier componente anatmico del rin puede afectarse. Las lesiones se producen por el depsito de inmunocomplejos al mesangio y la membrana glomerular, que origina la proliferacin de clulas mesangiales y del endotelio, adems de una infiltracin por PMN. En GN graves tambin se produce una proliferacin de las clulas epiteliales de la cpsula de Bowman. El esquema de clasificacin ms utilizado es el de la OMS. Aunque hay que tener en cuenta que no existe una separacin neta entre ellas y que a lo largo de su evolucin el tipo de nefropata puede ir variando en un mismo paciente. Por tal motivo adems de esta clasificacin histolgica se tienen en cuenta otros hallazgos denominados ndices de actividad y de cronicidad que son tiles para valorar lesiones indicativas de actividad (trombos hialinos, semilunas epiteliales, asas de alambre, necrosis fibrinoide, etc...) o de cronicidad (esclerosis, fibrosis intersticial) y, de acuerdo con estos ndices, planear un tratamiento individualizado en cada caso: tratamiento que debe ser mas agresivo en pacientes con ndices de actividad altos ,mientras que si lo es el de cronicidad el tratamiento ya va a ser poco eficaz por ser lesiones ya irreversibles. Clase I. Enfermedad normal o con mnimos cambios (1-4%) Es muy infrecuente, las biopsias renales muestran pocos o ningn cambio a la microscopia ptica, electrnica o por inmunofluorescencia. Clase II. Glomerulonefritis mesangial (20%) Las lesiones se limitan al mesngio. La glomerulonefritis mesangial puede representar la manifestacin ms precoz de nefritis lpica, puede evolucionar con el tiempo a otras formas ms graves de nefropata lpica o permanecer estables como una forma leve de afectacin renal. Clase III Glomerulonefritis proliferativa focal Por definicin, las biopsias de esta clase tienen afectados glomrulos en menos del 50% de la nefronas de la muestra. En estas lesiones hay proliferacin prominente de clulas mesangiales y endoteliales, generalmente en la periferia de las asas glomerulares.. Los pacientes presentan hematria leve y proteinria que rara vez evoluciona a un sndrome nefrtico. La insuficiencia renal, en caso de estar presente, es moderada. En la actualidad se piensa que la GN proliferativa focal es un estadio inicial de la GN proliferativa difusa Clase IV Glomerulonefritis proliferativa difusa Es la forma de nefropata de peor pronstico, tiene las mismas manifestaciones histolgicas que la tipo III pero se extiende a casi todos los glomrulos, con existencia de semilunas, esclerosis y atrofia. Las lesiones tambin se pueden extender a los tbulos renales y al intersticio. Los enfermos
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con frecuencia presentan hematria, cilindruria y proteinria importante; y es la forma que con mayor frecuencia presenta insuficiencia renal e hipertensin. Clase V Glomerulonefritis membranosa Se caracteriza por engrosamiento difuso y regular de las paredes capilares glomerulares, pueden tener manifestaciones asociadas de cualquier otra nefropata. Los enfermos con esta lesin presentan tpicamente proteinuria siendo en la mayora en rango nefrtico; si la perdida de protenas puede ser controlada estos enfermos tienen un buen pronostico. Debido a que las manifestaciones renales pueden ser subclnicas en fases iniciales, es preciso un control estricto del sedimento urinario, tensin arterial y funcin renal para instaurar un tratamiento precoz y prevenir el desarrollo de lesiones graves e irreversibles. La biopsia renal es necesaria cuando se sospecha enfermedad renal, tanto por la clnica como por el laboratorio; y cuando pensemos que el conocimiento del tipo histolgico nos va a llevar a un tratamiento concreto.

Manifestaciones neuropsiquatricas
El lupus neuropsiquiatrico se caracteriza por la gran variabilidad de manifestaciones clnicas, a veces se presentan varias de ellas en un mismo paciente de forma simultnea o a lo largo de la evolucin. Otras de las caractersticas de lupus NP es la mala correlacin entre las importantes manifestaciones clnicas y la escasez de alteraciones encontradas en los estudios histolgicos o mediante diversas pruebas de imagen. Por tal motivo, el diagnstico es eminentemente clnico y es necesario descartar otras posibles etiologas como la sepsis, uremia, hipertensin severa, frmacos y complicaciones metablicas, que surgen en el curso de la enfermedad y que pueden explicar hasta 2/3 de las manifestaciones neurolgicas de estos pacientes. Recientemente un comite de la ARA ha intentado clasificar estas manifestaciones en dos grandes grupos:
AFECTACIN DEL SNC Cefaleas Enfermedad cerebrovascular Corea y trastornos del movimiento Crisis epilpticas Meningitis asptica Sndrome desmielinizante Mielopata Sndrome confusional agudo Trastornos de ansiedad Trastornos de ansiedad Depresin Psicosis Disfuncin cognitiva AFECTACIN DEL SNP Sndrome de Guillain-Barr Trastornos del SNA Mononeuropata nica o mltiple Miastenia gravis Neuropata craneal Plexopata Polineuropata

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Manifestaciones neurolgicas
La ms frecuente es la cefalea, suele ser refractaria a los analgsicos, puede ser de tipo migraoso y estar asociada a otros sntomas neuropsiquiatricos. Adems existen diversas manifestaciones neurolgicas, destacando: Crisis convulsivas, focales o generalizadas. Corea, es precoz y se asocia a anticuerpos antifosfolpidos (Ac AFL). Los ACV son frecuentes en pacientes con sndrome antifosfolpido y rara vez estn causados por vasculitis. Debido a la alta recurrencia est indicada la anticoagulacin permanente. Neuropatas craneales, las mas frecuentes las asociadas con la funcin ocular: Retinopata, por vasculitis (cuerpos citides) Nervio ptico, papiledema (neuritis ptica), atrofia ptica. Neuropata perifrica, en forma de mononeuritis mltiple y con menos frecuencia la polineuritis. Mielitis transversa. Cursa con parlisis de miembros inferiores, nivel sensitivo dorsal o lumbar y alteraciones de esfnteres.

Los hallazgos de lquido cefalorraqudeo y electroencefalografa son inespecficos, aunque pueden ayudar a descartar infecciones. Las lesiones focales se pueden diagnosticar por el TAC craneal, siendo la Resonancia nuclear magntica ms sensible para detectar lesiones difusas, apareciendo focos con incremento del rea de seal en sustancia blanca en T2. En los ltimos aos los estudios con tomografa de emisin de fotn simple (SPECT) y sobre todo por tomografa de emisin de protones (PET) son ms especficos y sensibles.

Manifestaciones psiquitricas
El sndrome confusional agudo, anteriormente denominado sndrome orgnico cerebral, se define como un estado de alteracin de la funcin mental con delirio, alteraciones emocionales, deterioro de la memoria y la concentracin, en ausencia de drogas o infecciones que lo puedan producir; es la causa mas frecuente de manifestacin neuropsiquitrica en LES. Su diagnstico es difcil por la sutileza de las alteraciones clnicas y porque los mtodos diagnsticos incluido TAC y Resonancia Magntica, suelen ser normales. La psicosis es una manifestacin del LES, aunque tambin puede ser producida por el tratamiento con dosis altas de esteroides y otros frmacos. El diagnstico diferencial suele ser difcil, aunque en la psicosis esteroidea suele revertir al suspender el tratamiento, mientras que la verdadera psicosis lpica continua, adems esta ltima se asocia con Ac antiprotena P ribosomal. Otras manifestaciones psiquitricas son los dficits cognitivos, que a veces son muy leves y pueden pasar desapercibidos si no se realizan test especficos y cuadros depresivos.

Manifestaciones pulmonares
La pleuritis es la manifestacin pulmonar primaria ms frecuente (30-60% de los pacientes), aunque las complicaciones infecciosas son la causa ms frecuente de afectacin pulmonar en el LES. La pleuritis suele ser clnica y con menor frecuencia tambin radiolgica. El derrame generalmente es bilateral y pequeo y posee las caractersticas de un exudado y la concentracin de glucosa es normal, a diferencia del derrame de la artritis reumatoide (donde la glucosa est disminuida). En ocasiones se encuentran clulas LE, inmunocomplejos, niveles bajos de complemento e incluso ANAs positivos.
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Neumonitis: Aparicin de infiltrados pulmonares, se acompaa de otras manifestaciones de actividad de la enfermedad, aunque a veces es difcil diferenciarlo de una infeccin secundaria y es preciso la realizacin de cultivos obtenidos de lavado bronco-alveolar. Algunos pacientes desarrollan una neumonitis intersticial difusa crnica que evoluciona a una fibrosis pulmonar. Otras complicaciones infrecuentes pero asociadas con una mortalidad elevada son: hemorragia pulmonar y el desarrollo de una hipertensin pulmonar.

Manifestaciones cardacas
Se puede distinguir entre: Afeccin cardaca primaria: Pericarditis es la manifestacin cardaca ms frecuente. Es asintomtica en la mayora de los casos y en ausencia de datos clnicos se diagnostica mediante ecocardiografa. Miocarditis: Se debe sospechar en pacientes que presenten cardiomegalia inexplicada y arritmias o alteraciones en la conduccin. Con frecuencia se acompaa de pericarditis y otras manifestaciones de enfermedad lpica. Endocarditis: La endocarditis verrucosa o de Libman-Sacks, es causada por la aparicin de vegetaciones de origen no infeccioso en la valvas, suelen ser silentes y en ocasiones producen clnica de insuficiencia valvular (mitral o artica). Su formacin se relaciona con la actividad de la enfermedad, el tratamiento esteroideo prolongado y la existencia de Ac Antifosfolpidos (AcAFL). Enfermedad Coronaria: La vasculitis coronaria es muy rara y se asocia a otros sntomas de actividad de enfermedad.

Afeccin cardaca secundaria: La insuficiencia cardaca tambin puede ser secundaria a miocardiopata hipertensiva, HT pulmonar, arteriosclerosis coronaria (que aparece en el LES de larga evolucin) o por toxicidad farmacolgica (inmunosupresores). La alteracin de la inmunidad puede favorecer el desarrollo de endocarditis bacteriana aguda o subaguda.

Manifestaciones gastrointestinales
Muchos pacientes presentan sntomas digestivos vagos como nauseas, dispepsia etc.. asociados ms con las medicaciones crnicas que toman que con la actividad de enfermedad. Esfago: alteraciones de la motilidad esofgica. es una complicacin rara que es ms frecuente en los pacientes con LES que presentan Raynaud. Estmago y duodeno: gastritis o enfermedad ulcerosa secundarias a la medicacin. Afectacin intestinal: especialmente por vasculitis, causando necrosis y perforacin intestinal. Se asocian con una alta mortalidad cuando no se realiza un tratamiento quirrgico precoz. Peritoneo: peritonitis lpica (exudado estril con escasos leucocitos y buena respuesta a los esteroides) Pancreatitis: puede ser causada por vasculitis o por frmacos (azatioprina y esteroides). Enfermedad heptica: la hepatomegalia (con frecuencia por infiltracin grasa o congestin), la elevacin de los enzimas hepticos y otras alteraciones funcionales se encuentran en el 30-60% de casos. Algunos pacientes con LES presentan elevacin de transaminasas en relacin con la aspirina
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y otros AINE. La "hepatitis lupoide" o hepatitis crnica activa autoinmune es rara, se caracteriza por la negatividad de la serologa de la hepatitis vrica, existencia de autoanticuerpos: ANA, Ac antimusculo liso o contra el antgeno microsomal de hgado o rin (Ac LKM) y la buena respuesta a los esteroides.

Manifestaciones del sistema retculo-endotelial

La fibrosis periarterial o lesiones en piel de cebolla en el bazo, han sido consideradas como patognomnicas de LES. La linfadenopata es un hecho frecuente y no especifico del lupus, puede haber cambios en los ganglios con las exacerbaciones de la enfermedad.

Alteraciones hematolgicas
Anemia: Es la alteracin hematolgica ms frecuente (60-75%). La anemia ms frecuente es la normoctica y normocrmica, tpica de las anemias por enfermedad crnica, debida a una baja disponibilidad de hierro por atrapamiento en el SRE. La anemia hemoltica es rara (10%) est mediada por anticuerpos antihematies calientes, tipo IgG (Coombs directo positivo) y excepcionalmente por crioaglutininas (Coombs directo negativo). La prueba positiva para el Coombs es causada por la unin de inmunocomplejos a los receptores para el complemento del hemate. La existencia de una prueba de Coombs positiva no es indicativo de anemia hemoltica, ya que con frecuencia los pacientes con LES presentan a los largo de la enfermedad este test positivo, sin presentar hemlisis. Otras causas de anemia en el LES son: insuficiencia renal, por prdidas sanguneas, hiperesplenismo, frmacos y aplasia/hipoplasia de la serie roja. Leucopenia/Linfopenia: La leucopenia moderada (2.500/4.000) es frecuente en el LES y se asocia a la actividad de la enfermedad. La linfopenia es causada por Ac antilinfocitos, se asocia con LES activo (especialmente con manifestaciones neuropsiquatricas y abortos de repeticin). Trombocitopenia: Es frecuente y suele aparecer con exacerbaciones del lupus, los trastornos hemorrgicos son poco frecuentes ya que el recuento plaquetario suele estar por encima de las 50.000/mm3. Otros: Tambin se detectan anticuerpos frente a los factores de la coagulacin. Las alteraciones hemstaticas ms frecuentes en el LES, estn relacionadas con la existencia del anticoagulante lpico y se caracterizan por alargamiento del PTTA (tiempo parcial de tromboplastina activado), presencia de Ac antifosfolpidos, y test positivo falso para la sfilis (VDRL).

5. ALTERACIONES SEROLGICAS Y DE LABORATORIO

Leucopenia (indica mayor actividad de la enfermedad). Anemia pluripotencial1 Linfopenia Trombocitopenia Anticoagulante lpico

A expensas de 3 tipos de anemia: anemia ferropnica, anemia de la enfermedad crnica y anemia hemoltica (la ms caracterstica de la enfermedad activa), las dos ltimas con VCM normal.

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PCR normal (en la enfermedad activa; cuando est elevada, habr que pensar en una infeccin sobreaadida). Aumento de la VSG Hipergammaglobulinemia

Autoanticuerpos
El conocimiento de estos autoanticuerpos es importante por su participacin en los mecanismos patognicos del LES, por la alta especificidad diagnostica de algunos de estos autoAcs y por la utilidad clnica, ya que existe una correlacin con el grado de actividad de la enfermedad y su asociacin con algunas caractersticas clnicas concretas. En el siglo XIX ya se conocan alteraciones analticas de la enfermedad relacionadas con la autoinmunidad. Gracias al microscopio ptico, en 1948 se descubrieron las clulas LE, que fueron la primera prueba relativamente especfica para el diagnstico de LES (aunque slo estn presentes en el 10% de los pacientes).

En la actualidad se conoce que las clulas LE se deben a anticuerpos antinucleoprotenas (DNA-histonas) que atacan y destruyen los ncleos celulares, siendo posteriormente fagocitados por otras clulas.

Los mayora de autoanticuerpos en el LES estn dirigidos contra los componentes intranucleares refirindose de forma general como anticuerpos Antinucleares (ANA), aunque tambin existen otros autoanticuerpos dirigidos contra antgenos situados fuera del ncleo y que explicara el pequeo porcentaje de pacientes con LES que presentan ANA negativo (menos del 5-10%). Existen autoanticuerpos contra la membrana celular y contra el citoplasma. Autoanticuerpos Antinucleares (ANA) Ac antiDNA: Se detectan en el 60% de los pacientes con LES. Existen dos tipos, los Ac anti DNAss (DNA de cadena simple) son los ms frecuente, aunque son poco especficos, al estar presentes en otras enfermedades autoinmunes, y los Ac anti-DNA nativo (DNA de doble cadena), se expresan casi exclusivamente en el LES, por lo que su positividad es de gran valor diagnstico y adems la cuantificacin de su ttulo es til para monitorizar la actividad de la enfermedad, en especial de las complicaciones renales (por la formacin de inmunocomplejos que se depositan en el rin)2.El mtodo de deteccin de anti DNA nativo ms empleado se basa en una tcnica de inmunofluorescencia con DNA procedente de un dinoflagelado (Crithidia luciliae) y el mtodo mas especfico se realiza mediante radioinmunanlisis (test de Farr). Ac antiHistonas: Se detectan en el 50-70% de los pacientes con LES y con mayor frecuencia en el LES inducido por frmacos (Lupus Like)3 y con menor frecuencia en AR, artritis crnica juvenil y Felty. Ac antiRibonucleoprotenas: Son anticuerpos dirigidos contra un complejo de protenas y ARN. Existen dos tipos, los Ac anti Sm, aparece en 10-30% de los pacientes con LES, son muy especficos
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Los Ac antiDNA valor diagnstico y pronstico. Tiene menos manifestaciones y de menor gravedad porque no aparece los Ac antiDNA.

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de LES y prcticamente patognomnicos, aunque no se han asociado con ninguna manifestacin clnica en particular, y los Ac anti-U1 nRNP, se asocian con fenmeno de Raynaud y edema de manos (tambin pueden aparecer en otras enfermedades del tejido conectivo). Autoanticuerpos contra la Membrana celular Ac contra fosfolpidos. Ac contra hemates. Ac contra neuronas (producen dao estructural: crisis epilpticas, funciones cognitivas).

Autoanticuerpos contra el Citoplasma Ac contra el Ribosoma. Ac contra Ribonucleoprotenas -SSA/Ro (en relacin con el sndrome de Sjrgen. Mujeres con este tipo de Ac tienen ms posibilidades de tener hijos con Lupus neonatal). -SSb/La. Ac Ribosomal P (paciente con psicosis y este Ac+ se piensa que la psicosis es primariamente causa de la enfermedad, no por sus complicaciones).

Complemento
En las fases de actividad lpica es caracterstico la existencia de un descenso de los factores de complemento por consumo a travs de la va clsica (unin a inmunocomplejos) y con menos frecuencia de la va alterna. Esta hipocomplementemia se normaliza al mejorar la enfermedad aunque en ocasiones el descenso de complemento es permanente, al existir un dficit hereditario, que es por si solo un importante factor de susceptibilidad para desarrollar un lupus. Por tal motivo la cuantificacin peridica de los niveles del complemento es muy til para monitorizar la actividad de la enfermedad y ademas orienta al diagnstico. Las determinaciones mas utilizadas son la de C3, C4 y CH50 Esta ltima es necesaria para valorar la existencia de un dficit aislado de alguno de los factores del complemento.

6. VALORACIN DE LES
Hemograma con VSG. Bioqumica (para valorar la funcin renal). Orina (valorar proteinuria y sedimento) Complemento (puede haber una disminucin de C3 y C4, incluso antes de la actividad de la enfermedad). Inmunologa (Ac antiDNA).

La mejora de la supervivencia de los pacientes no ha sido por instauracin de mejores tratamientos, sino por tener un mejor, un seguimiento ms correcto de los pacientes.

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7. CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LES

La gran variedad de signos clnicos, analticos e inmunolgicos de esta enfermedad ha llevado a la necesidad de crear unos criterios de clasificacin que nos permita que el diagnstico sea comparable entre los diversos centros de estudio para esta enfermedad. Criterios revisados por la Arthritis Rheumatism Association (ARA) en 1982 y 1997 para la clasificacin del LES: 1. Erupcin malar 2. Lupus eritematoso cutneo crnico (lupus discoide) 3. Fotosensibilidad 4. Ulceras orales o nasofarngeas 5. Artritis 6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 7. Enfermedad renal a) Proteinuria persistente > 0,5 g/24 h b) Cilindros celulares 8. Enfermedad neurolgica a) Convulsiones, en ausencia de frmacos o trastornos metablicos sospechosos b) Psicosis no debida a frmacos o trastornos metablicos 9. Enfermedad hematolgica a) Anemia hemoltica, con reticulocitosis b) Leucopenia (< 4.000/mm3 en 2 o ms determinaciones) c) Linfopenia (< 1.500/mm3 en 2 o ms determinaciones) d) Trombocitopenia (< 100.000/mm3 en ausencia de frmacos sospechosos) 10. Trastornos inmunolgicos a) Anticuerpos antifosfolpido o anticoagulante circulante lpico positivo b) Anti-DNA nativo positivo c) Anti-Sm positivo d) Test lutico no treponmico falsamente positivo durante 6 meses. Se debe descartar la sfilis demostrando la negatividad de las pruebas treponmicas (TPI, FTA) 11. Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, detectados por tcnicas de inmunofluorescencia, una vez descartada el consumo de frmacos capaces de producir cuadros de lupus inducido (lupus-like). Se considera que un paciente presenta LES si rene 4 o ms de los criterios anteriores, de forma seriada o simultnea, durante cualquier intervalo de observacin.

8. PRONSTICO
El pronstico ha mejorado en los ltimos 20 aos por un desarrollo mas adecuado del tratamiento y sobre todo a que el diagnstico se realiza de forma mas precoz y a los frecuentes controles clnicos que se realizan a estos pacientes. Se estima que la mortalidad a los cinco aos es inferior al 5% de los pacientes. La causa mas frecuente de morbilidad y mortalidad son las secundarias a complicaciones infecciosas, seguida de la nefropata y las complicaciones cardiovasculares y neurolgicas, en las que cada vez tienen
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mayor protagonismo las complicaciones arterioesclerticas que en muchos casos estn asociados al tratamiento crnico con corticosteroides. A diferencia de otras enfermedades inflamatorias crnicas, en el LES es excepcional la aparicin de amiloidosis.

9. TRATAMIENTO
Dada la gran variedad de manifestaciones clnicas y que el curso evolutivo difiere en cada paciente, no existe una teraputica estndar, siendo necesario individualizar el tratamiento. Por ello, es fundamental que el mdico que trate a estos pacientes tenga experiencia en su manejo, es importante la educacin del paciente y de la familia en los hechos ms relevantes de su enfermedad. Se expondrn brevemente las posibilidades de actuacin teraputica en estos pacientes.

AINES
Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo salicilatos son utilizados para el tratamiento sintomtico de las manifestaciones musculoesquelticas y los sntomas sistmicos como la fiebre y la serositis leve. No hay ninguna razn para pensar que un AINE sea mejor que otro en el LES, y debe ser utilizado el que mejor tolerancia tenga por el paciente (esta tolerancia es particular para cada individuo). Hay que tener en cuenta los efectos adversos de estos frmacos que pueden interferir con las manifestaciones del lupus, as, hay que pensar que los AINES pueden producir nefropata intersticial e incluso nefropata membranosa. Los AINES pueden causar varias complicaciones neuropsiquiatricas, incluyendo cefalea, acfenos, confusin y depresin, que pueden ser confundidas con manifestaciones del LES en el sistema nervioso. Los pacientes con lupus pueden ser particularmente susceptibles de un sndrome de meningitis asptica por AINES sobretodo por ibuprofen. Los salicilatos en pacientes con lupus pueden producir hepatitis, que parece relacionarse con la actividad del lupus y no suele presentar secuelas crnicas.

Antipaldicos
Los ms utilizados son la hidroxicloroquina y la cloroquina, son eficaces en el tratamiento de las lesiones cutneas, tambin disminuyen la actividad del lupus, por lo que complementan el efecto de los AINES y facilitan la disminucin de los corticosteroides. Su efecto txico ms importante es la retinopata, por lesin macular y de la retina, este riesgo est en relacin con la dosis diaria y no con la dosis acumulada. El riesgo de las complicaciones se minimiza al dar dosis bajas y al realizar revisiones oftalmolgicas peridicas.

Corticoesteroiedes
Son los agentes mas importantes en el tratamiento del LES, su administracin tanto en la fase aguda como en las reagudizaciones resuelve completamente la mayora de las manifestaciones. Hay multitud de usos de los corticosteroides incluyendo preparaciones tpicas para rashes cutneos, inyecciones intralesionales para el lupus discoide, esteroides orales a dosis bajas para la enfermedad activa leve. Las dosis altas (> 60 mg/da) por va oral o en bolos deben reservarse para situaciones graves entre ellas: Nefritis lpica grave (sedimento activo, proteinuria, desarrollo de insuficiencia renal...) Lupus neuropsiquitrico grave (deterioro conciencia, corea, mielitis transversa, polineuritis...) Tromboicitopenia autoinmune con plaquetas < 30.000/mm3. Anemia hemoltica autoinmune Neumonitis aguda secundaria a LES
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Vasculitis con afectacin visceral La toxicidad de los esteroides limita su uso a largo plazo, particularmente cuando se utilizan a dosis altas y en varias tomas al da. Habitualmente no son necesarias dosis ms altas de 60mg de prednisona, la duracin de estas dosis no debe prolongarse ms de 6-8 semanas intentando reducir posteriormente de forma lenta pero progresiva a las dosis ms bajas posibles que controlen los sntomas, a ser posible en una sola dosis por la maana e intentando administrar en das alternos para reducir los efectos indeseables. En el caso de que la actividad de la enfermedad se mantenga a pesar de mantener dosis elevadas de esteroides ser preciso asociar otros tratamientos (generalmente inmunosupresores).

Inmunosupresores
El ms utilizado y de eficacia comprobada es la ciclofosfamida, tambin se han empleado el clorambucil, la azatioprina y se estn ensayando la ciclosporina y los pulsos semanales de metotrexato. A diferencia de los corticoides necesitan un intervalo de varias semanas para desarrollar sus efectos, por lo que si el paciente presenta un brote ldico grave es necesario la asociar un esteroide al inmunosupresor. La ciclofosfamida es un agente alquilante que ejerce una potente respuesta inmunosupresora, especialmente sobre la inmunidad humoral. Su uso sin embargo est restringido por sus frecuentes y graves efectos txicos, entre ellos: depresin de la mdula sea, amenorrea y oligo/ azooespermia que pueden ser permanentes, intolerancia gastrointestinal, alopecia y sobre todo una mayor susceptibilidad a las infecciones y al desarrollo de cistitis hemorrgica que afecta al 15% de los pacientes tratados por va oral, y que puede conducir a fibrosis, telangiectasias de la pared vesical y en algunos casos degeneracin a un carcinoma de clulas transicionales. Para paliar sus efectos txicos se deben realizar controles hematolgicos y del sedimento urinario (hematuria) muy frecuentes, alertar a los pacientes para que mantengan una buena diuresis mediante hidratacin adecuada y administrarlo a ser posible de forma intermitente por va parenteral. En el caso de la GN lpica membranoproliferativa los mejores resultados se han obtenido asociando corticosteroides y pulsos intravenosos de ciclofosfamida iv (mensuales durante los primeros 3 meses y despus trimestrales) en dosis de 1 g/m de superficie corporal o inferior en caso de insuficiencia renal o leucopenia. El mofetil micofenolato es otro inmunosupresor que se esta utilizando, especialmente en el tratamiento de la nefritis lpica por su menor toxicidad. En la actualidad la tendencia es incluso a utilizar micropulsos de 250 -500 mg/da con una periodicidad de tres a seis semanas. Su utilizacin en el LES debe de considerarse en las siguientes circunstancias: Enfermedad grave o con afectacin de algn rgano vital, que no responde a dosis altas de prednisona (1mg/kg/da) tras varias semanas de tratamiento y segn la gravedad del cuadro clnico. Afectacin de un rgano vital que recurra al reducir la dosis de corticosteroides o que exija para su control una dosis de mantenimiento inaceptablemente alta. Toxicidad intolerable a los corticoides (diabetes que requiera insulina, osteoporosis con fracturas vertebrales, hipertensin arterial importante, etc..) en un paciente que precisa de tratamiento prolongado con corticoides para controlar el proceso. Determinadas manifestaciones clnicas, como la glomerulonefritis proliferativa difusa, donde estudios controlados han demostrado la superioridad de la ciclofosfamida asociada a esteroides, frente a esteroides solos.

Antiagregantes o anticoagulantes

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SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
El sndrome antifosfolpido o sndrome de Hughes es aquel donde aparecen Ac antifosfolpidos, dando clnica y manifestaciones caractersticas. Existe un Sd. Antifosfolpido primario, en pacientes con clnica y anticuerpos positivos pero sin otros datos clnicos ni serolgicos de otra enfermedad. Los anticuerpos antifosfolpido estn presentes en aproximadamente 1/3 de los pacientes con LES, y en el 3% de la poblacin general. Infecciones de diversa ndole pueden aumentarlos transitoriamente sin trascendencia clnica, al igual que diversos frmacos. Las caractersticas ms importantes de este sndrome antifosfolpido son: Fenmenos trombticos arteriales y venosos. El 50% de las manifestaciones del LES que se atribuan a vasculitis son debidas a este sndrome antifosfolpido4. Abortos de repeticin. Pruebas con falsa positividad para la sfilis. Aparicion del anticoagulante ldico en sangre. Ac anti-fosfolpidos (con afectacin sangunea, haciendo que haya un estado de hipercoagulabilidad).

1. MANIFESTACIONES CLNICAS
Trombosis venosa
En extremidades: tromboflebitis. En pulmn: tromboembolismo pulmonar. En piel: Livedo reticular5. En hgado: sndrome de Budd-Chiari. En ojos.

Trombosis arterial
En extremidades: isquemia, gangrena. En cerebro: ACV, alteraciones de la conducta, epilepsia, demencia multiinfarto. En corazn: IAM. En rin. En piel: gangrena digital. En hgado.

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En el LES se combinan las vasculitis y la trombosis. Estas lesiones cutneas se pueden confundir con lesiones que aparecen por tener las piernas demasiado cerca del brasero, llamadas cabritillas.

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Abortos de repeticin
El 50% ocurren durante el 2 y 3 trimestre, por trombosis de vasos placentarios. Ms relacionado con isotipo IgG de Ac Anticardiolipina. Tambin se asocia a prematuridad debida a preeclamsia, insuficiencia placentaria o restriccin del crecimiento intrauterino. Se propone considerar como SAF del embarazo (y en tal sentido comenzar alguna conducta teraputica) a la presencia de uno ms tipos de anticuerpos antifosfolipidos (Ac Anticardiolipina (ACA), Ac antifosfolpido (APA) o anticoagulante lpico (AL) asociado a una o ms de las siguientes complicaciones del embarazo: Desprendimiento prematuro de placenta, Preclampsia /Eclampsia, prdida de uno ms embarazos a cualquier edad gestacional, bito fetal.

Otras manifestaciones
Sin base trombtica establecida, por lo que su relacin con los Ac. Antifosfolpido es discutible. Entre ellas se encuentran la trombocitopenia, anemia hemoltica, lvedo reticularis, mielitis transversa, Sd. Guillen Barr, corea, endocarditis de Libman-Sacks y necrosis avascular. Algunos pacientes con ttulos altos de Ac. Antifosfolpido pueden presentar un cuadro clnico de comienzo agudo y evolucin fatal denominado SNDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTRFICO, caracterizado por trombocitopenia, distress respiratorio del adulto, fracaso multiorgnico (generalmente cerebral y cardiaco) y muerte. Aunque su patognesis es desconocida, se atribuye a trombosis de grandes y pequeos vasos y microcirculacin. Se ha observado disminucin acusada de los ttulos de anticuerpos en estos cuadros, por lo que sera atribuible a su consumo. Ningn tratamiento se ha mostrado eficaz, una anticoagulacin y plasmafresis adecuadas parecen aconsejables.

2.LABORATORIO
La presencia de Ac. Antifosfolpido se puede detectar de forma indirecta mediante tcnicas rabnicas que utilizan un sustrato que contiene cardiolipina, lo que explica la serologa de sfilis falsamente positiva. La deteccin de anticoagulante lpico se realiza mediante tcnicas coagulomtricas que de forma indirecta ponen de manifiesto la presencia de anticuerpos contra el complejo protrombinasa. En los ltimos aos se han desarrollado diversos mtodos ms sensibles y que detectan de forma directa los Ac. Antifosfolpido. La determinacin por ELISA es la tcnica de eleccin y es accesible en la mayora de los hospitales. Al ser un grupo heterogneo de Anticuerpos podemos entender por qu en muchos pacientes no se pueden determinar conjuntamente el anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina.

3.TRATAMIENTO
El tratamiento ptimo es controvertido. PROFILAXIS TROMBTICA PRIMARIA No hay acuerdo pero lo primero es eliminar otros factores trombticos como el tabaco, anticonceptivos orales, la hipertensin arterial, diabetes..... Respecto a los medicamentos lo habitual es tratar con dosis bajas de aspirina (75-150 mg al da).
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PREVENCIN DE RECURRENCIAS TROMBTICAS Los anticoagulantes orales manteniendo INR por encima de 3 son lo ms efectivo, con atencin al posible sangrado. La duracin de la anticoagulacin debe ser prolongada, si no aparecen complicaciones incluso de por vida. Los controles debern ser ms frecuentes. En trombosis recurrentes se debe asociar aspirina a dosis bajas. PREVENCIN DE LAS PERDIDAS GESTACIONALES En pacientes sin trombosis ni abortos previos ser suficiente con dosis bajas de aspirina. En caso de tener antecedentes de trombosis o alguno de los problemas obsttricos citados se recomienda anticoagulacin con heparinas de bajo peso molecular ajustando dosis segn niveles de antifactor Xa, ms aspirina, y debe mantenerse durante todo el embarazo y el puerperio. En caso de estar en tratamiento con anticoagulantes orales deben ser sustituidos lo antes posible (preferiblemente antes de la gestacin) por su efecto teratognico. Se han utilizado Inmunoglobulinas i.v. en pacientes con prdidas fetales a pesar del tratamiento indicado, pero no se ha podido demostrar su utilidad. Tan importante como la anticoagulacin es un seguimiento estricto de la gestacin. Por ltimo, el tratamiento con esteroides, inmunosupresores o plasmafresis para reducir la tasa de anticuerpos no han dado buenos resultados. Por tanto no es necesario un tratamiento especfico en las personas que presentan Ac. Antifosfolpido sin otra clnica acompaante, excepto si se requiere para el control de la enfermedad de base como el lupus.

Por tanto, el tratamiento depender de la clnica y del riesgo de cada paciente. (ESQUEMA ACLARATORIO DE TRATAMIENTO)

Sin clnica asociada

Eliminacin de los anticuerpos (poco eficaz). Eliminacin de los factores de riesgo (tabaco, HTA, hiperlipemia, evitar anticonceptivos orales). Profilaxis de trombosis (slo en pacientes de riesgo) mediante: o Antiagregantes plaquetarios. o Heparina de bajo peso molecular (HBPM).

Con clnica asociada

Depender de la localizacin y de las caractersticas clnicas de la trombosis. Anticoagulantes orales (Warfarina): o Duracin indefinida. o Dosis ms elevada (llegando a tener un INR entre 3 y 4)6

Lo normal es INR=1 y INR=2 en pacientes anticoagulados.

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o Controles frecuentes.

Mujeres que quieren quedarse embarazadas con AC antifosfolpidos

Sin clnica: pueden no necesitar tratamiento, o bastar con dosis bajas de AAS. Clnica obsttrica previa (abortos de repeticin): Pregestacin: AAS Durante el embarazo: AAS + HBPM. Postparto: AAS + HBPM.

Clnica trombtica previa: Trombosis venosa: o Gestacin: HBPM + AAS. o Postparto: HBPM o Warfarina. Trombosis arterial: o Gestacin: HBPM (en dosis ms alta) + AAS. o Postparto: Warfarina.

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