Vous êtes sur la page 1sur 7

Medicina, Ribeiro Preto, 36: 439-445, abr./dez.

2003

Simpsio:URGNCIAS E EMERGNCIAS HEMATOLGICAS Captulo III

TRATAMENTO DE DISTRBIOS HEMOSTTICOS EM URGNCIA MDICA


MANAGEMENT OF HEMOSTATIC DISORDERS IN THE EMERGENCY ROOM

Maria Carolina T. Pinto1 & Andrea A. Garcia2

Ps-Graduanda. 2Mdica Assistente e Ps-Graduanda. Disciplina de Hematologia. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto-USP. CORRESPONDNCIA: Andrea A. Garcia. Laboratrio de Hematologia. Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto USP. Av. Bandeirantes, 3900. CEP 14048-900 Ribeiro Preto - SP.e-mail aagarciaro@zipmail.com.br Tel: (0xx16) 602-2294 - Fax: (0xx16) 633-1144

PINTO MCT & GARCIA AA. Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica. Medicina, Ribeiro Preto, 36: 439-445, abr./dez 2003

RESUMO - Patologias do sistema hemosttico so causas freqentes de atendimento mdico de urgncia. Este texto revisa aspectos relevantes no que diz respeito a diagnstico e tratamento de hemofilias e coagulao intravascular disseminada (CIVD). UNITERMOS - Hemostticos; distrbios. Hemofilia. Coagulao Intravascular Disseminada.

1- INTRODUO Patologias do sistema hemosttico so causas freqentes de atendimento mdico de urgncia. Alteraes adquiridas ou hereditrias da hemostasia podem se manifestar atravs de quadros hemorrgicos ou trombticos. Dentre os diversos distrbios hemostticos, presentes na prtica clnica, apenas dois sero revistos neste texto: a hemofilia e a coagulao intravascular disseminada (CIVD). A hemofilia uma doena hereditria, com freqentes manifestaes hemorrgicas. A rapidez, no incio da teraputica, fundamental para o controle adequado do sangramento. Em alguns centros mdicos, a abordagem inicial do paciente hemoflico realizada pela equipe de urgncia mdica, que deve estar preparada adequadamente para obter sucesso teraputico. Por sua vez, a CIVD uma sndrome adquirida, associada a diversas situaes clnicas, fato este que a torna um tema de interesse comum a vrias reas mdicas, principalmente emergencialista.

O objetivo desta reviso discutir pontos relevantes para o diagnstico e tratamento das duas patologias. 2- HEMOFILIAS A E B A hemofilia uma coagulopatia hereditria, caracterizada pela deficincia da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B) da coagulao. Decorre de alteraes nos genes que codificam esses fatores e que esto localizados no brao longo do cromossomo sexual X. Em cerca de 30% dos casos, a histria familiar pregressa negativa, sugerindo a ocorrncia de mutao de novo. O fato de o homem apresentar um cromossomo X , e portanto, uma nica cpia dos genes dos fatores VIII e IX, explica o acometimento quase que exclusivo do sexo masculino. A incidncia de hemofilia A de 1 para cada 10.000 ou 20.000 nascimentos do sexo masculino e corresponde a 70-85% dos casos da doena, enquanto a 439

Pinto MCT & Garcia AA

incidncia de hemofilia B de 1 para cada 30.000 nascimentos do sexo masculino, sendo 15 a 30% dos casos. O diagnstico de hemofilia baseia-se na histria clnica, no exame fsico e nos exames laboratoriais. Os episdios hemorrgicos, geralmente, iniciamse na infncia, com a deambulao, sendo rara a hemorragia intracraniana, decorrente de parto normal. A hemofilia apresenta um amplo espectro de manifestaes clnicas a depender da atividade coagulante residual do fator deficiente. O quadro clnico predominante inclui hemartroses, sangramentos musculares e intracavitrios, espontneos ou aps traumas. O aparelho locomotor o mais acometido, principalmente, cotovelo, joelho e tornozelo, justificando as freqentes seqelas, como artropatias crnicas e anquilose, com perda funcional importante das articulaes. Quanto avaliao laboratorial, o diagnstico de hemofilia feito quando a dosagem da atividade coagulante dos fatores VIII e IX for menor que 25%, realizada por mtodo coagulomtrico, baseado no tempo de tromboplastina parcial, ativado (TTPa), ou cromognico, baseado na gerao de fator X ativado. O TTPa considerado um teste de screening e pode ser normal, caso a atividade do fator seja maior que 20%. A atividade de 1% corresponde a 1U/dl ou 0,01U/ml do fator da coagulao circulante no plasma. Outro aspecto laboratorial importante que a mistura de plasma do paciente com um plasma que contenha atividade normal do fator VIII ou IX capaz de corrigir o prolongamento do TTPa. Caso no haja correo com a mistura, suspeita-se da presena de um inibidor do fator VIII, na hemofilia A ou, mais raramente, do fator IX, na hemofilia B. A classificao da hemofilia se baseia na atividade coagulante, residual, do fator. Considera-se hemofilia grave, quando o fator apresenta menos que 1% de atividade, moderada, se a atividade estiver entre 1 e 5%, e leve, se maior que 5%. A hemofilia A apresenta, aproximadamente, a seguinte distribuio: 70% grave, 15% moderada e 15% leve, enquanto a hemofilia B, 50% grave, 30% moderada e 20% leve. Os indivduos que apresentam atividade residual do fator entre 25 e 49% podem ser considerados portadores de deficincia e dificilmente apresentam histria hemorrgica. Normalmente, a atividade plasmtica dos fatores da coagulao est em torno de 100%, podendo variar entre 50 e 200%. O tratamento especfico da hemofilia baseiase na reposio do fator deficiente, que pode ser classificada como de demanda, em vigncia de sangra440

mento, ou profiltica. Em situao de urgncia, a maioria das reposies considerada de demanda, para controle de sangramentos agudos, podendo, tambm, ser profiltica, para realizao de procedimentos invasivos, como punes para acesso venoso central ou cirurgias. Os produtos utilizados para a reposio de fator so: 1) plasma fresco, congelado (contm fator VIII e IX); 2) crioprecipitado (60-100 UI de fator VIII/ bolsa); 3) concentrados de fator VIII ou de fator IX, derivados do plasma humano e processados para inativao viral; 4) concentrados de fator VIII ou de fator IX recombinantes; 5) concentrado de fator VII ativado recombinante; 6) concentrado de fator VIII porcino; 7) complexo protrombnico, ativado ou no, contendo os fatores II, VII, IX e X. No Brasil, a opo teraputica, atualmente recomendada para reposio do fator VIII ou fator IX, o concentrado de fator derivado de plasma humano. Essa escolha leva em considerao aspectos econmicos e de segurana na preparao do produto. O Ministrio da Sade responsvel pela compra e distribuio desses hemoderivados aos centros cadastrados para o tratamento de coagulopatias hereditrias, incluindo a hemofilia. O clculo da dose para reposio dos fatores da coagulao considera a atividade plasmtica desejada do fator, para controlar um determinado sangramento, o peso do paciente em quilograma e o conhecimento de que uma unidade internacional do fator VIII eleva em 2% sua atividade, enquanto uma unidade internacional do fator IX capaz de elevar em 1% sua atividade.
Dose do fator VIII (UI) = peso do paciente (kg) x atividade desejada do fator 2 Dose do fator IX (UI) = peso do paciente (kg) x atividade desejada do fator

A atividade do fator, necessria para o controle do sangramento, depende do local acometido, da gravidade do sangramento e da existncia de processo inflamatrio associado. A freqncia de administrao depende dos itens citados acima, para determinao da dose, alm da resposta ao tratamento e da meia-vida do fator, que, para o fator VIII, 8-12 h e para o fator IX, 18-24 h. Tratamentos no especficos, como repouso, compressa fria, analgesia, hidratao via oral ou endovenosa, antifibrinolticos e DDAVP (desmopressina), podem auxiliar no controle do sangramento, principalmente os de leve intensidade.

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

A analgesia deve ser realizada com paracetamol associado ou no a codena, inibidores da COX-2 ou morfina, quando h dor intensa. Medicamentos contendo cido acetil saliclico devem ser evitados, assim como outros medicamentos que interfiram com a funo plaquetria. Os episdios de sangramento mucoso, como epistaxe, gengivorragia, hemorragia digestiva e hiperpolimenorria, podem ser tratados com reposio do fator deficiente, associada ao uso de antifibrinolticos, que podem ser prescritos isoladamente, nos episdios mais leves. Exceo deve ser feita aos casos de hematria, quando o uso dessa medicao contra-indicado. Os antifibrinolticos freqentemente utilizados so o cido epsilon-aminocaprico (50-60mg/kg via oral ou endovenosa a cada 6 h) ou cido tranexmico (20mg/Kg via oral ou 10mg/kg de peso via endovenosa a cada 8 h). O DDAVP (desmopressina) uma droga sinttica, anloga da vasopressina, que produz um aumento transitrio do fator VIII e do fator de von Willebrand, por estimular a secreo dessas protenas, estocadas nas clulas endoteliais. Pode ser usada na hemofilia A, leve ou moderada, caso tenha sido verificado, em teste realizado previamente, que o paciente responsivo droga. A dose de 0,3 g de DDAVP por kg (dose mxima: 20 g), diluda em 50100 ml de salina 0,9%, deve ser administrada em 30 min, por via endovenosa, podendo ser repetida a cada 8 h. Taquifilaxia pode iniciar-se depois das primeiras doses de DDAVP, resultando em perda de resposta. Alm da avaliao da hemostasia, outros exames laboratoriais auxiliam no diagnstico e conduo dos casos, podendo ser solicitados hemograma, urina rotina, funo renal e outros, a depender das hipteses realizadas para cada situao clnica. Os exames complementares de imagem so necessrios para a confirmao diagnstica de sangramentos musculares profundos, intracavitrios e intracranianos. Utilizam-se, mais freqentemente, tomografia computadorizada e ultra-sonografia. A reposio do fator sempre deve anteceder a realizao dos exames, para no postergar o tratamento. Exceo deve ser feita em casos de suspeita de hematria, nos quais o tratamento inicial , na maioria das vezes, apenas hidratao. A Tabela I resume as principais ocorrncias em urgncia mdica, envolvendo hemofilia, e as recomendaes de tratamento, incluindo reposio de fator. As recomendaes foram baseadas nas orienta-

es contidas no protocolo fornecido pelo Ministrio da Sade para tratamento de hemofilia. At 45% dos pacientes hemoflicos A podem apresentar aloanticorpos contra o fator VIII, denominado inibidor do fator VIII. Na hemofilia B, a porcentagem de pacientes com inibidor menor, podendo oscilar entre 2 e 6%. Trata-se de imunoglobulinas da classe IgG, que, na maioria dos casos, encontram-se em ttulos baixos ou indetectveis no plasma. Aps a administrao do fator, os ttulos do inibidor se elevam devido resposta anamnstica. A resposta ao tratamento com doses usuais para o tipo de sangramento deixa de existir. Laboratorialmente, no h correo ou, no mximo, uma correo parcial do TTPa aps a administrao do fator As alternativas, nesses casos, so: administrar doses mais elevadas do fator deficiente ou realizar reposio com concentrados de complexo protrombnico ativado ou no (por conterem o fator X), concentrado de fator VIII porcino, concentrado de fator VII ativado, recombinante ou concentrado, de fator VIII ou IX recombinantes, dependendo da disponibilidade em cada centro de tratamento. 3- COAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA A coagulao intravascular disseminada (CIVD) uma sndrome adquirida, sempre secundria a uma condio clnica predisponente. Caracteriza-se por ativao difusa da coagulao intravascular que, em conjunto com a inibio da fibrinlise, resulta em formao e deposio de fibrina na microvasculatura. A ocluso de vasos de pequeno e mdio calibre compromete o suprimento de sangue para os rgos acometidos e a associao de alteraes metablicas e hemodinmicas contribui para a falncia de mltiplos rgos. O consumo e conseqente depleo dos fatores da coagulao e plaquetas, resultantes da contnua atividade procoagulante, podem levar a sangramento difuso, o que, freqentemente, a primeira manifestao notada. Uma variedade considervel de condies clnicas pode estar associada a CIVD, estando as principais listadas na Tabela II. A incidncia da sndrome, nessas diferentes situaes, no pode ser estabelecida com preciso, em parte pela dificuldade em defini-la e, tambm, pela falta de critrios diagnsticos, claros. O entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos permite a compreenso das manifestaes 441

Pinto MCT & Garcia AA

Tabe la I - Re come ndae s de tratame nto e profilaxia e m dife re nte s s ituae s clnicas , e nvolve ndo pacie nte s he moflicos Local da hemorragia Hemartrose Hematoma muscular Epistaxe# Hemorragia digestiva# Hemorragia de rinofaringe ou lngua Hemorragia de sistema nervoso central Hematria* Hemoptise Hemorragia intracavitria Puno de liquor Endoscopia digestiva Puno arterial Nvel hemosttico do fator (U/dl) 30- 50 30- 50 20- 50 50- 80 80- 100 80- 100 30- 50 40- 60 80- 100 50- 60 30- 50 30- 40 Dose inicial (UI/Kg) FVIII FIX 15- 25 15- 25 10- 25 25- 40 40- 50 40- 50 15- 25 20- 30 40- 50 25- 30 15- 25 15- 20 30- 50 30- 50 20- 50 50- 80 80- 100 80- 100 30- 50 40- 60 80- 100 50- 60 30- 50 30- 40 Freqncia das doses (horas) 12- 24 12- 24 24 12- 24 12 12 24 24 8- 12 Antes do procedimento Antes do procedimento Antes do procedimento Durao do tratamento (dias) 3- 10 3- 5 At resoluo At resoluo 7- 10 7- 10 At resoluo 3- 7 **

# Associar antifibrinoltico * Iniciar com hidratao via oral ou endovenosa. Avaliar possibilidade de clculo renal ou infeco urinria. ** Caso necessite de bipsia, repetir metade da dose 1x/dia por 2- 4 dias Repetir metade da dose a cada 8 ou 12 h, at resoluo Repetir metade da dose a cada 8 ou 12 h, por 24- 48 h

clnicas, simultneas, de sangramento e trombose, presentes na CIVD. A deposio sistmica de fibrina resultado da gerao de trombina, mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e da inibio ou disfuno dos anticoagulantes naturais [antitrombina (AT), protena C (PC), protena S (PS) e inibidor da via do fator tissular (TFPI)]. Alm disto, a inibio da fibrinlise pelo aumento dos nveis do inibidor do ativador do plasminognio do tipo 1 (PAI1) resulta em remoo inadequada de fibrina, contribuindo, assim, para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente interleucina-6 e TNF, tm ao central nesse processo. A ativao sistmica da coagulao leva ao consumo e conseqente depleo dos fatores da coagulao e plaquetas, o que, freqentemente, resulta em manifestaes hemorrgicas. 442

Deve ser salientado que, no obstante as manifestaes hemorrgicas sejam freqentemente observadas ao exame clnico, a trombose microvascular que, provavelmente, mais contribui para a disfuno de rgos-alvo e mortalidade associadas CIVD. O diagnstico de CIVD se faz atravs da combinao de alteraes clnicas e laboratoriais, compatveis com a sndrome, em indivduos que apresentam condies clnicas predisponentes. As principais manifestaes clnicas so apresentadas na Tabela III. Diante da suspeita de CIVD, os exames indicados a seguir devem ser realizados Contagem de plaquetas - A contagem de plaquetas pode ser, inicialmente, normal ou baixa. A anlise seriada tem maior valor do que a isolada, e a que-

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

Tabe la II: Condie s Clnicas As s ociadas a CIVD Doenas Infecciosas - septicemia Trauma Doenas Malignas Tumores slidos Leucemias C ondies obsttricas Embolia de lquido amnitico Descolamento prematuro de placenta Aborto sptico Doena hipertensiva especfica da gestao (DHEG) Feto morto retido Doenas Vasculares Sndrome de K asabach- Merritt Aneurisma de aorta O utras malformaes vasculares Reaes alrgicas / acidente ofdico Reao hemoltica transfusional aguda Transfuses macias

Tabe la III: Quadro Clnico CIVD Manifestaes trombticas SNC: conscincia, delrio, coma Pele: isquemia focal, gangrena Rins: oligria, azotemia Pulmes: SARA Sistema digestivo: ulcerao aguda Anemia hemoltica microangioptica Manifestaes hemorrgicas SNC: sangramento intracraniano Pele: petquias, equimoses, stios de venopuno Mucosas: epistaxes, gengivorragia Rins: hematria Sistema digestivo: hematmese, melena

da progressiva do nmero de plaquetas pode auxiliar no diagnstico da sndrome, sendo um indcio de piora do quadro. Avaliao do esfregao de sangue perifrico - A presena de hemcias fragmentadas (esquizcitos) indica trombose microvascular e pode estar presente ou no nos quadros de CIVD. Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial, ativado (TTPa), tempo de

trombina (TT) - Podem ser, inicialmente, normais ou prolongados. O prolongamento do TP e TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulao, enquanto o TT se prolonga na hipofibrinogenemia e na presena de produtos da degradao da fibrina (PDFs). So exames amplamente disponveis e sua realizao seriada tem maior valor que seus resultados isolados, permitindo avaliar melhor a evoluo da sndrome. Fibrinognio e PDFs - Em fases iniciais da CIVD, a dosagem de fibrinognio plasmtico pode permanecer normal ou mesmo elevada, por se tratar de uma protena de fase aguda. A hipofibrinogenemia aparece em casos graves de CIVD. O aumento dos PDFs , em geral, observado desde o incio do quadro de CIVD. A quantificao de dmeros-D (um dos produtos da degradao da fibrina no plasma) mais sensvel que os ensaios de PDFs e tem um alto valor preditivo negativo para a presena de degradao intravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinognio tambm degradado em regies extravasculares, a elevao dos PDFs no implica necessariamente na presena de fibrinlise intravascular. Exames que avaliam especificamente a ativao da coagulao [fibrinopeptdeo A (FPA), fragmento1+2 da protrombina (F1+2), fibrina solvel e complexo trombina-antitrombina (TAT)] existem, mas ainda no se encontram facilmente disponveis para a prtica clnica. A dosagem dos anticoagulantes naturais (protena C, protena S e antitrombina) e fatores da coagulao (fator V e VIII) tm aplicao somente em casos especficos como, por exemplo, na diferenciao entre coagulopatia associada insuficincia heptica e CIVD. Diversos sistemas de score foram propostos na tentativa de permitir diagnstico e acompanhamento precisos da CIVD, mas nenhum foi amplamente aceito. Em julho de 2001, o Subcomit Cientfico de CIVD da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) props um sistema que considera duas situaes diferentes: CIVD fases I/II e CIVD plenamente manifesta. O diagnstico de CIVD plenamente manifesta baseado na aplicao de algoritmo de cinco passos com atribuio de pontos, cuja soma maior ou igual a cinco compatvel com o diagnstico, levando-se em conta que uma pontuao menor no exclui o diagnstico. A presena de uma doena de base sabidamente associada sndrome o primeiro passo do algoritmo e condio sine qua non para sua execuo. Contagem de plaquetas, tempo 443

Pinto MCT & Garcia AA

de protrombina, quantificao de fibrinognio e PDFs so parmetros avaliados. O subcomit recomenda que o score seja calculado diariamente, a fim de que se caracterize a gravidade e a evoluo do quadro. Durante o XVIII Congresso da Sociedade Internacional de Hemostasia em Trombose, em julho de 2002, foi feita a primeira avaliao do sistema proposto, com resultados encorajadores. Estudos mais amplos ainda so necessrios para que se possa recomendar sua aplicao na prtica clnica diria. Evidncias experimentais e clnicas que fundamentem o tratamento da CIVD ainda so escassas. certo que o tratamento da doena de base fundamental para o controle da CIVD. Medidas de suporte, como administrao de fludos, correo de distrbios hidroeletrolticos e do equilbrio acidobase, suportes ventilatrio e cardiocirculatrio, podem ser necessrias. Medidas especficas para correo das alteraes envolvidas nos mecanismos fisiopatolgicos da CIVD so discutidas a seguir. Anticoagulantes - O uso da heparina pode, pelo menos em parte, inibir a ativao da coagulao relacionada septicemia e a outras causas. Estudos multicntricos e bem controlados, que autorizem inequivocamente seu uso, ainda no existem, porm diversas evidncias apontam para sua contribuio no sentido de evitar tromboembolismo em pacientes com CIVD. Doses profilticas de heparina mostraram-se suficientes para isto. A heparinizao plena deve ser reservada para pacientes com tromboembolismo ou situaes de deposio extensa de fibrina, como purpura fulminans e isquemia acral. Nos casos em que se opte pela anticoagulao, tanto a heparina no fracionada como a heparina de baixo peso molecular podem ser administradas por via subcutnea ou endovenosa. Deve-se sempre considerar o risco de sangramento, associado a tal tratamento. Inibidores da

trombina, no dependentes da AT, como a hirudina, podem ser benficos em pacientes com CIVD, porm no existem ainda estudos clnicos que autorizem o uso em tal situao. Transfuso de plasma e plaquetas - A transfuso desses produtos no deve ser feita apenas com base em exames laboratoriais, mas, tambm, no quadro clnico do paciente. No existem estudos bem controlados que provem a eficcia da transfuso profiltica de plasma e plaquetas. A indicao se faz para pacientes com sangramento ou que sero submetidos a procedimentos invasivos. Reposio de concentrados de fatores da coagulao no est indicada. Concentrado de inibidores da coagulao Recentemente, demonstrou-se, num estudo clnico multicntrico, duplo-cego e randomizado (PROWESS), que, em pacientes com septicemia grave e evidncias de disfuno de mltiplos rgos (choque circulatrio, acidose, oligria e hipoxemia), o uso da PC recombinante foi eficiente em diminuir a mortalidade, independente da idade, gravidade da doena, nmero de rgos comprometidos, stio da infeco ou tipo de organismo envolvido. A lgica envolvida nesse estudo a tentativa de restaurao das vias naturais de anticoagulao, o que parece ser um objetivo teraputico interessante. Alm de ser um anticoagulante natural, a PC promove fibrinlise, inibe inflamao e um importante modulador desses processos em pacientes spticos. Outros estudos, utilizando a protena C, vm sendo desenvolvidos, para avaliar sua eficcia de forma mais ampla, alm do risco de sangramento envolvido no tratamento. A antitrombina tambm um importante inibidor fisiolgico da coagulao. Estudos, utilizando concentrados de antitrombina, ainda esto sendo realizados, porm os resultados obtidos, at o momento, no provaram sua eficcia a ponto de autorizar seu uso na rotina teraputica de pacientes com CIVD.

PINTO MCT & GARCIA AA. Management of hemostatic disorders in the emergency room. Medicina, Ribeiro Preto, 36: 439-445, apr./dec.2003.

ABSTRACT- Coagulophaties are frequent in emergency rooms. This article reviews important aspects of diagnosis and treatment of hemophilias and disseminated intravascular coagulation (DIC). UNITERMS - Hemostatic; disorders. Hemophilia. Disseminated Intravascular Coagulation.

444

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1 - ARUN B & KESSLER CM. Clinical manifestations and therapy of hemophilias. In: COLMAN RW; HIRSH J; MARDER V & SALZMAN EW, eds. Hemostasis and thrombosis: Basic principles and clinical practice . 4 th , JB Lippincott, Philadelphia, p. 815-824, 2001. 2 - BERNARD GR; VINCENT JL; LATERRE PF; LAROSA SP; DHAINAUT JF; LOPEZ-RODRIGUEZ A; STEINGRUB JS; GARBER GE; HELTERBRAND JD; ELY EW & FISHER CJ JR. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344 (10): 699-709, 2001. 3 - FRANCO RF. Defeitos moleculares das hemofilias A e B. In: ZAGO MA; FALCO RP & PASQUINI R, eds. Hematologia: Fundamentos e prtica, Editora Atheneu, So Paulo, p. 797-802, 2001. 4 - LEVI M & TEN CATE H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 341 (8): 586-592, 1999.

5 - MINISTRIO DA SADE/COSAH. Normas Tcnicas para Tratamento da Hemofilia. Braslia, p. 1-36, 1994. 6 - PINTO MCT & FRANCO RF. Coagulao intravascular disseminada. Medicina, Ribeiro Preto 34: 282-291, 2001. 7 - TAYLOR JR FB; TOH CH; HOOTS WK; WADA H & LEVI M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 86 : 1327-1330, 2001. 8 - TEN CATE H; SCHOENMAKERS SHHF; FRANCO RF; TIMMERMAN JJ; GROOT AP; SPEK CA & REITSMA PH. Microvascular coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 29 (7): S95-98, 2001. Suppl. 9 - VILLAA PR; CARNEIRO JDA & DAMICO EA. Hemofilias. In: ZAGO MA; FALCO RP & PASQUINI R, eds. Hematologia: Fundamentos e prtica, Editora Atheneu, So Paulo, p. 803-818, 2001.

445

Vous aimerez peut-être aussi