IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR
INHIBIDORES DE LA COX-2: MECANISMO DE ACCIÓN
M. R. Moreno-Brea , J. A. Micó
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E.U. Ciencias Salud. Facultad de Medicina.
Departamento de Neurociencias. Universidad de Cádiz.
El mecanismo de acción íntimo común a todo el gru-
po de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), co-
rrelato de la actividad antiinflamatoria y base de su
efectividad clínica es la inhibición de la enzima cicloo-
xigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación
de prostaglandinas (particularmente PGE2 y PGI2) a
partir del ácido araquidónico membranario de distintos
tipos celulares. Este descubrimiento, producido en la
década de los años setenta por el futuro Premio Nobel
Vane (1), condujo a la síntesis y comercialización de
gran número de fármacos antiinflamatorios de diferen-
tes familias químicas, con un espectro de acciones far-
macológicas prácticamente superponibles, todos inhibi-
dores de la síntesis de prostaglandinas (2).
Un paso adelante en el conocimiento de las acciones
de los AINEs y de la fisiopatología de la inflamación,
se produjo a principios de la década de los años noven-
ta, concretamente, entre 1989 y 1992, cuando diversos
investigadores con Needleman a la cabeza, publicaron
los primeros datos que sugerían la existencia de dos ti-
pos diferentes de ciclooxigenasa (COX) (3). Así, hoy
sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con
distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a ge-
nes presentes en distintos cromosomas. Se han identifi-
cado con un número: COX-1 y COX-2, ambas tienen el
mismo peso molecular y sus diferencias estructurales
son casi imperceptibles, un solo aminoácido, de forma
que los sitios activos para la unión al ácido arraquidóni-
co (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son simila-
res; sin embargo, es muy distinto su papel fisiológico
(revisión en 4).
La diferencia más importante entre ambas desde el
punto de vista farmacológico estriba en que la COX-1
se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima
constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy espe-
cialmente en el riñón y en el tracto gastrointestinal. Su
actividad tiene que ver con la participación de las pros-
taglandinas y los tromboxanos en el control de funcio-
nes fisiológicas; así, es responsable de proteger el epi-
telio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de
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agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, pare-
ce expresarse en algunas células bajo el efecto inductor
de determinados estímulos como algunos mediadores
químicos de la inflamación; por tanto, mantiene los me-
canismos inflamatorios y amplifica las señales doloro-
sas que surgen en las áreas de inflamación. Algunos de
los rasgos característicos de ambas isoformas pueden
apreciarse en la Tabla I.
La consecuencia inmediata de este descubrimiento
resulta obvia, pues la pretensión de lograr fármacos
específicos con acciones limitadas pasa, en el caso de
la inflamación, por la síntesis de sustancias que inhi-
ban de manera selectiva la COX-2, al ser ésta la que
resulta inducida en circunstancias patológicas. De es-
ta forma, podrían evitarse efectos asociados a la inhi-
bición de la COX-1 que no participan en el espectro
terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en
las reacciones indeseables, muy particularmente, en
los efectos gastrointestinales. Así, la inhibición de la
COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva
generación de fármacos AINEs que conservando las
propiedades terapéuticas, particularmente antiinfla-
matorias, presenten un perfil de toxicidad, particular-
mente digestivo, reducido (5). Es lo que se ha dado
en llamar “la búsqueda de la superaspirina”, conside-
rada como la competición farmacéutica más intere-
sante de los últimos años, algo lógico puesto que las
previsiones económicas estiman que en sólo 4 años
este tipo de sustancias pueden facturar cada año apro-
ximadamente 750.000 millones de pesetas en todo el
mundo.
Papel fisiológico de las isoformas de la
ciclooxigenasa
A pesar de cuanto hemos dicho anteriormente, debe-
mos subrayar, para no inducir a confusión, que ambas
isoformas de la ciclooxigenasa se expresan en circuns-
tancias fisiológicas y que la COX-2 también es consti-
4 IV REUNIÓN CIENTÍFICADE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR
TABLAI
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES BÁSICAS DE LACOX-1 YLACOX-2
COX-1
Gen responsable Cromosoma 9q32-33,3
Nº aminoácidos 600-602
Tejido donde se expresa Constitutiva mayoría tejidos.
↑↑ monocitos/macrófagos,
plaquetas. TGI, riñón
Localización intracelular Retículo endoplásmico
Inductores Desconocidos
IL: interleucinas; FNT: factor de necrosis tumoral; FCE: factor de crecimiento epidérmico; LH: hormona luteinizante.
tutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de di-
versos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2
aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no
lo hace o en menor grado.
La expresión constitucional de la COX-1 en la ma-
yoría de las células sugiere su responsabilidad en el
mantenimiento de las funciones celulares reguladas por
las prostaglandinas. Entre sus principales intervencio-
nes figura la mediación de la agregación plaquetaria
(6), la fisiología reproductora (7), la protección de la
mucosa gástrica (8) y, posiblemente funciones centra-
les.
También la COX-2 tiene numerosas funciones fisio-
lógicas en la que pueden contribuir tanto la enzima
constitucional como la inducida, así participa en la res-
puesta del epitelio digestivo a bacterias patógenas o di-
versas lesiones, el mantenimiento de la función renal
(particularmente en la perfusión), en el embarazo y el
parto y posiblemente con procesos integradores centra-
les y la nocicepción (9).
Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición de la
ciclooxigenasa
La inmensa mayoría de los AINEs actualmente dis-
ponibles afectan, es decir, inhiben, de manera no selec-
tiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en
todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque
los mecanismos de inhibición no sean idénticos para
todos los miembros de este numeroso grupo farmaco-
COX-2
Cromosoma 1q25,2-25,3
603-605
Constitutiva: SNC, riñón
Inducida: células endoteliales,
fibroblastos, FML miometrial
y vascular, cuadrocitos...
Retículo endoplásmico y
membrana nuclear
Inespecíficos: IL-1 (a y b),
FNTa, endotoxina, FCE
Específicos: lipoproteínas
HDL, en FMLlisas, LH
en ovario
lógico. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de am-
bas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la práctica
totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de
forma estereoespecífica, competitiva y reversible aun-
que no selectiva. Excepciones singulares a la acción
más común de inhibición indistinta de ambas isofor-
mas la constituyen nabumetona, nimesulida y meloxi-
cam, que muestran cierta selectividad preferente, aun-
que no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la 1.
Sin embargo, su selectividad no es total, de ahí que se
haya insistido en la búsqueda de un inhibidor selectivo
de la isoforma 2. Los intentos de reclasificar todos los
AINEs previos según su selectividad por la ciclooxige-
nasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera
de correlación con las reacciones indeseables (10) no
han originado, hasta hoy, una clasificación homogé-
nea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos
realizados en condiciones diferentes (11). Sin embar-
go, ciertamente, existen diferencias entre los distintos
AINEs en relación a la inhibición relativa de ambas
enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxi-
cam parecen tener una relación COX-2/COX-1 menos
favorable.
Entre los primeros AINES comercializados con un
perfil predominantemente inhibidor de la COX-2 figu-
ran nabumetona, nimesulida y meloxicam. Nabumetona
es un profármaco no acídico, cuyo metabolito (el 6-me-
toxi-2-naftilacético) resulta un potente COX-2-inhibi-
dor. Su eficacia clínica es similar a la de otros AINEs y
los efectos secundarios gastrointestinales, aunque más
moderados, no desaparecen. Nimesulida también pre-
IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR
senta mayor selectividad por la COX-2 y ha mostrado su
eficacia en diversas situaciones clínicas, sin embargo, su
tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros
AINEs. Meloxicam es un fármaco distinto a los otros
miembros de la familia de los oxicams por su inhibición
preferencial COX-2, de hecho, presenta menos reaccio-
nes adversas que piroxicam, cabeza de serie, pero aún
así continúan predominando, aunque escasos, los efec-
tos digestivos.
De esta forma, hemos llegado hasta la introducción
de los primeros fármacos considerados antagonistas se-
lectivos de la COX-2: Celecoxib, comercializado en di-
ciembre de 1998 en Estados Unidos y Rofecoxib, co-
mercializado en Europa en este año. A pesar de todo, se
ha discutido la falta de limpieza total en sus acciones,
ya que pueden también inhibir a la isoforma 1, es decir,
su selectividad es relativa.
Las indicaciones inicialmente aprobadas giran en
torno a la patología reumática, entre las que destacamos
por su racionalidad la artritis reumatoidea, pues está
por demostrar la participación de la inflamación en la
artrosis, salvo en los brotes de reagudización. Así, han
demostrado su eficacia en comparación con otros
AINEs de amplia utilización como el naproxeno. Tam-
bién el dolor dental o la fiebre, se contempla su uso y, a
principios de este año, la FDAaprobó el uso de Celeco-
xib para la polipomatosis adenomatosa familiar. Otras
posibles utilidades que cobran cada vez más peso inclu-
yen la prevención en el cáncer de colon, habida cuenta
la expresión de COX-2 en algunos tipos tumorales y,
muy especialmente, el adenocarcinoma. También resul-
ta prometedor su empleo en enfermedades neurodege-
nerativas, como la enfermedad de Alzheimer, dada la
posible implicación de esta enzima en los mecanismos
de apoptosis celular y la participación de mediadores
inflamatorios en la degeneración neuronal. Puesto que
el mecanismo antiinflamatorio de estos fármacos es bá-
sicamente el mismo que el de los AINEs clásicos o con-
vencionales, no es previsible que resuelvan situaciones
patológicas no resueltas por los anteriores. De hecho,
su eficacia en cuadros inflamatorios crónicos es similar
a la de los antiinflamatorios convencionales.
Consecuencias de la inhibición selectiva de la
Ciclooxigenasa tipo 2
La falta de acciones sobre la COX-1 elimina algunas
de las acciones del espectro terapéutico y toxicológico
de los clásicos AINEs. Así, estos fármacos no tienen
5
efectos sobre la agregación plaquetaria, por tanto, el
riesgo de sangrados y problemas de coagulación es me-
nor. Sin duda, las consecuencias más deseadas en la
búsqueda de estos fármacos es la ausencia de efectos
lesivos gastrointestinales, temidos por la amplia pobla-
ción expuesta a los mismos y por la posibilidad de pro-
gresar a cuadros más complicados y peligrosos (como
el sangrado e incluso la perforación en la población de
riesgo). Efectivamente, parecen ser menos frecuentes
los síntomas digestivos y, decididamente, las lesiones
comprobadas endoscópicamente (dos cuestiones no li-
gadas estrictamente). Por ello es esperable que estos
fármacos tengan un gran impacto en clínica, a pesar de
la necesidad de seguimiento post-comercialización.
Entre los problemas más importantes que pueden lle-
var aparejados el uso de inhibidores selectivos de la
COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhi-
bición de la COX-2 en células donde es constitutiva, al-
go que hasta ahora está en vigilancia. Así, las principa-
les precauciones se tienen en lo que respecta al
funcionamiento renal, la ovulación (por tanto, su segu-
ridad ante un posible embarazo), las acciones vascula-
res (sobre todo, coronarias), además de las discusiones
sobre los efectos gastrointestinales en presencia de úl-
cera previa o inflamación (Hawkey, 1999). No nos ex-
tenderemos en este tema por ser abordado más adelante
con detenimiento. Quisiéramos, sin embargo, hacer no-
tar que los AINEs no sólo actúan sobre la ciclooxigena-
sa, sino que tiene otras muchas acciones implicadas en
la respuesta inflamatoria, como la producción de radi-
cales libres, la síntesis de óxido nítrico, etc., que pue-
den contribuir a su efecto terapéutico y que se excluyen
de estas consideraciones centradas exclusivamente en
sus acciones sobre la enzima reguladora de la forma-
ción de prostaglandinas.
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