1 SINDROME DE DOWNS Cul es la etiologa gnica del sndrome de Downs? Qu genes estn implicados?

Cules son sus funciones o posibles funciones? La presencia de tres cromosomas 21 trae como consecuencia la sobre expresin de los genes que estn situados en el cromosoma, responsable de las caractersticas fenotpicas. Los rasgos fsicos se producen por la presencia de material extra de parte del cromosoma 21, concretamente en la zona q22.2-q22.3, aunque el retraso mental se produce por exceso de todo el cromosoma.

Despus de investigaciones se ha encontrado que solo una pequea parte del cromosoma 21 triplicado es necesaria para que se obtengan los efectos que se aprecian en los individuos con sndrome de Downs, porcin que se ha denominado regin critica. La cual son pequeas secciones comprometidas que no necesariamente se encuentran pegadas con otras. El cromosoma 21 tiene 500 a 800 genes aproximadamente y se estima que de 20-40 pueden estar involucrados en la regin crtica del sndrome de Downs. An no se sabe que es lo que hacen esos genes, aunque algunos estn involucrados en varios de los problemas mdicos de los individuos con la enfermedad. Gen de la superxido dismutasa. Puede condicionar el envejecimiento prematuro y la disminucin en las funciones de inmunidad o defensas del cuerpo. Su funcin en la enfermedad de Alzheimer que llega presentarse en los individuos con sndrome de down. Gen COL6A1. Su expresin incrementada se relaciona con trastornos cardiacos.

Gen ETS2. Es posible que ocasione las alteraciones seas o esquelticas, as como la leucemia. Gen CAF1A. La presencia incrementada afecta la sntesis o fabricacin del ADN.

Gen de la sintasa cistationina . Su exceso puede causar alteracin el metabolismo y la reparacin del ADN. Gen DYRK. Puede provocar retraso mental tanto en la gestacin como en la vida adulta. Es un gen de copia nica que se localiza entre las regiones 21q22.13 y 21q22.2 del cromosoma humano 21 enmarcado dentro de la llamada regin crtica sndrome de Down (DSCR). Codifica para una enzima llamada serin/treonin quinasa de actividad dual de 90 kda), que fosforila sustratos exgenos en residuos serina/treonina, pero para ello tiene que autofosforilarse en residuos tirosina. La mayor parte de los sustratos de fosforilacin se han identificado in vitro y para muchos de ellos an no hay constancia in vivo. DYRK1A participa en el neurodesarrollo, por lo que los efectos de su desregulacin en el adulto pueden ser consecuencia de alteraciones del neurodesarrollo no compensadas. Su localizacin subcelular puede variar posiblemente con consecuencias funcionales lo que dota de una gran flexibilidad funcional a este gen Gen CRYA1. Su sobreexpresin puede originar cataratas. Gen GART. Trastorno de la sntesis y la reparacin del ADN.

Gen IFNAR. Corresponde al gen que expresa el interfern. Por lo que puede interferir en el sistema inmunitario del cuerpo, as como en el de otros rganos y sistemas. Algunos Genes ubicados en el cromosoma 21: Gen ABCC13: Este gene es el miembro nmero 13 de la superfamilia de los genes que codifican transportadores del casquete ATP-que atan (ABC). Las protenas del ABC transportan las varias molculas a travs de las membranas adicionales e intracelulares. Los genes del ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, y blanco). Este miembro de la familia es parte de la subfamilia del MRP, que est implicada en resistencia de la multi-droga, pero el lugar geomtrico humano ahora se piensa para ser un pseudogene incapaz de codificar una protena funcional del ABC. Resultados que empalman de la alternativa en variantes mltiples de la transcripcin; sin embargo, no todas las variantes se han descrito completamente. Gen ABCG1: Este gen el miembro numero 1 de subfamilia G (BLANCO). los ATP-que atan el casquete,

La protena codificada por este gene es un miembro de la superfamilia de los transportadores del casquete ATP-que atan (ABC). Las protenas del ABC transportan las varias molculas a travs de las membranas adicionales e intracelulares. Los genes del ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, blancos). Esta protena es un miembro de la subfamilia blanca. Est implicada en transporte del colesterol y de los fosfolipidos del macrfago, y puede regular homeostasis celular del lpido en otros tipos de la clula. Se han identificado varias variantes alternativas del empalme.

Gen ADAMTS1: Este gen codifica a miembro de la familia de la protena de ADAMTS (un desintegrando y una metaloproteina con adorno del thrombospondin). Los miembros de la familia comparten varios mdulos distintos de la protena, incluyendo una regin del propeptide, un dominio del metaloproteina, a disintegrin-como dominio, y un adorno del tipo 1 del thrombospondin (TS). Los miembros individuales de esta familia diferencian en el nmero de los adornos de los TS del C-terminal, y algunos tienen dominios nicos del C-terminal. La protena codificada por este gene contiene dos lazos del disintegrin y tres adornos de los TS del C-terminal y tiene actividad antiangiogenic. La expresin de este gene se puede asociar a varios procesos inflamatorios as como el desarrollo de la caquexia del cncer. Este gene es probable ser necesario para el crecimiento normal, fertilidad, y morfologa y funcin del rgano. Gen ADARB1: Este gene codifica la enzima responsable de corregir del pre-mRNA de la subunidad B del receptor del glutamato por el deamination sitio-especfico de adenosines. Los estudios en rata encontraron que esta enzima actuaba en sus propias molculas del pre-mRNA para convertir un dinucleotide del AA a un dinucleotide del AI que dio lugar a un sitio nuevo del empalme. El empalmar alternativo de este gene da lugar a varias variantes de la transcripcin, algunas de las cuales han sido caracterizadas por la presencia o la ausencia de un relleno del cassette de ALU y de una regin corta o larga del C-terminal. Gen AIRE: Este gene codifica un regulador del transcriptional que los cuerpos nucleares de las formas y obren recprocamente con el coactivator CBP del transcriptional. Por lo menos tres productos variables de los mRNAs del empalme se han descrito incluyendo uno que los resultados en un codon prematuro de la parada y una transcripcin predijeron para ser un candidato al decaimiento nuclear-mediado (NMD). Los defectos en este gene causan la enfermedad autoinmune systemic autosomal-recesiva rara llamada la distrofia autoinmune del polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal (APECED). Gen ATP5O: La protena codificada por este gene es un componente del F-tipo ATPase encontrado en la matriz mitochondrial. el F-tipo ATPases se compone de una base cataltica y de un canal del protn de la membrana. La protena codificada aparece ser parte del conectador que liga estos dos componentes y se puede implicar en la transmisin de los cambios del conformational o de la conductancia del protn. Gen BACE2: La deposicin cerebral del peptide beta amiloideo es una caracterstica temprana y crtica de la enfermedad de Alzheimer y una complicacin frecuente abajo del sndrome. El peptide beta amiloideo es generado por hendidura proteolytic de la protena amiloidea del precursor por 2 proteases, uno de los cuales es la protena codificada por este gene. Este gene localiza a la regin abajo crtica del cromosoma 21. La protena codificada, miembro de la familia de la protena del peptidase A1, es un tipo glicoprotena de la membrana del integral de I y protease aspartic. Tres variantes de la transcripcin que codificaban diversos isoforms se han descrito para este gene. Gen BACH1: Este gene codifica un factor de la transcripcin que pertenezca al tipo cap'n'collar de la familia bsica del factor de la cremallera del leucine de la regin (CNC-bZip). La protena codificada contiene el amplios complejo, tramtrack, bric-abrac/poxvirus y dominios del dedo del cinc (BTB/POZ), que es anormal de miembros de la familia CNC-bZip. Estos dominios de BTB/POZ facilitan interacciones de la protena-protena y la formacin del homo- y/o de hetero-oligomers. Cuando esta

protena codificada forma un heterodimer con MafK, funciona como un represor del elemento del reconocimiento de Maf Gen BTG3: La protena codificada por este gene es un miembro de la familia de BTG/Tob. Esta familia ha relacionado estructural las protenas que aparecen tener caractersticas antiproliferativas. Esta protena codificada pudo desempear un papel en neurogenesis en el sistema nervioso central. Gen CHAF1B: El factor I (CAF-I) de la asamblea de Chromatin se requiere para el montaje de los octamers de la histona sobre la DNA nuevo-replegada. CAF-I se compone de tres subunidades de la protena, p50, p60, y p150. La protena codificada por este gene corresponde a la subunidad p60 y se requiere para la asamblea del chromatin despus de la rplica. La protena codificada es diferenciado phosphorylated de una manera ciclo-dependiente de la clula. Adems, se encuentra normalmente en el ncleo excepto durante mitosis, cuando se lanza en el citoplasma. Esta protena es un miembro del WD-repite a familia HIR1 y se puede tambin implicar en la reparacin de la DNA. Gen CHODL: Este gene codifica un tipo protena de la membrana de I con un dominio del reconocimiento del carbohidrato caracterstico del C-tipo lectins en su porcin extracelular. En otras protenas, este dominio est implicado en el endocytosis de glicoprotenas y de patgeno exgenos del azcar-cojinete. Esta protena localiza predominante a la regin perinuclear. Gen CLIC6: Este gene codifica a miembro de la familia intracelular del canal del cloruro de protenas. El gene es parte de una regin triplicada grande encontrada en los cromosomas 1, 6, y 21. Se ha descrito una variante alternativomente empalmada de la transcripcin, pero su validez biolgica no se ha determinado. Gen CRYAA: Crystallins se separa en dos clases: taxonoma-especfico, o enzima, y ubicuo. La ltima clase constituye las protenas principales de la lente vertebrada del ojo y mantiene la transparencia y el ndice de refraccin de la lente. Desde fibra central de la lente las clulas pierden sus ncleos durante el desarrollo, estos crystallins se hacen y despus se conservan a travs de la vida, hacindoos las protenas extremadamente estables. Los crystallins mamferos de la lente se dividen en las familias de la alfa, beta, y gammas; los crystallins beta y gammas tambin se consideran como superfamilia. Dividen la alfa y a las familias beta ms a fondo en grupos de base cidos y. Siete regiones de la protena existen en crystallins: cuatro adornos homlogos, un peptide que conecta, y extensiones de la n y del C-terminal. Los crystallins de la alfa se componen de dos productos del gene: alfa-UNo y alfa-b, para cido y bsico, respectivamente. Los crystallins de la alfa se pueden inducir por choque del calor y son miembros de la familia pequea de la protena del choque del calor (sHSP tambin conocido como el HSP20). Actan como chaperones moleculares aunque no lo hacen las protenas del renature y lanzarlos en la manera de un chaperone verdadero; en lugar los sostienen en agregados solubles grandes. las modificaciones Poste-de translacin disminuyen la capacidad al chaperone. Estos agregados heterogneos consisten en 30-40 subunidades; la alfa-UNo y las subunidades de la alfa-b tienen un cociente de 3:1, respectivamente. Dos funciones adicionales de los crystallins de la alfa son una actividad y una participacin del autokinase en la arquitectura intracelular. Los productos de la AlfaUNO y del gene de la alfa-b diferenciado se expresan; la alfa-UNo se restringe preferencial a la lente y la alfa-b se expresa extensamente en muchos tejidos finos y rganos. Los defectos en este gene causan la catarata congnita dominante autosomal.

Gen CXADR: La protena codificada por este gene es un tipo receptor de la membrana de I para los coxsackieviruses del grupo B y los adenovirus del subgrupo C. Pseudogenes de este gene se encuentra en los cromosomas 15, 18, y 21. Gen DCXR: Es una enzima que tiene actividades diacetyl del reductase (EC 1.1.1.5) y del reductase de L-xylulose (EC 1.1.1.10). Gen DONSON: La funcin de este gen es desconocida Gen DSCAM: Codifica una protena para la adherencia de clulas en el sndrome de down Gen DSCR1: La protena codificada por este gene obra recprocamente con el calcineurin A e inhibe los caminos que sealan calcineurin-dependientes, afectando posiblemente el desarrollo del sistema nervioso central. Este gene est situado en la regin mnima del candidato para abajo el phenotype del sndrome, y es overexpressed en el cerebro abajo de los fetos del sndrome. El overexpression crnico de este gene puede conducir al enredo neurofibrillary tal como sos asociados a la enfermedad de Alzheimer. Tres variantes de la transcripcin que codificaban tres diversos isoforms se han encontrado para este gene. Gen DYRK1A: Este gene codifica a miembro de la familia phosphorylation-regulada tyrosine del kinase de la Dual-especificidad (DYRK). Este miembro contiene una secuencia nuclear de la seal que apunta, un dominio del kinase de protena, un adorno de la cremallera del leucine, y altamente una repeticin del consecutivo-histidine del conservador 13. Cataliza su autophosphorylation en el serine/el threonine y los residuos del tyrosine. Puede desempear un papel significativo en una proliferacin de regulacin de la clula del camino que seala y puede estar implicado en el desarrollo del cerebro. Este gene es un homolog del gene del mnb del Drosophila (minibrain) y del gene de Dyrk de la rata. Se localiza en abajo la regin crtica del sndrome del cromosoma 21, y se considera ser un gene fuerte del candidato para los defectos que aprenden asociados abajo a sndrome. El empalmar alternativo de este gene genera varias variantes de la transcripcin que diferencian de uno a en los 5 ' UTR o en los 3 ' que cifran la regin. Estas variantes codifican por lo menos cinco diversos isoforms. Gen GART: La protena codificada por este gene es un polipptido del trifunctional. Tiene formyltransferase del phosphoribosylglycinamide, synthetase del phosphoribosylglycinamide, la actividad del synthetase del phosphoribosylaminoimidazole que se requiere para la biosntesis del purine de de novo. Esta enzima se conserva altamente en vertebrados. El empalmar alternativo de este gene da lugar a dos variantes de la transcripcin que codifican diversos isoforms. Gen IFNAR2: La protena codificada por este gene es un tipo protena de la membrana de I que forma una de las dos cadenas de un receptor para la alfa de los interferones y beta. El atar y la activacin del receptor estimula los kinases de protena de Janus, que alternadamente phosphorylate varias protenas, incluyendo STAT1 y STAT2. Las variantes mltiples de la transcripcin que codificaban por lo menos dos diversos isoforms se han encontrado para este gene.