Fitoesteris e Colesterol

Introduo
Os fitoesteris (FE) s recentemente suscitaram o interesse de investigadores pelo seu potencial efeito na reduo dos nveis de colesterol srico. Os seus efeitos enquanto constituintes naturais dos alimentos comuns so modestos, uma vez que o seu consumo actual relativamente baixo (entre 200 e 400 mg/dia)1. J a sua adio a alimentos tem resultados comprovados na diminuio do colesterol plasmtico2. A elevada morbilidade e mortalidade associadas s doenas cardiovasculares e o papel das dislipidemias nestas patologias, justifica a recomendao do uso de FE na sua preveno3. Os alimentos funcionais com 2 g/dia de FE parecem reduzir em 10 a 15% o colesterol total (CT) e o colesterol-LDL (C-LDL)4. A forma como actuam e que mecanismos levam a esta diminuio da colesterolemia no esto, ainda, totalmente determinados5. Quanto segurana do consumo de FE, tem sido questionado o aumento do risco de aterosclerose e de diminuio da absoro de vitaminas lipossolveis. objectivo deste trabalho actualizar conhecimentos sobre estes compostos.

Elsa Madureira - Nutricionista, Licenciada em Janeiro de 1999 pela Faculdade de Cincias da Nutrio e Alimentao da Universidade do Porto; - Aluna do 2 ano do Mestrado em Nutrio Clnica 2006/2007 da FCNAUP, a realizar a tese na rea da Medicina da Reproduo no Hospital de S. Joo; - Nutricionista duma empresa de alimentao no Hospital de S. Joo; - Exerce Nutrio Clnica em consultrio privado e em clnicas; - Formadora da rea da alimentao e nutrio em vrios cursos de formao ps graduada e profissional. Resumo do artigo Os fitoesteris, constituintes naturais das plantas, tm sido adicionados a alimentos onde no existem, como forma de fazer diminuir o colesterol srico nos indivduos com hipercolesterolemia. Com a ingesto destes alimentos, cerca de 2g de fitoesteris por dia, tm sido obtidos resultados comprovados na sua diminuio. Os mecanismos pelos quais se obtm este efeito no esto totalmente esclarecidos, mas envolvem competio pela integrao em micelas e aumento da expresso dos transportadores celulares. A segurana destes alimentos parece estar garantida, desde que no se ultrapassem os valores recomendados. So, portanto, um meio adicional de tratamento das dislipidemias.

Fitoesteris
Os FE so constituintes das membranas celulares das plantas e so responsveis pela permeabilidade da clula, pelo que so biologicamente comparveis ao colesterol (CE) nos animais. Estruturalmente apenas diferem por conterem um ou dois grupos metilo ou etilo na cadeia lateral da molcula1. J foram identificados mais de 40 FE diferentes, sendo os mais comuns os insaturados, como o sitoesterol, o estig maesterol e campesterol1. Estes trs, assim como o CE, so 4-desmetilesteris sem grupos metilo no carbono 44,6. Nas plantas podem encontrar-se como esteris livres, esterificados (ligados a cidos gordos), ligados a hidratos de carbono1 ou como cidos fenlicos6. Os seus derivados saturados, so os estanis, que no tm a ligao dupla 5 no anel B3 e so menos abundantes nos alimentos4. O termo Fitoesteris muitas vezes usado para incluir as duas formas4.

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Concentrao nos alimentos

Poucas vezes tem sido analisada a composio em FE nos alimentos6. Plantas com maior proporo de cidos gordos insaturados, como leos vegetais, sementes e frutos secos, ou de fibra diettica, como hortalias e cereais integrais, so tambm as mais ricas em FE1,3. Frutas e legumes tm geralmente mais baixas concentraes2. Embora determinados alimentos sejam muito ricos em FE, pelo facto de serem consumidos em pequenas quantidades, pouco vo contribuir para a ingesto total, como o caso das gorduras. Pelo contrrio, os que mais contribuem so os cereais. Mas tambm h grandes dife renas quantitativas entre alimentos semelhantes6. Por exemplo, dentro das gorduras, o leo de milho de longe o mais rico (9121, 9786), o azeite (1541, 1776) e a margarina (1531) mais pobres e no leo de palma quase esto ausentes (396) (valores em mg/100 g de peso edvel). Nos cereais verifica-se que os farelos e as farinhas integrais so os que maior concentrao apresentam, sendo a farinha e o po de trigo os que mais baixos valores apresentam (28 e 29 mg/100g edvel)7. Quanto aos vegetais e frutas, o seu contedo bastante mais baixo. Dos que foram analisados, os que tm maiores concentraes, por 100 g de peso edvel, so as azeitonas pretas com 50 mg, as couves de Bruxelas com 43 mg, o maracuj com 44 mg e aqueles com menores concentraes so o tomate com 4,7 mg, o pimento com 7,2 mg, a melancia com 1,3 mg e o melo com 1,8 mg.8 Existem actualmente algumas bases de dados relativas a alimentos habitualmente consumidos na Sucia e Holanda6-8.

Quadro I Composio em esteris de alguns alimentos. Adaptado de1

Alimentos Frutas e legumes Brcolos congelados Ervilhas congeladas Laranja Ma Pepino Tomate Cereais Farelo de trigo Po integral Aveia Po de trigo Gorduras leo de milho leo de canola Margarina lquida leo de girassol Margarina Azeite 912 668 522 213 153 154 200 53 39 29 44 25 24 13 6 5 Contedo em esteris (mg/100 g peso edvel)

Adio de fitoesteris a alimentos

A adio de doses farmacolgicas de FE a alimentos permitiu o aumento da sua disponibilidade na alimentao ocidental, pobre em alimentos vegetais. Os FE so insolveis em gua e em gordura9 e tendem a formar cristais estveis10. A adio a alimentos foi possvel a partir da esterificao com cidos gordos1, tornando-os lipossolveis11. Por isso, foram primeiramente adicionados a margarinas e mais tarde a outros alimentos12,13. A incorporao em matrias pouco gordas agora possvel graas emulsificao com lecitina4,9. Formam-se complexos mais dispersveis, aumentando a sua biodis ponibilidade9,10. Na grande maioria dos estudos, utilizando bebidas magras e margarinas com baixo teor em gordura, verifica-se uma diminuio do C-LDL de 8,1 a 60%. A adio

de FE a leite magro 3 vezes mais efectiva que a adio a po ou cereais4,12-14. Adicionados a formulaes sem gordura, inibem significativamente a integrao micelar e a bioacessibilidade do colesterol a linhas celulares de intestino (CACO-2)15. A adio a sumo de laranja (1 g/240 ml consumido duas vezes por dia) resultou numa reduo significativa do CT (7,2%) e do C-LDL (12,4%) em doentes com hiper colesterolmia moderada16. A adio a sumo de laranja de baixo teor calrico resultou em redues menores, mas significativas, do CT (5,0%) e do C-LDL (9,4%) e num aumento do valor inicial de C-HDL de 6%12. Estes alimentos de baixo valor calrico so uma mais-valia pois possibi litam a integrao em dietas hipocolesterolemiantes, de reduo do peso e de controlo glicmico, problemas que surgem geralmente associados12,13. A incorporao em compri midos e cpsulas est a ser estudada como forma alternativa de fornecer estes compostos9.

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Quadro II Composio em esteris de alguns alimentos. Adaptado de6,7,8

Alimentos Cereais Grmen de trigo Farinha de centeio Farinha de trigo integral Flocos de trigo Flocos de cereais integrais Farinha de milho Massas cozidas Farinha de trigo Gorduras leo de milho Margarinas Azeite leo de palma Molho para saladas Frutos secos e sementes Sementes de ssamo Sementes de girassol Pistachio Nozes Outros Chocolate preto Chocolate de leite Vegetais Azeitonas pretas Couve de Bruxelas Couve-flor Brcolos Cogumelos Couve branca Pimento Tomate Batata cozida Frutos Maracuj Laranja Figo Pssego Banana Ma Pra Melo Melancia 44 24 22 15 14 13 12 1,8 1,3 50 43 40 39 18 13 7,2 4,7 3,8 126 94 404 322 297 Mdia 189 978 97-775 177 39 139 344 86 70 68 65 52 36 28 Contedo em esteris (mg/100 g peso edvel)

Fitoesteris e reduo do colesterol srico

Dos inmeros trabalhos levados a cabo nos ltimos 50 anos, est j provada a relao entre a reduo do CT e do C-LDL e a ingesto destes compostos1,12. Este efeito dos FE superior ao da fibra diettica. O consumo de FE naturais muito limitado. A ingesto mdia na dieta ocidental situa-se entre 200 e 400 mg/dia1,4. Segundo uma avaliao do European Prospective Investigation into Cancer (EPIC), os maiores consumidores atingiam os 463 mg/dia e os mais menores 178 mg/dia2. Ainda assim, foi demonstrado que a ingesto diria de 250-450 mg (especialmente em cereais integrais e leos vegetais) se correlacionava com uma menor absoro de CE6 e que um consumo adicional de 200 mg/dia levaria a uma diminuio do CT de 3%1. Embora a ingesto de CE e FE seja semelhante, a concentrao srica de FE cerca de 0,5% da de CE (a de fitoestanis 0,05%)11. As concentraes de campesterol e sitoesterol variam, na populao ocidental, entre 6,9 e 27,9 mol/L e entre 2,8 e 16,0 mol/L, respectivamente2. O efeito de alimentos enriquecidos com FE tem sido largamente estudado e comparado com o efeito de dietas sem adio destes alimentos1. Segundo uma meta anlise, a ingesto de 2 g de FE por dia, adicionados a alimentos, resulta numa diminuio mdia de 10 a 15% do C-LDL, sem efeito no C-HDL ou nos triacilgliceris1,3,12,13,17. Isto acontece independentemente do valor base de C-LDL ou da histria alimentar prvia em indivduos hipercolesterolmicos4. Com uma dieta hipocolesteremiante complementada com estes alimentos, a diminuio no C-LDL de 30%18. A esta reduo no C-LDL corresponde uma reduo do risco de DCV de 25%4. Tambm na hipercolesterolemia familiar estes alimentos tm interesse como terapia complementar, pois obtm-se significativas diminuies no CT e no C-LDL.19 A dose teraputica diria referenciada de 2 g/dia, embora, valores de 1,5 sejam clinicamente teis4. O efeito no superior com a ingesto de mais de 3 g/dia1 e no se obtiveram resultados significativos com doses infe riores a 1 g/dia11. Estes valores seriam muito difceis de atingir apenas com alimentos comuns.7

Forma de actuao dos fitoesteris na reduo do colesterol

Os FE actuam a vrios nveis no metabolismo do CE, embora os mecanismos de absoro no estejam, ainda, totalmente esclarecidos.5

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No lmen intestinal ambos so incorporados nas micelas e entram nos entercitos pela bordadura em escova, atravs do transportador NPC1L1.5,20 A o CE esterificado pela acil CoA:colesterol aciltransferase (ACAT) e incorporado nas quilomicra que so secretadas para a linfa. Isto acontece a uma nfima parte dos FE pois tm pouca afinidade para a ACAT. Ou seja, enquanto o CE absorvido, os FE so-no muito pouco3,21. Apenas 0,5 a 1,9% dos esteris ingeridos so absorvidos, sendo este valor para os estanis de cerca de 0,04%10. Uma vez no entercito uma pequena parte do CE e a grande parte dos esteris so excretados de novo para o lmen atravs dos transportadores ABCG5 e ABCG822,23. Estes tambm esto expressos no fgado, motivo pelo qual a pequena poro de esteris absorvida mais rapidamente excretada para a bile que o CE20, o que impede a sua acumulao no organismo24. Diminuio da incorporao de colesterol na micelas a nvel intestinal Os FE vo competir, a nvel intestinal, com o CE na formao das micelas, o que leva a uma reduo da solubilidade deste10. Isto porque, sendo mais hidrofbicos que o CE, tm maior afinidade para as micelas21. Assim o CE no entra no entercito e excretado1,3,21. Tambm o CE endgeno contido nos sais biliares afectado.1,3

Aumento da expresso do receptor LDL Verificou-se que o aumento da ingesto de FE aumenta o mRNA do receptor LDL e a sua expresso nas membranas celulares, o que leva a uma maior captao de LDL circulante mas tambm a uma diminuio das IDL, logo, a uma diminuio da sntese das LDL10,21. O que se traduz numa diminuio do C-LDL e do CT1. Co-cristalizao com colesterol Os FE hidrolisados formam cristais mistos insolveis com o CE, o que impede a absoro deste13.

Momento do consumo
Pensava-se que, uma vez que os FE competem com o CE pela integrao nas micelas, deveriam ser ingeridos durante as refeies para obter o efeito mximo3,11. Uma vez que o mecanismo de aco no exclusivamente na formao das micelas, no necessria uma ingesto concomitante com a ingesto de CE21.

foi demonstrado que a ingesto diria de 250-450 mg de fitoesteris (especialmente em cereais integrais e leos vegetais) se correlacionava com uma menor absoro de colesterol e que um consumo adicional de 200 mg/dia levaria a uma diminuio do colesterol total de 3%.
Aumento da expresso dos transportadores ABCG5 e ABCG8 Claramente estes transportadores influenciam a concentrao srica de esteris e os seus polimorfismos determinam a sensibilidade individual aos FE.24,25 Os FE induzem um aumento da sua expresso nas membranas do entercito e do hepatcito, provavelmente por activao do receptor X do fgado (LXR)26. Assim, depois do CE entrar no entercito, a maior parte vai ser de novo transportada para o lmen intestinal, diminuindo assim a quantidade absorvida3,21-23.

Relao com estatinas

A ingesto de uma dieta enriquecida em FE pelos doentes tratados com estatinas vai reforar o efeito hipocolesterolemiante destes frmacos1. Verificou-se que a ingesto combinada de FE (2g/dia) e de estatinas resultava num efeito adicional na reduo do C-LDL de 16 a 20%3. A reduo de dose ou substituio das estatinas por uma dieta rica em FE no doente com hipercolesterolemia carece de evidncia adicional4.

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Segurana
Questiona-se se o consumo elevado de FE aumenta o risco de aterosclerose. As bases para estas dvidas advm do facto de indivduos com hipersitoesterolemia apresentarem sinais precoces de aterosclerose1,25,27,28. Nesta doena rara, autossmica recessiva, h uma mutao nos genes dos transportadores ABCG5 e ABCG8, que so incapazes de transportar os FE de novo para o lmen intestinal, a nvel do entercito, e para a bile, a nvel do hepatcito, ou seja, h incapacidade de eliminao dos FE, que ento se acumulam no organismo3,24. Nestes doentes verificou-se um desenvolvimento prematuro de DCV3,25,28. Vrios estudos, em humanos e animais, concluram no haver evidncia da aterogenicidade dos FE, nas concentraes encontradas na populao geral2,27,28. O consumo de alimentos suplementados com FE leva a um modesto aumento na concentrao srica destes mas tambm diminuio substancial do CE e este facto est comprovadamente associado a uma diminuio do risco cardiovascular2,27,28. Aconselha-se a que no se ingiram quantidades acima do recomendado3 At evidncia em contrrio, o benefcio na diminuio do C-LDL ultrapassa o risco2.

Assim, se consumidos na dose recomendada, so bem tolerados e no h registo de efeitos secundrios1. So at recomendados pelo ATP III do NCEP como parte da terapia para reduzir o C-LDL3,4. Tambm a FDA considera que alimentos com FE e estanis podem reduzir o risco de DCV3,4. Na Unio Europeia, o regulamento (CE) N. 608/2004 da Comisso, regula a rotulagem de alimentos e ingredientes alimentares aos quais foram adicionados FE, de forma a garantir a segurana do consumidor29.

Concluso
Os FE existem naturalmente em todos os alimentos vegetais mas a ingesto habitual no ultrapassa os 400 mg/dia. A adio a alimentos parece ser a soluo para conseguir obter maiores benefcios na reduo do CE, o que se consegue com 2 g/dia. Actualmente j so adicionados a alimentos sem ou com baixo teor em gordura, o que permite a sua incluso numa dieta saudvel, equilibrada e com baixo teor em lpidos. Os mecanismos pelos quais os FE levam a uma diminuio do CE no esto totalmente esclarecidos, porque o prprio mecanismo de absoro do CE no o est. As principais formas at aqui descritas relacionam-se com a competio pela integrao nas micelas e um aumento da expresso dos transportadores ABCG5/8, isto a nvel intestinal, e dos receptores LDL, a nvel celular. No entanto, outros transportadores e outras protenas podero estar envolvidos e ainda desconhecidos. Por este facto, o momento da ingesto dos FE no pertinente, uma vez que a sua aco se exerce para alm do momento da formao das micelas. Do ponto de vista da segurana, no foram descritos efeitos laterais nem h qualquer evidncia relativamente possibilidade de aumentar o risco de ateros clerose ou mesmo de diminuir a absoro de vitaminas lipossolveis, desde que ingeridos nas situaes e quantidades recomendadas (mximo de 3 g/dia) e acompa nhados de uma dieta rica em frutos e vegetais, como recomendada nestes doentes. Podemos concluir que alimentos funcionais com adio de FE podero ser um tratamento coadjuvante da dieta, e mesmo da medicao, no tratamento das hipercolesterolemias.

A ingesto de uma dieta enriquecida em FE pelos doentes tratados com estatinas vai reforar o efeito hipocolesterolemiante destes frmacos
Outro dos pontos que suscita dvidas a absoro de vitaminas lipossolveis1,3. Os resultados de uma meta- -anlise demonstraram que a concentrao srica das vitaminas A, D e E (retinol, colecalciferol e a-tocoferol), a-caroteno e o licopeno no so afectadas. No caso do a-caroteno diminui um pouco3 mas apenas com consumos superiores a 2 g/dia21. Este efeito pode ser contrariado com aumento da ingesto de frutos e legumes1, como cenoura, abbora, pssego, espinafres, brcolos.3 Estudos relativos aos efeitos da ingesto de FE sobre os factores de coagulao dependentes da vitamina K no detectaram qualquer alterao3.

Elsa Madureira

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Abreviaturas usadas no texto FE: Fitoesteris CE: Colesterol CT: Colesterol srico total C-LDL: Colesterol das LDL (Low density lipoprotein) C-HDL: Colesterol das HDL (High density lipoprotein) EPIC: European Prospective Investigation into Cancer DCV: Doena cardiovascular NPC1L1: Niemann-Pick C1-Like 1 ACAT: Acil coenzima A: colesterol aciltransferase ABCG5/ABCG8: Adenosine triphosphate-binding cassette G5 e G8 LXR: Liver X receptor LXR IDL: Intermediate-density lipoprotein ATP III: Adult Treatment Panel NCEP: National Cholesterol Education Program FDA: Food and Drug Administration

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