Asma Dificil Control 2008

Copyright 2008 Prous Science
Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X
CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFCIL CONTROL Actualizacin 2008
Indexed in MEDLINE, ISI SciSearch, Research Alert and Current Contents/Clinical Medicine; EMBASE/Excerpta Medica; Biosciences Information Service Biological Abstracts; and Chemical Abstracts. Editor J.R. Prous Editorial Board Y. Abiko (Japan) L. de Angelis (Italy) P. Buckley, (USA) R. Cacabelos (Spain) P.H. Chandrasekar (USA) B.A. Cunha (USA) G. Eastland (USA) P. Emery (UK) J. Engel (Germany) F.W. Fraunfelder (USA) F.A. Fromtling (USA) M. Levin (USA) W. Lscher (Germany) R. Mannhold (Germany) M. Neuman (France) R. Nikolov (Bulgaria) M. Nikolova (Bulgaria) M. Ngradi (Hungary) G.M. Pasinetti (USA) A.S. Pea (Netherlands) J.T. Pento (USA) V. Rejholec (Czech Rep.) R.N. Saladi (USA) A. Remuzzi (Italy) B. Solomon (Israel) A.S. Tarnawski (USA) Y.-Q. Xiong (USA) M.B.H. Youdim (Israel)
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Hugo Eduardo Neffen Jefe de la Unidad de Medicina Respiratoria, Hospital de Nios Orlando Allassia. Santa Fe, Argentina
Dirceu Sol Profesor Titular Alergia, Inmunologa Clnica y Reumatologa, Departamento de Pediatra Universidad Federal de So Paulo. So Paulo, Brasil
Carlos Tlamo Profesor Asociado Ctedra de Neumonologa y Ciruga de Trax, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela
Daniel Colodenco Jefe de Alergia e Inmunologa Hospital Mara Ferrer; Presidente Electo Asociacin Argentina de Medicina Respiratoria; Director Asociado Carrera de Especialistas en Neumonologa UBA. Buenos Aires, Argentina Rodolfo Jos Dennis Verano Fundacin Cardioinfantil, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. Bogot, Colombia
PARTICIPANTES
Juan Manuel Rodrguez Barillas Jefe del Departamento de Neumologa Hospital Herrera Llerandi, AMEDESGUA. Ciudad de Guatemala, Guatemala Emilio Pizzichini Profesor de Medicina Respiratoria Jefe del Asthma and Airway Inflammation Centre (NUPAIVA) Universidade Federal de Santa Catarina Florianpolis, Brasil
Roberto Stirbulov Irmandade de Santa Casa de Misericrdia de So Paulo So Paulo, Brasil Elizabeth Garca Gmez Jefe de la Seccin de Alergia Peditrica Fundacin Santa Fe de Bogot. Bogot, Colombia Ignacio Ortiz Aldana Director General Alergo-Asma de Mxico. Mxico
Ricardo Seplveda M. Facultad de Medicina, Universidad de Chile Jefe de Servicio MQ Respiratorio Instituto Nacional del Trax. Santiago de Chile, Chile Ana Balanzat Seccin de Neumonologa Infantil Departamento de Pediatra Hospital de Clnicas Jos de San Martn Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina
Rosario Prez Chavira Mdica Neumloga, Especialista en Asma, Adscrita al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Mario Snchez Borges Centro Mdico-Docente La Trinidad y Clnica El vila. Caracas, Venezuela
Agustn Acua Izcaray Profesor de la Ctedra de Neumonologa y Ciruga de Trax, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela
CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFCIL CONTROL Actualizacin 2008 Vol. XX, Supl. XX
NDICE
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologa e impacto socioeconmico del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Fisiopatologa del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Definicin del asma de difcil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Diagnstico del asma de difcil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Anexo: grados de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Estrategia para el diagnstico del asma de difcil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Algoritmo diagnstico del asma de difcil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Tratamiento del asma de difcil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 5
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Introduccin De acuerdo con las guas vigentes para su diagnstico y tratamiento, el asma puede ser definida como un trastorno inflamatorio crnico de las vas respiratorias que se acompaa de obstruccin variable del flujo de aire e hiperreactividad bronquial, y que mejora espontneamente o por accin del tratamiento (Fig. 1). El asma, que es un sndrome ms que una enfermedad (1), suele responder al tratamiento con corticosteroides inhalados (con o sin la adicin de agonistas de accin prolongada u otros medicamentos), sobre todo si este tratamiento sigue las indicaciones de las guas internacionales. Se entiende por respuesta exitosa al tratamiento la ausencia de sntomas con una funcin pulmonar normal. Si bien es cierto lo anterior,
tambin lo es que, en un nmero importante de pacientes que reciben un tratamiento adecuado, los sntomas persisten o la funcin pulmonar es anormal; incluso hay pacientes en los que no se consigue controlar el asma a pesar de recibir frmacos adecuados a dosis elevadas. Los casos de asma de difcil control (ADC) son el objetivo de la realizacin del presente consenso. Ya existen guas de prctica clnica y consensos con esta finalidad (2-5), por lo que es necesario remarcar que el objetivo de este documento es su revisin y adaptacin a las realidades regionales, as como su actualizacin ante la aparicin en nuestros pases de nuevas alternativas teraputicas. El asma de difcil control recibe muchos nombres, como asma severa, grave, difcil,
Fig. 1. Mecanismos implcitos en la definicin del asma.
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refractaria, inestable, de riesgo mortal o vital, resistente a corticosteroides o dependiente de corticosteroides, entre otros. Se han descrito diferentes fenotipos de ADC (1, 4, 6-8), los cuales se citan a continuacin:
pueda satisfacer las expectativas de todos los especialistas dedicados a este tema. Epidemiologa e impacto socioeconmico del asma El asma es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes en todo el mundo: afecta aproximadamente a 300 millones de personas y su prevalencia ha aumentado en algunos pases y permanecido estable en otros (GINA, 2006). Recientemente, el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) document, entre 1996 y 2003, un aumento anual en la prevalencia mundial promedio del asma en los adolescentes del 0,06% (13,3 a 13,7%) y del 0,13% (10,7 a 11,6%) entre escolares de 6 y 7 aos de edad (10). Por otro lado, el patrn de aumento fue distinto en diferentes partes del mundo. En Amrica Latina, los valores observados fueron un 0,32% por ao (16,5 a 18,8%) entre los adolescentes y un 0,07% por ao (19,9 a 21,4%) entre los escolares de menor edad (10). Esos datos son ms escasos en los adultos. Por otra parte, segn la Encuesta sobre Salud Respiratoria de la Comunidad Europea, la prevalencia promedio del asma en individuos con edad entre los 22 y 40 aos fue del 4,5% (11). Si bien se desconoce la prevalencia real de las formas graves de asma, se estima que entre el 5 y el 10% de los pacientes asmticos permanecern sintomticos a pesar del tratamiento mximo recomendado (broncodilatador y corticosteroide inhalado) (12). Adems, ese grupo de pacientes es responsable de hasta un 50% de los costos totales de salud debido a las hospitalizaciones, el uso de servicios de emergencia y las visitas no programadas al mdico (12). La prevalencia elevada del asma implica una serie de problemas adicionales, como las limitaciones relacionadas con la atencin mdica y los medicamentos bsicos en pases con escasos recursos econmicos, la disminucin de la calidad de vida de los
Asma lbil tipo II. Asma aparentemente bien controlada, pero que presenta exacerbaciones agudas sbitas que se instalan en menos de tres horas sin desencadenante aparente (9). Asma resistente (insensible) a los corticosteroides. Es aquella en que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) no mejora ms del 15% despus de 15 das de tratamiento con 40 miligramos por da (mg/d) de prednisona y otros 15 das con el doble de la dosis (grado de evidencia C). Esta prueba de respuesta a los corticosteroides, conocida como prueba de Brompton, debe realizarse en los pacientes que no logren un control adecuado con dosis mximas de corticosteroides inhalados. La resistencia a estos frmacos se debe, entre otras causas, a que no pueden acceder con facilidad a las zonas de inflamacin bronquial, generalmente en las pequeas vas respiratorias. Asma dependiente de corticosteroides o corticodependiente. Es aquella que slo se logra controlar con dosis medias y altas de corticosteroides sistmicos, con los consiguientes efectos adversos.
Asma lbil tipo I. Asma con una variabilidad diaria del flujo espiratorio mximo superior al 40% durante ms del 50% del tiempo por al menos 150 das, pese a estar utilizando corticosteroides inhalados a dosis mximas (1.500 microgramos [g] de beclometasona o equivalente). Algunas crisis pueden desarrollarse en menos de tres horas.
Asma casi mortal. Episodio agudo de asma que obliga a ingresar al paciente a una unidad de cuidados intensivos. De lo anterior se desprende la dificultad que existe para encontrar una definicin que
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pacientes, el mayor uso de los servicios de salud pblica, los costos elevados del manejo de la salud, el alto ausentismo escolar y profesional, y el aumento de la tasa de mortalidad (13). Los costos directos e indirectos del asma involucran al paciente, las instituciones sanitarias, las autoridades gubernamentales, las compaas aseguradoras de salud, los proveedores y, evidentemente, la sociedad en general. En trminos de carga social, se estima en aproximadamente tres millones la cantidad de das de trabajo perdidos debido al asma en forma anual en Estados Unidos (14), 1,3 millones en Canad (15) y 400.000 en Australia (16). Otros estudios demuestran que los jvenes asmticos presentan ms tendencia al desempleo y mayores problemas para mantener el empleo (17). Los nios asmticos tienen mayor limitacin en sus actividades y presentan un mayor ausentismo escolar (18). Todos esos factores hacen del asma una enfermedad de alto impacto socioeconmico y es el motivo de la necesidad de analizar dichos factores, principalmente en Amrica Latina (19, 20). Adems, se estima que el asma es responsable de 250.000 muertes por ao (21). Algunas de las organizaciones ms importantes, como la Organizacin Mundial de la Salud, la Global Initiative for Asthma (GINA) y la Unin Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, establecieron diferentes propuestas para una mejor atencin de los pacientes con asma, que tambin pueden ser beneficiosas para los portadores de ADC. Algunas de esas propuestas son identificar los factores ambientales que intensifican la morbilidad, adaptar las recomendaciones internacionales de diagnstico y tratamiento a las necesidades de cada pas, asegurar medidas teraputicas ptimas y fomentar la investigacin en reas prioritarias, como la etiologa y los programas de tratamiento. Los pacientes clasificados como graves por lo general mejoran con el tratamiento adecuado, pero algunos son portadores de
ADC y presentan un riesgo elevado de complicaciones graves y de bito. Es imposible conocer la prevalencia exacta de esa variedad de asma, debido a la falta de una definicin uniforme. No obstante, existen indicadores que demuestran el aumento del asma, no solamente en trminos de prevalencia, sino tambin a travs del crecimiento de los recursos econmicos utilizados y de la mortalidad demostrada en algunos pases. El estudio AIRLA (Asthma Insights and Reality in Latin America) determin las caractersticas del asma en Amrica Latina y demostr que del 5 al 15% de los pacientes sufren sntomas graves, y que del 40 al 77% necesitan atencin en un centro hospitalario (22). Las publicaciones disponibles sealan que el 5% de la poblacin asmtica tiene posibilidades de presentar ADC (6, 12, 23-29). El estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens), que fue diseado para permitir una mejor comprensin de la historia natural del asma grave o de difcil control en pacientes mayores de 6 aos de edad (30), demostr despus de dos aos de seguimiento que el 83% de los pacientes hospitalizados no estaba controlado y que tuvo significativamente ms prdida de das de escuela/trabajo, concurri ms a los centros de salud y tuvo un costo directo anual que fue 2,5 veces mayor que el de los que estaban controlados (31); adems, present una mayor tendencia a exacerbaciones agudas graves (32). El estudio ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma) fue ideado para identificar los distintos fenotipos del asma severa o de difcil control en pacientes oriundos de nueve pases de Europa, y para verificar la mayor prevalencia entre mujeres, el predominio de inflamacin neutroflica, la evidencia de liberacin continuada de mediadores y los ndices menores de atopia (33). En una evaluacin posterior esos pacientes documentarn tener mayores problemas relacionados con la actividad laboral, y corrobora-
rn la menor asociacin con la historia personal y familiar de atopia (34). Por lo tanto, se concluye que el asma es una enfermedad de gran impacto debido a la alta prevalencia, el compromiso de la calidad de vida, los costos mdicos directos y los costos sociales indirectos. Los principales costos directos del asma se asocian directamente a la falta de control, que implica exacerbaciones con hospitalizacin, emergencia y visitas no programadas; existe una relacin directa entre la gravedad de la enfermedad y los costos asociados. Por ltimo, es necesario realizar estudios econmicos sobre las diferentes estrategias de intervencin en el asma (particularmente en ADC) que puedan ayudar a aclarar los aspectos econmicos de la salud que estn relacionados con esa enfermedad. Fisiopatologa del asma La inflamacin de la mucosa bronquial en el asma es un fenmeno complejo en el que participan diferentes clulas inflamatorias, como los eosinfilos, los linfocitos T, los mastocitos, los neutrfilos y los macrfagos,
as como las clulas nativas de la mucosa (clulas epiteliales, fibroblastos, clulas glandulares y clulas musculares) y los mediadores, como las citocinas y las quimiocinas (Fig. 2) (35). Son varios los patrones inflamatorios presentes en el asma y en parte suelen ser la justificacin para las diferencias de las respuestas a los diferentes esquemas teraputicos. La exposicin de un paciente sensible a determinados alrgenos desencadena la respuesta asmtica inmediata, la cual se caracteriza principalmente por broncoconstriccin, que es la consecuencia de la liberacin de mediadores que se encuentran en los mastocitos (histamina, leucotrienos y prostaglandinas). Seis a ocho horas despus de esa respuesta asmtica inmediata, hasta el 50% de los pacientes asmticos alrgicos presentan una respuesta asmtica tarda, que es el resultado de la liberacin de sustancias proinflamatorias por parte de los eosinfilos y otras clulas inflamatorias. Se cree que la respuesta tarda est relacionada con el desarrollo de los sntomas persistentes del asma (36).
Fig. 2. Bases fisiopatolgicas del asma.
Los especialistas afirman que la atopia y la alergia son los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de asma, principalmente en los nios (37). La exposicin a los alrgenos ambientales inhalados es uno de los factores desencadenantes ms frecuentes de los sntomas en los pacientes asmticos. Los individuos con predisposicin gentica (atpica) producen anticuerpos de la clase inmunoglobulina E (IgE) al ser expuestos a alrgenos de caros, cucarachas, polen, hongos y productos de la descamacin de la piel de los animales domsticos, que se unen por medio del dominio constante C3 de la cadena pesada de la inmunoglobulina E a los receptores de alta afinidad para las inmunoglobulinas E (FcRI), los cuales estn presentes en la membrana de los mastocitos y de los basfilos (Fig. 3) (38). La produccin de inmunoglobulina E especfica necesita de la participacin de una seal de las citocinas IL-4 e IL-13, que son producidas por los linfocitos TH2 (seal 1), y de otra seal derivada de la interaccin entre una molcula CD40 de los linfocitos B y su ligando CD40L de los linfocitos T (seal 2) (Fig. 4) (39). Ms recientemente, se estudi el papel de las clulas T reguladoras y su participacin en el control de la tolerancia natural, que parece estar reducida en las personas atpicas (40, 41).
Un estudio reciente document la participacin de las citocinas inmunorreguladoras de la familia de la IL-17, como la IL-25, en la regulacin de la inflamacin alrgica y la hiperreactividad de las vas areas. El bloqueo de la IL-25 por parte de anticuerpos monoclonales redujo la produccin de IL-5 e IL-13, de la infiltracin de eosinfilos, de la hiperplasia de las clulas caliciformes y de la secrecin de IgE; tambin previno la hiperreactividad de las vas areas (42). Adems de stas, la IL-9 parece estar involucrada en la diferenciacin de las clulas B de memoria, que a su vez estn involucradas en la produccin de IgE y en las enfermedades alrgicas con patrn Th2 de respuesta, como el asma (43). El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) es una citocina pleiotrpica y tiene su rol principal en la inmunidad normal, que cumple en el marco de la inmunidad innata, en la defensa frente a la invasin de microorganismos. En esa circunstancia, su principal fuente son los macrfagos, que la producen ante la activacin por medio de los lipopolisacridos bacterianos de los receptores de tipo toll (cospel). Otras clulas muestran capacidad de producir factor de necrosis tumoral alfa: mastocitos, eosinfilos, neutrfilos (clulas polimorfonucleares [PMN]), monocitos, linfocitos CD4+, fibroblastos, y
Fig. 3. Interaccin de la inmunoglobulina E (IgE) y el receptor FcRI de alta afinidad.
10
Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 Seal 1 Seal 2
TH2
Transcripcin de ARNm de la lnea germinal Clula B
Activacin de clulas B y recombinacin de switch Clula T
Basfilo
IL-4 IL-13
Mastocito
IgM
CD40
CD40L Ocupacin de CD40 (y otras molculas coestimuladoras) a travs de asociacin fsica
IgE Fig. 4. Inicio de la sntesis de inmunoglobulina E (IgE).
clulas epiteliales, dendrticas y del msculo liso bronquial. La interaccin de factor de necrosis tumoral alfa con el receptor especfico favorece la transcripcin de varias citocinas importantes en el proceso inflamatorio: IL-1B, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral alfa. En asma grave y refractaria se han observado mayores niveles de factor de necrosis tumoral alfa en comparacin con asma leve o controlable. Actualmente se cree que la falta de tratamiento del proceso inflamatorio crnico de las vas respiratorias en los casos de asma promueve un conjunto de modificaciones tisulares permanentes, conocidas como remodelado bronquial, que se caracteriza por el aumento del espesor de la membrana basal reticular debido a depsito de colgeno, hipertrofia e hiperplasia del msculo liso, neoformacin vascular, hipersecrecin mucosa e hiperplasia de las clulas caliciformes. Todas esas alteraciones aumentan el espesor de las paredes de las vas respiratorias (con la consiguiente disminucin de su calibre y distensibilidad) y la resistencia al flujo areo. Esos fenmenos formarn una obstruccin permanente de las vas respiratorias, con aumento de la respuesta
bronquial y reduccin acelerada de la funcin pulmonar (44, 45). Algunos autores afirman que los factores fibrognicos derivados de las clulas inflamatorias, como el factor transformador de crecimiento beta (TGF-), el factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el factor de crecimiento insulnico (IGF), participan del remodelado de las vas respiratorias, que est modulado por el equilibrio entre las enzimas metaloproteasas (MMP-9) y sus inhibidores (TIMP-1) (46). Las evidencias indican que el remodelado es un componente importante del asma, como es posible deducir a partir de su presencia en pacientes asmticos, independientemente de su grado de gravedad (47). La asociacin entre asma y alergia se conoce desde hace muchos aos, y la sensibilizacin a los alrgenos domsticos es un factor de riesgo para el asma persistente (48). Ya se ha demostrado la correlacin entre la concentracin srica de IgE, el asma y la hiperrespuesta bronquial (49-52). El aumento de los niveles de IgE y la sensibilizacin alrgica estn relacionados con sibilancias persistentes en los nios (53-55). Estudios realizados en Colombia demostraron que el 68,5% de los pacientes asm-
ticos presenta una concentracin de IgE total superior a 100 KU/l. Adems, el 52,2% de los pacientes que participaron en la investigacin present resultados positivos para Dermatophagoides pteronyssinus y el 27,7%, para alrgenos de cucarachas. Los pacientes que consultaban a menudo el servicio de emergencias tenan concentraciones de IgE significativamente ms altas (56). La frecuente asociacin entre el asma y otras enfermedades atpicas, como la rinitis alrgica y la dermatitis atpica, tambin ha sido demostrada claramente (57, 58). Diversos estudios demostraron una asociacin directa entre las concentraciones elevadas de IgE y la disminucin de la funcin pulmonar en los pacientes asmticos (59-61). Por ltimo, el nmero de pruebas cutneas de hipersensibilidad inmediata positivas para alrgenos inhalatorios est relacionado con el grado de respuesta bronquial de los pacientes asmticos (62). El asma, como otras enfermedades de alta prevalencia, posee una demostrada base polignica. La base gentica del asma es compleja y no es atribuible a la expresin de un solo gen, sino que mltiples genes han sido involucrados en sus expresiones fenotpicas. Diversos polimorfismos han sido relacionados con la gravedad del asma (63), entre los que se incluyen el gen de la IL-4 en la regin 5q31 cuyo alelo IL4*-589T est relacionado con el asma fatal y casi fatal (64), y el gen de la metaloproteasa, ADAM33, en la regin 20p13, que est probablemente relacionado con el remodelado de las vas respiratorias (65). Todava no se ha determinado si el asma grave est relacionada con la misma fisiopatologa que las formas ms leves, ni cul sera la funcin exacta de las diferentes clulas o mediadores de la inflamacin y del remodelado bronquial en las distintas formas de asma. Los pacientes con mayor concentracin de eosinfilos en la mucosa de las vas respiratorias presentan fibrosis
subepitelial y un aumento de los mastocitos y de las clulas que expresan factor transformador de crecimiento beta (66). Ya se ha sugerido que la presencia de eosinfilos y linfocitos T activados en pacientes portadores de ADC, a pesar del tratamiento antiinflamatorio, puede indicar resistencia al tratamiento. Los pacientes con resistencia al tratamiento presentan un aumento del nmero de eosinfilos y de los niveles de protena catinica en el esputo inducido (67), as como un aumento de los neutrfilos y de la IL-8 en el esputo espontneo (68). Una inflamacin eosinoflica ms intensa y con mayor expresin de los mediadores, con fibrosis subepitelial y aumento de los neutrfilos, puede indicar un proceso inflamatorio diferente. Los eosinfilos, las clulas T activadas, la IL-5, la IL-11, el factor transformador de crecimiento beta, la eotaxina, el aumento de los niveles de xido ntrico exhalado, la presencia de protena catinica eosinoflica en suero y en el esputo inducido y el LTE4 urinario son hallazgos que estn relacionados con la gravedad de la enfermedad. Todava no se sabe si la respuesta inflamatoria eosinoflica en los pacientes con asma fatal tiene distribucin uniforme en las vas areas de calibre grande y pequeo, o si es mayor en las vas areas proximales; tampoco est claro si la inflamacin tiene algn aspecto diferente en los pacientes con ADC (69). El infiltrado inflamatorio eosinoflico de la submucosa es similar en pacientes con asma sensible o resistente a los corticosteroides, pero en estos ltimos, el tratamiento con corticosteroides no reduce la cantidad de eosinfilos, no suprime la expresin de IL-4 e IL-5, y no inhibe la proliferacin de linfocitos T perifricos in vitro (70). La produccin y supervivencia de los eosinfilos est controlada por los genes de las citocinas involucradas en esta regulacin (IL-3, IL-5, GM-CSF, sus respectivos amplificadores y receptores). Un estudio reciente document el polimorfismo del gen relacionado con la
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IL-5 (IL-5 C-746T) como capaz de influenciar el resultado atpico producto de la interaccin entre genes. No hubo asociacin con los genes reguladores de la IL-3 y el GM-CSF (71). No obstante, los pacientes con asma grave en tratamiento con corticosteroides a largo plazo no presentaron eosinofilia significativa, pero s un aumento del recuento de neutrfilos (72). La inflamacin neutroflica tambin ha sido observada en las exacerbaciones agudas del asma y en el asma fatal de aparicin sbita (73). Estudios in vitro documentaron la expresin de receptores de alta afinidad para la IgE en la superficie de neutrfilos de los individuos asmticos atpicos. La unin de la IgE a esos receptores induce la activacin del sistema mitocondrial, lo que provoca la reduccin de la apoptosis de esas clulas y contribuye a la inflamacin neutroflica presente en el asma atpica (74). Tal vez ese aumento del recuento de neutrfilos en pacientes con asma grave refleja la accin del tratamiento con corticosteroides, por la inhibicin de la apoptosis de esas clulas, aunque no se sabe si ese hecho desempea algn papel en la fisiopatologa de la enfermedad (75). Por otro lado, los pacientes con ADC, incluso en tratamiento con corticosteroides por va oral, pre-
sentan un aumento persistente de los niveles de xido ntrico exhalado (76). Incluso cuando el fenotipo clnico dominante en el asma grave tiende a no ser alrgico (33), existen trabajos que relacionan la IgE total con una hiperrespuesta bronquial en el asma grave o de difcil tratamiento (Fig. 5) (52, 55). En pacientes con asma grave, la produccin local de IgE puede ser ms relevante que la concentracin de IgE circulante, dado que estudios anatomopatolgicos de tejido pulmonar demostraron que el asma fatal est asociada con concentraciones elevadas del receptor FcRI en la lmina propia (77). En un estudio realizado en nios y adultos asmticos, las concentraciones sricas de IgE eran significativamente ms altas en los nios con asma grave que en los nios portadores de asma de intensidad leve a moderada. Sin embargo, los adolescentes y adultos no presentan esa correlacin entre la intensidad del asma y las concentraciones de IgE (52). Puede ser que los resultados en adultos se deban al hecho de que muchos de esos pacientes presentan asma no alrgica o intrnseca (5, 6). Definicin del asma de difcil control En la Tabla 1 se detallan los niveles de control del asma de acuerdo con las directrices GINA (5).
Fig. 5. La hiperreactividad de las vas respiratorias se relaciona con las concentraciones de inmunoglobulina E (IgE) libre.

Tabla 1. Niveles de control del asma. Caractersticas
Asma controlada (todas las siguientes)
Sntomas diurnos
Ninguno (dos veces o menos por semana) Ninguna Ninguno Ninguno (dos veces o menos por semana) Normal Ninguna
Ms de dos veces por semana Alguna Alguno Ms de dos veces por semana
Asma parcialmente controlada (cualquier medicin presente en alguna semana)
Asma no controlada
Limitacin de las actividades Sntomas nocturnos/Se despierta por los sntomas Necesidad de medicamento para aliviar los sntomas/Tratamiento de rescate Funcin pulmonar (PEF o VEF1)* Exacerbaciones
Tres o ms caractersticas de asma parcialmente controlada presentes en alguna semana
< 80% del esperado o del mejor del paciente (si se conoce) Una o ms por ao**
Una en alguna semana ***
VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: flujo espiratorio pico. * La funcin pulmonar no es una prueba confiable para nios de cinco aos de edad o menos. ** La presencia de alguna exacerbacin debe sugerir la revisin del tratamiento de mantenimiento para asegurar que es el adecuado. *** Por definicin, una exacerbacin en alguna semana indica que durante esa semana el asma no estuvo controlada.
Ntese que para considerar que el asma est controlada deben estar presentes todas las caractersticas descritas en la Tabla 1. Los consensos internacionales, por su parte, definen generalmente a ADC como aquella forma de asma que se encuentra insuficientemente controlada pese a la adopcin de una estrategia teraputica apropiada y ajustada al nivel de gravedad clnica (2-5, 78). En la Tabla 2 se muestran algunas definiciones de ADC adoptadas por consensos anteriores. El grupo de Consenso Latinoamericano para el Asma de Difcil Control propone la siguiente definicin: Asma insuficientemente controlada a pesar de una estrategia teraputica apropiada, ajustada al nivel de gravedad clnica (> Nivel 4 de GINA), indicada por un especialista y de al menos seis meses de duracin. Estrategia para el diagnstico del asma de difcil control El diagnstico correcto del ADC generalmente se emite cuando falla la respuesta
al tratamiento apropiado y ajustado al grado de gravedad clnica. Sin embargo, muchas enfermedades pueden simular el ADC y otras pueden exacerbarla. Por este motivo, para garantizar un diagnstico correcto se deben cumplir determinados requisitos (evaluaciones sistemticas) que confirmen el diagnstico de asma y descarten otras patologas. Prerrequisito 1: Confirmar el diagnstico de asma. Se debe evaluar la limitacin al flujo areo mediante espirometra (VEF1, VEF1/CVF), curva flujo-volumen, PEF y pruebas de broncoprovocacin cuando sea necesario. En los nios menores de 5 aos de edad, quienes no son capaces de realizar la espirometra, podra ser de utilidad la medicin de resistencia de la va area. Los volmenes pulmonares y la capacidad de difusin del monxido de carbono ayudan a identificar otros diagnsticos. Los pacientes asmticos pueden tener la capacidad de difusin del monxido de carbono ele-
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Tabla 2. Definiciones de asma de difcil control. Definicin Asma mal controlada, con sntomas crnicos, exacerbaciones episdicas, obstruccin area persistente o variable y necesidad permanente de agonistas 2 a pesar de recibir corticosteroides inhalados a las dosis recomendadas. Grupo, consenso o normativa European Respiratory Society Task Force: Difficult/Therapy-Resistant asthma, 1999 (6)
Pacientes que precisan altas dosis de medicamentos para mantener un control adecuado y presentan persistencia de sntomas, exacerbaciones u obstruccin de las vas respiratorias a pesar de usar altas dosis de medicamentos. Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual; de ah que tambin se la conozca como asma refractaria. Se desconocen las causas de su existencia.
Proceedings of the American Thoracic Society Workshop of Refractory Asthma, 2000 (3)
Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una estrategia teraputica apropiada y ajustada a la gravedad clnica. Pacientes que permanecen siendo difciles de controlar a pesar de una exhaustiva reevaluacin del diagnostico, del seguimiento del tratamiento y de un periodo de observacin de al menos 6 meses por un especialista.
Grupo Espaol para el Manejo del Asma. Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA). 2003. http://www.gemasma. com
American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop), 2007 (78)
SEPAR: Normativa para el asma de control difcil, 2005 (4)
GEMA: Gua Espaola para el Manejo del Asma; SEPAR: Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica.
Prerrequisito 2: Considerar el diagnstico diferencial con otras enfermedades, respiratorias o no, que puedan presentar sntomas respiratorios similares a los asmticos, ocasionando errores diagnsticos y teraputicos. Para ello, es necesario analizar cuidadosamente los criterios empleados, para establecer as el diagnstico de asma y realizar en cada caso las pruebas oportunas que permitan descartar otras patologas. Las enfermedades con afectacin respiratoria ms frecuentemente involucradas son la alveolitis alrgica extrnseca, la neumona eosinoflica crnica hay que tener en cuenta que entre el 40 y el 50% de los pacientes con neumona eosinoflica crnica son asmticos y que el asma es particularmente grave en este contexto; por lo tanto, la neumona eosinoflica crnica puede ser una enfermedad comrbida en casos de ADC o asma grave, las bron-
vada, mientras que su disminucin sugiere enfisema, enfermedad intersticial o enfermedad vascular pulmonar.
Prerrequisito 3: Identificar comorbilidades y factores exacerbantes. En ocasiones, el paciente presenta comorbilidades que comparten sntomas con el asma y que, por lo tanto, pueden pasar desapercibidas y retrasar el diagnstico y el tratamiento adecuado. El 75 al 80% de los pacientes asmticos presenta rinitis estacional o perenne, y el 7 al 15% padece poliposis nasal. Un tratamiento adecuado
quiectasias (hay que recordar que las micosis broncopulmonares alrgicas se asocian a asma y bronquiectasias), la embolia pulmonar y los cuadros obstructivos de las vas respiratorias altas, incluyendo la disfuncin de las cuerdas vocales, que coexiste con asma en un 50% de los casos, los tumores laringotraqueales, el sndrome de ansiedad con hiperventilacin, los cuerpos extraos, la traqueomalacia y las mal formaciones traqueobronquiales (79). Asimismo, algunas enfermedades no respiratorias, como la insuficiencia cardiaca izquierda, pueden inducir a confusin en el diagnstico (Tabla 3).

Tabla 3. Diagnsticos diferenciales.
Fibrosis qustica Bronquiectasias Estenosis traqueales Tumores traqueales Cuerpo extrao Disfuncin de cuerdas vocales Hiperventilacin Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) Secuelas de tuberculosis Traqueobroncomalacia Enfermedades intersticiales Insuficiencia cardiaca Alveolitis alrgica extrnseca (neumonitis de hipersensibilidad)
de estos cuadros mejora los sntomas del asma. Otras patologas concomitantes muy frecuentes son la sinusitis hiperplsica eosinoflica y el reflujo gastroesofgico. La prevalencia de enfermedad por reflujo entre los asmticos es muy variable en la literatura: oscila entre el 15 y el 72% segn el procedimiento empleado para su diagnstico (clnico, medicin del pH o manometra esofgica). Los pacientes con asma y reflujo gastroesofgico presentan un peor control del asma. Se asume que el tratamiento del reflujo mejora efectivamente los sntomas asmticos pero no la funcin pulmonar (80). Hay tambin factores de riesgo intercurrentes que agravan el asma y dificultan su control. Por ejemplo, el paciente puede estar expuesto de forma permanente a un alrgeno al cual es sensible (mascotas domsticas o alrgenos ocupacionales), o bien puede consumir habitualmente frmacos desencadenantes de asma. Estas situaciones remarcan la necesidad de interrogarlo con exhaustividad acerca de los medicamentos que consume, haciendo especial hincapi en la utilizacin de cido acetilsaliclico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Cabe recordar que estos frmacos estn contraindicados en pacientes con antecedentes de episodios previos de intolerancia, y que se recomienda evitarlos en los asmticos adultos,
ya que entre el 4 y el 28% de esta poblacin puede presentar exacerbaciones relacionadas con su uso, en especial si tambin sufren poliposis nasal (81). Una consideracin importante es el tabaquismo, el cual acelera la disminucin de la funcin pulmonar, aumenta la gravedad y disminuye la respuesta al tratamiento inhalado y a los esteroides sistmicos, reduciendo la probabilidad de controlar el asma (Tabla 4) (82). Prerrequisito 4: Asegurar el tratamiento apropiado y su correcto cumplimiento. El paciente asmtico debe estar adecuadamente tratado segn su gravedad. Es decir, el tratamiento debe incluir al menos corticosteroides orales o inhalados en dosis altas y agonistas 2 de accin prolongada. Muchos casos de supuesto ADC obedecen simplemente a un inadecuado cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y son, en realidad, casos de asma mal controlada. Slo del 30 al 50% de los pacientes asmticos sigue correctamente su tratamiento. Dada esta situacin, el mdico deber investigar el cumplimiento y la adhesin al tratamiento cada vez que se encuentre ante una respuesta teraputica inesperada. Resulta muy dificultoso utilizar mtodos directos, como la medicin del frmaco en muestras biolgicas, para evaluar el cumplimiento teraputico, por lo que es ms prctico recurrir a procedimientos indirectos, como la medicin del cortisol plasmtico y el xido ntrico
Tabla 4. Comorbilidades y factores exacerbantes. Rinosinusitis Plipos nasales Reflujo gastroesofgico Apnea obstructiva durante el sueo Obesidad Menstruacin Enfermedades psiquitricas Tabaquismo Medicamentos: AINE, estrgenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueadores beta Ambiente psicosocial
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exhalado (83), si bien la utilidad clnica de estos mtodos es controvertida (84). Otra forma de llevar el control del cumplimiento del tratamiento consiste en el recuento de los medicamentos sobrantes o el empleo de dispositivos electrnicos de registro instalados en los inhaladores, aunque son procedimientos complejos, costosos e inexactos. En la prctica, el interrogatorio franco del paciente, mediante preguntas claras y directas, resulta el modo ms apropiado para la valoracin del cumplimiento del tratamiento antiasmtico (22, 85). El cumplimiento de la terapia antiasmtica prescrita depende en realidad de muchos factores (86). Algunos se vinculan directamente con los frmacos empleados y otros con caractersticas propias del paciente. Entre los primeros cabe citar el tipo de dispositivo, la va de administracin del medicamento, la complejidad de las pautas teraputicas o una inadecuacin de stas al nivel intelectual del paciente que determina la incomprensin de las instrucciones. Otros factores asociados al medicamento son los temores a sus posibles efectos secundarios, el elevado costo o la inadecuada disponibilidad en el sistema de salud (87). En este sentido, se recomienda a las autoridades sanitarias guiar la conducta diagnstica y teraputica segn las pautas establecidas internacionalmente. En ocasiones, la causa de falta de apego al tratamiento radica en las caractersticas particulares del paciente, como alteraciones del equilibrio emocional (especialmente con rasgos depresivos), sociopatas (como el alcoholismo o el aislamiento social), alteraciones de la personalidad o falta de apoyo familiar, que distorsionan la actitud del individuo frente a la enfermedad, as como su percepcin de la gravedad del proceso. La va inhalatoria, que es la recomendada en el tratamiento del asma, requiere cierto entrenamiento y preparacin especfica para su correcta utilizacin. El equipo de
salud debe no slo explicar al paciente las caractersticas del dispositivo de inhalacin elegido, sino tambin mostrar de modo prctico su uso correcto, comprobando en cada visita la destreza del paciente en su utilizacin (88). Diagnstico del asma de difcil control En la definicin propuesta de ADC, el tratamiento adecuado es de importancia fundamental, as como la persistencia de sntomas y la limitacin del flujo areo. Por lo tanto, es necesario considerar estas variables al realizar el diagnstico segn los criterios de la American Thoracic Society y la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (3, 4), los cuales distinguen entre criterios mayores y menores (Tabla 5). Si bien no hay evidencias que la avalen, se decidi conservar esta orientacin diagnstica con finalidad prctica. A diferencia de los consensos previos, que consideran dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores, el grupo estableci la utilizacin de dos criterios mayores o un criterio mayor y uno menor, ya que se consider que cada uno de los criterios menores tiene suficiente importancia. Se sabe que, antes de diagnosticar a un paciente de ADC, ste debe reunir ciertos requisitos diagnsticos indispensables (Tabla 6). En resumen, cuando el mdico sospeche la existencia de ADC en un paciente, deber, aunque parezca obvio, confirmar el diagnstico de asma, excluyendo la presencia de otros trastornos con sntomas similares a los asmticos e investigando la existencia de posibles factores agravantes. Una vez obtenido el diagnstico de asma con certeza, ser necesario verificar el correcto cumplimiento del tratamiento y su adecuacin a los requerimientos del paciente. Cumplidos estos pasos, se arribar al diagnstico de ADC. Cabe mencionar que, en la actualidad, no existe protocolo diagnstico alguno para el ADC que est consensuado internacionalmente.

Tabla 5. Criterios diagnsticos del asma de difcil control segn la American Thoracic Society (ATS) y la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) (3, 4). Criterios mayores Uso de un corticosteroide oral continuo o durante ms de seis meses en el ao en curso.
Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de accin prolongada. Criterios menores
VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%.
Uso diario de agonistas beta 2 de accin de accin corta.
Uso de ciclos de corticosteroide oral ms de tres veces en el ao anterior. Una o ms consultas en servicios de urgencias en el ao anterior. Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte.
VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio mximo. Tabla 6. Prerrequisitos para el diagnstico de asma de difcil control. El paciente debe ser asmtico.
Deterioro rpido de la funcin pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.
La limitacin al flujo areo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometria (VEF1, difusin del monxido de carbono (DLCO)a. VEF1/CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio mximo (FEM) o pico (FEP), volmenes pulmonares y capacidad de
Considerar otros diagnsticos.
El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacolgico y no farmacolgico prescrito. tificados y controlados. Asimismo, hay que considerar otros diagnsticosb.
El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, debern estar adecuadamente idenaLos pacientes asmticos pueden tener la capacidad de difusin elevada, mientras que la disminucin de la DLCO sugiere enfisema, enfermedad intersticial o vascular pulmonar. bHan de identificarse y controlarse las enfermedades que pueden exacerbar el asma o confundirse con ella, como rinitis alrgica, sinusitis, reflujo gastroesofgico, EPOC, disfuncin de las cuerdas vocales, enfermedad difusa del parnquima pulmonar, obstruccin mecnica de las vas respiratorias, sndrome de Churg-Strauss, sndrome de hipopneaapnea del sueo, bronquiectasias o fibrosis qustica, insuficiencia cardiaca o aspergilosis broncopulmonar alrgica.
Algoritmo diagnstico del asma de difcil control En esta reunin de consenso se ha elaborado un algoritmo diagnstico para corroborar la presencia de ADC (Fig. 6). Para ello, primero debe realizarse un diagnstico de certeza de asma y excluir otras enfermedades con sntomas similares que puedan enmascarar o solaparse con el asma. Adems, hay que investigar la existencia de factores agravantes y el incumplimiento teraputico. Primera etapa Ante la sospecha de un paciente con ADC, el primer paso es confirmar el cum-
plimiento de los requisitos antes mencionados. En pacientes que no alcanzan control en el nivel 4 de GINA con dosis medias o altas de esteroides inhalados ms agonistas 2 de efecto prolongado, se debe considerar la posibilidad diagnstica de ADC y podra ser necesario iniciar tratamiento de prueba con esteroides orales. Segunda etapa En caso de lograr control, se sugiere disminuir la dosis de esteroides orales hasta omitirlas; se trata de nivel 4 de GINA. Si no se puede disminuir el esteroide oral,
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Sospecha de ADC Primera etapa

Descartar otras patologas F-V, VR, DLCO, RX, TC, ORL y pH Educacin para asegurar tratamiento adecuado Sin apego al tratamiento
Considerar prueba con esteroides orales
Segunda etapa
Sin respuesta Con respuesta Tolera retirar esteroide oral GINA nivel 5 No S GINA nivel 4
Apego al tratamiento. Confirmacin de ADC Tratamiento adicional
Seguimiento
Fig. 6. Algoritmo para el diagnstico del asma de difcil de control. Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control, Actualizacin 2008.
se confirma el diagnstico de ADC (nivel 5 de GINA). Si no se obtiene respuesta con el esteroide oral, se debe investigar nuevamente el apego al tratamiento y, si corresponde, reiniciar el algoritmo; si no hay dudas acerca del cumplimiento del tratamiento, se confirma el diagnstico de ADC y se indica tratamiento adicional. En algunos casos pueden requerirse altas dosis de esteroides inhalados, las que no suelen requerirse para controlar a la mayora de los pacientes. Pocos pacientes son completamente resistentes a esteroides y estos frmacos siguen siendo fundamentales para el tratamiento del ADC.
Evaluaciones sucesivas Es esencial realizar un seguimiento estricto, con evaluaciones peridicas, hasta conseguir los mejores resultados posibles. Cada paciente con ADC debe tener un plan de accin individualizado donde se consideren los sntomas y las pruebas de funcin pulmonar (FEP y VEF1). La comunicacin frecuente con el paciente es fundamental en esta etapa para lograr el mejor cumplimiento del tratamiento. En la actualidad existe una tendencia a sobreestimar el uso de los cuestionarios de autoevaluacin y de calidad de vida, los cuales pueden conducir a recomendaciones
teraputicas incorrectas (89). Es indispensable para el seguimiento adecuado de todo paciente asmtico la evaluacin clnica de sntomas y la funcin pulmonar (90, 91). En el caso de ADC, se puede aadir algn mtodo de determinacin de inflamacin (78). Tratamiento del asma de difcil control Los diferentes consensos y normativas recomiendan el tratamiento escalonado del asma, adaptado a la gravedad de cada caso y con el objetivo de conseguir siempre el control de la enfermedad. Cuando ste no pueda alcanzarse plenamente, se deber intentar obtener los mejores resultados posibles con los mnimos efectos indeseables. Estas recomendaciones gozan de aceptacin universal, dado que estn basadas en fuertes evidencias cientficas. Sin embargo, no existen pautas claras y consensuadas internacionalmente para aquellos pacientes asmticos que no logran un adecuado control pese a encontrarse en el escaln teraputico ms alto (asma grave). La ausencia de consenso deriva fundamentalmente de la poca investigacin clnica en este escaln teraputico en comparacin con los otros escalones, y de las diferentes definiciones de ADC (78). Debe tenerse en cuenta que, como se dijo, bajo el nombre ADC se engloban varios fenotipos de asma, cuyo comn denominador es la resistencia al tratamiento farmacolgico. Esta heterogeneidad fenotpica explicara la necesidad de explorar ms de una opcin teraputica (92). El abordaje teraputico del ADC incluye aspectos farmacolgicos y no farmacolgicos. La evaluacin y el manejo de los pacientes con esta condicin deben, idealmente, realizarse en centros adecuados y por especialistas con experiencia en ADC (93, 94). Aspectos no farmacolgicos Los aspectos no farmacolgicos incluyen la evaluacin exhaustiva de factores de riesgo que podran contribuir a agravar la
Si cumple minuciosamente el tratamiento prescrito y si lo utiliza de manera adecuada. Esto debera controlarse en cada visita, puesto que son frecuentes la reduccin o el abandono del tratamiento cuando la sintomatologa mejora, as como los cambios en el modo de usar los dispositivos (95). El seguimiento inadecuado se relaciona con un pobre control de la enfermedad y peor pronstico. Si usa frmacos que puedan agravar el asma, como bloqueadores beta, cido acetilsaliclico o antiinflamatorios no esteroideos (5). Si fuma. El tabaquismo, adems de ser el principal agente etiolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, puede inducir y agravar el asma, as como ocasionar una respuesta disminuida a los corticosteroides, tanto inhalados como sistmicos (96). Si presenta comorbilidades. El tratamiento de patologas asociadas, como la enfermedad por reflujo gastroesofgico, la poliposis nasal y la obesidad, puede mejorar el control de la enfermedad (97). Tratar una sinusitis hiperplsica coexistente puede facilitar el manejo del asma concomitante (98). No obstante, el tratamiento de las comorbilidades no ha demostrado ser eficaz en todos los pacientes con ADC, ni garantiza la conversin de esta condicin en asma controlable. Si presenta patologas psiquitricas, como depresin o ataques de pnico, que deben ser tratadas por un especialista (99). Si consume drogas como cocana, crack o marihuana (100). Si trabaja con determinadas sustancias, especialmente en polvo, lquidas o gaseosas, que pueden afectar la evolucin y la gravedad de la enfermedad (101). Si se encuentra expuesto a alrgenos ambientales. Las medidas de evitacin de
enfermedad. El manejo del paciente con ADC requiere un seguimiento frecuente y preciso, y por ello es necesario considerar los siguientes factores:
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caros, epitelios y plenes pueden contribuir a reducir la gravedad de la enfermedad (102), especialmente cuando se recurre a la adopcin de medidas combinadas (103), aun cuando ello resulta controvertido y su real eficacia pareciera ser teraputicamente marginal. Tratamiento farmacolgico Tratamiento inicial Debe instaurarse un tratamiento inicial intensivo que incluya:
Si tras la suspensin de los corticosteroides orales se observase deterioro clnico o funcional, se debe considerar su utilizacin prolongada y se podrn agregar otros medicamentos en combinacin. No se han publicado estudios cuyos datos contribuyan a definir las combinaciones teraputicas ms eficaces en ADC. Por ello, la pauta ms conveniente sera probar los medicamentos en cada caso particular, monitorizando los parmetros clnicos, funcionales y de inflamacin, y retirando el agente con el que no se ha obtenido respuesta para probar el siguiente. Cabe recordar que debern instaurarse medidas preventivas contra la osteoporosis para los pacientes en tratamiento continuado con corticosteroides orales. Causas de resistencia a los corticosteroides Entre los motivos ms frecuentes de resistencia a los corticosteroides se incluyen las siguientes alteraciones:
Corticosteroides inhalados en dosis elevadas (dipropionato de beclometasona > 1.000 mcg/d o su equivalente en otros corticosteroides inhalados). Agonistas 2-adrenrgicos de accin prolongada dos veces al da. Corticosteroides orales (por ejemplo, prednisolona en dosis de 1 miligramo por kilogramo por da [mg/kg/d] en nios y de 40 mg durante dos a cuatro semanas en adultos), cuyo objetivo ser conseguir el control de la enfermedad o la mejor respuesta posible.
Farmacocinticas. stas pueden obedecer a la absorcin incompleta de los glucocorticoides por trastornos gastrointestinales, al fallo en la conversin de la forma inactiva (prednisona) en activa (prednisolona) por alteraciones enzimticas, o a la rpida depuracin del glucocorticoide por aumento de su metabolismo; en este ltimo caso, debe investigarse la posible interaccin de otros frmacos que inducen el citocromo P-450, como rifampicina, fenitona, carbamazepina y fenobarbital (104). Anatmicas. En algunos casos de asma, la remodelacin bronquial es significativa (implicando la hiperplasia y la hipertrofia del msculo liso, y el engrosamiento de la membrana basal) y puede interferir con la actividad antiinflamatoria de los corticoides (105). Moleculares. Las alteraciones del receptor de glucocorticoides, tanto conformacionales como de nmero, de isoformas, de traslocacin o de atrapamiento por factores de trascripcin, pueden explicar un porcentaje significativo de casos de resistencia. Algunas de estas alteraciones son genticas y otras adquiridas (106). Inflamatorias. El aumento de ciertas citocinas (IL-2, IL-4, IL-13 y factor de necrosis tumoral alfa) en asma refractaria (107), as como el desequilibrio entre las enzimas metaloproteasas y sus inhibidores, y el tabaquismo, favorecen la resistencia a los corticoides, a travs de efectos moleculares o promoviendo remodelacin. El perfil neutroflico en esputo inducido, que puede verse en un porcentaje significativo de asmticos, es tambin causa de ineficacia de los corticoides (108, 109). Es probable que en un paciente con ADC convivan dos o ms de estos fenmenos. Cmo demostrar la presencia de resistencia a los corticoides Una forma, prctica y clnica, de determinar la presencia de resistencia a los corticoides es la llamada Prueba de Brompton
Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control 21
(110). sta consiste en administrar a los pacientes con VEF1 menor del 75% del terico pero con una respuesta broncodilatadora positiva (> del 15% respecto al inicial), un ciclo de corticosteroides orales (40 mg de prednisona o prednisolona en dos tomas) durante dos semanas, duplicando la dosis durante otras dos semanas ms si no hubiese respuesta. En caso de demostrarse respuesta teraputica con cualquier posologa, se proceder a la disminucin gradual de la dosis hasta alcanzar la mnima (una toma nica matutina) que mantenga el mejor control posible. Es recomendable utilizar siempre prednisolona (la forma activa de prednisona), para soslayar posibles fallas en la conversin enzimtica. Considerar el uso de tratamientos alternativos para reducir o evitar el uso de corticosteroides orales Como se explic previamente, ciertos pacientes con asma requieren dosis altas de corticosteroides orales para poder mantener un nivel adecuado de control (son corticodependientes), mientras que otros no lo alcanzan aun con dichas dosis (son corticoinsensibles o corticorresistentes). Dado que la corticoterapia prolongada se asocia con importantes efectos adversos, desde hace aos se realizan estudios con diferentes tratamientos tendientes a reducir o evitar el uso de corticosteroides sistmicos. Entre ellos, se encuentran tratamientos con frmacos como colchicina (111), cloroquina (112), dapsona (113), antibiticos macrlidos, el anticuerpo monoclonal antiinmunoglobulina E (omalizumab), inmunoglobulina G endovenosa, azatioprina, sales de oro, ciclosporina, metotrexate y antagonistas de la citocina factor de necrosis tumoral alfa (114-117); tambin pueden indicarse nebulizaciones con cromoglicato disdico (118) lidocana o furosemida. Recientemente, se ha introducido una estrategia no farmacolgica que se realiza a travs de un tratamiento endoscpico
bronquial con un catter de radiofrecuencia, denominado termoplastia bronquial. Estrategias alternativas utilizadas para ahorrar o suspender los corticoides sistmicos y mejorar el control en el asma de difcil control
SALES
AZATIOPRINA E INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS
DE ORO, METROTEXATO, CICLOSPORINA,
Diversos estudios experimentales y un metaanlisis sobre sales de oro han mostrado alguna reduccin en la dosis de corticosteroides orales sin modificacin de la funcin pulmonar (119-123). No obstante, este tratamiento puede causar importantes efectos adversos, como discrasias sanguneas, proteinuria, sndrome nefrtico y hepatopatas. Los resultados de los estudios realizados con sales de oro, teniendo en cuenta su perfil de riesgo-beneficio, no fundamentan su uso en los pacientes con ADC (grado de evidencia B). Se han publicado diversos estudios clnicos, e incluso tres metaanlisis (124-137), en los que se evalu la eficacia de metotrexato con resultados contradictorios, ya que en algunos casos este frmaco permiti la reduccin de la dosis de corticosteroides orales y en otros su efecto fue igual al del placebo. Las conclusiones son que la evidencia actual es inconsistente, el potencial de metotrexato como ahorrador de corticosteroides no es marcado (lo que no permitira un impacto significativo sobre los eventos adversos) y, teniendo en cuenta el perfil de riesgo-beneficio de este frmaco, se sugiere no utilizarlo en pacientes con ADC (grado de evidencia B). Una revisin sistemtica de ciclosporina en asma, actualizada a 2007, aval tres estudios doble ciego y controlados con placebo, que muestran que los cambios producidos por el uso de este frmaco son discretos y de importancia clnica cuestionable. Debido a los efectos adversos que se han observado (especialmente nefrotoxicidad),
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OMALIZUMAB Es un anticuerpo monoclonal anti-IgE. Est compuesto en un 95% por un soporte de IgG1 humana y su uso (especialmente para el asma alrgica grave) se ha evaluado en varios estudios clnicos. Recientemente, fue incluido en las pautas de tratamiento de GINA para pacientes con asma grave (5). Omalizumab se une a la IgE libre circulante y evita que sta se una a los receptores de alta afinidad en los mastocitos, con lo cual previene su desgranulacin. La disminucin de las concentraciones de IgE es de entre un 90 a un 99%. Asimismo, este frmaco disminuye la expresin de los receptores de IgE (FCRI) en mastocitos y basfilos (143). En mltiples estudios clnicos de fases I a IV se ha demostrado la eficacia clnica de omalizumab, principalmente en parmetros como exacerbaciones y uso de medicamentos de rescate. Aproxi-
no se recomienda su uso en su actual presentacin oral en pacientes con asma (grado de evidencia B) (138, 139). Azatioprina es un antimetabolito inmunosupresor que genera actividad antiinflamatoria a travs de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y del trfico de neutrfilos hacia el tejido inflamado. Dos estudios a doble ciego, controlados con placebo, con 23 pacientes con asma dependiente de corticosteroides, no concluyeron favorablemente sobre el uso de azatioprina como medicamento que permita disminuir la utilizacin de corticosteroides por va oral, por lo que no se sugiere su utilizacin (grado de evidencia B) (140, 141). Con respecto a la inmunoglobulina G endovenosa, su administracin produce una reduccin de las reacciones intradrmicas a antgenos especficos y de la IgE srica, as como de la respuesta de los linfocitos ante la estimulacin antignica y de IL-2 e IL-4 (142). No obstante, los estudios clnicos no muestran resultados lo bastante consistentes como para recomendar su uso en ADC (grado de evidencia B).
madamente el 77% de los pacientes que recibieron omalizumab logr disminuir el consumo de corticosteroides inhalados en al menos un 50%, mientras que el 41% consigui prescindir de ellos por completo; esta reduccin es estadsticamente significativa en comparacin con los pacientes que recibieron placebo (144) (Fig. 7). Los pacientes tratados con omalizumab presentaron una disminucin significativa de las hospitalizaciones, las visitas a la sala de emergencias y las consultas no programadas (145) (Fig. 8). La mejora en la calidad de vida ha quedado demostrada de forma consistente en varios estudios (146), entre los que se encuentra el estudio INNOVATE, que demostr mejora significativa con respecto al placebo en todas las categoras evaluadas en el Asthma Quality of Life Questionnaire (147) (Fig. 9). De manera similar, algunos estudios han demostrado una mejora en las pruebas de funcin pulmonar en comparacin con el grupo de control (147, 148). Estos beneficios se observaron incluso en pacientes que recibieron un tercer medicamento (como antileucotrienos o coticosteroides orales) adems de la terapia combinada con corticosteroides inhalados en altas dosis (149). En los pacientes que presentan simultneamente rinitis alrgica y asma, y cuyos sntomas rinticos no estn controlados, el asma reviste mayor gravedad (22). El estudio SOLAR demostr que el tratamiento con omalizumab contribuy significativamente a la mejora clnica tanto de los sntomas del asma como de la rinitis alrgica (148). En asmticos con alto riesgo de morbilidad y mortalidad (pacientes con historia reciente de hospitalizaciones, ingresos en unidades de terapia intensiva o intubacin), omalizumab aport una mejora significativa en cuanto a exacerbaciones, pruebas de funcin pulmonar y calidad de vida (150). Las indicaciones aprobadas de omalizumab varan de un pas a otro. En Estados Unidos y la mayora de los pases de Amri-
Fig. 7. El tratamiento con omalizumab permite reducir la administracin de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.)
Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el nmero de visitas a emergencias (145).
Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida (147).
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ca Latina, este frmaco ha sido aprobado para el tratamiento del asma alrgica de moderada a grave no controlada, en adultos y nios mayores de 12 aos de edad; en Europa, est aprobado como terapia adicional para mejorar el control de los pacientes mayores de 12 aos de edad con asma alrgica grave persistente, en los que, a pesar del tratamiento diario con altas dosis de corticosteroides inhalados y agonistas 2 de accin prolongada, no se logra controlar la enfermedad. Hasta el momento, omalizumab ha sido bien tolerado y se estn realizando estudios para continuar evaluando su perfil de seguridad a largo plazo. Al igual que con otros anticuerpos monoclonales, pero con menor frecuencia, se han observado reacciones urticarianas y anafilcticas en el 0,2% de los pacientes tratados con omalizumab. Dichas reacciones se producen en la mayora de los casos dentro de las dos horas posteriores a la aplicacin subcutnea. Existen evidencias de un pequeo incremento en la incidencia de infecciones intestinales por helmintos en individuos que recibieron omalizumab, pero el posible riesgo de infeccin no tuvo, aparentemente, significacin clnica (151). Entre los pacientes que participaron en estudios clnicos con omalizumab, se observ malignidad en 20/4.127 (0,5%) durante el tratamiento con el frmaco y 5/2.236 (0,2%) con placebo. Varios pacientes tenan historia previa de cncer, condiciones premalignas u otro factor de riesgo para desarrollar malignidad; no obstante, la exposicin a largo plazo con omalizumab necesita seguir siendo estudiada, particularmente en quienes tienen un riesgo de malignidad aumentado (152). Omalizumab se administra por va subcutnea; la dosis depende de las concentraciones de inmunoglobulina E previas al inicio del tratamiento y del peso del paciente (entre 150 y 375 mg cada dos o cuatro semanas).
En la Tabla 7 se incluye un anlisis general de los estudios clnicos realizados con omalizumab en pacientes tratados con esteroides, incluyendo un estudio clnico realizado en nios de entre seis y 12 aos de edad. En esta poblacin de pacientes, al igual que en los adultos, omalizumab es superior a placebo en la reduccin de la dosis de esteroides inhalados y disminuye las tasas de exacerbaciones por asma a partir de las 12 semanas. Por primera vez en la actualizacin del 2006, GINA incluye el concepto de asma difcil de tratar y define a los pacientes con esta condicin como aquellos que no alcanzan el control aceptable con dos o ms controladores adems de los rescatadores. Estos pacientes pueden tener una pobre respuesta a los corticoides y requieren dosis ms elevadas de corticoides inhalatorios que las habitualmente utilizada en pacientes cuyo asma es de fcil control. GINA recomienda en el nivel 5 de su estrategia de manejo la adicin de glucocorticoides orales u omalizumab. No obstante, deja establecido que, si bien la adicin de corticoides orales puede ser efectiva (grado de evidencia D), se asocia a severos efectos indeseables (grado de evidencia A). La adicin de omalizumab a otros controladores ha demostrado mejorar el control del asma alrgico severo que no haya respondido a otros controladores, incluyendo elevadas dosis de corticoides inhalatorios u orales (grado de evidencia A) (Fig.10). Los tratamientos de alivio alternativos incluyen los anticolinrgicos inhalados, los 2 agonistas de accin corta, algunos agonistas 2 de accin prolongada y la teofilina de accin corta. No se aconseja la dosificacin sistemtica de agonistas 2 de accin corta y larga, a menos que se acompae del uso sistemtico de un glucocorticosteroide por va inhalatoria. La reciente versin del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) Expert Panel Report 3 (2007)

Tabla 7. Comparacin de resultados clnicos entre omalizumab ms corticosteroides frente a placebo ms corticosteroides. Variable Exacerbaciones de asma durante la fase estable de corticoides (12-28 semanas) Exacerbaciones de asma durante la fase de disminucin gradual de corticoides Nmero de Omalizumab ms Placebo ms RRR o IRB estudios (n) corticosteroides corticosteroides (95% IC) 6 (2.151) 5 (1.726) 4 (1.634) 1(95) 3 (1.405) 1 (334)* 1 (334)* 4 (1.634) 16 19 40 42 0 65 18 76 25 32 21 56 42 2 50 39 Tasa de eventos (%) NNT (IC 95%)
RRR: 38%(26-48) 12 (8-17) RRR: 40% (30-50) 8 (6-12) IRB: 85% (42-116) IRB: 35% (26-45) 6 (5-8) 5 (5-7)
Descontinuacin de corticoides inhalados durante la fase de disminucin gradual de corticoides Reduccin de corticoides inhalados (50% de reduccin de dosis) Descontinuacin de corticoides orales Hospitalizaciones
Reduccin de corticoide inhalado, BDP (75-100% de reduccin de dosis a las 34 semanas) Exacerbaciones de asma a las 12 semanas
IRB: 1% (-59-38) NS RRR: 89% (53-97) 50 (34-100) IRB: 32% (8-65) 7 (4-23)
RRR: reduccin relativa del riesgo; IRB: incremento relativo del beneficio; NNT: nmero necesario para tratar; IC: intervalo de confianza. *Este estudio slo incluy a nios entre 6 y 12 aos de edad. Reducir PASOS TERAPUTICOS Paso 1 Paso 2 Educacin sobre el asma Control del medio Paso 3 Paso 4 Aumentar
RRR: 53% (32-67) 5 (4-10)
Agonistas 2 de accin rpida a demanda Controlador Opciones

SELECCIONAR UNO
GI: glucocorticosteroides inhalados; IgE, inmunoglobulina E. *Antagonista de los receptores o inhibidores de la sntesis. Las opciones preferidas de los fmacos controladores se muesrtan en cuadros de texto sombreados. Fig. 10. Abordaje para el manejo basado en el control (para nios de ms de 5 aos de edad, adolescentes y adultos).
Paso 5
Agonistas 2 de accin rpida a demanda

SELECCIONAR UNO AADIR UNO O MS AADIR UNO O AMBOS
GI en dosis bajas
Modificador de los leucotrienos*
GI en dosis bajas GI en dosis intermedias o altas ms agonista 2 ms agonistas 2 de accin prolongada de accin prolongada GI en dosis intermedia o alta Modificador de los leucotrienos
Glucocorticosteroide por va oral (dosis ms baja) Tratamiento anti-IgE
GI en dosis bajas ms teofilina de liberacin sostenida
GI en dosis bajas ms modificador de los leucotrienos
Teofilina de liberacin sostenida
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plantea una estrategia diferente. Divide el abordaje del tratamiento en seis niveles y recomienda omalizumab como terapia adicional en el nivel 5 en pacientes con asma alrgica causada por alrgenos perennes. Estos pacientes presentan asma alrgica severa persistente que no ha sido controlada con dosis elevadas de corticoides inhalados y LABA. El programa indica corticoides orales, como terapia adicional, recin en el nivel 6 y permite su utilizacin conjuntamente con todos los controladores indicados en el nivel 5. Una barrera importante en la aplicacin de las guas para el manejo del asma en la prctica clnica es la disponibilidad y el acceso a la medicacin, en especial para los pacientes que residen en pases con economas menos desarrolladas, donde el costo del tratamiento es alto en comparacin con los ingresos (GINA 2006). Esto cobra especial importancia en los casos de pacientes con ADC, debido a las frecuentes hospitalizaciones y visitas a emergencia, y a la necesidad de mltiples frmacos para lograr un control adecuado de la enfermedad. En nuestro continente, la participacin de los Ministerios de Salud Pblica de los respectivos pases resulta imprescindible para resolver esta situacin. Nuevas estrategias alternativas para ahorrar o suspender los corticoides sistmicos y mejorar el control en asma de difcil control
MACRLIDOS Estos antibiticos se utilizan desde hace mucho tiempo en el tratamiento de varias enfermedades infecciosas, incluyendo las de las vas respiratorias. Su eficacia ha sido atribuida a cuatro mecanismos bsicos: Metablicos. Se sabe que los macrlidos pueden incrementar la biodisponibilidad de los corticoides al interferir su metabolismo heptico mediante la inhibicin de la enzima citocromo P450 (CYP3A4), lo que
permitira reducir la dosis (153, 154). Ello ha sido demostrado para troleandomicina, eritromicina y claritromicina, pero no para azitromicina y roxitromicina. Antiinflamatorios. Estudios in vivo e in vitro, en seres humanos y en animales, demostraron que los macrlidos son capaces de inhibir la produccin de citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa y GM-CSF) (154, 155), RANTES (156) y especies activas de oxgeno. Esto podra neutralizar la actividad y movilizacin de neutrfilos (157, 158). Tambin se ha demostrado su capacidad de reducir la hiperreactividad bronquial (159). Antiinfecciosos. Esencialmente, los macrlidos son eficaces en el control de las infecciones crnicas por Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, microorganismos que estn involucrados en la perpetuacin del asma crnica y que pueden causar resistencia a los corticosteroides. Los estudios poblacionales (que suelen incluir mayoritariamente asmticos leves) no han demostrado una asociacin positiva entre C. pneumoniae o M. pneumoniae y asma. Pero en estudios de casos controlados, donde es mucho ms frecuente encontrar casos de asma moderada y grave, se ha demostrado consistentemente una mayor asociacin de asma con serologa positiva para estos microorganismos y una mayor eficacia de estos frmacos. No obstante, esto no implica necesariamente una evidencia de causalidad o asociacin etiolgica (160). ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA En asma grave y refractaria se han observado mayores niveles de factor de necrosis tumoral alfa en comparacin con asma leve o controlable, tanto en lavados broncoalveolares y biopsias bronquiales (161) como en sangre perifrica (162).
La sobrerregulacin demostrada en asma grave llev a evaluar tratamientos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa en pacientes con esta condicin. El motivo central de esta estrategia es el involucramiento fisiopatolgico del factor de necrosis tumoral alfa en varios procesos caractersticos del asma: aumento de hiperreactividad bronquial, quimiotaxis de las clulas polimorfonucleares, induccin de resistencia a corticoides, proliferacin del msculo liso bronquial y secrecin autocrina del propio factor de necrosis tumoral alfa. Existen dos tipos de estrategias para bloquear el factor de necrosis tumoral alfa (163): Anticuerpos monoclonales de accin bloqueadora directa (infliximab y adalimumab). Receptores solubles (etanercept).
El inters en los frmacos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa se remonta a un estudio no controlado con etanercept en pacientes con asma en el nivel 5 de GINA. En este estudio se demostr una mejora notable de la HRB por metacolina y un incremento de 240 ml del VEF1, as como un mejoramiento en la calidad de vida (161). Estos hallazgos fueron replicados ms adelante en un estudio, esta vez con distribucin al azar, llevado a cabo tambin con etanercept (162). Los resultados fueron marcadamente similares. No se observ reduccin de clulas polimorfonucleares ni de eosinfilos, pero s de la histamina en el esputo. No obstante, otro estudio muy similar con etanercept, en pacientes con asma nivel 5 segn GINA, no permiti demostrar que este frmaco fuese mejor que el placebo en asma grave (164). Otro estudio hecho con infliximab en asma moderada (165) tampoco demostr eficacia. Esto podra deberse a la diferencia fenotpica del asma grave respecto a los otros tipos de enfermedad o a un rol distinto de los receptores solubles. Desde su uso en artritis reumatoidea y otras enfermedades, donde se mostraron
grados significativos de eficacia, se ha informado el incremento de la frecuencia de infecciones (neumonas, reactivacin de hepatitis B, aunque no de hepatitis C, y tuberculosis) y neoplasias (linfomas Hodgkin y no Hodgkin, y tumores slidos) en los pacientes tratados. Con menos frecuencia, se han observado hemocitopenias, vasculitis, trastornos desmielinizantes y agravamiento de insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin muy reducida. Esto ha llevado a las siguientes recomendaciones: evitar los antagonistas del factor de necrosis tumoral en pacientes con insuficiencia cardiaca con baja fraccin de eyeccin, en pacientes con enfermedades desmielinizantes y en aquellos con riesgo o evidencia de tuberculosis activa; tambin debe evaluarse la presencia de serologa positiva para hepatitis B y C, as como virus de la inmunodeficiencia humana (166, 167). Termoplastia bronquial La termoplastia bronquial es un procedimiento endoscpico para reducir la masa de msculo liso bronquial y atenuar la broncoconstriccin (168), con el objetivo de mejorar el control de la enfermedad. El msculo liso de los pacientes con asma se diferencia del normal por varios motivos: presenta hiperplasia (aumento del nmero de clulas) e hipertrofia (aumento del volumen de las clulas), manifiesta un fenotipo inflamatorio (segrega citocinas y quimiocinas) y se encuentra infiltrado por mastocitos (miositis mastocitaria). Cada una de estas caractersticas es ms intensa y significativa en el ADC. Por ende, reducir la masa global del msculo liso bronquial podra, en teora, reducir la severidad e intensidad de las crisis y facilitar el control de la enfermedad. El dispositivo tratante, que se introduce en la va area a travs de un broncoscopio, consiste en un catter con una cesta expandible con cuatro brazos en el extremo bronquial; al final de los cuatro brazos que recin se abren una vez en contacto con la
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va area se ubican electrodos de radiofrecuencia (169). El tratamiento ocurre dentro de la va area y consiste en la emisin de radiofrecuencia a travs de los electrodos posicionados en los bronquios. Dicha radiofrecuencia causa una lesin trmica en todas las clulas y tejidos bronquiales (epitelio, msculo, intersticio, vasos y nervios). La lesin no es visible desde el endoscopio, salvo como un blanqueamiento de la mucosa. El epitelio se ve desestructurado histolgicamente. Luego de varias semanas, las clulas daadas se reconstituyen, salvo las del msculo liso bronquial. El primero en reconstituirse es el epitelio bronquial, que tarda tres semanas; el resto de los tejidos se repara ad integrum entre tres y seis semanas despus. Slo el msculo liso bronquial resulta adelgazado en volumen, sin volver a su tamao inicial. El primer estudio con distribucin al azar en el que se evalu la termoplastia se denomina AIR y no fue controlado con placebo (es decir, broncoscopia no teraputica). Este estudio fue realizado en 110 individuos con asma moderada a grave durante un ao. El objetivo primario fue la tasa de exacerbaciones leves (al igual que en el FACET), la cual se redujo en 10 episodios por ao en relacin con el grupo control. Hubo tambin mejoras en el FEP matinal y nocturno, en la HRB y en los cuestionarios de calidad de vida. En cambio, el VEF1 no mostr diferencias. Otro estudio (170), en el que se utiliz como comparador la broncoscopia sin uso del catter teraputico, demostr resultados parecidos, pero con un incremento, en las semanas inmediatamente posteriores al procedimiento, de la morbilidad por asma. En comparacin con el grupo de placebo, se observaron ms hospitalizaciones, ms consultas a emergencias y ms atelectasias (especialmente en el ltimo segmento tratado); no obstante, no se observ un incremento de la mortalidad.
En base a estos datos, la termoplastia bronquial se muestra como una alternativa interesante para el tratamiento del ADC. Seguimiento regular y planes de accin por escrito Los pacientes con ADC necesitan un seguimiento cercano, que incluya revisiones reiteradas de la situacin clnica y teraputica, con el fin de obtener los mejores resultados. Se sugiere que la frecuencia de los controles sea de dos o tres consultas en los primeros dos meses, pudiendo espaciarlas posteriormente a una cada tres meses. Resulta de gran utilidad el empleo de algn sistema gil de comunicacin mdico-paciente, como el telfono, el correo electrnico o un centro en que se puedan efectuar consultas no programadas. Todos los pacientes con ADC deben contar con un plan de accin por escrito e individualizado, basado en los sntomas asmticos y en los resultados del flujo espiratorio mximo domiciliario. El buen funcionamiento del plan de autotratamiento requiere una adecuada instruccin del paciente y de sus familiares, lo que permitir evitar crisis que pongan en peligro su vida (grado de evidencia C). Cmo medir la respuesta al tratamiento La respuesta a los tratamientos alternativos (Tabla 8) puede medirse de diversas maneras (objetivos teraputicos o endpoints), dependiendo de los recursos disponibles. Pero es importante medirlos antes y durante el tratamiento para tener una idea de la eficacia de ste. Los objetivos pueden ser: Funcionales. VEF1, FEP, variabilidad del FEP, hiperinflacin o atrapamiento areo.
Clnicos. Puntuacin de sntomas, exacerbaciones (nmero e intensidad), internaciones, consultas a emergencia, consultas no programadas, uso de broncodilatadores a demanda, requerimiento de corticoides sistmicos, calidad de vida y das libres de sntomas.

Tabla 8. Indicaciones, mecanismos y eventos adversos de las nuevas alternativas para el manejo del asma de difcil control. Tratamiento Omalizumab Aprobacin para ADC segn guas GINA y NAEPP S Racional de uso Rol central de la IgE en la inflamacin bronquial Mecanismos que explican eficacia Se une a IgE srica y produce una disminucin mayor del 90% de la IgE disponible. Reduce la expresin de receptores para IgE en mastocitos, basfilos y clulas dendrticas. Inhibe produccin de IgE. Eventos adversos Urticaria y reaccin anafilctica en el 0,2% de pacientes tratados.
Inhibidores de TNF-
No
Aumento de TNF- en BAL, sangre perifrica y mucosa bronquial de asma grave
Macrlidos
No
Clamiydophila pneumoniae se asocia con induccin, exacerbacin y persistencia de asma de perfil neutroflico en esputo inducido y resistente a corticosteroides Casi toda la resistencia de la va area inferior reside en bronquios de > de 2 mm. En asmticos, el msculo liso bronquial se contrae ms fcilmente, est hipertrfico e hiperplsico y tiene un perfil inflamatorio, liberando citocinas que favorecen inflamacin y remodelacin. Contribuye significativamente a la obstruccin tanto reversible como no reversible
Aumento de TNF- se asocia con HRB, neutrofilia, eosinofilia refractaria a corticosteroides, contraccin y proliferacin de msculo liso bronquial, expresin de tenascina en matriz extracelular y activacin de mastocitos y linfocitos T. Han demostrado eficacia como antiinfecciosos contra Chlamydophila. Poseen efecto antiinflamatorio por reduccin de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF- en epitelio bronquial, reduciendo los PMN. La radiofrecuencia a travs de una sonda endobronquial reduce la masa bronquial de manera notable, minimizando los efectos obstructivos del msculo liso y el volumen de citocinas que stos producen.
Aumento de prevalencia de infecciones (particularmente TBC), tumores, agravamiento de insuficiencia cardiaca y enfermedades desmielinizantes (muy raro). Hepatotoxicidad. Reacciones alrgicas.
Termoplastia bronquial
No
Incremento a corto plazo de la morbilidad por asma (hospitalizaciones, aumento de sntomas y atelectasias segmentarias).
GINA: Iniciativa Global para el Asma; NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program; IgE: inmunoglobulina E; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; BAL: lavado broncoalveolar; TBC: tuberculosis; IL: interleucina; PMN: clulas polimorfonucleares.
Biolgicos. Hiperreactividad bronquial, perfil inflamatorio en esputo inducido, citocinas en esputo inducido y xido ntrico exhalado.
cambio funcional alguno, mientras que otros notan cambios en ambas reas. Anexo: grados de evidencia
Debe tenerse en cuenta que hay pacientes que experimentan mejoras significativas en los parmetros clnicos sin
para el Asma acord que las recomendacio-
El Comit Ejecutivo de la Iniciativa Global
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Tabla 9. Clasificacin del grado de evidencia. (Adaptada de 5.) Grado A Fuentes Definicin Estudios clnicos controlados y con distribucin al azar. Numerosos datos disponibles. Estudios clnicos controlados y con distribucin al azar. Datos disponibles limitados. La evidencia procede de criterios de valoracin en estudios controlados y con distribucin al azar bien diseados que aportan hallazgos fiables referentes a la poblacin para la que se hacen las recomendaciones. Esta categora exige una cantidad importante de estudios con un gran nmero de pacientes. La evidencia procede de criterios de valoracin en estudios de intervencin con un nmero limitado de pacientes, anlisis post hoc o subgrupos de estudios clnicos controlados y con distribucin al azar, o metaanlisis de stos. Se dispone de pocos estudios, la poblacin de los estudios es pequea o no se corresponde con la que es objeto de la recomendacin, o bien los resultados no son coherentes. La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorizacin.
C D
Estudios observacionales o sin distribucin al azar.
Opinin de un grupo de expertos. Slo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se considera necesario hacer unas recomendaciones.
nes clnicas para el tratamiento del asma estuvieran respaldadas por evidencia cientfica clasificada en grados segn el sistema desarrollado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de Estados Unidos. De este modo, en este documento de Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control se indica el grado de evidencia disponible para cada tipo de tratamiento, como se ve en la Tabla 9. Bibliografa 1. Leung, D.Y.M., Nelson, H.S., Szefler, S.J., Busse, W.W. Analyzing asthma phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2004, 113: 1. 2. US Department of Health and Human Services. National Asthma Education and Prevention Program: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Dept of Health and Human Services. National Institutes of Health publication, Washington, DC, 1997, 97-4051. 3. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162: 2341-51.
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Desarrollado con una beca educacional de

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Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X

CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFCIL CONTROL Actualizacin 2008

Assistant Editors L. Fairley J. Fleischer A. Graul X. Rabasseda K. Smilkstein L.A. Sorbera

Drugs of Today is a peer-review journal

CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFCIL CONTROL Actualizacin 2008

Drugs of Today 2008; XXX(Supl. XXX): ?-??.

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Fig. 1. Mecanismos implcitos en la definicin del asma.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 7

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Fig. 2. Bases fisiopatolgicas del asma.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 9

Fig. 3. Interaccin de la inmunoglobulina E (IgE) y el receptor FcRI de alta afinidad.

Transcripcin de ARNm de la lnea germinal Clula B

Activacin de clulas B y recombinacin de switch Clula T

CD40L Ocupacin de CD40 (y otras molculas coestimuladoras) a travs de asociacin fsica

IgE Fig. 4. Inicio de la sntesis de inmunoglobulina E (IgE).

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 11

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 13

Asma controlada (todas las siguientes)

Asma parcialmente controlada (cualquier medicin presente en alguna semana)

Tres o ms caractersticas de asma parcialmente controlada presentes en alguna semana

Una en alguna semana ***

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop), 2007 (78)

SEPAR: Normativa para el asma de control difcil, 2005 (4)

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 15

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 17

VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%.

Uso diario de agonistas beta 2 de accin de accin corta.

Deterioro rpido de la funcin pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

Considerar otros diagnsticos.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Sospecha de ADC Primera etapa

Considerar prueba con esteroides orales

Apego al tratamiento. Confirmacin de ADC Tratamiento adicional

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 19

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control 21

AZATIOPRINA E INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS

DE ORO, METROTEXATO, CICLOSPORINA,

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 23

Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida (147).

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difcil Control. Actualizacin 2008 25

RRR: 53% (32-67) 5 (4-10)

Agonistas 2 de accin rpida a demanda Controlador Opciones

Agonistas 2 de accin rpida a demanda

Modificador de los leucotrienos*

Glucocorticosteroide por va oral (dosis ms baja) Tratamiento anti-IgE

GI en dosis bajas ms teofilina de liberacin sostenida

GI en dosis bajas ms modificador de los leucotrienos

Teofilina de liberacin sostenida

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Aumento de TNF- en BAL, sangre perifrica y mucosa bronquial de asma grave