Diagnstico precoz del cncer cervical: conocimiento actual sobre viejas y nuevas tecnologas

Noviembre 2000
Itziar Larizgoitia

PUNTOS DE INTERS
A pesar de que el cncer de cuello de tero es una de las neoplasias de ms fcil abordaje teraputico y preventivo, sigue ocupando uno de los primeros lugares entre las causas de mortalidad femenina en el mundo. Es necesario informar a la poblacin (hombres y mujeres) sobre las causas de la enfermedad infecciosa, su relacin con determinados tipos de cncer genital, y sus vas de transmisin y mecanismos de control. En la prevencin secundaria, la citologa como tcnica de cribaje resulta efectiva en los pases donde la cobertura es alta. En Espaa, y en Catalua, la cobertura es desconocida, su calidad tambin y el cribaje se realiza de forma oportunista. La introduccin de nuevas tecnologas citologcas (como la citologa lquida) podra aumentar la calidad de los programas de cribado, pero es necesario evaluar su efectividad y costeefectividad en relacin con la citologa tradicional La utilizacin de los tests de deteccin del virus del papiloma humano puede llegar a resultar til en la identificacin y control de la enfermedad. No obstante, las tecnologas disponibles actualmente no estn lo suficientemente maduras como para representar una alternativa a la citologa. La gran actividad cientfica en torno a la infeccin por el virus de papiloma humano y cnceres genitales obliga a mantener una actualizacin constante sobre el tema para poder evaluar correctamente la implementacin de estos tests.

BR02/2001 Octubre 2001

NDICE Puntos de inters Introduccin Mtodo Epidemiologa y desarrollo del cncer de crvix Infeccin por VPH Desarrollo de la lesin precancerosa Clasificacin de las lesiones premalignas Efectividad de la citologa convencional Nuevas tcnicas citolgicas Deteccin de VPH en el diagnstico precoz de cncer de crvix Evaluacin de las tecnologas de deteccin de VPH Abordaje preventivo Conclusiones Bibliografa 1 2 3 3 4 5 6 8 9

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INTRODUCCIN
A pesar de que el cncer de cuello de tero es una de las neoplasias de ms fcil abordaje teraputico y preventivo, sigue ocupando uno de los primeros lugares entre las causas de mortalidad femenina en el mundo. 1,2 Entre otras razones, destaca la insuficiencia, o la inexistencia en muchos casos, de sistemas de deteccin precoz y de derivacin adecuados. Aunque la eficacia del cribado preventivo no est muy bien sustentada cientficamente, en los pases que disponen de sistemas de cobertura amplia se observa una disminucin significativa en la incidencia y mortalidad del cncer, suficiente para apoyar la efectividad del cribado poblacional.3 La persistencia de casos de cncer invasivo y, sobre todo, su mortalidad asociada constituyen, por tanto, elementos de preocupacin en todos los pases que tratan de reducir este tipo de mortalidad evitable; ms an si se tiene en cuenta el esfuerzo econmico y logstico desarrollado en la puesta en marcha y mantenimiento de los programas de identificacin precoz del cncer. Los principales problemas asociados al cribado preventivo suelen ser en general de orden tico, por insuficiente cobertura o focalizacin en la poblacin de mayor riesgo, y de orden tcnico, debido al alto componente discrecional de la tcnica diagnstica utilizada (el exfoliado vaginal segn la tcnica de Papanicolau) y a la generalmente escasa estandarizacin de los procesos de manipulacin de las muestras.4,5 La constatacin de este tipo de problemas se observa con relativa frecuencia y ha dado lugar a algunos informes de evaluacin como el emitido por el panel del Programa de Capacitacin en Tcnicas de Cribado de Cncer Cervical de la Comisin Europea que, en 1991, llam la atencin sobre la necesidad de mejorar la cobertura y calidad de las tcnicas de cribado en la Unin. 6 No obstante, anualmente se diagnostican cerca de 22.000 nuevos casos de cncer cervical en la Unin Europea y alrededor de 13.000 mujeres mueren por esta enfermedad. Tambin en Espaa, un grupo de trabajo reunido a instancias del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre la Deteccin Precoz del Cncer de Mama y de Crvix Uterino seal, en 1993, la escasa eficiencia del cribado de cncer de crvix debida, adems de a su baja incidencia, a deficiencias importantes en el diagnstico preventivo asociadas a una insuficiente garanta de calidad y a una falta de captacin de la poblacin con mayor riesgo. 7 Dicho grupo de trabajo seal la escasa sistematizacin, enfoque, seguimiento y evaluacin de la realizacin de actividades preventivas en nuestro pas. Los problemas asociados a las insuficiencias del cribado preventivo en Espaa tienen probablemente un alcance ms limitado que en otros pases de la Unin Europea, ya que la incidencia del cncer de crvix en este pas es una de las ms bajas del mundo. Aunque en 1990, murieron 436 mujeres por esta neoplasia (1,5 fallecimientos por 100.000 mujeres)a,8 y se estima que en el periodo 1993-1996 se diagnosticaron cerca de 1.408 casos de cncer invasivo.9 Se calcula que cerca de 8.000 mujeres catalanas conviven con un diagnstico de cncer de crvix.8 A pesar de la relativa menor incidencia de esta patologa, no se puede ignorar que la mortalidad ocasionada por el cncer de crvix es en gran parte evitable, por lo que su ocurrencia cuestiona la efectividad del sistema sanitario, tanto en lo que compete a la eficiencia y calidad del cribado preventivo como a los mecanismos de derivacin o de tratamiento. El abordaje preventivo del cncer de crvix debe tener en cuenta adems las implicaciones diagnsticas que se derivan del reciente descubrimiento de la relacin causal entre el virus del papiloma humano (VPH) y el cncer de crvix. La constatacin de que se trata, en su mayor parte, de una enfermedad de transmisin sexual cuyo agente causal es el VPH,10,11 plantea la necesidad de revisar el abordaje de prevencin primaria para dirigirlo hacia la evitacin del contagio e infeccin, as como contemplar las potencialidades que parecen ofrecer los tests de deteccin del VPH ya que pueden llegar a representar una alternativa para solventar los problemas de la eficiencia y calidad del cribado convencional. Este informe pretende sintetizar el conocimiento actual sobre la efectividad de los procedimientos y tecnologas utilizados en la deteccin precoz del cncer de crvix. Su propsito es el de servir de documento preliminar para un debate ms amplio que lleve a evaluar la prctica actual de los programas de deteccin y tratamiento del cncer de crvix y a plantear un abordaje de la enfermedad por el VPH de manera global y eficiente. El informe surgi a peticin del Instituto Cataln de Oncologa y ha contado con la estrecha colaboracin de algunos de sus profesionales.
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a Las tasas que se presentan en este informe utilizan como denominador, mientras no se indique lo contrario, 100.000 mujeres.

MTODO
La investigacin epidemiolgica sobre las diferentes tecnologas de deteccin precoz del cncer de crvix se ha convertido en una de las reas preferentes de investigacin en los ltimos aos. Al mismo tiempo que la produccin de estudios originales est creciendo considerablemente, tambin se estn produciendo revisiones sistemticas de gran calidad que por su exhaustividad, rigor y pertinencia, forman la base documental de este informe. Las principales revisiones utilizadas se indican en la Tabla 1. Tambin se recopilaron los estudios originales (metaanlisis o ensayos controlados) publicados durante el ao 2000 (con posterioridad a la publicacin en noviembre de 1999 de la revisin sistemtica ms amplia de las utilizadas),12 as como las presentaciones a la 18 Conferencia Internacional sobre VPH (18th International papillomavirus Conference) celebrada en Barcelona entre el 21 y el 25 de julio de 2000.

Tabla 1. Revisiones sistemticas de la literatura utilizadas como base documental de este informe. 1. A systematic review of the role of Human Papillomavirus testing within a cervical screening programme. Revisin realizada por el NHS R&D Health Technology Assessment Programme del Reino Unido, publicada en noviembre de 1999. Recoge 2.100 publicaciones originales, adems de un conjunto de informes no publicados y de resmenes de las presentaciones de las 16th & 17th International Papillomavirus Conference correspondientes a 1998 y 1999.12 Evaluation of Cervical Citology. Revisin realizada por la agencia estadounidense Agency for Health Care and Policy Research, Evidence Report/Technology Assessment N.5, publicada en febrero, 1999. Esta revisin incluy el anlisis de 939 referencias sobre pruebas diagnsticas citolgicas y otros 672 artculos sobre coste-efectividad de la citologa.13 Thin Layer Technology for Cervical Cancer Screening: Report of a working group prepared on behalf of the Federal Commission for General Health Insurance Benefits. Revisin publicada en junio, 2000, por la oficina suiza Federal Insurance Office of Switzerland, Medical Technology Unit.14 Liquid-Based citology in cervical screening. Revisin publicada en junio del ao 2000, por la School of Health and Related Research (ScHARR), University of Sheffield.15 Effectiveness and cost effectiveness of automated and semiautomated cervical screening devices: A systematic review of the literature. Realizada por la New Zealand Health Technology Assessment Clearing House y publicada en octubre del ao 2000.16

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EPIDEMIOLOGA Y DESARROLLO DEL CNCER DE CRVIX
El cncer de crvix es uno de los procesos tumorales mejor estudiados y conocidos, quiz debido a su relativamente fcil identificacin y abordaje teraputico desde hace ms de medio siglo. No obstante, sigue siendo una de las primeras causas de mortalidad en mujeres.1 Cada ao se diagnostican aproximadamente unos 500.000 nuevos casos en el mundo, la mayora de los cuales se dan en pases en vas de desarrollo donde no hay instalados programas de deteccin precoz. Las tasas ms altas de incidencia se han registrado en las regiones del norte de Brasil y Colombia (70 nuevos casos por 100.000 mujeres). En los pases con programas amplios de deteccin precoz, la incidencia del cncer y su mortalidad asociada han disminuido drsticamente. 17 Precisamente, sta es la mejor constatacin de la efectividad de los programas de deteccin precoz y por extensin de la tcnica tradicionalmente utilizada en estos programas, la citologa exfoliativa descrita por Papanicolau. La incidencia del cncer cervical en Espaa (8,5 nuevos casos anuales por 100.000 mujeres) es una de las ms bajas del mundo y la menor registrada en los pases de la Unin Europea.8 A pesar de que no hay un sistema de informacin que permita establecer este dato con precisin, se estima que alrededor de 1.408 mujeres sufrieron cncer invasivo en Espaa en el periodo 1993-1996.9 Las principales fuentes de informacin sobre incidencia y mortalidad por este tipo de cncer proceden de registros especficos que operan en algunas provincias o Comunidades Autnomas, como son los de Granada, Murcia, Navarra, Tarragona, Zaragoza y Pas Vasco. A partir de estas fuentes, se calcula que las tasas de incidencia ajustada por edad, entre 1983 y 1987, oscilan entre la cifra ms baja de 4,8 casos, en el registro de Zaragoza, y la ms alta de 8,7 casos en el de Navarra.6 A modo de comparacin, las tasas registradas en el mismo periodo en algunos pases vecinos como Francia (7,7 a 15,6),

Italia (7,2 a 11,3) o Reino Unido (11,9 a 16,5) son marcadamente superiores. Tambin la mortalidad por cncer de crvix en Espaa est entre las ms bajas de Europa y del mundo (1,5 fallecimientos por cncer de crvix por 100.000 mujeres), aunque la distancia con otros pases no parece tan sealada como lo que podra esperarse de su menor incidencia (Francia, 1,9 fallecimientos) e incluso resulta superior a la de otros pases con mayor incidencia de cncer (Italia, 0,9 fallecimientos).6

En 1990, murieron en Espaa 436 mujeres a causa de cncer de crvix, de las cuales 90 residan en Catalua. 18 Segn datos del registro de Tarragona se calcula que cerca de 8.000 mujeres catalanas conviven con un diagnstico de cncer de cuello uterino. La tasa de incidencia ajustada por edad en el registro de Tarragona entre 1988 y 1992 fue de 9,6 por 100.000, con una tasa de mortalidad anual ajustada de 1,8 por 100.000.8

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INFECCIN POR VPH
El descubrimiento reciente de la relacin causal entre el VPH y el cncer de crvix supone un cambio radical en la comprensin de la epidemiologa e historia natural de la enfermedad. El cncer de crvix es, en su mayor parte, una enfermedad de transmisin sexual cuyo agente causal es el VPH.10,11 La historia natural del cncer de crvix comienza, por tanto, con la infeccin viral por VPH. En 1995 un panel de consenso (International Agency for Research on Cancer) reunido por la Organizacin Mundial de la Salud concluy que hay suficientes pruebas, tanto desde el punto de vista biolgico como epidemiolgico, para considerar que ciertos tipos de VPH son carcinognicos en humanos.19 La asociacin entre ambos factores cumple todos los requisitos de causalidad: la consistencia de la asociacin epidemiolgica, la secuencia temporal, la especificidad de la asociacin y la coherencia biolgica. La gran mayora de mujeres que desarrolla cncer cervical, o lesiones premalignas avanzadas, presentan ADN de VPH detectable.10,11, 20 La prevalencia de infeccin del virus en la poblacin general, junto con la presencia de programas de cribado preventivos, son los dos factores que explican la mayor parte de la variabilidad geogrfica observada en la incidencia de este tipo de cncer.3 El VPH es un adenovirus de tamao pequeo, muy ubicuo, con afinidad por las clulas epiteliales en las que induce el desarrollo de lesiones proliferativas. Por el momento se han identificado alrededor de 100 tipos del virus en humanos,21 de los cuales unos 25 tienen afinidad por el tracto genital. Estn numerados de manera secuencial en funcin del momento de su identificacin y tipado; y en general, se clasifican en tres categoras en funcin de su riesgo potencial de desarrollar lesiones cancerosas (alto, moderado y bajo). Los tipos 16, 18, 31, 33 y 51 se consideran de alto riesgo para el desarrollo de cncer ano-genital en humanos.3,19 El tipo 16 es probablemente el que se presenta con mayor frecuencia y se asocia al cncer de clulas escamosas, seguido por el tipo 18, asociado preferentemente al adenocarcinoma.22 Se estima que los tipos de alto riesgo se encuentran en cerca del 94% de los casos de cncer cervical; nicamente el tipo 16 se encuentra en la mitad de ellos.11 Muchas infecciones (20-30%) presentan varios tipos virales y muchas presentan tipos que an no se han caracterizado pero que se espera tengan menor o muy escasa capacidad oncognica.12 La infeccin por el VPH aparentemente se produce de manera relativamente sencilla y relativamente pronto tras el contacto con clulas infectadas de la mucosa genital. Dada la ubicuidad del virus, la probabilidad acumulada de adquirir una infeccin cervical por el VPH es muy alta en individuos sexualmente activos. No obstante, la mayor parte de las infecciones presentan una duracin media relativamente corta; es probable que la mediana no supere 1 ao. Esta rpida remisin se ha visto sobre todo en infecciones que no cursan con alteraciones celulares morfolgicas o que cursan con lesiones incipientes. No obstante, algunas infecciones persisten durante ms tiempo y ste parece ser uno de los principales factores asociados al desarrollo de la lesin cancerosa.21 La prevalencia de la infeccin muestra una gran variabilidad geogrfica que parece depender directamente de la actividad sexual de la poblacin. Los factores que sugieren mayor exposicin al virus, como mayor nmero de parejas sexuales, inicio precoz de actividad sexual, o no utilizacin de mtodos anticonceptivos de barrera (preservativo), se asocian a un mayor riesgo de presentar la infeccin (Tabla 2). 23 sta es mucho ms frecuente

entre mujeres jvenes sexualmente activas, debido a la probablemente mayor frecuencia de contactos (mayor exposicin al virus) en este grupo de edad, pero adems se ha sugerido que la zona de transicin cervical en mujeres jvenes es especialmente vulnerable a la infeccin, lo cual podra explicar el mayor riesgo observado en mujeres que iniciaron la actividad sexual en edades muy tempranas. Se han descrito prevalencias de infeccin del 15% al 30% en la poblacin de 20 a 30 aos, aunque en algunos estudios tambin se han observado porcentajes mucho mayores.12 A medida que avanza la edad de las mujeres, la prevalencia del VPH declina (se refieren tasas de entre 3% y 10% a partir de los 30 aos),19 para remontar discretamente a partir de los 40-45 aos. Se supone que algn tipo de respuesta inmunolgica junto a una menor exposicin al virus (menor nmero de parejas sexuales) podra estar asociado al descenso en la prevalencia de la infeccin en la tercera dcada,20 mientras que el aumento posterior no se sabe si es debido a un fenmeno de cohorte, a razones inmunolgicas o de otro tipo.12 Tambin se argumenta que algunos otros factores de tipo

inmunolgico u hormonal, o la presencia de infecciones concurrentes como la clamidia, puedan contribuir al desarrollo del cncer.20 El VPH est asociado, adems de con el cncer de crvix, con otros cnceres de la regin anogenital, como algunos carcinomas de vulva, vagina, pene y carcinomas anales. La infeccin por VPH se da, obviamente, tambin en hombres, quienes representan un reservorio, generalmente asintomtico, de todos los tipos virales. En los hombres tambin se producen infecciones que dan lugar a lesiones epiteliales incluyendo displasia, carcinoma in situ (CIS) y cncer invasivo, aunque parece que en mucha menor proporcin que en las mujeres.21 Dado que este informe se centra en el diagnstico precoz de las lesiones de cncer de crvix, no se tratarn los aspectos relacionados con la infeccin por VPH en hombres, salvo en lo que se refiere a su aspecto de reservorio y, por tanto, de fuente de contagio para las mujeres. No obstante, las consecuencias de la infeccin por VPH en hombres es un captulo pendiente que podr ser abordado en futuros informes de evaluacin.

Tabla 2. Odds Ratios de aparicin de lesiones cancerosas en funcin de factores asociados a la prctica sexual23 Ms de 3 parejas sexuales Inicio actividad sexual antes de los 16 aos Uso anticonceptivos de barrera >96 meses OR= 6,18 (I.C. 95%: 2,33-16,36) OR= 4,51 (I.C. 95%: 1,78-11,4) OR= 0,14 (I.C. 95%: 0,04-0,47)

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DESARROLLO DE LA LESIN PRECANCEROSA
nicamente las infecciones persistentes se asocian al desarrollo oncognico, 19,24 y nicamente entre un 10 y un 20% de las infecciones por VPH persisten;12 aunque entre el diagnstico de la infeccin y la aparicin de las lesiones transcurren varios aos por trmino medio.25 Entre los principales factores que influyen en la persistencia de las lesiones se encuentran el tipo de virus y la carga viral.19,26 Entre un 60 y un 90% de las lesiones cancerosas o precancerosas avanzadas presentan tipos de VPH de alto riesgo, mientras que en las lesiones ms precoces esta proporcin es mucho menor.23 El VPH produce un desarrollo proliferativo autolimitado de las clulas mesenquimales y escamosas del epitelio. El genoma del VPH acta inicialmente como episoma en las clulas infectadas, pero a medida que avanzan las lesiones morfolgicas se observan genomas del VPH en los cromosomas de las clulas husped.19 Se presume que la infeccin de las clulas epiteliales ocurre por microabrasiones. Las primeras transformaciones ocurren en clulas de la zona de transformacin; un rea relativamente pequea del crvix. A pesar de que se desconocen las caractersticas precisas de las clulas en las que se inicia la displasia, se sospecha que se trata de clulas basales pluripotenciales,21 desde las cuales, y a medida que las clulas maduran y migran hacia la superficie epitelial, el virus se replica en mltiples partculas. La primera alteracin celular producida por el virus, se conoce como koilocitosis. En este nivel, el virus permanece an como episoma y presenta un alto potencial de contagio mediante contacto con otras mucosas genitales. 21 Los koilocitos no se pueden considerar atipia celular, sino un signo

de la replicacin del virus.21 Se ha observado que cerca de un 15% de las mujeres que desarrollan koilocitosis, progresan a formas ms avanzadas.1 El condiloma acuminata es una de las formas proliferativas asociadas sobre todo a tipos de bajo riesgo (6 y 11), con mnima o muy baja asociacin a displasia o cncer, aunque algunos condilomas planos pueden ser precursores de displasia.1 Se distinguen cuatro categoras de displasia (leve, moderada, grave y CIS), aunque en realidad forman un continuo morfolgico, cuya distincin contiene un alto componente subjetivo. El criterio diferencial se basa en el grado de diferenciacin epitelial. En la displasia leve, la capa basal de clulas neoplsicas se contina de clulas escamosas de madurez progresiva a medida que se aproximan a la superficie epitelial, mientras que en el CIS no se observa diferenciacin celular.1 Probablemente las lesiones morfolgicas evolucionan de menor a mayor grado de alteracin celular: desde formas menores de displasia, a formas moderadas y graves, hasta llegar al CIS y finalmente al cncer invasivo. Esta secuencia no implica que todas las lesiones premalignas progresen. Al contrario, nicamente una minora de las lesiones displsicas progresan a formas ms avanzadas; un 68-78% regresan espontneamente. El riesgo absoluto de progresin de lesiones leves a moderadas oscila entre el 15% y el 25% en un periodo de 2 a 4 aos, aunque se han comunicado tasas de alrededor de un 30%.20 Asimismo, se han observado tasas de progresin de displasia grave a CIS del 16% al 30%, mientras que entre un 50% y un 60% de los casos con displasia grave parecen remitir. 1 Y la tasa estimada de progresin de CIS a carcinoma invasivo es tambin de alrededor de un 30%.20 Slo ocasionalmente la infeccin por VPH dar lugar a una lesin grave y cncer. En aquellos casos que progresan, la latencia entre la observacin

de la displasia leve a la aparicin de formas ms avanzadas (con las limitaciones que conlleva este diagnstico dada la alta variabilidad intra e interobservadores) es de entre 3 y 4,5 aos.1 La latencia desde la infeccin vrica al desarrollo del cncer invasivo puede ser de alrededor de 10 a 15 aos.20 Este fenmeno da lugar a que en estudios ecolgicos se observe una asociacin entre la gravedad de las lesiones epiteliales y la edad de las mujeres, de manera que sea ms frecuente observar lesiones ms precoces en mujeres menores de 20 aos, formas algo ms avanzadas en el grupo de 25 a 35 aos y lesiones ya cancerosas a partir de los 35 hasta los 50 aos.20 La incidencia del cncer alcanza su valor mximo en las edades medias de la vida. En Europa sta se sita entre los 44 y 49 aos, mientras que en Latinoamrica, Asia y frica, probablemente debido a mayores retrasos en el diagnstico, se observa entre los 50 y 55 aos.3,27 La mayora de los carcinomas cervicales (aproximadamente un 80%) son carcinomas escamosos. El resto son adenocarcinomas y carcinomas mixtos. 20 La proporcin de adenocarcinomas sobre el total de cncer cervical vara segn los distintos registros de cncer existentes en la actualidad; en Espaa representa cerca de un 14% de los cnceres escamosos.22 ltimamente se viene observando un aumento en la incidencia de adenocarcinoma en mujeres menores de 35 aos de edad en algunos pases (Estados Unidos, Canad, Australia, Inglaterra), mientras que en otros, como Espaa, no se han observado variaciones, y en algunos (Francia, Italia) parece disminuir.3,22 Las razones de esta tendencia no son del todo conocidas; se argumenta que pueden deberse a aumentos absolutos en la incidencia de la infeccin viral, en relacin con los cambios en la conducta sexual de las ltimas dcadas, junto a mejoras en el diagnstico y en los programas de cribado.8,22

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CLASIFICACIN DE LAS LESIONES PREMALIGNAS
La identificacin de las lesiones precancerosas, dado el relativamente largo periodo de latencia que en trminos generales se da entre stas y su evolucin a carcinoma invasivo, se ha convertido en la principal herramienta preventiva de la mortalidad asociada al cncer. No obstante, la determinacin precisa del grado evolutivo de la lesin no resulta sencilla, ya que las lesiones premalignas forman en realidad una progresin continua que va desde alteraciones morfolgicas incipientes, pasando por diferentes grados de atipia y displasia celular, hasta llegar al CIS. La distincin entre los distintos grados de lesin precancerosa incorpora un alto componente de subjetividad, lo cual constituye en la realidad uno de los principales problemas asociados al diagnstico precoz del cncer. Actualmente, el mtodo diagnstico que ofrece mayor precisin para evaluar la profundidad de la lesin y sus caractersticas celulares es

el estudio histolgico. ste es el mtodo que determina el estndar diagnstico. Se han utilizado varios sistemas para diferenciar y clasificar los niveles evolutivos de las lesiones precoces identificadas mediante el examen histolgico tras biopsia. Probablemente el ms utilizado define los grados de displasia en tres niveles en funcin del grado de atipia celular y de la prdida de diferenciacin. stos son: (1) displasia leve o neoplasia intraepitelial cervical (CIN) I, (2) displasia moderada o CIN II, y (3) displasia grave o CIN III. El siguiente nivel evolutivo es el CIS. Se trata de una clasificacin relativamente arbitraria que tiende a simplificar la complejidad morfolgica de las lesiones basndose en el grosor relativo de las capas epiteliales escasamente diferenciadas.21 No obstante, la tcnica diagnstica utilizada con mayor frecuencia en la prctica clnica es la citologa exfoliativa de la zona de transicin y endocrvix segn el procedimiento descrito por Papanicolau. Dado que las observaciones obtenidas por este procedimiento son diferentes del anlisis histolgico, se utilizan otros sistemas de gradacin y clasificacin de las lesiones especficos para esta tcnica. Hay actualmente varios sistemas en uso. Probablemente el ms frecuente es el establecido por el National Cancer Institute de Estados Unidos en 1988 denominado sistema de Bethesda (Tabla 3).28,29 El sistema de Bethesda clasifica las lesiones morfolgicas premalignas en dos categoras: lesin intraepitelial de bajo grado (SIL de bajo grado) y lesin intraepitelial de alto grado (SIL de alto grado). La primera categora incluye la alteracin ms simple, la lesin inflamatoria reactiva, sugestiva de infeccin por VPH o atipia condilomatosa koiloctica y el siguiente nivel

evolutivo, equivalente a la displasia leve o CIN I histolgica. Entre ambos apenas hay diferencias morfolgicas, pero la atipia koiloctica es ms frecuente que la displasia leve y de menor gravedad. La categora siguiente, SIL de alto grado, incluye las lesiones histolgicas CIN II y CIN III o displasia moderada y grave, respectivamente. Las lesiones SIL de alto grado son menos frecuentes que las de bajo grado y representan con mayor certeza un estado premaligno que, en los casos ms avanzados, puede considerarse un CIS. En realidad, al igual que en el diagnstico histolgico, hay una continuidad en la evolucin morfolgica entre uno y otro nivel evolutivo sin un umbral o punto de corte claro. La gradacin entre las clulas correspondientes a una lesin de bajo grado a otras de alto grado se caracteriza por la presencia de una creciente atipia celular y por fallos progresivos en la diferenciacin celular de las clulas ms superficiales. El CIS representa un extremo en esta evolucin en el que se observa una transformacin casi completa de las clulas epiteliales por clulas indiferenciadas y atpicas. Adems de las categoras mencionadas anteriormente, el sistema de Bethesda incluye otro nivel, el ASCUS o clulas atpicas escamosas de significacin no determinada, y su equivalente, el AGUS o clulas glandulares atpicas de significacin no determinada, como un grado evolutivo anterior al SIL de bajo grado aunque impreciso en cuanto a la presencia de posibles lesiones citolgicas. El sistema de Bethesda recomienda de hecho especificar la probable naturaleza de la lesin (reactiva o precancerosa).

Tabla 3. Clasificacin de diagnstico citolgico segn el sistema de Bethesda28 Sistema de Bethesda Clulas escamosas (o glandulares) atpicas de significado indeterminado (ASCUS o AGUS) Lesin intraepitelial de bajo grado (SIL bajo grado) Lesin intraepitelial de alto grado (SIL alto grado) Carcinoma invasivo Histologa - Alteraciones reactivas o sugestivas de lesin preneoplsica - Cambios koilocticos - Neoplasia intraepitelial cervical (CIN 1): displasia leve - CIN 2: displasia moderada - CIN 3: displasia grave - CIS - Carcinoma escamoso invasivo o - Adenocarcinoma

EFECTIVIDAD DE LA CITOLOGA CONVENCIONAL

La incidencia y mortalidad del cncer de cuello de tero han disminuido notablemente a lo largo de este siglo en aquellos lugares donde se han instaurado programas de cribado poblacional, al mismo tiempo que ha aumentado significativamente la deteccin de lesiones precancerosas.4,27 La probabilidad de desarrollar cncer cervical ha disminuido en Estados Unidos, desde aproximadamente el 3,7% en mujeres no examinadas a cerca del 0,3% en mujeres a las que se les realizan citologas anuales. Esta observacin constituye la demostracin ms convincente de la efectividad global de la citologa exfoliativa, la tcnica diagnstica utilizada de manera preferente, si no exclusiva, y que ha sido utilizada sin apenas variaciones desde que la describiera Papanicolau hace ms de 50 aos. No obstante, la citologa, como todas las pruebas diagnsticas, presenta una efectividad limitada. La Agencia Estadounidense de Investigacin en Polticas y Servicios Sanitarios (Agency for Health Care and Policy Research, AHCPR) public en el ao 1999 una revisin sistemtica sobre la efectividad de la citologa13 segn la cual la sensibilidad media de esta tcnica oscila entre el 29% y el 56% mientras que su especificidad es del 97% al 100%. La especificidad es ms alta en la deteccin de lesiones SIL de alto grado y de carcinomas mientras que resulta algo ms baja en la deteccin de lesiones ms precoces.27 Estas aproximaciones se han obtenido en gran parte, a partir de mujeres sometidas a estudio histolgico debido generalmente a citologas patolgicas o dudosas; de manera que dichos parmetros pueden ser an ms bajos entre la poblacin general. Segn estimaciones realizadas por el AHCPR la sensibilidad en la poblacin general puede ser del 51% (IC 95%: 37-66) y la especificidad del 98% (IC 95%: 97-99), para una prevalencia de lesiones histolgicas del 10% al 19%. 13 El principal riesgo se deriva de su limitada sensibilidad o de la produccin de falsos negativos. En Estados Unidos se ha estimado que cerca del 40% de todos los cnceres invasivos ocurren en mujeres que se han sometido a citologas preventivas en los 5 aos anteriores al diagnstico, de manera que entre 4.500 y 6.500 mujeres de las casi 15.000 que desarrollan anualmente cncer de crvix en ese pas haban sido sometidas a citologas en los aos anteriores al diagnstico.27 Las limitaciones de la efectividad de la citologa surgen principalmente por problemas en el procesamiento de la muestra (recogida y preparacin de los especmenes) o por problemas en su interpretacin.5 Alrededor de un 60% de los errores producidos se deben a la presencia de escasas clulas en los exfoliados, lo cual en gran parte deriva de la mayor dificultad de obtener clulas del endocrvix (la recogida del exfoliado ha de incluir clulas epiteliales del ecto, endo y exocrvix). Los problemas en la interpretacin de los especmenes se observan en cerca de un 40% de los errores y se relacionan ms con el componente subjetivo de la interpretacin citolgica o su baja fiabilidad. 30 El principal riesgo desde un punto de vista clnico radica en la clasificacin errnea de exfoliados que encierren lesiones avanzadas, como exfoliados sanos o ms frecuentemente como SIL de bajo grado, ASCUS o AGUS; ya que habitualmente el curso clnico de estas ltimas lesiones suele prever un periodo de observacin y confirmacin (mediante citologas de repeticin en muchos casos) que podra retrasar el tratamiento de las lesiones ocultas ms graves; en cambio, las lesiones clasificadas en la citologa como SIL de alto grado o CIS se siguen con mayor frecuencia de acciones diagnsticas y teraputicas complementarias. Por otra parte, un nmero significativo de lesiones puede seguir pasando desapercibido mediante la citologa de repeticin. Se ha estimado que la sensibilidad de la citologa de repeticin puede llegar al 74%, aunque su especificidad disminuye a cerca del 67%.4 Los intentos de disminuir el riesgo de falsos negativos mediante la repeticin reiterada de citologas conllevan el peligro de sobreidentificar y sobrediagnosticar alteraciones celulares mnimas, incurriendo obviamente en un coste adicional econmico y personal que no debe ser descartado. En 1991 la Comisin Europea, a travs del Programa de Capacitacin en Tcnicas de Cribado de Cncer Cervical, seal la falta de estndares uniformes de calidad, programas especficos de capacitacin o mecanismos de evaluacin en tcnicas de cribado en los pases miembros.6 Las recomendaciones de la Comisin sealan la importancia de asegurar unos estndares mnimos de calidad en todo el proceso de manipulacin, interpretacin y comunicacin de resultados, tal como se recoge en la Tabla 4.
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Tabla 4. Recomendaciones del Comit de Expertos del Programa Europa Contra el Cncer , de la Comisin Europea6 Etapa del proceso Efectividad del programa de cribado Recomendaciones - Establecimiento de registros personales que permitan un seguimiento individualizado de la poblacin diana - En funcin del grupo de edad con mayor incidencia de cncer. En general, entre 35 y 60 aos. ptimo de 25 a 65 aos - Entre 3 y 5 aos - Se recomienda la tcnica de Papanicolau - Establecimiento de programas de calidad que evalen la recogida y preparado de muestras y su interpretacin - Establecimiento de programas de capacitacin y evaluacin del desempeo - Utilizacin de nomenclatura y clasificacin uniforme - Obtencin de la muestra antes de ninguna manipulacin digital o manual de la zona - Evitacin de lubricantes y otros productos vaginales durante las 24 h anteriores a la exploracin - Evitacin de la recogida de muestras si la paciente sangra o presenta vaginitis - Obtencin de una muestra ectocervical con una esptula humedecida tipo Ayres - Obtencin de una muestra endocervical con un cepillo humedecido - Evitacin de recogida de material celular del frnix vaginal posterior (da lugar a falsos negativos superiores al 50%) - Extensin de la muestra y fijarla inmediatamente con los productos comerciales disponibles - Las muestras endo y ectocervicales deben prepararse de manera separada

Poblacin diana

Intervalos Caractersticas del programa

Control de calidad

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NUEVAS TCNICAS CITOLGICAS
ltimamente, se estn desarrollando una serie de nuevas tcnicas de apoyo a la citologa convencional dirigidas a minimizar los errores ocurridos tanto en la recogida y manipulacin de las muestras como en su interpretacin. La tcnica dirigida a mejorar la recogida y preparacin de especmenes, denominada monocapa o capa-fina (monolayer ), utiliza la tecnologa de fluidos. Actualmente hay dos equipos comercializados: el ThinPrep (Cytic Corporation) aprobado por la agencia estadounidense FDA, y el AutoCyte (TriPath Imaging) (anteriormente conocido como CytoRich) pendiente de aprobacin. Aunque los mtodos de preparacin de las muestras segn ambos equipos son algo diferentes, el concepto bsico es el mismo. La optimizacin de la recogida celular se basa en la utilizacin de un cepillo especfico, el Cervex-Brush (Unimar, Wilton ), cuya capacidad de recoleccin es superior al obtenido con la combinacin del cepillo endocervical y la esptula utilizados en la citologa convencional. A continuacin, los especmenes se introducen en un vial que contiene una solucin preservativa con un alto porcentaje de alcohol para mantener intactas las clulas durante el transporte. Esta solucin destruye las clulas rojas frescas y microorgnismos, pero preserva los detalles morfolgicos de las clulas, refuerza las conexiones celulares limitando su desagregacin y aumenta la rigidez celular. El proceso contina con la rotacin del vial a alta velocidad para mezclar y dispersar la muestra, de manera que se pueda depositar de forma homognea en una placa transparente. La extensin y nmero de

clulas que finalmente se depositan en la placa se controlan mediante un microprocesador que determina el gradiante de presin de un filtro aplicado al vial. De esta manera, se remueve la mayor parte de clulas contaminantes (moco, protena y hemates) se distribuyen las clulas epiteliales de manera uniforme, se mejora la fijacin y se obtiene una representacin uniforme y mejor preservada del material extrado del crvix. En la citologa convencional, menos de un 20% de las clulas recogidas en la muestra se transfieren finalmente a la placa de laboratorio y no hay garanta de que las clulas transferidas sean una buena representacin del conjunto de clulas recogidas. La tcnica de capa-fina asegura una representacin ms homognea de las clulas del exfoliado, lo cual puede facilitar una mayor sensibilidad en el diagnstico. Sin embargo, a pesar de la aparente superioridad de esta tcnica sobre la citologa convencional,31,32 an no se han producido los datos suficientes que permitan determinar con precisin su eficacia relativa.14,16,27,33 Es, no obstante, una tcnica muy prometedora, pero que para poder ser recomendada como tcnica alternativa a la citologa convencional necesita determinar su sensibilidad, especificidad (se ha sugerido que sta es menor), sus valores predictivos positivo y negativo, y la relacin coste-efectividad de su aplicacin en contextos especficos. Tampoco se ha evaluado suficientemente el impacto de

una menor especificidad (aumento de falsos positivos) en trminos de ansiedad, molestias y gasto adicional.16 Por otro lado, hay actualmente en el mercado una tcnica semiautomatizada dirigida a mejorar la interpretacin de las muestras: AutoPap System (TriPath Imaging). Se basa en la reinterpretacin (por un escner computarizado) de todas las muestras negativas de un laboratorio para determinar, mediante un complejo rbol de decisin, las que tienen mayor probabilidad de ser falsos negativos. El sistema define una serie de puntos de corte que se corresponden con diferentes probabilidades de contener lesiones y que pueden ser ajustados en cada laboratorio. Posteriormente, se deben volver a valorar manualmente al menos el 75% de todas las muestras, comenzando por las que contienen mayor riesgo. Tambin se recomienda que se revise manualmente, como mecanismo de control de calidad, un porcentaje de las muestras consideradas de baja probabilidad. Presumiblemente, esta tecnologa debiera ser capaz de discriminar mejor los falsos negativos que la revisin al azar del 10% de las citologas negativas, tal como recomienda el sistema de Bethesda.13,27 Sin embargo, al igual que con la tecnologa descrita anteriormente, no hay datos concluyentes que permitan determinar la ventaja de este sistema sobre la citologa convencional.13,16

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DETECCIN DE VPH EN EL DIAGNSTICO PRECOZ DE CNCER DE CRVIX
El conocimiento de la relacin causal entre el VPH y el cncer de crvix plantea nuevas perspectivas en el diagnstico precoz de las lesiones precancerosas. Dado que slo las infecciones persistentes se asocian al desarrollo de lesiones, su deteccin podra ser un elemento decisivo en la identificacin del cncer y de sus formas precursoras. En este sentido, se estn desarrollando ltimamente varias tcnicas que tratan de ofrecer al menos un nivel de efectividad comparable, si no superior, al de la citologa convencional. Adicionalmente, deberan demostrar una relacin coste-efectividad al menos comparable a la de la citologa convencional, para ser incorporadas en sistemas de cribado poblacionales. Estos procedimientos tienen en comn que intentan identificar el genoma viral en las clulas epiteliales del crvix, generalmente en las mismas muestras recogidas por la citologa exfoliativa convencional, lo cual aporta la ventaja de requerir nicamente una misma muestra para ambas tcnicas. Por ahora no se han desarrollado mtodos fiables que identifiquen la infeccin viral en suero. Las tecnologas que estn siendo desarrolladas se describen a continuacin.

a. Southern Blotting, Dot Blot, In Situ Hybridisation

Son una serie de tcnicas que utilizan un principio similar: la hibridacin de ADN celular, una vez extrado, fragmentado y separado de las clulas del exfoliado, con cadenas complementarias de ARN o ADN marcadas con molculas radioactivas, o colorimtricas, de manera que se puedan identificar las secuencias de ADN correspondientes a determinados tipos de VPH. Algunas de estas tcnicas, como el Southern-Blotting, pueden alcanzar una gran sensibilidad y especificidad, y se han utilizado

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profusamente en la identificacin y tipado de VPH. No obstante, presentan suficientes inconvenientes, o bien necesitan grandes cantidades de ADN viral o bien son de uso demasiado complejo como para utilizarlas en programas de deteccin precoz.

b. Captura de hbridos
El principio de esta tcnica es similar al de las tcnicas anteriores. El ADN celular extrado y desnaturalizado se hibrida con ARN complementario. Posteriormente, las molculas hbridas, ADN-ARN, son captadas por anticuerpos especficos situados en las paredes del tubo y marcados con fosfatasa alcalina, la cual reacciona produciendo una luminosidad determinada que expresa la presencia y carga de determinados tipos de VPH. Los resultados se expresan en unidades relativas de luz (RLU). Un RLU equivale a 1 pg/ml. La primera generacin de captura de hbridos (HC-I) detectaba un rango razonable de tipos de VPH, de bajo y alto riesgo, pero no ofreca buena sensibilidad y especificidad, y su manejo resultaba complicado. La segunda generacin (HC-II) puede detectar un mayor espectro de tipos virales, presenta una sensibilidad analtica 10 veces mayor y es capaz de utilizarse en grandes programas de deteccin precoz. Est comercializada por Digene Corporation (en Espaa por Abbot).

c. Reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) consiste en la replicacin mltiple de la cadena

de ADN viral. La tcnica comienza por separar las dos cadenas de la molcula de ADN celular mediante calentamiento de la muestra a ms de 95 C. A continuacin, se enfra la preparacin de manera que los segmentos de cadena nica se puedan volver a unir con sus secuencias complementarias. Pero para ello, en el medio se disponen molculas sintticas de cadena nica correspondientes a secuencias virales especficas que, al hibridarse con el ADN celular, permiten identificar la presencia de ADN viral. El proceso se repite nuevamente utilizando ahora cada nueva cadena hbrida como molde para la siguiente reaccin. La repeticin encadenada del proceso permite obtener un nmero exponencial de molculas de ADN (hasta 106 copias a partir de una nica molcula doble de ADN, tras 30 ciclos de amplificacin y en slo 90 minutos). Por el momento, esta tcnica no se ha comercializado, aunque s se han utilizado muchos protocolos en proyectos de investigacin y se est trabajando en el desarrollo de productos comerciales. Se han consensuado dos protocolos bsicos para la deteccin del VPH: el degenerate primers o MY09/11 y el mismatch acceptance primers o GP5+/6+ (patentes en uso propiedad de Digene Corporation).12 Ambos, identifican un gran nmero de tipos con gran sensibilidad, aunque quiz sea algo mayor la del MY09/11. 12 Actualmente, cada laboratorio debe validar y adaptar los protocolos publicados, pero una vez extrado el ADN se puede automatizar el resto del proceso mediante sistemas de inmunoensayo enzimtico para la deteccin y tipado del virus.

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EVALUACIN DE LAS TECNOLOGAS DE DETECCIN DE VPH
Para que las tecnologas de deteccin del VPH puedan ser utilizadas como medios diagnsticos en la prctica clnica deben resultar de manejo sencillo y de fcil interpretacin, no imponer condiciones onerosas a la recogida y procesamiento de las muestras, es preferible que sean automticas o semiautomticas, y necesitan presentar una fiabilidad, sensibilidad y especificidad aceptable para la deteccin de un amplio espectro de tipos de VPH adems de resultar coste-efectivas. Finalmente deben estar comercializadas. nicamente la captura de hbridos II (CH-II) y la PCR presentan valores altos de sensibilidad y especificidad, y pueden ser utilizadas a gran escala de manera automatizada o semiautomatizada. Y de stas, nicamente est comercializada la CH-II. Segn una reciente revisin sistemtica, la sensibilidad de la PCR parece ser superior, entre un 15% y un 30%, a la CH-II y, en concreto, el protocolo MY09/11 parece ms sensible que el G5+/G6+.12 No obstante, en algunos estudios ms recientes ambas tcnicas presentan una sensibilidad muy similar.34 La efectividad de ambas tcnicas en la deteccin de lesiones precancerosas vara segn el grado evolutivo de la lesin: la sensibilidad oscila entre el 60% y 90% en la deteccin de CIN III y cncer, y es algo menor en la deteccin de CIN II (aunque en esta revisin no se han identificado datos precisos sobre este aspecto).12 La especificidad, sin embargo, resulta relativamente baja. La tasa de falsos positivos puede ser superior al 30% dependiendo de la prevalencia de la infeccin

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por VPH; y la especificidad puede oscilar entre el 35% y 70%.12 En poblaciones muy jvenes, con un alto grado de infeccin por VPH, los tests no resultan discriminatorios, ya que la mayor parte de las infecciones son transitorias y no indican la presencia de lesiones precancerosas.12 De manera similar, en poblaciones con SIL de bajo grado se ha observado un nivel de positividad de ms del 80%, por lo que los tests no resultan tiles para el manejo subsecuente de los casos.34 Ya que las tcnicas desarrolladas hoy en da nicamente permiten identificar la presencia de la infeccin y la carga viral, pero no el grado de persistencia u otros factores oncognicos, los tests no aportan suficiente informacin en la mayora de los casos para predecir el riesgo individual de desarrollar lesiones malignas. La escasa correlacin entre la presencia del virus y la coexistencia de enfermedad cervical, sobre todo entre la poblacin general, limita

considerablemente la utilizacin potencial de estas tcnicas como instrumentos diagnsticos de lesiones precoces. La relacin es ms estrecha en mujeres de ms edad y con presencia de lesiones avanzadas, por lo que quiz en estos grupos podran resultar de mayor utilidad; pero para determinar este supuesto se necesitan an mayores estudios realizados en grupos especficos de poblacin, teniendo en cuenta la prevalencia de la infeccin por VPH. Otro problema aadido es la escasa fiabilidad que por ahora se asocia al uso de estas tcnicas, sobre todo a la PCR cuyo manejo es an relativamente artesanal. 12 A pesar de que estas tcnicas pueden convertirse potencialmente en un instrumento clave en la identificacin de la enfermedad y vigilancia o seguimiento de las lesiones precancerosas, no se puede recomendar por ahora un sistema de cribado rutinario basado en las tcnicas de deteccin de VPH.

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ABORDAJE PREVENTIVO
La gestin precoz del cncer de crvix (prevencin secundaria) comprende al menos tres niveles estratgicos en funcin de los distintos grados evolutivos de la enfermedad: el primero, tratara del diagnstico de las lesiones precoces en la poblacin general; el segundo nivel, de la confirmacin y vigilancia de los casos que han resultado dudosos en un cribado primario (ASCUS o AGUS) o lesiones SIL de bajo grado; y el tercer nivel, comprende la confirmacin y tratamiento de los casos diagnosticados como SIL de alto grado o CIS. Tradicionalmente, el primer nivel de la prevencin secundaria ha consistido en la realizacin de cribados (sistemticos, oportunistas o a demanda) entre la poblacin general o en determinados segmentos de la misma mediante citologas convencionales. En Espaa, tal como ha sido sealado por las evaluaciones parciales que se han realizado, los problemas que se han observado en esta estrategia son de dos tipos: por un lado, las limitaciones inherentes a la sensibilidad de la citologa resultan agudizadas por insuficiencias en la garanta de calidad en la realizacin de las pruebas6,7,35 y, por otro lado, parece que no siempre se asegura la captacin de la poblacin con mayor riesgo, ya que los programas de deteccin precoz de cncer de crvix en Espaa sufren deescasa sistematizacin, enfoque, seguimiento y evaluacin de la realizacin de actividades preventivas, como ya seal en 1993 el informe ministerial citado anteriormente.7 No obstante, carecemos de informacin reciente, y precisa, sobre la efectividad (cobertura y calidad) de los programas de cribado tanto en el conjunto del Estado como en las diferentes Comunidades Autnomas. No se ha identificado ninguna evaluacin en Catalua que aporte datos en este sentido. La gestin de los casos que presentan citologas dudosas (ASCUS) o lesiones SIL de bajo grado, es un tema controvertido. Alrededor de un 3%, por trmino medio, de todas las citologas realizadas en Estados Unidos entre la poblacin general se clasifican como ASCUS y, de stas, entre un 5% y un 10% presentan una lesin avanzada SIL de alto grado o cncer. 36 La mayora de lesiones, sin embargo, regresa. Entre un 70% y un 80% de todas las lesiones SIL de bajo grado regresan espontneamente.34 Una de las alternativas tradicionales en la gestin de estos casos consiste en su confirmacin y seguimiento mediante nuevas citologas y/o colposcopia a intervalos peridicos y frecuentes (por ejemplo, cada seis meses). Este tipo de alternativas presenta problemas ya que, por un lado, un nmero significativo de lesiones puede

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seguir pasando desapercibido por las citologas4 y, por otro, la utilizacin de colposcopias como mtodo diagnstico genera un volumen considerable de pruebas negativas que, sobre todo en algunos pases como Estados Unidos, se cuestiona por su elevado coste (especialmente por el coste asociado a la segunda visita al mdico especialista que ejecuta la colposcopia y biopsia). Tambin, los intentos de disminuir los falsos negativos mediante la repeticin reiterada de citologas conllevan el riesgo de sobrediagnosticar alteraciones celulares mnimas incurriendo obviamente en costes adicionales. Precisamente, los tests de deteccin de VPH se presentan como una alternativa a la citologa de repeticin (o colposcopia) y, por tanto, como una tcnica que servira para reducir los costes asociados,37 ya que las mujeres que resulten negativas al VPH, y presenten alteraciones citolgicas mnimas, tendran un riesgo muy bajo de desarrollar CIN de alto grado en los siguientes 3-4 aos.38 Sin embargo, por ahora no hay suficientes datos que apoyen esta hiptesis, sobre todo porque la prevalencia de VPH en mujeres menores de 40 aos con citologa SIL de bajo grado, sigue siendo muy alta (superiores al 75% en un reciente ensayo controlado)34 de manera que los tests no resultan discriminatorios.36 Por otro lado, dado que la mayora de las lesiones de bajo grado regresan y aqullas que no lo hacen pueden resultar identificadas en sucesivas citologas de seguimiento, es probable que la relacin coste-efectividad de utilizar los tests de deteccin del VPH no resulte favorable. sta es la conclusin de una reciente revisin sistemtica realizada en Nueva Zelanda.16 El seguimiento de las lesiones identificadas como SIL de alto grado o cncer in situ, no suscita en general controversia, ya que se siguen habitualmente de confirmacin histolgica y acciones teraputicas ms agresivas. Tradicionalmente, los programas de cribado poblacional se han considerado como las estrategias de prevencin primaria del cncer de crvix. Hoy en da, desde el conocimiento de la relacin causal del VPH, ya no se puede seguir manteniendo esta perspectiva. La prevencin primaria consiste, por el contrario, en la evitacin del contagio e infeccin del VPH, mucho antes de la aparicin de las lesiones

precancerosas. Es difcil plantear una estrategia preventiva de estas caractersticas, ya que debido a la ubicuidad del virus en la mucosa genital su contagio no se puede controlar de una manera tan efectiva como ocurre, por ejemplo, con el VIH (el cual se transmite principalmente por los fluidos genitales o sangre y resulta ms susceptible de ser controlado por mtodos de barrera, como el preservativo). No obstante, hay datos que muestran que el uso del preservativo se asocia a una reduccin en la tasa de contagio de la infeccin, como se ha comunicado en una reciente revisin sistemtica.39 Esta situacin plantea un nuevo reto para los sistemas de salud y profesionales implicados, ya que el abordaje preventivo del cncer de crvix introduce elementos sociales y de conducta sexual hasta hace poco no conocidos y con cierto potencial para afectar las relaciones personales (hay que recordar en este punto que con frecuencia el reservorio y principal fuente de contagio es el hombre infectado y asintmatico). La prevencin primaria requiere probablemente de un abordaje similar al de otras enfermedades de transmisin sexual que, en relacin con la infeccin por VPH, no est todava lo suficientemente desarrollado. Adems, la infeccin por VPH es una de las enfermedades de transmisin sexual de mayor frecuencia entre las registradas por la Direccin General de Salud Pblica del Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de Catalua y la que ha experimentado el mayor aumento en la ltima dcada (mientras otras, como la sfilis o el herpes genital, han reducido su frecuencia). 40 El papel tanto de hombres como de mujeres (independientemente de su orientacin sexual), en el xito de la prevencin primaria, es evidente; pero adems, quiz no habra que descartar que los ciudadanos, en la medida en que estn informados sobre los mecanismos de transmisin, control y prevencin de la enfermedad, puedan llegar a representar un papel importante en la prevencin secundaria del cncer, desde su valoracin personal de riesgo, al colaborar en el diseo de estrategias flexibles. Quiz, las recomendaciones sobre cribado poblacional puedan ir poco a poco modificndose para adaptarse, en colaboracin con los ciudadanos informados, al riesgo de determinados segmentos de poblacin.

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CONCLUSIONES
El conocimiento de la relacin causal entre el VPH y el cncer de crvix obliga necesariamente a replantearse las estrategias preventivas de la enfermedad, tanto desde un punto de vista de prevencin primaria, trasladada ahora a la prevencin de la transmisin de la infeccin vrica, como de prevencin secundaria, es decir, de la identificacin precoz de las lesiones precancerosas. No disponemos de datos que permitan evaluar la cobertura real, efectividad (incluyendo su control de calidad) y costeefectividad de la prevencin secundaria que se realiza actualmente en Catalua, aunque este tipo de informacin es fundamental para establecer un abordaje preventivo adecuado. Desconocemos si existe alguna relacin, y cul, entre la utilizacin del cribado preventivo y los cerca de 90 fallecimientos anuales que ocurren en Catalua o los 436 registrados en el ao 1990 en el conjunto de Espaa. 8 Entre las nuevas tecnologas que estn desarrollndose en el rea de la citologa semiautomatizada, la citologa lquida, en concreto, puede ofrecer una solucin a los problemas de calidad de la citologa convencional, pero an no ha demostrado su ventaja relativa 14,16,27,33 y, aunque parece prometedora, no es conveniente plantear su introduccin fuera de un contexto de investigacin que permita, primero, medir los fallos que pretende solucionar y, segundo, demostrar su superioridad. La contribucin de las tcnicas de deteccin de VPH al cribado preventivo, tanto entre la poblacin general como en la vigilancia de lesiones menores, tampoco parece significativa, por ahora. Quiz resulte ms interesante en determinados segmentos de poblacin, o en funcin de diferentes estrategias preventivas en las que estas tcnicas se combinen en una u otra secuencia con la citologa convencional o la sustituyan, pero todo esto tiene que ser analizado. Dado que el nivel de investigacin en esta rea es muy elevado no sera del todo descartable que, en un plazo no demasiado largo, estas tcnicas puedan haber demostrado su utilidad en determinadas situaciones y, en consecuencia, sea necesario realizar un nuevo informe de evaluacin. No obstante, mientras las nuevas tcnicas no representen alternativas ventajosas a la citologa convencional, sta ltima seguir siendo la tecnologa que rene los mejores parmetros de efectividad y costeefectividad en el cribado de la poblacin general y en la confirmacin y seguimiento de lesiones menores. Con el descubrimiento de la etiologa vrica del cncer de crvix, la prevencin primaria ha adquirido renovada importancia, por cuanto se trata de una enfermedad transmisible la cual, a pesar de no contar con un tratamiento adecuado ni con mecanismos de control altamente efectivos, s puede ser controlada en gran medida. 39 Dado que el contagio de la enfermedad se produce a travs de determinadas pautas de conducta, resulta imprescindible informar a la poblacin, de manera que los ciudadanos lleguen a conocer las causas, mecanismos de transmisin y control de la enfermedad; especialmente, cuando la infeccin por VPH es una de las pocas enfermedades de transmisin sexual cuya incidencia contina aumentando en nuestro medio. 40 El hecho de que el VPH est asociado asimismo a otros cnceres de la regin anogenital, requiere que la prevencin primaria se dirija tambin a los hombres, no slo como reservorios asintomticos en la mayora de los casos, sino adems como posibles casos de la enfermedad cancerosa. En definitiva, alrededor de la deteccin precoz del cncer de crvix, y de otros cnceres anogenitales mediados por el VPH, existen muchas incertidumbres. Es necesaria ms informacin y, sobre todo, informacin especfica en el contexto donde se va a realizar la toma de decisiones para poder valorar las ventajas que aportan determinados cursos de decisin, al mismo tiempo, alrededor de la deteccin precoz del cncer de crvix hay tambin certidumbres. La relacin causal del VPH con algunos tipos de cncer y el carcter transmisible de la infeccin viral delinean un nuevo escenario ante el cual el sistema sanitario debe ir reaccionando de nuevo para mejorar la prevencin de la enfermedad.

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BIBLIOGRAFA
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AGRADECIMIENTOS
Agradecemos especialmente la colaboracin de los profesionales del Instituto Cataln de Oncologa quienes, adems de impulsar la realizacin de este informe, han contribuido de manera ms que significativa en su construccin, contenido y redaccin; en particular, el Dr. Xavier Bosch, la Dra. Silvia San Jos y el Dr. Josep Maria Borrs. Tambin, al Dr. Ricard Tresserras y a la Dra. Irene Barrabeig, ambos pertenecientes a la Direccin General de Salud Pblica del Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de Catalunya, ya que contribuyeron a mejorar el informe en su calidad de revisores externos. Agradecemos la revisin interna del documento a la Dra. Emilia Snchez y, especialmente, al Dr. Joan Pons, compaeros de la Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques de Catalua. Finalmente, agradecemos al Sr. Antoni Parada su trabajo como documentalista y a la Sra. M. Nol Marsal su apoyo en la obtencin de la bibliografa.
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