ZIDOVUDINA (AZT) VERSUS AZT MS DIDANOSINA (DDI) VERSUS AZT MS ZALCITABINA (DDC) EN ADULTOS INFECTADOS CON VIH RESUMEN

Antecedentes La monoterapia con zidovudina (AZT) fue la primera droga antiretroviral evaluada de manera extensa. Las dos drogas siguientes que fueron desarrolladas son la didanosina (ddI) y la zalcitabina (ddC). Recopilacin y anlisis de datos Se obtuvieron datos individuales de pacientes que contaran en lo posible con informacin sobre el seguimiento ms all de aquella publicada previamente. Se verific la consistencia interna de estos datos y su consistencia con los informes publicados. Las discrepancias fueron resueltas con los autores de los ensayos. El tiempo de muerte y de progresin de la enfermedad (definido como un nuevo evento que defina la presencia de SIDA o que sea previo a la muerte) se analizaron con base en la intencin de tratar (Intentionto-treat analysis) y se estratificaron para evitar comparaciones directas entre los participantes de ensayos diferentes. Resultados principales Se incluyeron seis ensayos en el metanlisis. Durante una mediana de 29 meses en el periodo de seguimiento, 2904 sujetos tuvieron progresin de la enfermedad, de los cuales murieron 1850. La adicin de ddI a AZT retras la progresin de la enfermedad (RR 0.74; IC 95% 0.67 a 0.82, P <0.0001) y la muerte (RR 0.72; IC 95% 0.64 a 0.82, P <0.0001). De manera similar, la adicin de ddC a AZT tambin retras la progresin (RR 0.86; IC 95% 0.78 a 0.94, P=0.001) y la muerte (RR 0.87; IC 95% 0.77 a 0.98, P=0.02). Despus de 3 aos, los porcentajes calculados de supervivientes y sin un nuevo evento relacionado con SIDA fueron de 53% para AZT+ddI, 49% para AZT+ddC y 44% para AZT sola; los porcentajes de supervivientes fueron de 68%, 63% y 59% respectivamente. Cinco de los seis ensayos incluyeron comparaciones aleatorizadas de AZT+ddI versus AZT+ddC: en estos ensayos, el rgimen con AZT+ddI tuvo efectos mayores sobre la progresin de la enfermedad (P=0.004) y la muerte (P=0.009). 1 Conclusiones de los autores El uso de ddI y, en menor extensin el uso de ddC retras la progresin de la enfermedad por VIH y la muerte, al menos cuando se agregaron a AZT. ANTECEDENTES La monoterapia con zidovudina (AZT) fue la primera droga antiretroviral evaluada ampliamente. En el primer ensayo presentado (Fischl 1987), la AZT retras la ocurrencia de infecciones oportunsticas y mejor la supervivencia a corto plazo sobre un promedio de 16 semanas en pacientes con SIDA y con complejo relacionado con SIDA en estado avanzado. Los ensayos posteriores en infeccin por VIH asintomtica o tempranamente sintomtica indicaban retrasos a corto plazo en la progresin de la enfermedad con AZT, pero sin mejora en la supervivencia (Volberding 1994). Las siguientes dos drogas en desarrollarse fueron la didanosina (ddI) y la zalcitabina (ddC). Este metanlisis incluye datos individuales de pacientes derivados de todos los ensayos que comparan ddI o ddC agregadas a AZT versus AZT como monoterapia. El suministro de AZT, ddl y ddC durante un ao cuesta alrededor de 2600, 2100 y 1800 libras esterlinas respectivamente. Los efectos secundarios de AZT son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito), anemia, neutropenia y miopata; los de ddI son gastrointestinales (nusea, vmito, diarrea, inflamacin), pancreatitis y neuropata perifrica, y de la ddC son lceras bucales y neuropata perifrica. OBJETIVOS Este metanlisis de datos individuales de pacientes pretende evaluar los efectos prolongados de AZT + ddI, AZT + ddC y de la monoterapia con AZT sobre la progresin de la enfermedad por VIH (hasta el SIDA o hasta la muerte) y la supervivencia de manera global y en subgrupos de participantes. MTODOS DE LA REVISIN Se busc para cada uno de los sujetos participantes informacin referente a la lnea de base: edad, sexo,

probables rutas de infeccin ("factores de riesgo"), estadio de la enfermedad, recuento de CD4, terapia antiretroviral previa y su duracin. Tambin se busc la fecha de la aleatorizacin, el tratamiento asignado, la fecha de su inicio y finalizacin, el uso de otra terapia antiretroviral, las fechas de aparicin de eventos definitivos de SIDA, la ltima evaluacin para el estado de la enfermedad y el ltimo estado vital conocido (hubo informacin disponible con respecto al seguimiento nicamente para el final del periodo formal del ensayo). Estos datos fueron verificados en la MRC Clinical Trials Unit segn su consistencia interna y la consistencia con cualquier informe publicado, y las discrepancias fueron resueltas con los autores de los ensayos. El tiempo hasta la muerte y hasta la progresin de la enfermedad (definida como un nuevo evento definitivo de SIDA o anterior a la muerte) se analizaron con base en la intencin de tratar, y fueron estratificados para evitar comparaciones directas entre los participantes en diferentes ensayos. Esto evita la suposicin injustificada de que los efectos verdaderos del tratamiento deben ser iguales en los diferentes ensayos o a lo largo del tiempo. Las cifras de eventos observados (O) y esperados (E) y la varianza (V) de O-E se sumaron a lo largo de los ensayos para proporcionar una razn de tasas de resumen (RR=exp[(O-E)/V]) y se realizaron pruebas de significacin estadstica (basadas en z=(O-E)/cuadrado de(V)), utilizando la frmula de "un paso" ("one step" formula) (EBCTCG 1990). Para los anlisis de subgrupos, se calcularon de manera separada, O-E y V para cada subgrupo dentro de cada ensayo y luego se sumaron a lo largo de los ensayos. Las comparaciones entre diferentes ensayos o subgrupos comprendan el uso de pruebas de heterogeneidad de Ji-cuadrado estandarizadas y de pruebas de tendencia. Los anlisis de los datos publicados derivaron los valores de O-E y V a partir de los anlisis de las tablas de "2x2" de los resultados por tratamiento. Las probabilidades de estar libre de eventos se calcularon mediante la adaptacin estndar de curvas de supervivencia "actuariales" a los anlisis globales (graficando la tasa de eventos en el ao final con base en la tasa de eventos en el periodo completo durante y despus de ese ao) (EBCTCG 1990). DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Todos los ensayos utilizaron placebo: tres de ellos (ACTG 155; ACTG 175; ACTG 193A) usaron un diseo con doble simulacin (double dummy design), mientras 2

que en otros (CPCRA 007; DELTA; GW Resistance) los participantes en el brazo de monoterapia con AZT recibieron un placebo, pareado al azar con ddI o con ddC. En todos los ensayos, los participantes continuaron recibiendo la terapia a la cual fueron asignados hasta que hubo progresin en la enfermedad (que podra ser de una reduccin del 50% en CD4 en algunos ensayos (ACTG 175; DELTA; GW Resistance) o hasta la finalizacin oficial de los ensayos. No hubo seguimiento para 146 pacientes con VIH positivo (2%), lo cual deja 7700 participantes asignados al azar que no presentaron violaciones principales a los criterios de elegibilidad. Cuatro ensayos asignaron los participantes con un esquema de 1:1:1 entre AZT+ddI, AZT+ddC y monoterapia con AZT, uno (ACTG 193A) compar nicamente los dos primeros brazos (con una razn de 1:1) y otro (ACTG 155) compar solamente los dos ltimos brazos (con una razn de 3:2). En cada ensayo, los eventos definitivos de SIDA fueron revisados por un comit o por un mdico dentro del ensayo, siendo aceptados solamente aquellos que satisfacan los criterios de CDC de 1987 (ACTG 155). En el informe principal del estudio ACTG193A el seguimiento para el desenlace de SIDA o de muerte fue censurado 8 semanas despus de la ltima visita clnica. El otro nico ensayo que pudo haber aportado datos a esta revisin fue Roche SV14604 (SV 14604) el cual, entre otras comparaciones, asign a los participantes al azar a terapia con AZT+ddC versus monoterapia con AZT. Sin embargo, la aleatorizacin nicamente incluy al brazo de monoterapia con AZT desde Agosto de 1994 hasta Octubre de 1995, cuando los 653 participantes aleatorizados a monoterapia con AZT hasta ese momento fueron cambiados cegadamente a AZT+ddC+saquinavir. RESULTADOS El estadio de la enfermedad fue ms avanzado en algunos ensayos (ACTG 155; ACTG 193A; CPCRA 007) que en otros (ACTG 175). La terapia antiretroviral previa fue en su mayora con AZT nicamente, pero en dos ensayos 4% (ACTG 175) y 6% (CPCRA 007) de los participantes haban recibido anteriormente monoterapia con ddC o con ddI, y en un ensayo (ACTG 193A) 24% haba recibido previamente una terapia combinada. En uno de los ensayos (ACTG 155), los participantes tuvieron que haber recibido AZT por lo menos durante seis meses, mientras que en otro estudio (GW Resistance) tenan que haberla recibido durante menos

de 4 semanas. (Este ltimo estudio se excluy del anlisis de subgrupos de terapia antiretroviral previa, puesto que no hubo informacin acerca de si se haba administrado o no este tipo de terapia con anterioridad). Durante una mediana de seguimiento de 29 meses, 1850 de 7700 participantes murieron y 2904 desarrollaron un nuevo evento relacionado con SIDA o murieron por ello. Efectos globales sobre la muerte y la progresin de la enfermedad: En comparacin con la monoterapia con AZT, la combinacin de AZT+ddI se asoci con una reduccin altamente significativa en muerte (RR=0.72; IC 95% 0.64 a 0.82, P <0.0001) y en la progresin de la enfermedad (RR=0.74; IC 95% 0.67 a 0.82, P <0.0001). La combinacin de AZT+ddC tambin se asoci con reducciones significativas en la muerte (RR=0.87; IC 95% 0.77 a 0.98, P=0.02) y en la progresin de la enfermedad (RR=0.86; IC 95% 0.78 a 0.94, P=0.001). Los cinco ensayos que compararon directamente AZT+ddI con AZT+ddC favorecieron a AZT+ddI tanto para la muerte (RR=0.86; IC 95% 0.77 a 0.96, P=0.009) como para la progresin de la enfermedad (RR=0.87; IC 95% 0.79 a 0.96, P=0.004). Hubo un ensayo (Abrams 1994) que compar directamente la monoterapia con ddI versus con ddC, cuyos resultados favorecieron en alguna medida a la ddC. La inclusin de este ensayo reducira ligeramente la diferencia entre ddI y ddC para la mortalidad (RR revisado =0.89, P=0.04) y para la progresin (RR=0.89, P=0.009). No hubo una heterogeneidad significativa entre los ensayos para cualquiera de las comparaciones de los tratamientos. Efectos en subgrupos de participantes: Para aquellos participantes que no recibieron terapia antiretroviral previa o recuentos mayores de CD4, la adicin de ddI o de ddC a AZT pareca tener mayores efectos sobre el RR para la muerte y la progresin de la enfermedad. Sin embargo, los participantes con recuentos menores de CD4 tuvieron un riesgo mayor, de modo que los beneficios absolutos (despus de un seguimiento medio de 29 meses) no mostraron una tendencia estadsticamente significativa. De manera similar, los participantes que recibieron terapia antiretroviral previamente tambin tuvieron un riesgo mayor de muerte, de modo que nuevamente, la tendencia en los beneficios absolutos no fue estadsticamente significativa. No hubo evidencia de que la diferencia entre AZT+ddI y AZT+ddC variara significativamente en cualquiera de los subgrupos en relacin con la encontrada de manera global. Para todas las comparaciones de los subgrupos, los resultados para la 3

progresin de la enfermedad fueron similares a los encontrados para la muerte. Efectos por la duracin del seguimiento: Los porcentajes calculados de supervivencia a los tres aos fueron de 68% (SD 1.1) para AZT+ddI, 63% (SD 1.1) para AZT+ddC y 59% (SD 1.2) para la monoterapia con AZT. Los porcentajes correspondientes a la supervivencia sin un nuevo evento relacionado con SIDA fueron de 53% (SD 1.3), 49% (SD 1.2) y 44% (SD 1.4) (HIVTCG 1999). En comparacin con la monoterapia con AZT, la adicin de ddI o de ddC a AZT pareca producir una mejora adicional en la supervivencia y en la supervivencia libre de progresin de la enfermedad durante cada ao de tratamiento y durante el seguimiento (a pesar de la administracin de terapia antiretroviral previa: datos no mostrados). Adems, no hubo indicios de que estos beneficios adicionales disminuyeran con el tiempo. DISCUSIN A pesar del advenimiento de nuevas drogas y del creciente nfasis dado a los marcadores de laboratorio para evaluar los tratamientos (Montaner 1998), los resultados de este metanlisis continan siendo de considerable relevancia, porque los anlogos de los nuclesidos se utilizan todava en regmenes combinados. La adicin de ddI o de ddC a AZT retrasa la muerte y el desarrollo de nuevos eventos relacionados con el SIDA en comparacin con la monoterapia con AZT. Las comparaciones directas de AZT+ddI versus AZT+ddC sugieren que la primera combinacin es algo ms efectiva. No hay buena evidencia que indique que la superioridad de los regmenes combinados sobre la monoterapia con AZT estuviera ausente o invertida en cualquiera de los subgrupos de ensayos o de participantes. Implicaciones para la prctica Tanto la progresin de la enfermedad como la muerte se retrasan con el uso de ddI y quizs tambin con el uso de ddC, al menos en presencia de AZT. Estos beneficios parecen incrementarse durante los primeros aos, a pesar de que nicamente una proporcin de aquellos asignados a AZT ms ddI o ddC continuaron recibiendo el tratamiento asignado. No obstante, incluso en el grupo con AZT+ddI, un tercio de los participantes muri durante los tres aos. En los pases en vas de desarrollo, el beneficio del retraso en la progresin de la enfermedad y la mejora en

la supervivencia debe ser considerado contra los costos y beneficios de otras intervenciones como la profilaxis contra infecciones oportunsticas comunes, el control de la tuberculosis, la infraestructura disponible para la monitorizacin del paciente y la atencin primaria en salud.

26 Medicamentos por va intravenosa durante Paro Cardaco Fuera del Hospital

Contexto: El acceso intravenoso y la administracin de frmacos se incluyen en las directrices de apoyo avanzado vital cardaco (ACLS) a pesar de la falta de pruebas para mejorar los resultados. La epinefrina es un predictor independiente de mal resultado en un gran estudio epidemiolgico, posiblemente debido a la toxicidad de la droga o la resucitacin cardiopulmonar (CPR), interrupciones secundarias para establecer una va intravenosa y la administracin del frmaco. Objetivo: determinar si la eliminacin de la administracin del frmaco por va intravenosa de un protocolo ACLS mejorara la supervivencia hasta el alta hospitalaria despus de salir del paro cardaco. Diseo, Marco y Pacientes: Prospectivo, ensayo controlado aleatorizado de pacientes adultos con paro cardaco no traumtico tratados dentro del sistema de servicios mdicos de emergencia en Oslo, Noruega, entre el 1 de mayo del 2003 y el 28 de abril del 2008. Intervencin: Soporte vital avanzado cardaco con administracin de drogas intravenosas o ACLS sin acceso a la administracin de frmacos por va intravenosa. Principales medidas de resultado:El resultado primario fue la supervivencia hasta el alta hospitalaria.Los resultados secundarios fueron la supervivencia a 1 ao, la supervivencia con el resultado neurolgico favorable, ingreso en el hospital con el retorno de la circulacin espontnea, y la calidad de RCP (tasa de compresin del pecho, pausa, y tasa de ventilacin). Resultados: De los 1.183 pacientes en los que se intent la reanimacin, 851 fueron incluidos, 418 pacientes estabanen los ACLS con el grupo de administracin de drogas por va intravenosa y 433 se encontraban en los ACLS sin acceso al grupo de administracin de drogas por va intravenosa.La tasa de supervivencia al alta hospitalaria fue del 10,5% para el grupo de administracin de drogas por va intravenosa y 9,2% para el grupo que no se administr drogas intravenosas 4 (P= 0,61), 32% vs 21%, respectivamente (P <0,001) para el ingreso hospitalario con el retorno de la circulacin espontnea, 9,8% vs. a 8,1% (P = 0,45) para la supervivencia con el resultado neurolgico favorable, y 10% frente al 8% (P =0,53) para la supervivencia a 1 ao. La calidad de RCP fue comparable y recomendada en las guas para ambos grupos. Despus del ajuste para la fibrilacin ventricular, intervalo de respuesta, paro presenciado o paro en un lugar pblico, no hubo diferencia significativa en la supervivencia hasta el alta hospitalaria para el grupo intravenoso versus el grupo sin administracin intravenosa (razn de probabilidad ajustada, 1.15, intervalo de confianza del 95%, 0,69 - 1,91). Conclusin: En comparacin con los pacientes que recibieron ACLS sin la administracin de frmacos por va intravenosa despus de un paro cardiaco, los pacientes con va intravenosa y administracin del frmaco tenan tasas ms altas de supervivencia a corto plazo sin una mejora estadsticamente significativa en la supervivencia hasta el alta hospitalaria, calidad de la RCP, o supervivencia a largo plazo. La colocacin de va intravenosa y la administracin de drogas son parte integral de las directrices de reanimacin cardiopulmonar (RCP). Millones de pacientes han recibido epinefrina durante el soporte vital cardiaco avanzado (ACLS) con poca o ninguna evidencia de mejora, evaluada como alta hospitalaria favorable. El uso de epinefrina se basa en la evidencia preclnica de aumento de la perfusin cerebral y coronaria por la redireccin de la sangre perifrica. .Los efectos beneficiosos a corto plazo de adrenalina se ha demostrado en estudios con animales, pero existe una creciente preocupacin de una mayor disfuncin miocrdica y microcirculacin cerebral alterada despus de un paro cardaco. La epinefrina es un predictor independiente de mal pronstico en un estudio retrospectivo, pero este estudio observacional, no aleatorio no puede probar una relacin causal. A pesar de su uso casi universal, hasta donde sabemos, el uso de la epinefrina no se ha evaluado en un estudio aleatorizado y controlado con un grupo de control sin frmaco.

Si una asociacin negativa entre la epinefrina y supervivencia es causal, puede ser debido a la droga o a insuficiente calidad de RCP asociado con la administracin del frmaco. La administracin de frmacos incluye factores que requieren mucho tiempo, como la obtencin de va intravenosa, preparacin y administracin de medicamentos y solucin salina, lo que potencialmente elimina el enfoque de la RCP de buena calidad.Hay informes recientes de RCP de mala calidad, al igual que la adhesin al protocolo de RCP y algunos consideran la intubacin y acceso intravenoso ms importante que dar compresiones torcicas de buena calidad. Con inadecuada calidad de RCP, los efectos de los frmacos administrados perifricamente tambin pueden estar disminuidos o ausentes. Debido a que no hay estudios controlados aleatorios que muestran una mayor supervivencia (alta hospitalaria) con alguna droga habitualmente administradas durante la RCP, llegamos a la conclusin que un estudio de este tipo esta justificado. En este estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de la administracin del frmaco por va intravenosa durante el paro cardiaco, se compararon los resultados para los pacientes que recibieron las ACLS estndar con la administracin de drogas por va intravenosa (control) y los pacientes que reciben ACLS sin la administracin de drogas por va intravenosa (intervencin). Diseo del estudio e Inclusipon Todos los pacientes mayores de 18 aos con paro cardaco no traumtico, fuera del hospital entre el 1 de mayo de 2003 y el 28 de abril de 2008, se asignaron al azar por el personal de ambulancias en el lugar. Aleatorizacin simple se realizo inmediatamente despus de que el personal de la ambulancia haya confirmado el paro cardaco, luego se abrieron los sobres sellados proporcionados por los investigadores. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya sea ACLS con acceso a la administracin de drogas por va intravenosa (grupo intravenosa) o ACLS sin acceso a la administracin de frmacos por va intravenosa (grupo sin intravenosa). En el grupo sin intravenosa, el acceso intravenoso se establecera 5 minutos tras ROSC, y las drogas entonces se podra dar si est indicado. Los criterios de exclusin fueron: (1) un paro cardaco presenciado por personal de la ambulancia ya que estos pacientes tienen casi siempre una va intravenosa en el momento del paro cardiaco, (2) la reanimacin iniciada o interrumpida por los mdicos fuera del equipo de ambulancia, o (3) parada cardaca inducida por el asma o 5

shock anafilctico (que fueron los ltimos criterios aadidos en octubre del 2006). El estudio fue aprobado por el comit de tica regional. El consentimiento informado para su inclusin fue cortado por decisin de este comit, pero era necesario sobrevivientes con 1 ao de seguimiento. Anlisis estadstico El anlisis inicial se bas en las estadsticas de supervivencia para el sistema de servicios mdicos de emergencia de Oslo y asume que la tasa de supervivencia se duplic entre los pacientes que no recibieron epinefrina, como se describe anteriormente en un estudio observacional. Con una tasa de supervivencia proyectada de 7% en el grupo con intravenosa y 14% en el grupo sin intravenosa, 900 pacientes proporcionaron un nivel de potencia de 91,4% con un error de tipo I de 5%. El anlisis se realiz por intencin de tratar, independientemente de qu tratamiento se le dio realmente. Los pacientes que inicialmente fueron asignados al azar para cumplir con los criterios de exclusin predefinidos no incluyeron el analisis de intencin a tratar. Los datos demogrficos y clnicos se presentan como medias con intervalos de confianza del 95% (IC), medianas con rangos, o proporciones. Los efectos netos entre los 2 grupos del ensayo y la supervivencia fueron cuantificados por odds ratio (OR) con IC del 95%. Laprueba de2para tablas de contingencia con diferentes grados de libertad se utiliza para detectar asociaciones entre las variables independientes.Para las variables continuas, laprueba t se utiliza para datos con distribucin normal y la prueba de Mann-Whitney se utiliz para los datos normalmente distribuidos. Se identificaron factores de confusin y se cuantificaron mediante la prueba de Mantel-Haenszel para la supervivencia a corto plazo y largo plazo, y se llevaron a cabo los procedimientos con posteriores versiones anteriores de eliminacin de manuales. Las correlaciones entre las variables de confusin fueron investigados. La comparacin de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se obtuvo usando el Breslow y pruebas estadsticos de largo rango para la supervivencia a corto plazo y largo plazo, respectivamente. Los valores dep de dos carasinferiores a 0,05 fueron considerados significativos.Los anlisis estadsticos se realizaron utilizando el paquete de software SPSS versin 15.0 y SamplePower versin 2.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) y Egret versin 2.0.31 (Cytel Software Corporation, Cambridge, Massachusetts).

RESULTADOS La resucitacin se intent en 1183 pacientes que experimentaron paro cardiaco durante el perodo de estudio, y 851 de 946 pacientes elegibles fueron satisfactoriamente aleatorizados con 418 pacientes en el grupo intravenoso y 433 pacientes en el grupo no intravenosa. Por razones que se enumeran en la Figura 1, 95 pacientes elegibles no fueron asignados al azar y ms detalles de la asignacin al azar y de inclusin se ilustran. Los pacientes aleatorizados elegibles no difirieron significativamente los pacientes asignados al azar con respecto a las caractersticas demogrficas y los resultados. Las caractersticas demogrficas basales y parmetros de RCP de calidad se enumeran enla Tabla 1.La desfibrilacin se intent en ms pacientes en el grupo intravenosa en comparacin con el grupo sin intravenosa (47% vs 37%, respectivamente, OR, 1,16 [IC del 95%: 0,74 a 1,82]). Ms descargas de desfibrilacin se dieron a los que recibieron la desfibrilacin en el grupo intravenoso en comparacin con el grupo sin intravenosa (mediana, 3 [rango, 1-22] frente a 2 [rango, 1-26], respectivamente;p =0,008).Ambos grupos tuvieron RCP de calidad adecuado y similar con pocas compresiones de pecho, pausas (mediana relacin de manos libres, 0,15 para el grupo intravenosa y 0,14 para el grupo sin intravenosa) y las tasas de compresin y ventilacin estaban dentro de las recomendaciones de las guas (Tabla 1). En el grupo intravenoso, 44 de 418 pacientes (10,5%) sobrevivieron al alta hospitalaria vs 40 de 433 (9,2%) en el grupo sin intravenosa (OR: 1,16, IC 95%, 0,74-1,82, P =0,61).La supervivencia con resultado neurolgico favorable fue del 9,8% para el grupo intravenoso y 8,1% para el grupo sin intravenosa (OR 1,24, IC del 95% 0,77 a 1,98,p =0,45).La supervivencia a corto plazo fue significativamente mejor en el grupo intravenosa que en el grupo no intravenosa con 40% vs 25%, respectivamente, logrando ROSC (OR, 1,99; 95% CI, 1,48 a 2,67,P <0,001), 43% vs 29% de ingres en el hospital (OR: 1,81, IC 95% 1,36-2,40, p <0,001) y 30% vs 20% ingres en la unidad de cuidados intensivos (UCI) (OR: 1,67, IC del 95%: 1,22 -2,29, p =0,002) (Tabla 2).Los tratamientos intrahospitalarios, como la hipotermia teraputica y la intervencin coronaria percutnea, se distribuyeron por igual entre los 2 grupos. No hubo diferencias en la causa de muerte entre los pacientes ingresados en la UCI y la mayora de las muertes se debieron a un dao cerebral (Tabla 2).

Los pacientes se dividieron en 2 subgrupos predefinidos basados en sus ritmos iniciales (Tabla 3). En los pacientes con un ritmo inicial de fibrilacin ventricular o taquicardia ventricular sin pulso, no hubo diferencias en los resultados a corto plazo o a largo plazo. En el subgrupo con ritmos no desfibrilables (ritmo inicial de asistolia o actividad elctrica sin pulso), la tasa de ROSC fue 3 veces mayor con el tratamiento por va intravenosa (p<0,001), pero no haba ninguna diferencia en el resultado a largo plazo debido a que la tasa de supervivencia entre los ingresados en la UCI, tendan a ser casi 3 veces mayor en el grupo sin intravenosa (p = 0,07, Tabla 3). Un paro cardiaco, el intervalo de respuesta, y la fibrilacin ventricular inicial se identificaron como posibles factores de confusin y se incluyeron en el anlisis de regresin logstica. Se realizaron anlisis de regresin logstica multivariante para la supervivencia a corto plazo (ingresados en la UCI) y la supervivencia a largo plazo (dado de alta). Despus de ajustar por factores de confusin, los pacientes en el grupo intravenosa tuvieron una significativo 15% ms de posibilidades de sobrevivir al alta hospitalaria (OR ajustada [AOR], 1,15, IC del 95% 0,69 a 1,91) en comparacin con los pacientes en el grupo sin intravenosa. Los pacientes con fibrilacin ventricular o taquicardia ventricular sin pulso como el ritmo inicial tuvieron una mejora de 10 veces en la supervivencia a largo plazo (AOR, 10,47, IC 95%,5,4720,03).Los pacientes con paro cardiaco observado por alguien o paros cardacos en lugares pblicos tuvieron una mejora de 2 veces en la supervivencia a largo plazo (AOR, 2.13 [95% CI, 1,02 a 4,45] y AOR, 2,03 [IC del 95%: 1,19 a 3,44] , respectivamente), mientras que las probabilidades de supervivencia a largo plazo disminuyero en un 17% por cada minuto de intervalo de respuesta prolongada (AOR, 0,83, 95% CI, 0,77 a 0,90). Cuando se ajust por los mismos factores de confusin, la supervivencia al ingreso en la UCI fue mayor para los pacientes en el grupo intravenoso (AOR, 1,78, IC 95%,1,26-2,51). La tasa de supervivencia a un paro postcardiaco acumulativa a los 7 das fue del 14,6% (IC 95%, 11,3% -17,9%) de los pacientes en el grupo intravenoso versus 12,8% (IC 95%, 9,7% -15,9%) de los pacientes en el grupo sin intravenosa , el 11,3% (IC 95%, 8,4% -14,2%) frente al 8,8% (IC 95%, 6,1% -11,5%), respectivamente, en 1 mes, y el 9,8% (IC 95%, 6,9% -12,7%) vs 8,4% (IC 95%, 5,9% -10,9%) en 1 ao (Figura 2). La supervivencia a corto plazo fue significativamente mayor en los pacientes del grupo intravenoso en comparacin con los pacientes en el grupo sin intravenosa Breslow (P= 0,004), 6

aunque no hubo diferencias en la supervivencia a largo plazo (log-rank p = 0,23) Comentario Nuestros resultados representan el primer intento, a nuestro entender, para evaluar el efecto del acceso por va intravenosa y la administracin de frmacos por va intravenosa en los resultados en los pacientes con paro cardiaco fuera del hospital. La supervivencia a corto plazo fue mayor en el grupo intravenoso, pero estas intervenciones casi universalmente aplicados no se asociaron con una mejora estadsticamente significativa en la supervivencia hasta el alta hospitalaria. La administracin de frmacos por va intravenosa no parece interferir con la calidad de la RCP. Personal de las ambulancias que dan RCP de buena calidad con pocas pausas y con tasas en recomendaciones de las guasde ambos grupos. Esto es importante porque las mejoras potenciales en la administracin de medicamentos por va intravenosa durante ACLS no tendrn que superar una tendencia intrnseca a degradar la RCP. No confirmamos la constatacin de observacin anterior de que la epinefrina intravenosa fue un predictor independiente de mal pronstico. Nuestros resultados son consistentes con un estudio multicntrico por Stiell y otros que no encontr ninguna diferencia en la supervivencia despus de la aplicacin de la administracin de frmacos por va intravenosa durante el paro cardiaco fuera del hospital (OR: 1,1, IC 0,8-1,5 95%). Sin diferencias en el resultado primario predefinido, los pacientes en el grupo intravenoso recibieron ms desfibrilaciones, fueron reanimados por un perodo ms largo, y una mayor frecuencia de ROSC. Con similar y RCP de adecuada calidad, esto es debido a los efectos farmacolgicos de los frmacos utilizados (epinefrina, atropina, y / o amiodarona) probable. Este hallazgo es consistente con estudios previos en animales con epinefrina,y los estudios clnicos que evalan los efectos de la amiodarona, atropina, e incluso epinefrina en dosis altas,todas ellas informan mejores efectos a corto plazo sin mejorar los resultados a largo plazo. Mientras que la epinefrina puede producir ms latidos cardiacos espontneos en modelos animales, tambin se asocia con un aumento de la disfuncin miocrdica posterior a la reanimacin que podran explicar en parte estas observaciones clnicas. Efectos negativos despus de la resucitacin con 7

epinefrina tambin se comunican a ser ms prominente despus de perodos ms largos, paro cardiaco clnicamente ms relevantes (por ejemplo, 4-6 minutos) que los perodos de paro cardiaco cortos (por ejemplo, 2 minutos). Por otra parte, un estudio experimental ha documentado recientemente efectos perjudiciales de la epinefrina en la microcirculacin cerebral. Las implicaciones clnicas de una mayor tasa de ROSC en el grupo intravenosa son difciles de interpretar. En caso de mejora de los resultados a corto plazo, se considerar como un potencial sin explotar que podran abordarse con una mejor atencin post-ROSC, o reanimacin productiva a los pacientes cuya lesin de rganos vitales los hace candidatos improbables para la supervivencia a largo plazo que? En el presente estudio, la mayora de los pacientes que fallecieron en el hospital despus de la reanimacin inicial exitosa en ambos grupos tenan dao cerebral severo. Si estn presentes las intervenciones farmacolgicas slo facilitan la resucitacin cardiaca en pacientes que finalmente experimentar dao cerebral irreversible, esto puede provocar una carga adicional para las UCI ya sobrecargadas. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo no se puede lograr sin antes restaurar la circulacin. Mejora el tratamiento posterior a la reanimacin cerebro-dirigida podra en algn momento prevenir el dao cerebral irreversible y aumentar la supervivencia. En la actualidad, el nico tratamiento establecido cerebro-dirigido es la hipotermia teraputica, y la tasa de los cuales fue alta en ambos grupos (71% y 72%).Es posible que para algunos pacientes de nuestro estudio con los principios de muerte cardiaca postresucitacin, opciones avanzadas, tales como los dispositivos mecnicos de compresin del trax,la oxigenacin por membrana extracorprea, o dispositivos de asistencia ventricular izquierda podra permitir un tratamiento correctivo de las causas subyacentes y, tericamente, mejorar la supervivencia. Los resultados de este estudio ponen de manifiesto la cuestin de si los pacientes que se presentan con ritmos susceptibles de choque inicial y ritmos no desfibrilables deben ser tratados de manera diferente. El ritmo susceptible de choque inicial era un potencial modificador del efecto en nuestro anlisis estadstico, lo que indica que el grado de beneficio o dao de la administracin del frmaco por va intravenosa durante el paro cardiaco puede depender del ritmo de la presentacin. No se encontraron diferencias en los resultados para los pacientes con ritmos susceptibles de choque, mientras que los pacientes con ritmos desfibrilables

tenan tasas ms altas de ROSC que en el grupo por va intravenosa, pero la tendencia opuesta, hacia una menor tasa de supervivencia al alta hospitalaria en los ingresados en el hospital. Esto sugiere que la toxicidad tarda despus de la administracin de drogas intravenosas contribuye de forma importante a los malos resultados de estos pacientes. Varios estudios han identificado diferentes etiologas, en los subgrupos con ritmos susceptibles de choque y no desfibrilables, y parece razonable que las diferencias en las estrategias de tratamiento surgirn. Anlisis retrospectivos de subgrupos para los tiempos de parada cardaca (<5 minutos, 5-10 minutos, o> 10 minutos) no revel ninguna informacin sugerente ya sea solo o combinado con el ritmo inicial (datos no presentados, pero disponible para autores que soliciten). Sin embargo, nuestro estudio no fue diseado para el anlisis formal de subgrupos y ninguna conclusin debe extraerse. Los datos actuales indican que el RCP de buena calidad en ambos grupos sugieren la falta de un mejor resultado a largo plazo con ACLS con la administracin de frmacos por va intravenosa no se puede explicar por el RCP de mala calidad.Esto no excluye la posibilidad de que otros regmenes de medicamentos pueden mejorar los resultados.La administracin temprana, tan recientemente defendi,una evaluacin en sistemas con intervalos ms cortos de la respuesta de la ambulancia u otros regmenes de drogas intravenosas y las prioridades que son diferentes de las presentes directrices. Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el personal de ambulancias no podan ser cegados a la asignacin al azar. En estrecha relacin con esto, slo los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de no intravenosas podran ser controlados en cuanto al cumplimiento del protocolo. Si las drogas intravenosas se administran a un paciente en el grupo sin intravenosa, violacin del protocolo de estudio podra ser documentada. Si las drogas por va intravenosa no se administran a un paciente en el grupo intravenoso, podran existir varias razones vlidas, tales como el rpido ROSC. No tenemos ninguna razn para creer que el personal se abstuvo de establecer un acceso intravenoso con el pretexto de que el procedimiento no tuvo xito. El personal de la ambulancia involucrado estaba fuertemente comprometidos con la hiptesis presentada, pero no podemos descartar totalmente un posible sesgo hacialos procedimientos tales como el

acceso y la administracin de frmacos, que han sido importantes en el manejo noruego durante dcadas. En segundo lugar, la calidad de la RCP slo puede ser evaluada en el 75% de los casos. Aun as, esto es, a nuestro entender, el primer estudio de los datos sobre la calidad del RCP con informes clnicos de intervencin, y no se encontraron diferencias significativas entre estos datos y los disponibles para el anlisis. Adems, no tenemos puntos de tiempo fiable para la administracin del frmaco. Los paramdicos en el sistema de servicios mdicos de emergencia de Oslo estn altamente capacitados y tanto las directrices y capacitacin enfatizan el acceso intravenoso precoz y la administracin del frmaco y la intubacin con la mayor brevedad posible, al igual que las pausas en las compresiones torcicas. En tercer lugar, se trata de un estudio de centro nico y los resultados pueden no ser generalizables a los sistemas con diferente entrenamiento, infraestructura, protocolos de tratamiento, o la calidad del RCP. En cuarto lugar, mientras que el tiempo de paro cardiaco a la iniciacin de ACLS es importante para la supervivencia del paciente, la hora estimada de la parada cardiaca es imprecisa y un tercio de los paros cardiacos fueron sin testigos. Esta variable por lo tanto, no est incluido en el anlisis. Slo se incluy el intervalo de respuesta del servicio mdico de emergencia. Por ltimo, un error de tipo II no se puede descartar. Aunque est basado en la mejor evidencia disponible en el momento, el anlisis del poder fue, en retrospectiva, optimista al suponer una duplicacin de la supervivencia de los pacientes en el grupo no intravenoso. Por la diferencia observada entre los grupos a ser estadsticamente significativa,se necesitara untamao de muestra de 14000 pacientes.Debido a que este tamao de la muestra no se ha considerado inapropiado en intervenciones cardiovasculares, nuestros resultados podran ser de fondo para un gran estudio de tal manera que podra ser positivo para el acceso intravenoso y la administracin del frmaco. Como mnimo, nuestros resultados indican que existe consenso clnico sobre la eficacia de los frmacos por va intravenosa en el tratamiento de la parada cardiaca y que los ensayos ms definitivos podran llevarse a cabo ticamente. Alternativamente, las bajas tasas de supervivencia despus de un paro cardaco, que no parecen ser mejorada significativamente por la administracin de drogas por va intravenosa, indican que la investigacin debe dirigirse a

nuevas intervenciones farmacolgicas que mantienen la promesa de un mayor efecto. CONCLUSIN A pesar de una mejor supervivencia a corto plazo entre los pacientes asignados al azar para recibir el acceso intravenoso

y la administracin de frmacos, estas intervenciones casi universales no se asociaron con una mejora estadsticamente significativa en la supervivencia hasta el alta hospitalaria. Ensayos ms grandes examinan reanimacin sin acceso intravenoso y la administracin de la droga, as como de los medicamentos nuevos o existentes, que parecen justificarse

PARACETAMOL VERSUS FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE (REVISIN)

RESUMEN Antecedentes Normalmente se prefieren frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en lugar de analgsicos simples como el paracetamol para el tratamiento de la artritis reumatoide. No est claro, sin embargo, si las compensaciones entre los beneficios y los daos de los AINE son preferibles a los del paracetamol (el paracetamol tambin se denomina acetaminofeno). Objetivos Comparar los beneficios y los daos del paracetamol y de los AINE en pacientes con artritis reumatoide. Estrategia de bsqueda Se realizaron bsquedas en bases de datos de Embase y MEDLINE Silverplatter hasta septiembre de 2002. Tambin se buscaron listas de referencias de los artculos identificados. Criterios de seleccin Estudios doble ciego aleatorios que comparan el paracetamol con un AINE. Recopilacin y anlisis de datos Los dos autores tomaron de forma independiente sus decisiones sobre la inclusin de ensayos y la obtencin de datos. Resultados principales Se incluyeron cuatro estudios cruzados (cross-over), publicado entre 1968 y 1982, en los que participaban 121 pacientes y cuatro AINE diferentes. La generacin de la secuencia de asignacin y el uso de los mtodos para ocultar la asignacin no se describieron en ninguno de los estudios. 9

Los estudios fueron doble ciego pero no estaba claro si el cegamiento fue efectivo. No se describieron los mtodos para obtener los efectos adversos. Los pacientes o el investigador prefirieron con ms frecuencia los AINE que el paracetamol. En el ensayo ms grande, 20 de cada 54 pacientes (37%) prefirieron ibuprofeno y 7 de cada 54 (13%) paracetamol. La preferencia de los investigadores (segn estableci por entumecimiento de la articulacin, fuerza de presin y dimetro de la articulacin) fue 17 de cada 35 para diclofenac versus 5 de cada 35 para paracetamol en otro ensayo. Sin embargo, debido a la falta de solidez de los ensayos, no se pudieron establecer conclusiones firmes. Conclusiones de los autores Al considerar la compensacin entre los beneficios y los daos de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos y paracetamol/acetaminofeno, no se sabe si uno es mejor que el otro para el tratamiento de la artritis reumatoide. Pero las personas con artritis reumatoide y los investigadores en el estudio realmente preferan los frmacos antiinflamatorios no esteroideos en lugar de paracetamol/acetaminofeno. Se necesita un ensayo grande, con una apropiada asignacin al azar, doble ciego, con prueba del xito del cegamiento y con mtodos explcitos para medir y analizar el dolor y los efectos adversos. Esta revisin debera citarse como: Wienecke T, Gtzsche PC Paracetamol versus frmacos antiinflamatorios no esteroideos para la artritis reumatoide (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS

No est claro si los frmacos antiinflamatorios no esteroideos son mejores que el paracetamol Generalmente se prefieren los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en lugar de los analgsicos sencillos, como el paracetamol, para el tratamiento de la artritis reumatoide. La revisin encontr solo cuatro ensayos pequeos de calidad deficiente que han comparado los dos tipos de frmacos. Por consiguiente no est claro si las compensaciones entre los beneficios y los daos de los AINE son preferibles a los del paracetamol. ANTECEDENTES La artritis reumatoide es la artritis inflamatoria ms comn que afecta aproximadamente al uno por ciento de la poblacin en general (Wolfe 1968). Muchos pacientes con artritis reumatoide necesitan alivio del dolor por encima de todo (Gibson 1985). Se prefieren los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en lugar de los analgsicos simples como el paracetamol. No est claro, sin embargo, cules son las compensaciones entre los beneficios y los daos. Los agentes analgsicos con poca o ninguna actividad antiinflamatoria quiz sean menos efectivos que los AINE, pero quiz tambin tengan menos efectos secundarios. El paracetamol (acetaminofeno) es el metabolito activo del fenacetn y es responsable de su efecto analgsico. Es un inhibidor dbil de la prostaglandina en tejidos perifricos (Katzung 1998). Los AINE parecen ofrecer alivio principalmente sintomtico. En los modelos animales reducen la inflamacin y el dolor que causa, pero tienen un efecto dudoso sobre la progresin de la destruccin del hueso y del cartlago (Katzung 1998). OBJETIVOS Comparar el paracetamol con los AINE en pacientes con artritis reumatoide. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron los ensayos clnicos aleatorios, doble ciego de por lo menos tres das de duracin de cada frmaco. Tipos de participantes

Pacientes con un diagnstico de artritis reumatoide segn los criterios de la American College of Rheumatology (Arnett 1988), o similar (Ropes 1958). Tipos de intervencin Experimental: Paracetamol. Control: Cualquier AINE. Tipos de medidas de resultado Medida primaria de resultado: Dolor. Medida secundaria de resultado: Entumecimiento de las articulaciones (con frecuencia evaluado como el ndice de Ritchie) (Ritchie 1968) y fuerza de presin. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS LA

Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Musculoskeletal Group Se hicieron bsquedas en Medline (1966 hasta sept 2002) y EMBASE (1980 hasta sept 2002): Estrategia de bsqueda: Un revisor (TW) evalu los resmenes para identificar los estudios elegibles, las listas de referencias de ensayos encontradas, y estableci contacto con los investigadores principales y fabricantes del paracetamol en Dinamarca para identificar cualquier ensayo no publicado. MTODOS DE LA REVISIN Evaluamos los estudios para establecer de manera independiente la calidad metodolgica basndonos en criterios anteriormente publicados (Schulz 1995a, Schulz 1995b): a. Se describi el estudio como aleatorio, se describi bien el mtodo de asignacin al azar y se determin si era apropiado? b. Se describi el estudio como doble ciego, se describi bien el mtodo de doble cegamiento y se determin si era apropiado? c. Hubo una descripcin de los retiros y los abandonos y cmo influyeron sobre el resultado? Extraccin y anlisis de los datos

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Nos propusimos usar los mtodos estndar para el metanlisis, pero esto no fue posible debido a la falta de datos necesarios. Por consiguiente describimos los hallazgos de los autores primarios para cada ensayo. Obtuvimos datos sobre los efectos y los efectos adversos de manera independiente; las discrepancias se resolvieron por discusin. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron siete ensayos aleatorios. Se excluyeron dos ensayos debido a que la duracin de la terapia del ensayo era slo de cuatro horas (Brooks 1982) y 6 horas (Hardin 1979), y otro ensayo debido a que no se asign al azar pero haba utilizado alternancia (Hajnal 1959). Se incluyeron cuatro estudios antiguos y pequeos en los que participaba un total de 121 pacientes. En tres estudios (Munno 1982, Solomon 1974, Solomon 1977), se cumplieron los criterios de la American Rheumatism Association para la artritis reumatoide clsica o definitiva (Ropes 1959); en el cuarto estudio (Thompson 1968), el diagnstico no se realiz segn los criterios formales. La edad promedio era de 55 aos (Munno 1982, Solomon 1974, Solomon 1977) y dos tercios eran mujeres (Munno 1982, Solomon 1977). Solo se inform en un estudio la duracin de la enfermedad (Munno 1982), y no se inform en ninguno de los estudios la gravedad de la enfermedad. Todos los estudios tenan un diseo cruzado (cross-over) y tres estaban diseados como anlisis secuenciales (Solomon 1974, Solomon 1977, Thompson 1968). Los pacientes fueron tratados durante cuatro das (Munno 1982) o siete das (Solomon 1974, Solomon 1977, Thompson 1968) en cada perodo; en un ensayo, los pacientes fueron tratados con cada frmaco dos veces (Thompson 1968). En uno de los estudios no se proporcion un tratamiento frecuente (Solomon 1974); en otro (Munno 1982), los pacientes siguieron su tratamiento bsico con derivados de quinolena o sales de oro, y en dos estudios (Solomon 1977, Thompson 1968), no se mencion si haba algn tratamiento frecuente. Los AINE utilizados fueron: tolmetina, (Munno 1982), diclofenac (Solomon 1974), bumadizona (Solomon 1977) e ibuprofeno (Thompson 1968). En ninguno de los estudios la dosis de alguno de los frmacos del ensayo estuvo motivada por la referencia de estudios de dosis-respuesta; fue por consiguiente poco claro si los frmacos se administraron en dosis equipotentes con respecto al efecto analgsico. CALIDAD METODOLGICA 11

La generacin de la secuencia de asignacin y el uso de los mtodos para el ocultamiento de la asignacin no se describieron en ninguno de los estudios. Todos los estudios fueron a doble ciego. En dos estudios (Thompson 1968, Munno 1982), se utilizaron cpsulas idnticas, y en dos, los frmacos tenan "forma idntica" (Solomon 1974, Solomon 1977). En dos estudios (Munno 1982, Thompson 1968) no estaba claro si haba habido ms pacientes asignados al azar que aquellos declarados porque no haba ninguna descripcin de los abandonos, o una declaracin de que no haba ninguna. RESULTADOS Se incluyeron cuatro ensayos cruzados (cross-over) en los que participaron 121 pacientes. En un estudio de 54 pacientes, donde cada frmaco se prob dos veces, 20 pacientes prefirieron ibuprofeno en ambas ocasiones y siete paracetamol (Thompson 1968). En un estudio de 12 pacientes, seis preferan tolmetina y tres paracetamol (Munno 1982). En los otros dos estudios, la preferencia del investigador se estableci mediante una evaluacin global de tres criterios: El ndice articular de Ritchie, la fuerza de presin y el dimetro de la articulacin. Hubo 17 preferencias por el diclofenac y cinco por el paracetamol en un ensayo de 35 pacientes (Solomon 1974), y siete preferencias por la bumadizona y ninguna por el paracetamol en un ensayo de 20 pacientes (Solomon 1977).En un ensayo (Solomon 1974), no hubo ningun abandono debido a los efectos adversos del diclofenac pero hubo seis debido al paracetamol; se informaron sntomas gastrointestinales en uno versus seis pacientes. En otro ensayo, 13 de 53 pacientes tuvieron efectos secundarios a la bumadizona (resultados resumidos de tres ensayos) y siete de 20 al paracetamol (Solomon 1977). En un ensayo de 54 pacientes, no haba efectos secundarios. (Thompson 1968), y en un ensayo de 12 pacientes, un paciente no toler los supositorios de paracetamol (Munno 1982). DISCUSIN Los ensayos incluidos indicaban que los AINE son ms efectivos que el paracetamol en las dosis elegidas. Sin embargo, los ensayos tienen importantes defectos metodolgicos y pudieron haber ocurrido diversos sesgos. No se describieron los mtodos de asignacin al azar y se ha demostrado que tales ensayos sobreestiman el efecto en un 30%, de promedio, cuando el efecto se mide como oddsratio (Jni 2001). En ninguno de los ensayos se describi en detalle cmo se asegur el doble cegamiento. En dos de los

ensayos, se utilizaron cpsulas idnticas (Munno 1982, Thompson 1968), pero los pacientes pueden abrir fcilmente las cpsulas y por consiguiente se podra haber revelado la identidad de los frmacos. En los otros dos ensayos, no se proporcion informacin acerca del mtodo de cegamiento (Solomon 1974, Solomon 1977). Los ensayos que no son efectivamente doble ciego pueden producir mayores estimaciones de los efectos (Jni 2001), especialmente con resultados subjetivos como en los ensayos analizados. Adems, los ensayos eran muy pequeos y los resultados significativos de ensayos pequeos con frecuencia son incorrectos (Peto 1976). Finalmente, no hubo ninguna descripcin de los mtodos utilizados para obtener los efectos adversos.

mg), el que, adems, es mejor tolerado que la mayora de los dems AINE (Gtzsche 2002). Un defecto del diseo cruzado (cross-over) es la posibilidad de los efectos de arrastre y de perodo. Una defecto adicional es que un anlisis secuencial solo puede utilizar la preferencia por uno u otro frmaco y descartar las preferencias neutrales. Esto puede dar una impresin falsa de que un frmaco es mucho mejor que otro. En un ensayo, por ejemplo (Thompson 1968), se incluyeron 53 pacientes, pero slo 27 pacientes tuvieron preferencia por uno de los frmacos. Con frecuencia se piensa que los AINE tienen una ventaja inherente sobre el paracetamol en pacientes con artritis reumatoide debido a su efecto antiinflamatorio. Sin embargo, tales efectos slo se han demostrado en experimentos con animales. En un metanlisis, el tamao de las articulaciones medido con anillos fue muy similar con AINE que con placebo (Gtzsche 1990). Por consiguiente no est claro si el efecto de los AINE sobre la artritis reumatoide y otros trastornos musculoesquelticos no es ms que un efecto de alivio del dolor. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica No est claro si las compensaciones entre los beneficios y los daos de los AINE son preferibles a los del paracetamol. Implicaciones para la investigacin Se necesita un gran ensayo, con una apropiada asignacin al azar, doble cegamiento, prueba del xito del cegamiento y con mtodos explcitos para medir y analizar el dolor y los efectos adversos, preferentemente con ms de dos brazos, permitiendo ms de una dosis de cada frmaco. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido.

En dos ensayos (Solomon 1974, Solomon 1977), el revisor evalu los resultados y decidi si los datos deben estar incluidos en el anlisis estadstico. Este es un procedimiento proclive al sesgo, en particular debido a que no haba ninguna norma clara sobre cmo deberan combinarse los datos para coincidir con la "preferencia global del investigador". Finalmente, hubo subnotificacin; se midieron muchas ms variables que aquellas representadas en los documentos. Elegimos de antemano al dolor como la medida primaria de resultado porque, aparte de una evaluacin global del efecto, es no solo la variable ms significativa cuando se evalan los frmacos que alivian el dolor, sino que tambin la ms sensible (Gtzsche 1990). Se midi el dolor en dos estudios pero no hubo ningn resultado (Solomon 1974, Solomon 1977). Todos los ensayos tenan ttulos que no eran muy informativos para el propsito de esta revisin. Se llevaron a cabo tres ensayos (Munno 1982, Solomon 1974, Solomon 1977) con la finalidad de motivar a los pacientes a que utilicen un nuevo AINE especfico para el tratamiento de la artritis reumatoide. No estaba claro por qu los autores seleccionaron dichas dosis. En un estudio donde seis pacientes desertaron debido a los efectos adversos cuando reciban tratamiento con paracetamol, el frmaco se administr en una dosis de 6 g diarios que es ms que lo recomendado. En un estudio ms reciente sobre osteoartritis (Bradley 1991), el nmero de pacientes con efectos secundarios fue muy similar con 4 g de paracetamol (19 de 61 pacientes), que con ibuprofeno (16 de 62 pacientes con 1200 mg y 24 de 61 pacientes con 2400

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