Manual Sinergy3

Snergy3
Programa Estadstico de Meta-anlisis

Versin 3.2
Manual del Programa, Ejemplos y Documentacin

Para tipos de Estudios Ensayos clnicos (Datos continuos y binarios) Estudios de cohorte (Datos continuos y binarios) Estudios de casos y controles Estudios de diagnostico Estudios de prevalencia www.e-biometria.com
Autores
Ivn Arribas Fernndez Consultora Estadstica Idesa S.L., Valencia Alejandro Pedromingo Marino Dpto. Biometra, GlaxoSmithKline, S.A., Tres Cantos, Madrid
Edita
GlaxoSmithKline, S.A.
Grupo de desarrollo del Snergy3

El programa Snergy3 ha sido integramente diseado, desarrollado y programado por: Ivn Arribas Fernndez, Consultora estadstica IDESA, Valencia Alejandro Pedromingo Marino, GlaxoSmithKline, Tres Cantos , Madrid Antonio Fernndez Gimenez, SICCCRO, Valencia Condiciones de utilizacin La distribucin de este programa se realiza sobre la base del concepto de distribucin gratuita. Los propietarios renuncian a los derechos de comercializacin aunque mantienen los derechos de propiedad intelectual e industrial. La cesin libre y gratuita de Snergy3 no incluye la cesin de los derechos de propiedad del programa. Por ello los usurarios no podrn: Modificar los programas contenidos en Snergy3ni realizar versin alguna del cdigo fuente por decompilacin u otro mtodo. Alterar, modificar o adaptar la documentacin, el programa o el aspecto de las pantallas. Los propietarios no se hacen responsables de los daos y perjuicios, directos o indirectos, especiales o incidentales, que se deriven del uso y utilizacin, debida o indebida, del programa o de la documentacin que se adjunta. No se permite la reproduccin total o parcial de esta publicacin, ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro u otros mtodos, ni su prstamo, alquiler o cualquier otra forma de cesin de uso de este Manual, sin el permiso previo y por escrito de los propietarios del programa.
Manual Snergy v3.2
Contenido
Introduccin Generalidades
Requerimientos del equipo Instalacin Mejoras respecto de las versiones anteriores Nuevas tcnicas incorporadas General Notas sobre el manual Arranque de Snergy3
pag. 5 7
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Manejo del programa

Pantalla de Inicio Pantalla de Introduccin Pantalla Comenzar el Meta-Anlisis Pantalla Definir el Tipo de Estudio Pantalla Definir las Columnas Definidas por el Usuario Introducir/Editar los Datos de los Estudios Pantalla Definir Opciones del Anlisis Pantalla de Opciones Grficas Informe de Resultados Pantalla Meta-Anlisis Finalizado
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Ejemplos de aplicacin
Ensayo Clnico: Efecto de la Vitamina A en las enfermedades infecciosas Estudio de Casos y controles (datos continuos): Efecto del Fluoruro de sodio (NaF) y el monofluorurofosfato de sodio (SMFP) en pasta dentfrica sobre la cada de dientes Estudio de Prevalencia: Prevalencia de la trombosis en venas profundas en pacientes con embolismo pulmonar probado Resolucion de problemas
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Contenido
Documentacin tcnica y formulacin
Frmulas generales para el Meta-Anlisis Notacin Anlisis de un estudio individual Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios Medidas de efecto logartmicas Meta-Anlisis para variables dicotmicas Riesgo relativo: varianza inversa Odds ratio: varianza inversa Odds ratio: Mantel-Haenszel Odds ratio: Peto Diferencia de riesgos: varianza inversa Nmero necesario de tratamientos Meta-Anlisis para variables continuas Diferencia de medias ponderadas: varianza inversa Diferencia de medias estandarizadas: varianza inversa Meta-Anlisis para estudios de una proporcin Prevalencia: varianza inversa Sensibilidad y Especificidad Mtodo alternativo del clculo del intervalo de confianza
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57 57 57 57 <58 60 61 62
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Bibliografa
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Manual Snergy v3.2
Introduccin
El Meta-Anlisis comprende un conjunto de tcnicas estadsticas que permiten la revisin y combinacin de resultados de distintos estudios previos para contestar a una misma pregunta cientfica. La unidad de Biometra de GlaxoSmithKline ha desarrollado el programa estadstico Snergy3 para la realizacin de Meta-Anlisis. Snergy3 es un programa informtico que se puede instalar sobre cualquier ordenador con entorno Windows. Est diseado para que el usuario de forma fcil y rpida pueda realizar Meta-Anlisis y obtener conclusiones expuestas tanto de forma grfica como numrica. Para manejar el programa no hace falta conocer las frmulas matemticas sobre las que se basa el Meta-Anlisis. No obstante, si se est interesado en conocer estos aspectos tericos se puede consultar el apndice estadstico o la bibliografa que aparecen en este manual. Snergy3 es un programa estadstico que en su versin 3.2 permite realizar Meta-Anlisis para cinco tipos de estudios: ensayos clnicos, estudios de cohorte, estudios de casos y controles, estudios de diagnstico y estudios de prevalencia. En los dos primeros casos tanto para variables continuas como binarias. Adems, contempla diferentes medidas de efecto (dependientes del tipo de estudio) como son el Odds ratio, riesgo relativo, diferencia de proporciones, diferencia de medias, sensibilidad, especificidad y prevalencia. Los resultados se muestran tanto de forma numrica como a travs de grficos de Forest, LAbbe y Funnel. Para el clculo de las medidas de efecto Snergy3 posibilita el empleo de diferentes metodologas como son Peto, Mantel-Haenszel y Dersimonian Laird - Varianza inversa, donde para stas dos ltimas puede considerarse el diseo con efectos fijos o con efectos aleatorios. El programa Snergy3 permite la realizacin de cinco funciones bsicas: Fichero de datos: Creacin y gestin de una base de datos de diferentes estudios, estructurada de forma especfica para la
realizacin del Meta-Anlisis. El diseo de la base de datos, aunque dependiente del tipo de estudio a realizar, responde de forma genrica a la siguiente estructura para cada estudio: o Identificador del estudio o Fecha o Nombre del estudio o Datos numricos del estudio bsicos para el Meta-Anlisis (estos campos de la base de datos dependern del tipo de estudio solicitado as como de la naturaleza continua o binaria de las variables) o Validez del estudio para el Meta-Anlisis Adems, para cada estudio se puede incorporar hasta tres variables descriptivas adicionales.
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Introduccin
Tipo de estudio: Seleccin de los diferentes tipos de estudios y naturaleza de los datos. Snergy3 posibilita la realizacin de Meta-Anlisis para siete tipos diferentes de estudio si se considera tanto el tipo de estudio como el tipo de datos: o Ensayos clnicos con datos binarios o Ensayos clnicos con datos continuos o Estudios de cohortes (datos binarios) o Estudios de casos y controles con datos binarios o Estudios de casos y controles con datos continuos o Estudios de diagnstico (datos binarios) o Estudios de prevalencia (datos binarios)
Opciones del Meta-Anlisis: Dependiendo del tipo de estudio se puede elegir entre diferentes medidas de efecto y mtodos de clculo de dichas medidas as como entre diseos de estudios fijos o aleatorios: o o o Medidas de Efecto: Odds ratio, riesgo relativo, diferencia de proporciones, diferencia de medias, sensibilidad, especificidad y prevalencia. Mtodos de clculo: Peto, Mantel-Haenszel y Dersimonian Laird - Varianza inversa Modelos: Efectos fijos y efectos aleatorios
Adems, se podr realizar la estimacin de las medidas de efectos con un nivel de confianza del 90%, 95% y 99%. Opciones grficas: Representacin grfica de los resultados del Meta-Anlisis mediante los grficos de Forest y LAbbe as como visin grfica de la homogeneidad de los estudios incluidos en el Meta-Anlisis con el grfico de Funnel.
Ejecutar el Meta-Anlisis: Genera el informe de resultados en el explorador de Internet para facilitar su exportacin a cualquier formato, tanto de las grficas como de las tablas de resultados. Adems se generan de forma automtica los ficheros de texto e imagen que componen el informe de resultados a fin de que se pueda usar para componer el informe definitivo. El presente manual adems de incluir las instrucciones precisas para el manejo pormenorizado del programa presenta el desarrollo de tres casos prcticos como ayuda a la interpretacin de los resultados estadsticos. Cada caso prctico permite mostrar aspectos distintos del programa. Al final del manual se presentan las frmulas estadsticas empleadas en los clculos de Meta-Anlisis del programa Snergy3 as como una bibliografa sobre el tema.
Manual Snergy v3.2
Generalidades
Requerimientos del equipo
El programa Snergy3 funciona en entorno Windows, en las versiones Me, NT, XP y Vista. El programa y todos los controles, libreras y ficheros de datos deben instalarse en el disco duro del ordenador para su correcto funcionamiento. Los requisitos mnimos para que el programa funcione son: o Procesador Pentium 350 MHz o similar o 128 MB de memoria RAM o 100 MB de espacio libre en disco duro o Lector de CD o Pantalla VGA (1024 x 768) con 256 colores de resolucin o Impresora configurada
Instalacin
Situar el CD de distribucin del programa en el CD-ROM y ejecutar el programa SINERGYSetup.exe contenido en el mismo (puede ejecutarse bien accediendo al fichero desde el Explorador del equipo o bien desde la opcin Ejecutar que aparece tras pulsar el botn de iniciar en la barra de tareas (en Vista aparece como Iniciar bsqueda). El asistente de la instalacin ir guiando paso a paso a travs del proceso. Si tiene alguna duda acepte las opciones elegidas por defecto para la instalacin. El programa y los directorios para los datos se instalan en "Archivos de programa" o alternativamente en "Program files".
Generalidades
Pantalla inicial del asistente de instalacin de Snergy3
Mejoras respecto de las versiones anteriores

La versin 3.2 del programa de Meta-Anlisis Snergy3 incorpora bastantes diferencias de contenido, funcionamiento y manejabilidad respecto de las versines 1.x y 2.x. Nuevas tcnicas incorporadas o o o o o o o Estudios de diagnstico (datos binarios) Estudios de prevalencia (datos binarios) Ensayos clnicos con datos continuos Estudios de casos y controles con datos continuos Estimacin por Peto Grfico de LAbbe Grfico de Funnel
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Manual Snergy v3.2

General o o o o o o o Entorno ms amigable Gua paso a paso al investigador para la realizacin del Meta-Anlisis Columnas definidas por el usuario para completar la informacin de cada estudio Gestin automtica de los ceros Seleccin y personalizacin de la paleta de colores grfica Mayor informacin en el informe de resultados, que adems es personalizable Informe de resultados en HTML y Flash para su fcil incorporacin en todo tipo de documentos
Notas sobre el manual

Este manual no es un libro de Meta-Anlisis. No se pretende que los usuarios aprendan Meta-Anlisis con la informacin aqu contenida. La principal funcin consiste en proporcionar una guia de utilizacin del programa y las referencias a la formulacin estadstica empleada en la programacin. Por ello se ha considerado conveniente incluir al final de manual un apndice estadstico que contiene todas las frmulas programadas para el clculo de los resultados de Snergy3. El manejo del programa es en su mayor parte autoexplicativo. En muchas ocasiones, al igual que en el programa se repiten tcnicas, en este manual la informacin es redundante, pero facilita el manejo. Mucha de la ayuda contenida en esta manual est incluida en los botones de ayuda de las pantallas. No se incluyen ejemplos de todas las tcnicas, slo de las que se ha considerado de ms inters o ms didcticas. Se han de utilizar al menos proyectos y ficheros con al menos dos estudios.
Arranque de Snergy3
El programa Snergy3 es compatible con otros programas y est validado en modo multitarea. Sin embargo, los salvapantallas y los antivirus (u otros programas residentes) pueden provocar, ocasionalmente, errores de proteccin general segn la plataforma, el equipo y el software con el que se est trabajando. Al arrancar el programa aparece la pantalla de presentacin, que muestra los diferentes tipos de estudio incluidos en Snergy3. Se puede pulsar el botn Entrar para acceder al programa o Salir para salir de su ejecucin.
Generalidades
Pantalla de Presentacin de Snergy3.
Tras pulsar Entrar aparecer la Pantalla de Inicio de Snergy3. sta, al igual que las restantes pantallas del programa est dividida en tres grandes reas segn se ve en la figura siguiente: rea de Forest como diagrama de flujo en la parte izquierda, que permite al usuario saber en qu paso est de la realizacin de un Meta-Anlisis; el recuadro verde que aparece en esta pantalla en Inicio se ir desplazando por las siguientes fases de ejecucin hasta llegar a Ejecutar Meta-Anlisis que es el ltimo paso. rea central principal, encabezada siempre por el ttulo del paso en el que se encuentra el Meta-Anlisis y en la que en cada momento el usuario encontrar opciones a elegir o campos que debe rellenar.
Botones en la parte inferior para avanzar o retroceder entre los pasos del Meta-Anlisis, guardar bases de datos, solicitar la ayuda, etc. Esta estructura se repetir en todas la pantallas asociadas a cada paso del Meta-Anlisis
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Pantalla de Inicio de Snergy3
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Manual Snergy v3.2
Manejo del programa

Para realizar un Meta-Anlisis se deber seguir los siete pasos que aparecen en el grfico de la izquierda desde Fichero de Datos hasta Ejecutar Meta-Anlisis. En cada paso, el rea central de pantalla del programa cambia para guiar de forma sencilla y precisa respecto de las decisiones a tomar o datos a introducir para que al final se obtenga el informe de resultados del Meta-Anlisis. Adems de estos siete pasos, en el grfico de la izquierda parecen dos pasos iniciales que corresponden a la Pantalla de Inicio de Snergy3 as como una Pantalla de Introduccin al Meta-Anlisis accesible desde sta.
Pantalla de Inicio
Se accede a ella desde la Pantalla de Presentacin del programa al pulsar el botn Entrar . En ella se describen las funcionalidades ms bsicas para poder pasar de una pantalla a otra y permite acceder a la Pantalla de Introduccin. Desde esta pantalla se podr, a travs de los botones de la parte inferior, Salir del programa; ir a la pantalla Siguiente>> que es la de Comenzar el Meta-Anlisis y corresponde al paso Fichero de Datos del grfico de la izquierda; solicitar la Ayuda vinculada a esta pantalla o pedir un Glosario de trminos relacionados con el Meta-Anlisis. (Este glosario es accesible en todo momento y forma parte de la Ayuda de Snergy3). Los botones de Guardar y Guardar Como aparecen desactivados al no haberse abierto todava ningn fichero de datos. Si se pincha en el enlace Acceso a la Introduccin se accede a una pantalla que explica el proceso del Meta-Anlisis y da una visin de conjunto de los conceptos que utiliza. Desde esta pantalla as como de las siguientes se puede acceder a Acerca de que aparece en la parte izquierda, debajo del grfico.
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Manejo del Programa
Pantalla Acerca de Snergy3 v.3
Pantalla de Introduccin
A esta pantalla se accede desde la Pantalla de Inicio pinchando en el enlace Acceso a la Introduccin y en ella se explica el proceso del Meta-Anlisis y se da una visin de conjunto de los conceptos que utiliza. Se presenta en la columna izquierda del rea central siete preguntas (enlaces en azul) cuyas respuestas aparecen ocupando la columna derecha. Al acceder a la Pantalla de Introduccin la respuesta que aparece corresponde a la primera pregunta Qu es un Meta-Anlisis? Pinchando en cada una de las preguntas puede acceder a ms informacin bsica sobre el proceso del Meta-Anlisis. Desde esta pantalla, al igual que desde las restantes, el usuario puede a travs de los botones de la parte inferior Salir del programa, <<Volver a la pantalla previa (Pantalla de Inicio en este caso), pasar a la Siguiente>> pantalla, solicitar la Ayuda asociada a esta pantalla o solicitar el Glosario .
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Pantalla de Introduccin al Meta-Anlisis
Se puede observar como ahora en el grfico de la parte izquierda aparece el recuadro verde en Introduccin, indicando el paso en el que se encuentra el usuario.
Pantalla Comenzar el Meta-Anlisis

Se accede a esta pantalla desde la Pantalla de Inicio o la de Introduccin al pulsar el botn Siguiente. Se est ahora en el paso de Fichero de Datos tal y como aparece indicado en el grfico de la izquierda. Desde esta pantalla se pueden gestionar los fichero de datos que se van a emplear para la realizacin del Meta-Anlisis. Se puede observar que siempre en el rea central aparece una breve descripcin del objetivo del paso en que se encuentra el anlisis.
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Manejo del Programa
Pantalla Comenzar el Meta-Anlisis
En este caso se puede crear un nuevo Meta-Anlisis, abrir un Meta-Anlisis existente o cargar un Meta-Anlisis de Ejemplo. Cada una de estas acciones lleva asociado la apertura o creacin de un fichero de datos. Crear nuevo Meta-Anlisis: crear una nueva base de datos vaca donde se guardarn los datos de los estudios precisos para el Meta-Anlisis as como informacin adicional. Despus de pinchar en el enlace se abrir una pantalla donde se solicita el nombre del fichero que desea crear (extensin Sv3 correspondiente a Snergy3 v3.2).
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Manual Snergy v3.2
Ventana de Crear un nuevo Meta-Anlisis solicitando el nombre de la base de datos, en este caso Prueba.Sv3.
Por defecto el programa guarda los ficheros generados por el usuario en la carpeta Datos creada durante la instalacin dentro del directorio del programa, que por defecto es Sinergy3.2. (ste se genera durante la instalacin en Archivos de Programa). Si se desea guardar la base de datos en otro directorio se deber pinchar en la fecha Examinar carpetas para que se despliegue el cuadro de dilogo de abrir/guardar ficheros estndar de Windows. Si el nombre del fichero a crear ya existiera dentro de la carpeta seleccionada aparecer un mensaje de advertencia para confirmar que se desea reemplazarlo. Una vez creado el nuevo fichero el programa pasar automticamente a la siguiente pantalla para definir el tipo de estudio. Abrir Meta-Anlisis existente: esta opcin permite abrir un fichero de datos de Meta-Anlisis creado previamente por el investigador. Por defecto el programa busca los ficheros dentro de la carpeta Datos creada durante la instalacin bajo el directorio del programa.Una vez seleccionado el fichero (con extensin Sv3) y tras pinchar en el botn Abrir el programa pasar automticamente a la siguiente pantalla. En sta aparecer ya definido el tipo de estudio segn fuera especificado cuando se cre el fichero con antelacin. Cargar Meta-Anlisis de Ejemplo: Snergy3 tiene un fichero de ejemplo de cada uno de los siete tipos de estudios posibles (ver Tipo de Estudio en Introduccin del manual.) Estos ficheros se han instalado junto con el programa en la carpeta Ejemplos dentro del directorio del programa.
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Manejo del Programa
Ventana para Cargar Meta-Anlisis de ejemplo.
El nombre de cada fichero de ejemplo describe el tipo de estudio que incluye. A fin de evitar que por manipulacin se modifique un fichero de ejemplo, en este caso, una vez seleccionado el fichero y tras pinchar en el botn Abrir , el programa solicitar que se guarde con un nuevo nombre en la carpeta de Datos. De esta forma, si durante el trabajo con Snergy3 se cambian los datos del fichero de ejemplo o las opciones de ejecucin del Meta-Anlisis y se graban, se seguir manteniendo el fichero de ejemplo original intacto. Tras guardar el fichero se pasar automticamente a la siguiente pantalla dnde aparecer ya definido el tipo de estudio asociado.
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Manual Snergy v3.2

Importante: Cada fichero de datos guarda la informacin numrica asociada a los diferentes estudios del Meta-Anlisis, as como informacin adicional que permite la ejecucin del Meta-Anlisis de forma inmediata: ttulo del Meta-Anlisis, tipo de estudio, medida de efecto, mtodo de clculo de la medida, parmetros del informe de resultados, etc. Es decir, cada vez que el usuario guarda un base de datos est guardando los datos de los estudios incluidos en el Meta-Anlisis junto con todas las opciones y elecciones realizadas durante la realizacin de dicho Meta-Anlisis. Una vez abierto o creado un fichero de datos el programa pasa a la siguiente pantalla, Definir el tipo de Estudio.
Pantalla Definir el Tipo de Estudio

A esta pantalla se accede de forma automtica tras abrir un fichero de ejemplo, abrir un fichero previamente guardado o cuando se crea un nuevo fichero de datos. La informacin contenida en el rea central de la pantalla depender de la forma de acceso a esta. Si el fichero abierto ya estaba previamente creado, en esta pantalla aparecer la informacin que se guardara en dicho fichero; si, por el contrario, el fichero se acabara de crear no aparecer ninguna informacin en el rea central a la espera de que se introduzca. En este paso se debe proporcionar al programa tres informaciones bsicas: Ttulo del estudio, tipo de estudio y tipo de datos. Ttulo del Estudio: es un campo obligatorio. Debe consistir en un texto que describa el estudio que se est realizando y que aparecer en el informe de resultados. No se puede pasar a la pantalla siguiente sin haber incorporado el ttulo del MetaAnlisis. Indicar el Tipo de Estudio: aqu es donde se debe indicar a Snergy3 el tipo de estudio para el que se va a realizar un MetaAnlisis de entre las cinco opciones posibles: ensayos clnicos, estudios de cohortes, estudio de casos y controles, estudios de diagnstico y estudios de prevalencia.
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Manejo del Programa
Pantalla para Definir el Tipo de Estudio. En este caso ya se ha incorporado el Ttulo del Estudio y aparecen mostrados los cinco tipos de estudio posibles.
Una vez seleccionado el tipo de estudio aparecer debajo una breve definicin que le permitir confirmar si ste es realmente el tipo de estudio que se desea. Indicar el Tipo de datos: para los estudios Clnicos y de Casos y Controles el usuario deber indicar si los datos son de tipo continuo o binario. Para los otros estudios aparecer por defecto como tipo de dato el binario por ser ste el nico posible. Al igual que para el Tipo de Estudio debajo de Tipo de Dato aparecer una definicin que permitir al investigador confirmar que la eleccin es la correcta.
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Manual Snergy v3.2
Pantalla para Definir el Tipo de Estudio tras seleccionar Ensayos Clnicos con datos Binarios
Importante: el tipo de estudio y de datos condiciona muchas de las opciones que en los sucesivos pasos se puedan elegir. Pero lo ms importante es que determina el nmero y la naturaleza de los datos que debern incluirse en el Meta-Anlisis. Por ejemplo, si se abre un fichero de ejemplo con datos binarios de un estudio clnico y en esta pantalla se modifica la naturaleza del estudio o de los datos, pasando a ser un estudio de casos y controles con datos continuos, todos los resultados del Meta-Anlisis pueden carecer de sentido y no tener interpretacin. En definitiva, el usuario es responsable de que la eleccin del tipo de estudio y de datos concuerde con los que realmente corresponden al tipo de Meta-Anlisis que se desea realizar. Una vez incorporada la informacin solicitada se puede pasar a la Pantalla de Definir las Columnas Definidas por el Usuario pulsando el botn Siguiente>> o cambiar el fichero de datos volviendo a la pantalla previa con el botn <<Anterior . En este segundo caso aparecer una ventana advirtiendo que el fichero de datos actual ser cerrado (sin guardar los cambios que se hubieran realizado). En el fichero de datos, adems de los datos de los estudios que posibilitan el Meta-Anlisis se guarda toda la informacin adicional del Meta-Anlisis como por ejemplo el ttulo, tipo de estudio y tipo de datos. Por este motivo en esta pantalla y en las sucesivas aparecen
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Manejo del Programa

activados los botones de Guardar y Guardar Como . El primero actualiza y guarda la informacin del fichero de datos con los ltimos cambios. En el ejemplo de la figura previa se guardara en el fichero prueba1.Sv3 el ttulo, Efecto protector de la aspirina en enfermedades cardiovasculares, el tipo de medida Ensayos Clnicos as como el tipo de datos Binarios. La opcin Guardar como permite actualizar y guardar los ltimos cambios en otro fichero de datos diferente. Se recomienda al usuario grabar los cambios relevantes de forma peridica a fin de evitar que cualquier problema del programa o del sistema operativo haga perder informacin relevante. Otra opcin que aparece activada desde la pantalla de Definir Tipo de Estudio es Cerrar Fichero que aparece debajo del grfico de la parte izquierda. Esta opcin lleva a la Pantalla de Inicio para comenzar un nuevo Meta-Anlisis, tras cerrar el fichero de trabajo que est actualmente abierto.
Pantalla Definir las Columnas Definidas por el Usuario

A esta pantalla se accede de forma tras pulsar Siguiente desde la Pantalla de Definir el Tipo de Estudio. La materia prima bsica de un Meta-Anlisis es la informacin contenida en diferentes estudios, todos ellos con un mismo objetivo. Por ello se debe incorporar esta informacin bsica, cuya naturaleza depende del tipo de estudio y de datos. Sin embargo, adicionalmente el programa permite crear hasta tres variables adicionales, o Columnas Definidas por el Usuario (CDU) para almacenar cualquier informacin adicional que sea necesaria. Por ejemplo pueden utilizarse para datos complementarios identificativos de cada estudio (revista de publicacin, autores, pas, dosis del frmaco. etc.). Estas columnas no sern utilizadas en los clculos estadsticos y solo sirven de referencia descriptiva.
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Manual Snergy v3.2
Pantalla para Definir las Columnas Definidas por el Usuario donde se ha creado una CDU denominada Pas para guardar la nacionalidad de cada estudio.
Para crear cada CDU slo se tiene que introducir el nombre de la columna adicional. En la figura previa se ha creado una CDU para guardar el Pas de cada estudio individual del Meta-Anlisis. Una vez definidas, si ha si a sido, las CDUs se pueden guardar los cambios opcionalmente y pasar a la siguiente pantalla, Introducir/Editar los Datos de los Estudios. Si no se desea crear ninguna CDU al llegar a esta pantalla simplemente se debe pulsar el botn Siguiente>> .
Introducir/Editar los Datos de los Estudios

A esta pantalla se accede tras pulsar Siguiente desde la Pantalla para Definir las Columnas Definidas por el Usuario.
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Manejo del Programa

Desde esta pantalla se realiza la gestin de los datos de los estudios de un Meta-Anlisis. Si el fichero era un ejemplo del programa, en esta pantalla aparecern los datos del ejemplo; si el fichero ya estaba previamente creado por el usuario, aparecern los datos que se hubieran introducido y guardado con antelacin. Para un fichero recin creado la apariencia de la pantalla se muestra en la siguiente figura.
Pantalla Introdudir/Editar los Datos de los Estudios para un fichero de datos nuevo.
Las tres primeras columnas y la ltima aparecen en todos los tipos de estudios y hacen referencia a: N: es un ordinal que genera de forma automtica Snergy3 y que permite identificar el estudio. El programa no tiene lmite en el nmero de los estudios que se pueden grabar y analizar. No se puede modificar este campo. Ao: permite la entrada de un valor numrico que refleje el ao de publicacin del estudio, aunque cualquier valor entero estara permitido en este campo. Nombre del estudio: campo alfanumrico con un texto descriptivo del estudio que se est guardando.
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Manual Snergy v3.2

Vlido: S si se desea incluir el estudio en el Meta-Anlisis; No en caso contrario. Por defecto el programa incluye el
estudio una vez se escriben sus datos completos aunque existen algunas excepciones. Si se han definido las CDUs, stas aparecern en las columnas finales, justo antes de la columna Vlido. Es posible que en este caso no aparezcan todas las columnas en el rea de visualizacin en cuyo caso puede usarse la barra de desplazamiento horizontal que aparecera en la parte final de rea central para acceder a todos los campos. En esta pantalla Snergy3 elimina el grfico de la izquierda para ampliar el espacio de visualizacin de los datos. Si no se definen las CDUs, siempre se podrn ver todos los campos en la pantalla sin necesidad de usar la barra de desplazamiento, en otro caso puede que sea necesario el uso de dicha barra. Para pasar de una columna a otra deben usarse las fechas / , pero para actualizar una celda que ha cambiado debe pulsarse
. Si no quiere actualizar un cambio presione la tecla . El resto de columnas son todas numricas y hacen referencia a los datos que de cada estudio se deben grabar para poder realizar el Meta-Anlisis. Por ejemplo, para un estudio clnico con datos binarios se espera la siguiente informacin de cada estudio: Tratados/Evento: nmero de pacientes tratados para los que se ha producido el Evento. Por ejemplo, pacientes que toman habitualmente aspirina y han tenido problemas cardiovasculares. Tratados/No-Evento: nmero de pacientes tratados para los que no se ha producido el Evento. Por ejemplo, pacientes que toman habitualmente aspirina y no han tenido problemas cardiovasculares. Total Tratados: nmero total de pacientes tratados. Es la suma de las dos anteriores, pacientes que toman aspirina. No-Tratados/Evento: nmero de pacientes no tratados para los que se ha producido el Evento. Por ejemplo, pacientes que no toman habitualmente aspirina y han tenido problemas cardiovasculares. No-Tratados/No-Evento: nmero de pacientes no tratados para los que no se ha producido el Evento. Por ejemplo, pacientes que no toman habitualmente aspirina y no han tenido problemas cardiovasculares. Total No-Tratados: nmero total de pacientes no tratados. Es la suma de las dos columnas anteriores, pacientes que no toman aspirina. Aparece automaticamente.
TOTAL: total de pacientes del estudio. Es la suma de las dos columnas previas de totales, total de pacientes tomen o no aspirina y hayan tenido o no problemas cardiovasculares. Aparece automaticamente. Ver la Ayuda de esta Pantalla para ms informacin. Las columnas de Totales se calculan automticamente y no pueden ser modificadas.
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Manejo del Programa

Cuando se llega al final de un registro o estudio debe pulsarse la flecha hacia abajo para crear un registro nuevo. El programa preguntar si es esto lo que se desea. Si se acepta se crear un registro en blanco a espera de que se incorpore la informacin; en caso contrario el cursor permanecer en el ltimo registro. Los estudios se pueden ordenar de forma ascendente por cualquiera de sus campos, basta pichar con el botn derecho sobre la celda gris que contiene el nombre del campo. Tambin se puede borrar todo un estudio, para ello debe pincharse en la celda gris que aparece a la izquierda de la fila del estudio que se desea eliminar y pulsar en el teclado la tecla Suprimir. Antes de efectuar esta accin el programa muestra un mensaje de confirmacin. (En caso de suprimir estudios la numeracin del campo N puede no ser consecutiva). Tras grabar todos los datos de los estudios del Meta-Anlisis se puede Guardar dicha informacin en el fichero actualmente abierto pulsando el botn Guardar o hacerlo en un fichero diferente pulsando en Guardar Como . Tras incorporar la informacin de diferentes estudios la pantalla del programa ofrecer un aspecto similar al de figura siguiente.
Pantalla Introducir/Editar los Datos de los Estudios tras la grabacin de seis estudios. 26
Manual Snergy v3.2

Pulse el botn de botn Siguiente>> para acceder las opciones del anlisis.
Pantalla Definir Opciones del Anlisis

En esta pantalla, en funcin del tipo de estudio elegido, se mostrar una serie de opciones para permitir seleccionar la Medida de Efecto, el Mtodo de Clculo, el Modelo y el grado de confianza del Intervalo. En ficheros de datos nuevos por defecto aparecern seleccionadas las opciones ms habituales segn el tipo de medida y datos elegidos. Si se ha abierto un fichero ya existente, en esta pantalla aparecern las opciones que se hubieran guardado con el fichero. Por ejemplo, para estudios clnicos con datos binarios (el fichero creado como gua del manual) aparece seleccionada por defecto la medida de efecto Riesgo Relativo, combinada con el mtodo de clculo de Varianza Inversa y el modelo de efectos fijos. Por defecto, siempre aparece seleccionado un nivel de confianza el 95%. Tipo de Medida: para el anlisis de estudios que se resumen en una tabla 2x2 Snergy3 incluye el RR (Riesgo Relativo), OR (Odds Ratio), DR (Diferencia de Riesgos) y NNT (Nmero Necesario para Tratar), aunque dependiendo del tipo de estudio pueden no estar todos los tipos de medida activos; para dos medias contempla Diferencia de Medias Ponderada y Diferencia de Medias Estandarizada; para una proporcin Snergy3 considera Sensibilidad, Especificidad y una proporcin dependiendo del tipo de estudio. Mtodo de Clculo: siempre est disponible Varianza Inversa/DerSimonian y Laird (que es la opcin por defecto) y si se ha seleccionado como tipo de medida OR tambin estarn habilitadas las opciones de clculo de Peto y Mantel-Haenszel. Modelo: para el Mtodo de Clculo de Varianza Inversa Snergy3 siempre considera efectos fijos (opcin por defecto) y efectos aleatorios. Intervalo de confianza: tanto en el clculo de la medida de efecto de un estudio individual como para la medida global se obtiene un intervalo de confianza con los valores usuales, 90%, 95% (valor por defecto) y 99%.
Aunque Snergy3 asigna para cada tipo de estudio unas opciones de anlisis por defecto, debe ser el usuario el que decida la opcin que ms se ajuste a sus necesidades. Una vez elegidas las opciones del anlisis se pude pasar a la Pantalla de Opciones Grficas pulsando Siguiente>> . Debe recordarse que las opciones de anlisis son parmetros del Meta-Anlisis que se guardan en el fichero de datos. Para ello debe pulsarse los botones de Guardar o Guardar Como .
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Manejo del Programa
Pantalla de Opciones de Anlisis tras seleccionar como Medida de Efecto OR y dejar las restantes por defecto..
Pantalla de Opciones Grficas

Se accede a esta pantalla desde la Pantalla de Opciones de Anlisis y es la ltima pantalla antes de acceder al informe de resultados del Meta-Anlisis. La pantalla de Opciones Grficas permite configurar el informe de resultados y est dividida en dos reas principales, la primera contiene opciones sobre los grficos a mostrar y la segunda sobre la informacin numrica a mostrar. Las opciones grficas permiten seleccionar el tipo de grfico para mostrar los resultados del Meta-Anlisis de modo visual. Se puede optar entre el grfico de Forest (por defecto) o el de LAbbe. Para el primero de estos grficos se puede optar por usar una escala lineal (por defecto) o logartmica a fin de alcanzar una mejor visualizacin de los resultados. Adems, se comprobar grficamente la homogeneidad de los estudios puede solicitar el grfico de Funnel. Por defecto Snergy3 no muestra dicho grfico.
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Manual Snergy v3.2

En una ltima opcin grfica se puede elegir entre 4 gamas de colores para representar los grficos, 2 predefinidas en el programa y 2 personalizadas. Para elegir los colores de los esquemas personalizados se deber pinchar encima de las casillas de los cuatro elementos grficos: Fondo, Ejes, Grficos e Indicadores. Se abrir una ventana desde la que se podr elegir un color entre una gama de 48 colores bsicos que aparecern a la izquierda o bien elegir un color ms personalizado desde la gama de la derecha.
Ventana de eleccin de colores personalizados.
Las columnas numricas que saldrn en el informe de resultados se pueden modificar al final de la pantalla actual. Por defecto Snergy3 incluye todas las columnas de la Pantalla de Introducir los Datos del Estudio, adems de aquellas relacionadas con los resultados del Meta-Anlisis. Si se desea reducir o modificar el nmero de columnas del informe de resultados se debe pinchar en el enlace Hacer click aqu para cambiarlas y seleccionar aquellas que sean de inters. Para actualizar, seleccionar Salir y Guardar o Cancelar en caso contrario.
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Manejo del Programa
Pantalla de Opciones Grficas
Tras las selecciones realizadas en la Pantalla de Opciones Grficas se est en condiciones de realizar el Meta-Anlisis. Para ello pulsar el botn Ejecuta .
Informe de Resultados
Al pichar en Ejecuta desde la Pantalla de Opciones Grficas Snergy3 realiza dos acciones. Por un lado genera un informe de resultados del Meta-Anlisis en formato HTML que se muestra en el explorador de Internet que por defecto tenga el ordenador del usuario (en este manual se ha empleado Internet Explorer); por otro lado se abre la Pantalla Meta-Anlisis Finalizado que contiene informacin y ficheros relevantes que forman parte del informe de resultados. Se empezar por describir el informe de resultados y para ello se usar el ejemplo que se viene desarrollando. Cabecera: est formada por las cinco primeras lneas y contiene: o o Ttulo del estudio, incorporado en la Pantalla de Definir Tipo de Estudio Nombre del fichero, segn se cre o abri en la Pantalla Comenzar el Meta-Anlisis
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Manual Snergy v3.2

o o o Tipo de Estudio y de Datos, incorporado tambin en la Pantalla de Definir Tipo de Estudio Definicin de las opciones de anlisis determinadas en la Pantalla de Opciones de Anlisis Opciones grficas elegidas en la Pantalla de Opciones Grficas.
Tabla de resultados para los estudios individuales: contiene las columnas de la Pantalla Introducir/Editar los datos de los Estudios as como las medidas de efecto calculadas para cada uno de ellos, junto con el Intervalo de Confianza y el Error Estndar de la medida de Efecto.Las columnas de datos de los estudios que aparecen en el informe de resultados se pueden modificar desde la Pantalla de Opciones Grficas. Total: contiene la medida de efecto combinada y es uno de los principales resultados del Meta-Anlisis. Adems, se incluye el intervalo de confianza de la medida de efecto y el error estndar. Pruebas de Heterogeneidad y Asociacin: la primera es el estadstico de homogeneidad y su valor de p asociado y la segunda es el estadstico de asociacin y su valor de p asociado. La prueba de heterogeneidad permite saber si todos los estudios incorporados en el clculo de la media de Efecto muestran resultados similares u homogneos. La interpretacin de la prueba de asociacin depender del tipo de estudio considerado, pero de forma general muestra si existe una relacin significativa entre un factor de riesgo o tratamiento y los resultados (presencia de enfermedad, exitus). Segn el tipo de estudio y las opciones de anlisis seleccionado se mostrarn ambas pruebas, alguna de ellas o ninguna.
Grficos: al final del informe de resultados se muestran los grficos seleccionados en la Pantalla de Opciones Grficas, en primer lugar el de Funnel y despus el de Forest o LAbbe.
SNERGY3 v.3: Meta-Anlisis

Ttulo: Nombre Fichero: Tipo de Estudio: Definicin: Salida: Efecto protector de la aspirina en enfermedades cardiovasculares prueba1 Ensayos Clnicos (Binarios) [OR (Odds Ratio)] [Varianza Inversa / DerSimonian y Laird] [Efectos fijos] [IC95%] [Forest] [Lineal] [Esquema de color 1]
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Manejo del Programa
N Ao
NoNombre Tratados NoTotal Tratados Total tratados del Notratados NoTOTAL Evento Tratados Noestudio Evento Evento tratados Evento
IC Inferior
IC Superior
OR
EE(LnOR)
1 2 3 4 5 6
1975 1977 1979 1980 1979 1973
CDPA GAMS UK-2 AMIS PARIS UK-1
44 27 102 246 85 49
714 290 730 2021 725 566
758 317 832 2267 810 615
64 32 126 219 52 67
707 277 724 2038 354 557
771 309 850 2257 406 624
1529 626 1682 4524 1216 1239
0,4574 0,4706 0,6065 0,9347 0,5526 0,4890 0,7970
1,0132 1,3802 1,0629 1,3728 1,1529 1,0593 1,0241
0,6808 0,8059 0,8029 1,1327 0,7981 0,7197 0,9035
0,2029 0,2745 0,1431 0,0981 0,1876 0,1972 0,0640
TOTAL
Prueba de Heterogeneidad: Qh= 9,8832, p=0,0786 Prueba de Asociacin: QA = 2,52, p=0,1124
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Grfico Funnel
Grfico Forest
Pantalla Meta-Anlisis Finalizado

Al mismo tiempo que Snergy3 genera el informe de resultados en HTML, el programa muestra la pantalla final. Cada informe de resultados de Snergy3 genera de forma automtica una serie de ficheros que sern de ayuda para redactar el informe de resultados. Estos ficheros se guardan por defecto en la carpeta Resultados dentro del directorio donde est instalado Snergy3 y consisten en: Copia del informe de resultados en HTML. Por defecto toma el nombre del fichero de datos, aadindosele la extensin htm. Este fichero puede ser abierto bien desde un explorador de internet o bien desde un editor de textos (por ejemplo el Word) y editado a conveniencia por el investigador. Ficheros de imagen en formato JPEG (extensin jpg) para los grficos solicitados. Por defecto el grfico de Forest o LAbbe se guarda en un fichero que toma el nombre del fichero de datos pero con la extensin jpg; el grfico de Funnel se guarda bajo el nombre del fichero de datos ms el texto funnel.
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Manejo del Programa
Pantalla de Meta-Anlisis Finalizado
Desde la Pantalla de Meta-Anlisis Finalizado puede acceder directamente a la carpeta donde se han guardado estos ficheros pinchando el enlace Pulsar aqu para abrir esta carpeta y as abrir, copiar, mover o guardar estos ficheros en otra ubicacin. Para iniciar un nuevo Meta-Anlisis puede pichar en Cerrar fichero o en Pulsar aqu para comenzar un nuevo Meta-Anlisis.
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Manual Snergy v3.2
Ensayo Clnico: Efecto de la Vitamina A en las enfermedades infecciosas
Este ejemplo tomar como base los estudios aparecidos en el artculo de Glasziou y Mackerras, Vitamin A supplementation in infectious disease: a meta-analysis, publicado en British Medical Journal 306, pp. 36-370. El objetivo no es replicar los resultados del artculo, sino tomar los datos que en l aparecen como ejemplo para desarrollar algunas de las caractersticas del programa Snergy3 e interpretar los resultados. En este ejemplo se comentar el manejo de los ceros en estudios con datos binarios. El primer paso ser crear un nuevo fichero de datos al que denominaremos Ejemplo1.Sv3 y para ello pinchamos en Crear un nuevo Meta-Anlisis desde la pantalla Comenzar el Meta-Anlisis como se muestra en la siguiente figura:
Figura E1-1: Creacin del fichero de datos para el Ejemplo 1.
A continuacin se pasa a la siguiente pantalla, Definir el Tipo de Estudio, en la que se debe obligatoriamente introducir un Ttulo, el Tipo de Estudio y el Tipo de Datos. El ttulo del ejemplo ser Efecto de la vitamina A en las enfermedades infecciosas. Todos los estudios del artculo pueden considerarse ensayos clnicos, entendiendo como tratados aquellos pacientes que consumieron vitamina A y como no tratados aquellos que no la consuman. Adems, todos los pacientes desarrollaron una enfermedad contagiosa, registrndose si sta provoc la muerte del paciente o no. Con la terminologa de Snergy3 aquellos pacientes que hayan fallecido entran en la categora de Evento y los restantes en la categora de No-Evento. Por lo tanto en Tipo de Estudio se indicar Ensayo Clnico y en Tipo de Dato el Binario. Ver figura E1-2.
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Figura E1-2: Definicin del Ttulo, Tipo de Estudio y Tipo de Datos.
Si se pulsa "Siguiente" se accede a la pantalla de Definir CDU. Dado que no se va a generar ninguna columna adicional de datos por lo que pulsando de nuevo el botn siguiente se accede a la pantalla Introducir/Editar los Datos de los Estudios. En este ejemplo los cinco primeros estudios aparecen en el citado artculo, mientras que el ltimo (denominado Ficticio) ha sido generado con el propsito de ilustrar el manejo de los ceros y su influencia en los resultados del Meta-Anlisis. Para el estudio ficticio se ha supuesto que ningn paciente que tomaba vitamina A ha fallecido por causa de la enfermedad contagiosa. Concretamente en el campo Expuestos; Casos aparece un cero. (Figura E1-3). El siguiente paso ser determinar el tipo de medida de efecto que se desea estimar. Para este caso se ha optado por la medida Riesgo Relativo, por lo que el mtodo de clculo es necesariamente el de Varianza Inversa. Adems, se considerar un diseo de efectos fijos (se han tomado todos los estudios que hay publicados sobre el tema de inters) y un nivel de confianza del 95%. (Figura E1-4).
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Manual Snergy v3.2
Figura E1-3: Datos de los estudios. Los cinco primeros son originales del artculo de Glasziou y Mackerras (aunque el ao grabado es falso) y el ltimo denominado Ficticio ilustrar el uso de los ceros.
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Figura E1-4: Seleccin de la medida de efecto, el mtodo de clculo, el tipo de modelo y el intervalo de confianza.
Para completar la lista de opciones necesaria para obtener el informe de resultados se seleccionar desde la pantalla de Opciones Grficas el grfico de Forest y el de Funnel. Adems, slo se activarn algunas de las columnas en el informe (Figura E1-5).
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Manual Snergy v3.2
Figura E1-5: Columnas seleccionadas para aparecer en el informe de resultados. Se accede a ella desde Columnas que saldrn en el informe: Hacer click aqu para cambiarlas.
La figura E1-6 muestra el informe de resultados. El Riesgo Relativo para el modelo de efectos fijos se ha estimado en 0,7095 globalmente, aunque por estudio aparecen diferencias. As, los estudios 1, 4 y 5 tienen un RR similar al global, mientras que el RR estimado para los datos del estudio 2 es superior (RR=0,9418), el del estudio 3 es inferior (RR=0,4620) y el del estudio ficticio es casi nulo (RR=0,0032) y con una gran error estndar (EE en el informe de resultados). En el grfico de Funnel estas diferencias se hacen ms evidentes, donde el estudio ficticio (nmero 6) destaca por lo alejado que se ubica respecto a los restantes. Igualmente, en el grfico de Forest el estudio ficticio est muy alejado en sus conclusiones respecto de los restantes. Estas diferencias son tan acusadas que la prueba de heterogeneidad rechaza la homogeneidad entre los estudios con un valor de p=0,0008.
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Ttulo: Nombre Fichero: Tipo de Estudio: Definicin: Salida: Efecto de la vitamina A en las enfermedades infecciosas Ejemplo1 Ensayos Clnicos (Binarios) [RR (Riesgo Relativo)] [Varianza Inversa / DerSimonian y Laird] [Efectos fijos] [IC95%] [Forest] [Lineal] [Esquema de color 1]
Nombre del estudio
Tratado s Evento
Tratados No-Evento
Notratados Evento
No-tratados IC Inferior No-Evento
IC Superior
RR
EE(LnRR)
1 2 3 4 5 6
Dose 200, six-monthly II Dose 200, six-monthly II Dose 8.3, weekly Dose 200, four-monthly Dose 200, once Ficticio
101 39 37 152 138 0
12890 7037 7727 12389 3648 7500
130 41 80 210 167 150
12079 6965 7675 12054 3244 7000
0,5637 0,6083 0,3133 0,5753 0,5971 0,0002 0,6237
0,9458 0,7302 1,4582 0,9418 0,6812 0,4620 0,8708 0,7078 0,9283 0,7445 0,0509 0,0032 0,7912 0,7025
0,1320 0,2230 0,1982 0,1057 0,1126 1,4165 0,0607
TOTAL
40
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Grfico Funnel
Figura E1-6: Informe de resultados del Meta-Anlisis
La prueba de asociacin entre el factor de riesgo (toma de vitamina A) y el evento (muerte por enfermedad contagiosa) tiene un valor de p de 0,0000. El intervalo de confianza de la medida de efecto al 95% es de [06237, 0,7912]. Ambos resultados muestran que el consumo de vitamina A se asocia de forma significativa con una menor proporcin de muertes. Cmo trata Snergy3 los estudios donde hay ceros? Desde un punto de vista matemtico los ceros en la base de datos pueden generar dos efectos opuestos al calcular una medida de efecto: que sta valga exactamente cero o que valga infinito (como resultado de un cociente entre un numerador o denominador nulo respectivamente). Por ejemplo, para el estudio 6 se tendra que RR= 0(7000 + 150)/(150(0 + 7500)) = 0. La interpretacin directa de este valor sera que el consumo de vitamina A previene totalmente de una posible muerte por enfermedad contagiosa. Pero este hecho est claramente en contradiccin con los restantes estudios que muestran casos en los que pacientes que consuman vitamina A fallecierion. Es decir, los ceros en la base de datos no indican imposibilidad de una determinada combinacin factor de riesgo con enfermedad, sino la no observacin de casos por la causa que sea (usualmente una baja prevalencia de la enfermedad unida a un tamao de la muestra reducido).
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Snergy3 a fin de eludir un resultado nulo o infinito en la estimacin de una medida de efecto suma a todas las celdas del estudio que originalmente presentaba al menos un valor nulo en alguna de ellas. Por este motivo el RR estimado para el estudio ficticio es RR= 0.5(7000.5 + 150.5)/(150.5(0.5 + 7500.5)) = 0,0032, que es valor que aparece en la figura E1-6. Se puede repetir el Meta-Anlisis dando por no valido este ltimo estudio. Para ello se debe pichar el botn Anterior hasta la pantalla Introducir/Editar los Datos de los Estudios y en el campo Valido del estudio 6 poner No y pulsar Enter. Si ahora damos a Siguiente dos veces y Ejecuta tendremos los nuevos resultados. En este caso la prueba de heterogeneidad alcanza un valor de p de 0,1628 indicando que los cinco estudios restantes si son homogneos. Se puede observar como el nuevo informe de resultados se abre como una nueva pestaa en el explorador de Internet o como una nueva instancia de dicho explorador, dependiendo de la versin del explorador y del sistema operativo. Los resultados en donde ha habido que utilizar un artificio como este, presentan una fiabilidad menor.
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Estudio de Casos y controles (datos continuos): Efecto del Fluoruro de sodio (NaF) y el monofluorurofosfato de sodio (SMFP) en pasta dentfrica sobre la cada de dientes
Para el segundo ejemplo los datos del Meta-Anlisis se han tomados del estudio original de M. F. Johnson, Comparative efficacy of NaF and SMFP dentifrices in caries prevention; a meta-analytic overview, Caries Res. 27: 328-36, 1993). Como en el caso anterior, no se pretende cometar en prefundidad el anlisis realizado por Johnson, sino usar la base de datos del artculo para mostrar el uso del Snergy3 y la interpretacin de la salida de resultados. Se empezar creando un nuevo fichero de datos, Ejemplo2.Sv3 como se muestra en la siguiente figura:
Figura E2-1: Creacin del fichero de datos para el Ejemplo 2.
A continuacin se pasa a la siguiente pantalla, Definir el Tipo de Estudio donde se escribir el Ttulo (recordar que este campo es obligatorio), se indicar el Tipo de Estudio como Estudios de Casos y Controles y el Tipo de Datos como continuos. En este Meta-Anlisis se pretende determinar si el uso de SMFP reduce la cada dental respecto del uso de NaF. As, en la terminologa de Snergy3 se tiene un Estudio de Casos y Controles donde los controles seran consumidores de pasta dentfrica con NaF y los casos los consumidores de pasta con SMFP. Como la variable respuesta de inters es el ndice CAO (nmero de dientes careados, ausentes u oclusados) el Tipo de Dato es continuo.
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Se pulsa el botn siguiente dos veces para acceder a la pantalla Introducir/Editar los Datos de los Estudios. Tras este proceso la pantalla debe aparecer como queda reflejada en la figura E2-3. El siguiente paso ser determinar el tipo de medida de efecto que se desea estimar. Para este caso se ha optado por la medida Diferencia de Medias Estandarizadas, con mtodo de clculo el de Varianza Inversa, un diseo de efectos fijos y un nivel de confianza del 95%.
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Figura E2-3: Datos de los estudios. El Ao y el Ttulo son irrelevantes.
Figura E2-4: Opciones seleccionadas desde la Pantalla de Opciones Grficas.
Por ltimo, desde la pantalla de Opciones Grficas se ha seleccionado el grfico de Forest y de Funnel y se dejarn activadas todas las columnas en el informe (Figura E2-4). La figura E2-5 muestra el informe de resultados que pasamos a describir e interpretar. En la cabecera del estudio se indican todas las opciones marcadas por el investigador, Ttulo, nombre del fichero, etc. A continuacin, en la tabla principal de resultados puede leerse la medida de efecto Diferencia de Medias Estndarizada para cada estudio individual as como la combinada.

Ttulo: Nombre Fichero: Efecto del Fluoruro de sodio (NaF) y el monofluorurofosfato de sodio (SMFP) en pasta dentfrica sobre la cada de dientes Ejemplo2
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Tipo de Estudio: Definicin: Salida: Estudios de Casos y Controles (Continuos) [Diferencia de Medias estandarizadas] [Varianza Inversa / DerSimonian y Laird] [Efectos fijos] [IC95%] [Forest] [Lineal] [Esquema de color 1]
N Ao
Nombre Casos Casos Casos Controles Controles Controles del IC Inferior Nmero Media DT Nmero Media DT estudio
IC Superior DME
EE(DME)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
2000 A 2000 B 2000 C 2000 D 2000 E 2000 F 2000 G 2000 H 2000 I
113 151 140 179 169 736 209 1122 673
6,82 5,07 2,51 3,2 5,81 4,76 10,9 3,01 4,37
4,72 5,8 3,22 2,46 5,14 5,29 7,9 3,32 5,37
134 175 137 184 174 754 209 1151 679
5,96 4,74 2,04 2,7 6,09 4,72 10,1 2,82 3,88
4,24 4,64 2,59 2,32 4,86 5,33 8,1 3,05 4,85
-0,0592 -0,1547 -0,0759 0,0023 -0,2678 -0,0940 -0,0922 -0,0226 -0,0110 0,0220
0,4432 0,2811 0,3964 0,4152 0,1560 0,1091 0,2918 0,1419 0,2024 0,1152
0,1920 0,0632 0,1602 0,2088 -0,0559 0,0075 0,0998 0,0596 0,0957 0,0686
0,1281 0,1112 0,1205 0,1053 0,1081 0,0518 0,0979 0,0420 0,0544 0,0238
TOTAL
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Grfico Funnel
Figura E2-5: Informe de resultados del Meta-Anlisis.
Se puede analizar un estudio individualizado con ms detalle, por ejemplo el estudio 1. Este estudio tiene un tamao muestral de 247 pacientes, 113 de los cuales usaban pasta dentfrica con SMFP y 134 pasta con NaF. El ndice CAO medio para el primer grupo (Casos) es de 6,824,72 y para el segundo grupo (Controles) 5,964,24. A partir de estos datos se obtiene la diferencia de media estandarizada DME = 0,19200,1281 con un intervalo de confianza al 95% de [-0,0592, 0,4431]. Dado que el intervalo de confianza contiene el valor de cero se puede concluir que los datos del estudio 1 no apoyan la hiptesis de que el uso de SMFP es ms eficaz que el de NaF para prevenir la cada de dientes. Individualmente todos los estudios menos el 4 permitiran concluir lo mismo. La ltima fila de la tabla, encabezada por TOTAL muestra el resultado de combinar todos los estudios mediante el Meta-Anlisis. La DME global es de 0,0686 con un IC(95%)=[0,0220, 0,1152]. Las dos siguientes filas muestran los resultados de la prueba de Heterogeneidad y de Asociacin. La primera no rechaza la hiptesis nula de homogeneidad con un valor de p de 0,6038. Por otro lado el contraste de asociacin indica que existe evidencia estadstica para un nivel de significacin del 5% (valor de p = 0,0039) de que el uso de SMFP resulta menos eficaz que el uso de NaF en la prevencin de la cada de dientes. sta es una conclusin que no se alcanza con el anlisis individualizado de la mayora de los
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estudios. Para obtener una representacin grfica de los resultados de estas dos pruebas se deben considerar los grficos de Funnel y de Forest. El grfico de Funnel muestra la medida de efecto individual en cada estudio versus el inverso del error estndar. Cuando el verdadero valor de la medida de efecto es pequea pero no nula, los estudios con bajo tamao muestral que estimen una medida de efecto reducida no sern estadsticamente significativos, y por consiguiente tendrn menos probabilidad de ser publicados. Mientras que estudios reducidos pero con una medida de efecto alta podrn ser estadsticamente significativos y con mayor probabilidad verse publicados. En consecuencia, si hay sesgo de publicacin, normalmente se observar un grfico de Funnel asimtrico con una ausencia de estudios en la parte inferior izquierda (que corresponderian a estudios de muestras pequeas y medidas de efecto pequeas) y los estudios ubicados en la parte superior izquierda (muestras grandes y medidas de efecto pequeas) o la parte inferior derecha (muestras grandes y medidas de efecto pequeas). As, un grfico de Funnel asimtrico, tpicamente con los estudios formando una diagonal desde la esquina superior izquierda hasta la inferior derecha, sugiere la presencia de sesgo de publicacin y resultar en una sobre-estimacin del efecto del tratamiento en el Meta-Anlisis.
Figura E2-6: Pantalla de archivos con los resultados del Meta-Anlisis.
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En nuestro caso el grfico de Funnel es relativamente simtrico y no hay evidencia de sesgo de publicacin. El grfico de Forest es el ms comn para representar los resultados del Meta-Anlisis. En l se muestra para cada estudio la medida de efecto estimada junto al intervalo de confianza. En la parte inferior del grfico se dibuja la medida de efecto combinada (con figura de rombo) y su intervalo de confianza. El tamao del cuadrado que indica la posicin de la medida de efecto combinada es proporcional al tamao de la muestra. En nuestro ejemplo el estudio 8 con un total de 2.273 unidades muestrales presenta el cuadrado de mayor tamao. Para ayudar en la interpretacin se muestra el eje vertical a la altura del valor 0. Todos los estudios cuyo intervalo de confianza corte este eje concluyen que el uso de SMFP no resulta diferente en su eficacia al uso de NaF. Como se ha indicado en el anlisis de la tabla de resultados slo el estudio 4 indica una mayor efectividad de SMFP. Precedida por la etiqueta TOTAL a la izquierda aparece la medida de efecto combinada as como su intervalo de confianza alejada por la derecha del eje vertical de cero que se interpreta como que el uso de NaF es ms eficaz que el de SMFP en la prevencin de la cada de dientes.
Estudio de Prevalencia: Prevalencia de la trombosis en venas profundas en pacientes con embolismo pulmonar probado
Este tercer ejemplo ha tomado los datos de Van Rossum et alia., Prevalence of deep vein thrombosis in suspected and proven pulmonary embolism: a meta-analysis, The British Juornal of Radiology, 71 (1998) 1260-1265. Al igual que para los ejemplos previos los datos de aqu tomados servirn para ejemplificar el uso de Snergy3. El usuario deber acudir al trabajo original de Rossum et alia. si desea conocer los resultados completos del artculo. En este caso llamaremos al fichero de datos Ejemplo3.Sv3. El propsito del estudio es determinar la prevalencia de la trombosis en venas profundas de las extremidades inferiores (DVT) en pacientes con embolismo pulmonar sospechado o probado. Para ello se cuenta con 10 estudios. Se est, por tanto, ante un estudio de Prevalencia y como tal se indica en la pantalla Definir el Tipo de Estudio (ver Figura E3-1).
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Tras pulsar el botn siguiente dos veces para acceder a la pantalla Introducir/Editar los Datos de los Estudios y realizar el proceso de introducir los datos de los 10 estudios la pantalla debe aparecer como queda reflejada en la figura E3-2. El tipo de medida de efecto nica es Una Proporcin con mtodo de clculo Varianza Inversa. Inicialmente consideraremos un diseo de efectos fijos y un nivel de confianza del 95%. Finalmente se optar por pedir slo el grfico de Forest.
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Manual Snergy v3.2
Figura E3-2: Datos de los estudios sobre prevalencia de la trombosis en venas profundas de las extremidades inferiores en pacientes con embolismo pulmonar sospechado o probado.
En la pantalla de Opciones Grficas se seleccionar el grfico de Forest y se dejarn activadas todas las columnas en el informe. La figura E3-3 muestra el informe de resultados que se pasa a describir e interpretar.

Ttulo: Nombre Fichero: Tipo de Estudio: Definicin: Prevalencia de la trombosis en venas profundas en pacientes con embolismo pulmonar probado Ejemplo3 Estudios de Prevalencia (Binarios) [Una proporcin] [Varianza Inversa / DerSimonian y Laird] [Efectos fijos] [IC95%] 51
Salida: [Forest] [Lineal] [Esquema de color 1]
N Ao
Nombre del estudio
Evento
No-Evento TOTAL
IC Inferior
IC Superior
PREV
EE(PREV)
1 1983 Hull 2 1994 Hull 3 1991 Kruit 4 1993 Beecham 5 1994 Smith 6 1995 Ritsema 7 1996 Eze 8 1997 Turkstra 9 1998 van Rossum TOTAL
18 38 38 20 25 8 5 35 17
17 112 3 36 26 5 14 81 36
35 150 41 56 51 13 19 116 53
0,3509 0,1872 0,8285 0,2379 0,3551 0,3471 0,0953 0,2219 0,2031 0,4096
0,6761 0,3258 0,9855 0,4861 0,6260 0,8504 0,4781 0,3881 0,4514 0,4939
0,5143 0,2533 0,9268 0,3571 0,4902 0,6154 0,2632 0,3017 0,3208 0,4516
0,0845 0,0355 0,0407 0,0640 0,0700 0,1349 0,1010 0,0426 0,0641 0,0185
Prueba de Heterogeneidad: Qh= 192,2264, p=0,0000
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Figura E3-3: Informe de Resultados.
En la cabecera del informe de resultados puede leerse el ttulo del estudio y la medida de efecto seleccionada, una proporcin con varianza inversa y efectos fijos. La prevalencia individual alcanzada por cada uno de los 9 estudios aparece en la columna encabezada por PREV. A simple vista se puede observar una gran variabilidad en los valores estimados, que oscilan entre una prevalencia del 25% para el estudio 2 (Hull, 1994) y del 93% para el estudio 3 (Kruit, 1991). La prueba de Heterogeneidad no hace sino confirmar este hecho, estimando un valor de p de 0,0000. Grficamente se puede apreciar que los estudios de mayor tamao de muestra, el 2 y el 8 principalmente y el 4 y 5 (identificables en el grfico de Forest por una mayor tamao del recuadro) apuntan a una prevalencia inferior al 50%.
53
En la fila TOTAL de la tabla de resultados as como en la grfica de Forest aparece la estimacin de la prevalencia tras combinar todos los estudios y que es de 0,4516 con un IC(95)=[0,4096, 0,4939]. Resolucion de problemas La presencia de un cero en la columna Evento o No-Evento, al igual que en el caso de estudios binarios que se reducen a una tabla 2x2, presenta problemas computacionales que deben ser resueltos. Adems, en el clculo de la prevalencia aparece un problema adicional y es que el intervalo de confianza estimado para un estudio puede tener un extremo inferior menor que 0 o un extremo superior mayor que 1. Estos problemas se dan tambin en el clculo de la sensibilidad o de la especificidad para estudios diagnstico que no dejan de ser un caso concreto de estimacin de una prevalencia. Para resolver estas situaciones Snergy3 realiza una serie de operaciones adicionales que se indican a continuacin: Presencia de un cero en la columna Evento: el valor de esta celda se modifica a fin de que la prevalencia pase de 0% a 0,1%. Aunque esto supone un incremento ad-hoc de la prevalencia, as se posibilita la estimacin de error estndar y la inclusin del estudio para la estimacin de la medida de efecto combinada. Otra alternativa es la de marcar como no vlido este estudio. Presencia de un cero en la columna No-Evento: el valor de esta celda se modifica a fin de que la prevalencia pase de 100% a 99,9%. Como en el caso previo, se decrementa ad-hoc la prevalencia para posibilitar la estimacin de los restantes estadsticos. Intervalo de confianza anmalo: en un estudio la combinacin de un reducido tamao muestral y una prevalencia cercana a los valores extremos de 0 1 puede generar que el intervalo de confianza tome valores negativos o superiores a 1, careciendo de interpretacin. Este problema puede ser resuelto si se aplica la transformacin arcoseno-raz para el clculo del intervalo de confianza (ver apndice tcnico). A veces incluso esta transformacin no garantiza que el intervalo est dentro del rango [0, 1] por lo que Snergy3 avisar con un mensaje de esta situacin y marcar el estudio como no vlido (Figura E3-4).
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Manual Snergy v3.2
Figura E3-4: Mensaje de advertencia de que para un estudio el Intervalo de Confianza excede del rango 0 a 1.
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Manual Snergy v3.2

Frmulas generales para el Meta-Anlisis
Notacin Se emplear la siguiente notacin:
k Ti vi
nmero de estudios considerados medida de efecto del estudio i-simo, i = 1, ..., k varianza de la medida del efecto del estudio i-simo
Anlisis de un estudio individual

Para todo estudio i = 1, ..., k se tiene la medida de efecto, Ti y la varianza vi. A partir de stas se puede obtener el intervalo de confianza de la medida de efecto para el estudio i-simo para un nivel de confianza de 1-. La frmula para su clculo ser:
IC(1 ) = Ti z1 / 2 vi , Ti + z1 / 2 vi
(1)
Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos

Sea el peso de cada estudio
Wi =
y su suma
1 vi
k
(2)
W . = i =1Wi
se define como medida de efecto combinada:
(3)
57
T =
k i =1
wi Ti
(4)
Adems, la varianza de la medida de efecto combinada es:
Var (T ) = 1 / w.
(5)
Asumiendo la distribucin normal de la medida de efecto combinada se tiene el intervalo para un nivel de confianza de 1- :
IC(1 ) = T z1 / 2 Var (T )
, T + z1 / 2 Var (T )
(6)
La expresin del estadstico para la prueba de asociacin es:
Q A = T 2 w.
(7)
que se distribuye asintticamente como una 2 con 1 grado de libertad. Por tanto, su valor de p ser 1-CDFC(QA, 1), donde la funcin CDFC(x, d) es la probabilidad acumulada de que una variable aleatoria 2 con d grados sea menor o igual que x. La expresin del estadstico para la prueba de heterogeneidad es:
QH =
1= i
wi Ti 2 QA
(8)
2 que se distribuye asintticamente como una con k-1 grados de libertad. Por tanto, su valor de p ser 1-CDFC(QH, k - 1). Es decir, el
valor de p es 1 menos la probabilidad de que una variable aleatoria 2 con k-1 grados de libertad sea menor o igual a QH.
Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios

Para el clculo de los nuevos pesos de cada estudio se procede de la siguiente forma. Sea
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Manual Snergy v3.2
W =
w. k 1 2 sw = k 1
(9)
k i =1
wi2 k w 2
(10)
As se define,
2 sw U = (k 1) w kw
(11)
Finalmente, la varianza inter-estudios de la medida de efecto se estima como:
si QH k 1 0 = QH (k 1) si QH > k 1 U
2
(12)
donde QH viene dado por (8). Los nuevos pesos ajustados son:
W *i =
(13) y su suma
1 vi + 2
k
w.* = i =1 wi*
(14)
De esta forma los clculos de la medida de efecto combinada, su varianza y su intervalo de confianza se calculan respectivamente como
59
TR
i =1
w* i Ti
w.*
(15) (16) (17)
Var = (TR ) = 1 / w.*
IC(1 ) = TR z1 / 2 Var (T ) , TR + z1 / 2 Var (TR )
(se observa que estas frmulas, al igual que las siguientes, son anlogas a las del modelo de efectos fijos pero cambiando el peso de cada estudio). Las expresiones de los estadsticos para la prueba de asociacin y heterogeneidad son:
Q RA = TR w.*
2
QRH =
1= i
w*i Ti 2 QRA
(18) (19)
cuyos valores de p sern respectivamente 1-CDFC(QRA, 1) y 1-CDFC(QRH, k-1).
Medidas de efecto logartmicas

En muchas ocasiones la medida de efecto considerada, medida de efecto ms directa,
Ti es la transformacin logartmica (logaritmo natural o neperiano) de otra
Ti = ln (Si) . Por ejemplo, en el anlisis de las tablas 2 2 el Riesgo Relativo, RR, es a(c+d)/c(a+b),
pero la medida de efecto empleada es su logaritmo,
Ti = ln(ai ) + ln(ci + d i ) + ln(ci ) + ln(ai + bi )

En estos casos ser conveniente obtener y mostrar, no las expresiones indicadas previamente, sino su resultado despus de aplicar la funcin inversa del logaritmo, la exponencial. As, adicionalmente a las expresiones previamente presentadas se mostrar en pantalla el valor transformado mediante la funcin exponencial (exp(x)=ex) de algunos de los estadsticos:
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Manual Snergy v3.2

Tabla A1 Estadstico Medida de efecto individual Valor actual Valor transformado
Ti
Ti z1 / 2 vi
T + z1 / 2 v i
Lim. Inferior del Intervalo de confianza Lim. Superior del Intervalo de confianza Medida de efecto combinada Lim. Inferior Intervalo de confianza Lim. Superior Intervalo de confianza
( exp (T + z
i
Si = exp (Ti )
exp Ti z1 / 2 vi
1 / 2
) v )
i
T
T z1 / 2 Var (T )
exp (T )
T + z1 / 2 Var (T )
( exp (T + z
i
exp Ti z1 / 2 Var (T )
1 / 2
) Var (T ) )
Meta-Anlisis para variables dicotmicas

Esta seccin desarrolla los estudios de meta-anlisis para el caso de dos variables dicotmicas, con independencia de que se trate de un estudio prospectivo, retrospectivo o transversal. La seccin se inicia con un apartado de notacin, seguido de tantos sub-apartados como medidas de efecto se analizan: o Riesgo relativo, RR o Odds ratio, OR o Diferencia de riesgo, DR
Nmero necesario para tratar, NNT
Notacin La siguiente notacin ser usada a lo largo de esta seccin a menos que se indique otra cosa. k nmero estudios
61
ai bi ci di
nmero de casos expuestos (o enfermos tratados) nmero de controles expuestos (o sanos tratados) nmero de casos no expuestos (o enfermos no tratados) nmero de controles no expuestos (o sanos no tratados)
A partir de estos valores numricos, que debern ser proporcionados por el usuario, se calcular para cada estudio i = 1, ..., k
ni = ai + bi + ci + di
(20)
Para cada estudio i, si alguno de los cuatro valores numricos que lo caracterizan, ai, bi, ci, y di es cero se realiza la siguiente transformacin antes de proceder a realizar los clculos del Meta-Anlisis: a cada uno de estos cuatro valores se les suma . De esta forma ahora ni es el valor previo ms dos unidades.
Riesgo relativo: varianza inversa A partir de los parmetros definidos en la notacin se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti = ln (ai ) + ln (ci + di ) ln (ci ) ln (ai + bi )
(21) (22)
vi =
1 1 1 1 + ai ci ai + bi ci + di
Dadas las expresiones (21) y (22) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para RR con las frmulas dadas en los apartados Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. Como en esta ocasin las expresiones son logartmicas, para obtener la medida de efecto RR y su intervalo de confianza deber deshacerse la transformacin aplicando la funcin exponencial (ver tabla A1).
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Manual Snergy v3.2

Odds ratio: varianza inversa Se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti = ln (ai ) + ln (di ) ln (ci ) ln (bi ) vi = 1 1 1 1 + + + ai bi ci di
(23) (24)
Dadas las expresiones (23) y (24) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para OR con las frmulas dadas en el apartado Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. Como en esta ocasin las expresiones son logartmicas, para obtener la medida de efecto OR y su intervalo de confianza deber deshacerse la transformacin aplicando la funcin exponencial (ver tabla A1).
Odds ratio: Mantel-Haenszel Los estadsticos para cada estudio individual se estiman igual que para el caso de varianza inversa (frmulas (23), (24) y (1)). En este caso slo se da el mtodo efectos fijos y las frmulas para la medida de efecto combinada (4) y su varianza (5) quedan sustituidas por las siguientes expresiones:
TMH (OR )
i =1 i k
a d i / ni
(25)
b c / ni i =1 i i
Var (ln TMh (OR )

Donde
)= 2(
k i =1 i k
P Ri
R i =1 i
(P S + Q R ) + Q S + 2( R )( S ) 2( S )
k k i =1 k i i i i k i =1 k i i =1 i i =1 i i =1 i
i 2
(26)
63
Pi =
(ai + di ) ni
Qi =
(bi + ci ) ni
Ri =
(ai d i ) ni
Si =
(bi ci ) ni
El intervalo de confianza para un nivel de confianza de 1-:
IC(1 ) = exp ln (TMH ( OR ) ) z1 / 2 Var (ln TMH ( OR ) , exp ln (TMH ( OR ) ) + z1 / 2 Var (ln TMH ( OR )
[ (
) (
)]
(27)
Para el clculo de la prueba de Asociacin se usan como pesos los estimados a partir de (2) tomando como varianza las calculadas segn (24) y como medida de efecto combinada el logaritmo de la estimada en (25). Para el clculo de la prueba de Heterogeneidad se usa como medida de efecto individual la estimada segn (23) Odds ratio: Peto Se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
vi =
ni2 (ni 1) (ai + bi )(ai + ci )(ci + di )(ni di )
(28)
(ai + bi )(ai + ci ) Ti = ai vi ni
(29)
Dadas las expresiones (28) y (29) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para OR-Peto con las frmulas dadas en el apartado Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos (no hay efectos aleatorios). Las expresiones se entienden como logartmicas, para obtener la medida de efecto OR-Peto y su intervalo de confianza deber deshacerse la transformacin aplicando la funcin exponencial (ver tabla A1).
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Manual Snergy v3.2

Diferencia de riesgos: varianza inversa A partir de los parmetros definidos en la notacin se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti = vi =
ai ci ai + bi ci + di ai bi ci di 2 (ai + bi ) (ci + di )2
(30)
(31)
Dadas las expresiones (30) y (31) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para DR con las frmulas dadas en los apartados Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. En esta ocasin las expresiones son en niveles, no en logaritmos, por lo que no es preciso realizar ninguna transformacin
Nmero necesario de tratamientos El anlisis del NNT se realizar a partir del anlisis DR. Sea
DRi y TDR la medida de efecto del estudio i-simo y la combinada respectivamente para el meta-anlisis DR y sean Var(DRi) y Var(TDR ) sus respectivas varianzas.
La medida de efecto para el estudio i-simo ser,
TNNTi =
1 DRi
(32)
y el intervalo de confianza para un nivel 1-,
65
1 1 IC(1 ) = , DRi + z1 / 2 Var ( DRi ) DRi z1 / 2 Var ( DRi )

Para la medida combinada solo se considera el caso de varianza inversa y efectos fijos de forma que,
(33)
T NNT =
1 TDR , 1 TDR z1 / 2 Var (TDR )
(34)
1 IC(1 ) = TDR + z1 / 2 Var (TDR )
(35)
Las pruebas de asociacin y heterogeneidad son exactamente las mismas en valor numrico que las estimadas para la DR.
Meta-Anlisis para variables continuas

Esta seccin desarrolla los estudios de meta-anlisis para el caso de variables continuas. La seccin se inicia con un apartado de notacin, seguido de tantos sub-apartados como medidas de efecto se analizan:
Diferencia de medias ponderadas (DMP) Diferencia de medias estandarizadas (DME)
Notacin La siguiente notacin ser usada a lo largo de esta seccin a menos que se indique otra cosa.
nmero estudios
E i
tamao de la muestra del grupo tratamiento/expuesto para el estudio i-simo media del grupo tratamiento/expuesto para el estudio i-simo
xiE
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Manual Snergy v3.2
siE niC xiC siC
desviacin tpica o estndar del grupo tratamiento/expuesto para el estudio i-simo tamao de la muestra del grupo control (no tratado/no expuesto) para el estudio i-simo media del grupo control para el estudio i-simo desviacin tpica o estndar del grupo control para el estudio i-simo
A partir de estos datos se estiman para cada estudio
si2 =
(n
E i
1 siE + niC 1 siC niE + niC 2
)( ) (
2
)( )
si = si2
(36)
Diferencia de medias ponderadas: varianza inversa A partir de los parmetros definidos en la notacin se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti = xiE xiC
1 1 2 vi = n E + nC si i i
(37)
(38)
Dadas las expresiones (37) y (38) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para DMP con las frmulas dadas en los apartados Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. Como en esta ocasin las expresiones son en niveles no es necesario aplicar ninguna transformacin.
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Diferencia de medias estandarizadas: varianza inversa A partir de los parmetros definidos en la notacin se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti =
(x
E i
xiC si
) J (n
E i
+ niC 2
(39)
xiE xiC vi = c1 + c2 si
con
(40)
(n c =
1
+ ni 2 ni + ni J ni + ni 2 E C E C ni + ni 4 ni + ni
C E C E C
)(
)( ( )(
))
y c2 = c1
ni 1 C ni + ni
i E
(n
exp( Lgamma (a / 2) a 1 ) J (a) = a / 2 exp Lgamma ( 2 1
si a < 340 si a 340
Dadas las expresiones (39) y (40) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para DME con las frmulas dadas en los apartados Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. Como en esta
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Manual Snergy v3.2

ocasin las expresiones son en niveles no es necesario aplicar ninguna transformacin. neperiano de la funcin Gamma(a) (a). La funcin Lgamma(a) es el logaritmo
Meta-Anlisis para estudios de una proporcin

Notacin La siguiente notacin ser usada a lo largo de esta seccin a menos que se indique otra cosa. k nmero estudios ai casos favorables del estudio i-simo (eventos) bi casos desfavorables del estudio i-simo (no eventos) ni total casos estudio i-simo (eventos + no eventos) Se tiene que verificar que
ni = ai + bi
Para cada estudio i, si alguno de los dos valores numricos que lo caracterizan, ai, y bi, es cero se realiza la siguiente transformacin antes de proceder a realizar los clculos del Meta-Anlisis: Si Si
ai ai
=0 = ni
entonces entonces
ai = 0,001ni ai = 0,999ni
Prevalencia: varianza inversa A partir de los parmetros definidos en la notacin se calcula para cada estudio i=1, , k la medida de efecto individual y su varianza como:
Ti =
ai ni
(41)
69
vi =
ai bi ni3
(42)
Dadas las expresiones (41) y (42) se pueden calcular todos los estadsticos del Meta-Anlisis para Prevalencia con las frmulas dadas en los apartados Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos fijos y Meta-Anlisis: varianza inversa y efectos aleatorios. Como en esta ocasin las expresiones son en niveles no es necesario aplicar ninguna transformacin.
Sensibilidad y Especificidad El clculo de la sensibilidad y especificidad no deja de ser un caso particular del clculo de una proporcin. La diferencia est en el origen de los datos. S, ai nmero de test positivos, enfermos (verdaderos positivos) bi nmero de test positivos, sanos (falsos positivos) ci nmero de test negativos, enfermos (falsos negativos) di nmero de test negativos, sanos (verdaderos negativos) Se tiene que para el clculo de la sensibilidad,
Ti = vi =
ai ai + ci ai ci (ai + ci )3 di bi + di bi di (bi + di )3
70
(43)
(44)
y para el de la especificidad,
Ti = vi =
(45)
(46)
Manual Snergy v3.2

Expresiones a partir de las cuales se aplica Meta-Anlisis de una prevalencia. Al igual que para el caso de prevalencia, si en el clculo de la sensibilidad
ai o ci valen cero; o en el clculo de la especificidad bi o di
valen cero aparecen problemas matemticos derivados de dividir por cero. Para evitar este efecto se procede a realizar una de las siguientes correcciones:
ci = 0,999ci y ci = 0,999ai Sensibilidad, ci = 0 : entonces ai = 0,001ai Especificidad, bi = 0 : entonces bi = 0,001di y di = 0,999di Especificidad, di = 0 : entonces bi = 0,001bi y di = 0,999bi
y
Sensibilidad, ai = 0 : entonces ai = 0,001ci
Mtodo alternativo del clculo del intervalo de confianza

Para cualquiera de los tres casos de estimacin de una proporcin, prevalencia, sensibilidad y especificidad el clculo del intervalo de confianza a partir de la frmula (1) puede generar un valor del extremo inferior < 0, un valor del extremo superior mayor que 1. Snergy3 analiza antes de realizar la estimacin del intervalo de confianza de una proporcin si para algn estudio la aplicacin de la frmula (1) genera este tipo de problemas. Es este caso se opta por un mtodo alternativo de clculo del intervalo de confianza que se aplica a todos los estudios, incluido la medida de efecto combinada. Este mtodo consiste en la aplicacin de la transformacin arcoseno-raz tal y como se describe a continuacin. Sea
Ti la proporcin (medida de efecto) para el estudio i-simo con ni su denominador. El intervalo de confianza para un nivel de
significatividad vendr dado por la expresin
IC(1 ) = (sin( A / 2) ) ,
2
(sin( B / 2) )2 ]
1 ni
(47)
Donde
A = 2 arcsin( Ti ) z1 / 2
(48)
71

B = 2 arcsin( Ti ) + z1 / 2 1 ni
(49)
Si incluso con esta transformacin el intervalo de confianza estimado excede por alguno de sus extremos de 0 o 1 aparecer un mensaje de aviso al usuario.
72
Manual Snergy v3.2
Bibliografa
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Manual Snergy v3.2 NOTAS

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NOTAS
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Manual Snergy v3.2 NOTAS

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Manual Sinergy3

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SNERGY3 v.3: Meta-Anlisis

Manejo del Programa

1975 1977 1979 1980 1979 1973

CDPA GAMS UK-2 AMIS PARIS UK-1

714 290 730 2021 725 566

758 317 832 2267 810 615

707 277 724 2038 354 557

771 309 850 2257 406 624

1529 626 1682 4524 1216 1239

0,4574 0,4706 0,6065 0,9347 0,5526 0,4890 0,7970

1,0132 1,3802 1,0629 1,3728 1,1529 1,0593 1,0241

0,6808 0,8059 0,8029 1,1327 0,7981 0,7197 0,9035

0,2029 0,2745 0,1431 0,0981 0,1876 0,1972 0,0640

Prueba de Heterogeneidad: Qh= 9,8832, p=0,0786 Prueba de Asociacin: QA = 2,52, p=0,1124

Manual Snergy v3.2

Pantalla Meta-Anlisis Finalizado

Manejo del Programa