UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL COMPONENTE DE QUIMICA MEDICINAL

R5 R6 R7 X8

O O

N R1

ANTIBIOTICOS

MsC. Gloria Mara Herrera

Julio, 2013

Antibiticos. Tradicionalmente se definen como compuestos de bajo peso molecular producidos por microorganismos que matan o inhiben el desarrollo de otros microorganismos y pueden ser ingeridos o inyectados dentro del cuerpo humano. Se han descubierto un gran nmero de antibiticos; sin embargo, algunos han sufrido modificaciones qumicas para ser ms efectivos en los tratamientos y son llamados antibiticos semisintticos o sintticos. Sin embargo, la susceptibilidad natural de los microorganismos a los antibiticos vara de especie a especie. Las bacterias Gram (+) generalmente son ms susceptibles a los antibiticos en comparacin con las Gram (-) Antimicrobiano: molcula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sinttica o semisinttica, capaz de inducir la muerte o la detencin del crecimiento de bacterias, virus u hongos. Hoy en da no se utilizan molculas de origen natural, por lo cual no se establece ms la diferenciacin con quimioterpicos, trmino usado para referirse a las molculas de origen sinttico y sus derivados. Utilizaremos el trmino antibitico para referirnos al subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana. Actualmente se incluyen los antibiticos y los quimioterpicos (molculas obtenidas por sntesis) dentro del concepto de antimicrobianos. El trmino agente quimioterpicos ha sido empleado para referirse a agentes antimicrobianos y tambin se refiere a agentes que actan contra clulas humanas como inmunomoduladores y frmacos antitumorales. Los antibiticos constituyen un grupo heterogneo de sustancias con diferente comportamiento farmacocintico y farmacodinmico, ejercen una accin especfica sobre alguna estructura o funcin del microorganismo, tienen elevada potencia biolgica actuando a bajas concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mnima toxicidad para las clulas de nuestro organismo. El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y disminuir el nmero de microorganismos viables, de modo que el sistema inmunolgico sea capaz de eliminar la totalidad de los mismos. De acuerdo a la interaccin germen-antibitico, estos frmacos pueden dividirse en: a) bactericidas: su accin es letal, llevando a la lisis bacteriana; b) bacteriostticos: a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicacin bacteriana pero sin llegar a destruir las clulas. De hecho, cuando se retira el antibitico, el microorganismo se puede multiplicar de nuevo. Un antibitico que acta en ambos tipos de bacteria se conoce como un antibitico de amplio espectro, el cual tiene un uso teraputico ms extenso. Es posible que en la naturaleza surgiesen los antibiticos como un medio para que un microorganismo eliminase de su alrededor a otros que competan con l por los nutrientes. Trminos y Definiciones: Antimicrobiano: molcula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sinttica o semisinttica, capaz de inducir la muerte o la detencin del crecimiento de bacterias, virus u hongos. Antibitico: Una sustancia derivada de un organismo vivo, generalmente un microorganismo, o una modificacin qumica de la misma, que inhibe la reproduccin, el crecimiento, o incluso, destruye otros microorganismos y clulas anormales de animales superiores

Agente Bacteriosttico: Aquel que tiene la propiedad de inhibir la multiplicacin bacteriana, misma que se reanuda cuando se retira el agente. Agente Bactericida: Aquel que tiene la propiedad de matar a las bacterias. Concentracin Mnima Bact Bactericida (CMB): La menor concentracin de antibitico capaz de provocar, no slo la suspensin del crecimiento, sino la destruccin de la bacteria. Tolerancia Antibitica: Con determinados antibiticos (aunque sean bactericidas) no se consigue obtener la CMB B de ciertos microorganismos, es decir, la bacteria "tolera" el antibitico Quimioterpicos: drogas obtenidas por sntesis en laboratorio (Ej. Arsenicales, sulfonamidas, quinolonas) En general todos los antimicrobianos son llamados antibiticos. Antisptico: Frmaco rmaco que produce lisis o inhibe el desarrollo de un microorganismo pero sin toxicidad selectiva (accin inespecfica) Al elegir el agente antimicrobiano apropiado se deben considerar: (Tringulo de Davis) a. La a identidad probable del organismo causante de la infeccin b. La a informacin sobre la susceptibilidad antimicrobiana (o la susceptibilidad potencial) c. Factores del husped: estado inmunolgico, sitio de la infeccin, interacciones, efectos adversos, accesibilidad.

Los antibiticos se pueden clasificar de acuerdo a: 1. Su estructura qumica. 2. Su mecanismo de accin. 3. Por su Origen 4. Su espectro. 5. Su actividad (bactericida o bacteriosttica) 1. Por su estructura qumica a. Beta Lactmicos 1. Penicilinas 2. Cefalosporinas 3. Monobactams 4. Carbapenems b. Aminoglucosidos

a. Prototipo: Gentamicina c. Azcares complejos Prototipo: Clindamicina d. Polipeptidicos Prototipo: Polimixina e. Rifamicinas Prototipo: Rifampicina f. Tetraciclinas Prototipo: Clortetraciclina g. Amfenicoles Prototipo: Cloramfenicol h. Macrlidos Prototipo: Eritromicina i. Miscelneos Espectinomicina, Virginiamicina, vancomicina, teicoplanina, Capreomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Novobiocina, Linezolida. j. Quimioterpicos Antibacterianos Sulfonamidas, Sulfonamidas + Trimetoprim, Nitrofuranos Nitrofuranos, , Derivados de Naftiridina y Quinolonas k. Antifngicos Anfotericina B; Imidazoles: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol; Griseofulvina, Fluocitosina, Nistatina, Terbinafina 2. Por su mecanismo de accin:
1. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Bacteriana

5. Antimetabolitos

2. Alteracin de la Membrana Citoplasmtica

4. Alteracin de la Sntesis de cidos Nucleicos

3. Inhibicin de la Sntesis Proteica

Mecanismo de Accin de los Antibiticos Pared celular Sntesis proteica Penicilinas enicilinas, Cefalosporinas, Vancomicina Am minoglucsidos (30s), Tetraciclinas (30s) Cloramfenicol (50s), Eritromicina (50s), L Lincomicinas incomicinas (50s) Sntesis del ADN Aci cido Nalidxico, Acido Oxolnico, Fluoroquinolonas oroquinolonas, Griseofulvina Sntesis del ARN Rifamic ifamicinas, Etambutol Metabolismo del acido flico Sulfonamidas, Trimetoprim, P Pirimetamina Detergentes de superficie Polimixina, olimixina, A Anfotericina-b Enzimas celulares Nitrofuranton itrofurantona, Metronidazol, Azoles

3. Segn su origen, los antibiticos pueden ser: Biologicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol. Semisinteticos: obtenidos por modificacion quimica de antibioticos naturales, ej. Ampicilina. Sinteticos: generados mediante sintesis quimica, ej. Sulfas. 4. Segn egn su espectro antibacteriano De espectro reducido: Actuan contra un escaso grupo de germenes. De espectro ampliado: Eficaces contra gram (+) y un grupo reducido d de e gram (-) ( De amplio espectro: Activo contra multiples grupos de germenes (grampositivos, gramnegativos, rickettsias, espiroquetas)

5. Segn su actividad antiinfecciosa fecciosa 1. Bactericidas: producen la muerte de los microorganismos (MO) responsables del proceso infeccioso.Ej: beta-lactmicos, lactmicos, aminoglucsidos, rifampicina, vancomicina, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantonas. Se dividen en: a. Accin ccin tiempo dependiente (beta lactmicos y Glucopptidos) Solo son bacericidas cuando cuando la concentracin en el lugar de la infeccin es superior a la concentracin mnima inhibitoria (CIM) del MO. Es importante que la concentracin del ATB se encuentre el 50% del intervalo entre dosis por encima de la CIM. b. Actividad bactericida concentracin dependiente: aminoglucsidos, macrolidos, metronidazol, daptomicina y fluoroquinolonas; eliminan la bacteria cuando sus concentraciones se encuentran muy por encima de la CIM del MO. 2. Bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el microorganismo permanece viable, de forma que al suspender el ATB puede recuperarse y volver a multiplicarse. Ej: Tetraciclinas, cloranfenicol, macrlidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR Las Penicilinas Las penicilinas son n antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias. La mayora de las penicilinas son derivados del acido 6-aminopenicilanico, aminopenicilanico, difiriendo entre si segn la sustitucin en la caden cadena a lateral de su grupo amida. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los

cientficos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey que crearon un mtodo para producir en masa el frmaco, obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 1945. Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del genero Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparicin de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la produccin de penicilinas biocinticas; y la modificacin qumica de la penicilina obtenida por la fermentacin biotecnolgica, lo que da lugar a las penicilinas semisintticas. Tambin se conocen procedimientos de sntesis, de algunas penicilinas, a partir de materiales simples Las penicilinas difieren entre si segn su espectro de accin. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, as como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va parenteral debido a su sensibilidad al pH acido del estomago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella. ESTRUCRURA PENICILINA
Anillo thiazolidinico

R NH
Sitio de accin Amidasa

CH3 CH3 COOH

Acido peniciloico Anillo Betalactmico

A
N

O
R + 6-aminopenicilanico

Sitio de accin de las penicilinasas Ruptura del anillo B-lactamico

Las penicilinas constan generalmente de dos porciones: 1. Acido 6-aminopenicilanico, que resulta de la unin de un anillo tiazolidinico y uno betalactmicos, 2. Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactmicos Todas las penicilinas comparten esta estructura qumica, con un anillo de tiazolidina (A), unido a un anillo betalactmicos (B), que lleva un grupo amino secundario (R-NH-). El ncleo de penicilina en si es el principal requerimiento estructural para la actividad biolgica, si el anillo betalactmicos, es destruido por betalactamasas, el producto resultante, el acido peniciloico, carece de actividad antibacteriana, sin embargo lleva un determinado antgeno de las penicilinas, actuando como estructura sensibilizante. Los antibiticos -lactmicos presentan escasa toxicidad, tienen un amplio margen de seguridad y se clasifican en: penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monobactamas.

La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s segn la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidnico (un anillo aminofenlico de los tiazoles) enlazado a un anillo -lactmico; este ltimo, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo -lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas. Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones: 1. Un grupo carboxilo en la posicin 2. 2. Un radical 2-metil en la posicin 3. 3. Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes penicilinas. En la molcula hay tres carbonos asimtricos: El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj). Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R, presentando cada uno de sus hidrgenos isomera cis entre ellos. Clasificacin de las Penicilinas.
Penicilina G sdica PENICILINAS NATURALES PENICILINAS Penicilina G benzatnica Peniclina G Procanica Penicilina G Clemizol Penicilina V Aminopenicilinas

PENICILINAS SINTETICAS

Penicilinas Isoxasolicas

Carboxipenicilinas Uredospenicilinas

Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Dicloxacilina Flucoxacilina Meticilina Nafcilina Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Si se agrega un grupo carboxilo en la cadena lateral como en la carbenicilina, el espectro se altera de tal manera que resulta til contra la Pseudomona aeruginosa. La ruptura del anillo betalactmicos, que se produce por accin de la penicilinasa o la perdida de la cadena lateral, por accin de una amidasa, llevan a la perdida de la actividad antibacteriana. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacolgicas de cada penicilina en particular, como son la resistencia a la penicilinasa, enzima producida por muchas

bacterias y la resistencia al medio acido, lo que hace posible que sean usados por va oral, sin ser degradadas en el medio gstrico, como sucede con la penicilina G. La penicilina es un acido, y como tal da lugar a la formacin de sales solubles, y poco solubles. a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de accion rapida. b) Poco solubles: Combinadas con procana o benzatina (Dibenciletilenediamina). Actan en forma lenta. Se administran por va intramuscular, en suspensin, absorbindose lentamente, por lo que su accin es prolongada, sobre todo la penicilina benzatnica.
Penicilinas resistentes al medio cido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas

Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos gram (+)

NH2
Grupo amido: determina propiedades farmacocinticas

H S N CH3 CH3 COOH

Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profrmacos del carboxilo determina propiedades farmacocinticas

Anillo de betalactama, escencial para la actividad. Debe de estar acompaado del anillo tiazolidinico para tener reactividad adecuada.

Sales de liberacin sostenida (parenterales). Sal procanica con efecto anestsico adicional. Profrmacos que mejoran la absorcin G.I.

R X HN O N O
X: Sustituyente atractor de electrnes Ejemplo: NH2, OH, Halgeno, Carboxilo

CH3 CH3

COOH

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OH

Ampicilina

Amoxicilina

NH2 HN O N O S CH3 CH3 COOH

NH2 HN O N O S CH3 CH3 COOH

La introduccin del grupo amino en posicin alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molecula de caracter anfotrico, disminuyendo la absorcin intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.

OH

La presencia del grupo amino en posicin alfa, adems de aumentar la estabilidad en medio cido, aumenta la hidrofilia de la molcula sin aumentar demaciado el tamano de la misma permitindo de esta manera el pasaje del frmaco a travs de los poros hidrofilicos, presentes en la membrana externa de los microorganismos gram (-) ampliando su espectro.

NH2 HN O N O S CH3 CH3 COOH

HN O O O O N O

La presencia del grupo Uredo en posicin alfa, si bien, no aumenta la estabilidad en medio cido, amplia el espectro de accin hacia Pseudomonas

H2 N HN S CH3 CH3 COOH

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O
6 alfa-metoxipenicilinas: La introduccin de un radical metoxilo en esa posicin aumenta la resistencia a las B-lactamasas, pero por otra parte, estos antimicrobianos no presentan actividad frente a bacterias gram (+)

NaOOC O

OCH3 HN N O S CH3 CH3 COOH

O C HO O

R HN N O

Carboxipenicilinas: su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa

CH3 CH3

COOH
R HN
Las sales de bases orgnicas de las penicilinas dan compuestos que prolongan la duracin de la accin por liberacin sostenida cuando se administra por va parenteral por acumulacin en tejidos grasos, a diferencia de las sales alcalinas de bases inorgnicas que dan compuestos muy hidroslubles.

O N O

CH3 CH3

COO

+ NH2

NH2

Penicilina Benzatnica

Cefalosporinas: Parecidas a las penicilinas, las cefalosporinas se utilizan frecuentemente cuando una sensibilidad (reaccin alrgica) a las penicilinas se conoce o es sospechada en un paciente. Ceftriaxona sdica es un tipo de Cefalosporina que es muy efectiva para combatir infecciones profundas tales como las que ocurren en los huesos y como resultado de una ciruga. Las cefalosporinas son agentes antibacterianos que pertenecen al grupo de los -lactmicos, es decir, poseen un anillo -lactmico fusionado con un anillo dihidrotiaznico constituyendo el ncleo cefem del que derivan todas las cefalosporinas, a diferencia de las penicilinas que tambin poseen el anillo -lactmico pero fusionado a un anillo tiazolidnico de 5 miembros.

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Sobre la base de esta comparacin, se puede entender que el ncleo cefem presente ventajas con relacin al ncleo penam. En primer lugar, el ncleo de las cefalosporinas es intrnsecamente resistente a muchas penicilinasas; as, bacterias que producen estas enzimas permanecen susceptibles a las cefalosporinas; esta propiedad explica el amplio espectro de actividad de las cefalosporinas, particularmente sobre Staphylococcus spp. oxacilina-susceptibles. En segundo lugar, en el ncleo cefem son constantes la presencia de un grupo carboxlico en C4 y una cadena lateral -acilamnica en C7 (-R1); sin embargo, este ncleo tambin permite la adicin de distintos sustituyentes en C3 (-R2), a diferencia del ncleo penam donde la mayor parte de las variaciones qumicas puede slo realizarse en C6 (-R1).
Posicin 7

R1 OCNH N O

S R COOH
2

Posicin 3

Ncleo cefem (ncleo bsico de las cefalosporinas).

Anillo thiazolidinico

R NH
Sitio de accin Amidasa

CH3 CH3 COOH

Acido peniciloico Anillo Betalactmico

A
N

O
R + 6-aminopenicilanico

Sitio de accin de las penicilinasas Ruptura del anillo B-lactamico

Ncleo penam (ncleo bsico de las penicilinas).

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Estructura y funcin El grupo activo bsico de las cefalosporinas deriva de la remocin de la cadena lateral de la cefalosporina C, producida naturalmente por Acremonium chrysogenum (antes Cephalos-porium acremonium), lo que da origen al anillo 7-amino-cefalospornico. A su vez, al grupo 7-amino-cefalospornico se le han incorporado por semisntesis diversos grupos qumicos especialmente en los carbonos 3 y 7 (radicales R2 y R1, respectivamente). En trminos generales las sustituciones al nivel de R1 habitualmente producen molculas con mayor afinidad por PBPs, particularmente de bacilos Gram negativos, y estabilidad frente -lactamasas, lo que clnicamente permite obtener compuestos con mayor espectro de actividad y potencia; as, el grupo 2-aminotiazolil en el carbono 7 (R1) presente histricamente en molculas como el cefotiam, permiti el desarrollo de molculas con elevada afinidad sobre PBPs de bacterias Gram negativas, particularmente por PBPs (protenas de unin a la penicilinas) 1A y PBP 3, pero dada su inestabilidad frente a -lactamasas, la industria farmacutica fue capaz de desarrollar nuevas molculas que manteniendo la capacidad de unin a PBPs fueran resistentes a la degradacin enzimtica. As, la introduccin del radical metoxi-imino sobre el carbono origin las metoxiiminocefalosporinas, las que en trminos microbiolgicos se caracterizan por su estabilidad frente a -lactamasas. Debe destacarse que uno de los grupos de molculas de mayor uso, las cefalosporinas de tercera generacin, incorporaron simultneamente el grupo aminotiazolil y el radical metoxiimino, lo que explica la elevada actividad de estos compuestos sobre Enterobacteriaceae. Por otra parte, en trminos generales, las sustituciones en R2 producen cambios en las propiedades farmacocinticas de estas molculas. Por ejemplo, el radical acetiloximetil, presente en cefalosporina C, tambin se encuentra en cefalotina y cefotaxima; exhiben estos agentes una vida media muy corta, dado que son rpidamente metabolizados en el organismo por esterasas plasmticas y hepticas, dando origen a compuestos desacetilados que, en general, son menos activos como anti infecciosos que la molcula original. Adems, la presencia de sustituyentes pequeos y exentos de carga en R2 es una caracterstica general de las cefalosporinas de primera generacin de uso oral; as cefalexina, cefradina y cefadroxilo, presentan como caracterstica un grupo metilo a este nivel, interesantemente cefaclor presenta un cloro en R2. Por otra parte, y tambin desde una perspectiva general, las cefalosporinas de uso parenteral tienden a presentar vidas medias ms prolongadas en relacin a la presencia de radicales acdicos y de mayor tamao en R2, como en ceftriaxona que presenta un anillo heterocclico de carcter cido (1,2,5,6 tetrahidro- 2-metil - 5,6-dioxo- 1,2,4 - triazin -3-il) que permite explicar niveles plasmticos ms elevados y tiempo de vida media ms prolongado que el resto de las aminotiazolil metoxi-imino cefalospori-nas. Otro ejemplo al respecto es la comparacin entre cefazolina (cefalosporina con un anillo heterocclico en R2) y cefalotina (acetiloximetilo cefalosporina), presentando las primeras concentraciones plasmticas ms elevadas y vida media ms prolongada que la segunda. Otro grupo de importancia en este sustituyente es el radical N-metiltetrazol, presente en: moxalactam, cefamandol, cefoperazona cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol, cefotetan y cefbuperazona, que explica la presencia de efectos adversos con el uso de estas molculas, principalmente de tipo hematolgico con prolongacin del tiempo de protrombina y efecto "de tipo disulfiram", por

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alteracin en la sntesis de vitamina K en el intestino e inhibicin del metabolismo del alcohol, respectivamente. Finalmente, otro grupo interesante a este nivel es el radical 3'mercaptotiazida, presente en cefodizima, cefalosporina con favorables parmetros farmacocinticos y una peculiar actividad inmunomoduladora. Tambin, desde una perspectiva histrica, un grupo muy interesante de molculas en que se utilizaron sustituyentes cateclicos en R1 y en menor medida en R2, fueron las denominadas cefalosporinas cateclicas, que presentaban una favorable penetracin intracelular en bacilos Gram negativos, ya que eran activamente transportadas a travs de protenas de membrana externa reguladas por fierro (IROMPs). En trminos generales, la, adicin de nuevos sustituyentes permite: Ampliar el espectro de actividad Mejorar las caractersticas farmacocinticas Ampliar la actividad a bacterias de difcil tratamiento como Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter spp, etc. Aumentar la estabilidad frente a la hidrlisis de -lactamasas Describir nuevas propiedades biolgicas como la inmunomodulacin
R
1
-

NH O O N

S
2

CH(CH2)2 HOOC NH2

O O O CH 2
-

Cefalosporina C

R COOH

A: grupo de b - lactama B: grupo de dihidrotiazida

CH2

CH 2

Cefalotina

CH

CH 3

NH2

Cefalexina

Sobre las generaciones El ncleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas caractersticas. Las cefalosporinas son agrupadas en "generaciones" por sus caractersticas antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generacin" mientras que ms adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generacin. Cada nueva generacin de cefalosporinas tiene ms potencia frente a bacterias gram-negativas, caractersticas antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generacin precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generacin tienen mayor espectro de accin ante estafilococo y estreptococo que las generaciones ms recientes

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Clasificacin de CEFALOSPORINAS PRIMERA GENERACIN: Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)
O OH O N S Cefadroxilo NH H2N O OH

N N S S O OH O N Cefazolina S H NH O N N N N

OH O N

NH S O O HO N

S OAc
S H

O NH H2N

Cefalotina

O
Cefradina

SEGUNDA GENERACIN: Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplan el espectro Gram (-) respecto a la primera generacin.
O Cl OH O N S Cefaclor NH H2N OH O N S Cefprozil NH H2N O OH O O Loracarbef HO O NH2 NH H N O

O H2N O

OH O N S NH O N O O

Cefuroxima

Cl

TERCERA GENERACIN: Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generacin, pero ms activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generacin. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.

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O NH N H 2N O O Cefotaxima O OH O N S O O HO S NH N O O O Cefixima O OH NH N NH2

N S

HO

O O N S H NH O N O NH2 N S

Cefetamet

CUARTA GENERACIN: Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generacin agregando un espectro ms amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generacin. Tienen poca afinidad por -lactamasas
O OH H N O Ceftazidima O O O-

N O S N H2N O NH

S N
S N
+

NH O O

H N

S O OO NH2

H2N

Cefcapena O

N S N

NH O O N

S N O+

N S N H2N

O NH O H N S

Cefepima O

Cefquinoma O

COO-

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Generacin desconocida (otros prefieren denominarlas de 5ta generacin):

HO S N S O O N S H NH O N Ceftaroline O N S OH NH P HO O

O NH N S O N H NH N HO N O NH2 N S

Ceftobiprol

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

O HO H NH2
Posicin 7, cambio distintos restos: Voluminosos y atractores de electrnes en posicin a la amida La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a penicilinas pero disminuye la actividad

Cefalosporina C

HN H N O

Introduccin de sustituyentes en 7: :Cefamicina. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida, aumenta la resistencia al medio cido

OCOCH3 COOH

Se obtienen Profrmacos

Distintos restos: Normalmente metilos o cloro

La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupos atractor de electrones en posicin alfa a la amida.
O O NH H N S O COOH
Cefalotina (1 generacin)

S OCOCH 3 N S

NH H N O

S OCOCH 3 COOH

Cefapirina ( 1 generacin)

La introduccin de grupos voluminosos en posicin 7 aumenta la resistencia a penicilinasas pero disminuye la actividad. La introduccin de grupos atractores en posicin alfa a la amida aumenta la resistencia al medio cido.

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NH2 HO O N O COOH
Cefadroxilo (2 generacin): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorcin oral

H3CO N NH H S H2N S CH3 O COOH

Ceftriaxona (3 generacin): Uso parenteral

N NH H O N S N O O S CH3 N NH

La posicin 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por va oral, siempre que encuentren acompaados de un grupo atractor de electrones en posicin alfa a la amida. DERIVADOS DEL MONOBACTAN
R1 HN R2 N O R3 R4

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas. R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas. R3: Corresponde a un grupo sulfnico. Tambin pueden ser carboxilos. R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustituido.

En R3 el grupo sulfnico es necesario para la actividad por la distorsin que provoca en el par de electrones libres el N para que no entren en resonancia con el carbonilo adyacente de forma semejante como ocurre con las penicilinas. Diferencias entre los -lactmicos:
1. La penicilinas poseen una estructura bicclica, el cido 6 aminopenicilnico (6-APA), un dipptido cerrado en forma de ciclo que se forma por la condensacin de L-cistena y D-valina, resultando en un anillo -lactmico y un anillo tiazolidnico. 2. Las cefalosporinas, tienen un ncleo que es derivado de los mismos aminocidos que el 6-APA, pero una de los grupos metilo de la valina se incorpora al anillo tiazolidnico, por lo que este contiene seis elementos, en lugar de cinco. A este se le denomina cido 7-aminocefalospornico. 3. Los carbapenems, se diferencian de las penicilinas por que existe una substitucin de un tomo de carbono (CH2) por un tomo de sulfuro del anillo tiazolidnico. 4. Los monobactmicos, que son compuestos monocclicos donde un grupo de cido sulfnico, en lugar de un anillo fusionado, permite que el anillo -lactmico sea activo.

INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICA TETRACICLINAS: Las tetraciclinas son efectivas contra la neumona, el tifo, y otras bacterias que ocasionan la enfermedad pero puede daar la funcin del hgado y riones. La tetraciclina en un gel base especial se usa para tratar muchas infecciones de ojo.

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R
1

OH

OH HO

Tetraciclina
NH2 OH

H Cl -H -H -H

-CH3 -CH3 -CH3 = CH 2 -CH3

-OH -OH -H

-H -H -OH -OH -OH

Clortetraciclina Doxiciclina Metaciclina Oxitetraciclina

N CH 3 H3C

= CH 2 -OH

En general, las tetraciclinas, son de origen natural o en algunos casos son semisintticos y se los puede agrupar en los siguientes grupos: Aminoglicsidos. Los aminoglicsidos incluyen la streptomicina y la neomicina. Estas drogas se usan para tratar tuberculosis, la peste bubnica, y otras infecciones. A causa de los efectos colaterales potencialmente serios que genera, tal como interferencia a la audicin y sensibilidad a la luz del sol, estas drogas se administran con cuidado. Ejem. amikacina, arbekacin, gentamicina, neomicina, tobramicina, netilmicina, paromomicina, apramicina.
HO HO HO NH Estreptomicina N H 2N O
+

O OH O HO HO O O OH NH 2 NH2 N NH2

HOH2C O HO H2N OH O HN R5 HO R2 O

R3 O

Kanamicina: Se hicieron modificaciones por

R4 semisntesis para dar compuestos resistentes a CH2 los procesos de inactivacin. Debe usarse en R1 forma tpica (tica, ocular).

NH2

Kanamicina A Kanamicina B Kanamicina C Amikacina Tobramicina

R1 NH2 NH2 OH NH2 NH2

R2 OH NH2 NH2 OH NH2

R3 OH OH OH OH H

R4 OH OH OH OH OH

R5 H H H (S)-COCHOCH2CH2NH2 H

Gentamicina: Slo se utiliza en cuadros infecciosos graves causados por Gram - ya que es ototxica y nefrotxica.

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HO O H 3C H 3C N H OH O H 2N NH 2 HO H 2N O O R4 CH R N

R1 H

Gentamicina C1 Gentamicina C2 Gentamicina C1a

R -CH3 -CH3 -H

R1 -CH3 -H -H

Macrolidos: Los macrolidos se usan frecuentemente en pacientes que resultan ser sensibles a la penicilina. La eritromicina es la mejor medicina conocida en este grupo. Otros ejemplos son: claritromicina, azitromicina, diritromicina, roxitromicina
OH O O O OH OH OH O O O O Eritromicina O OH N

Polipptidos: La clase de antibiticos llamado polipptidos es bastante txica (venenosa) y se usa mayormente sobre el superficie de la piel (tpicamente). La Bacitracina est en esta categora:
O S H 2N N NH O NH O NH O NH O N H O HN NH2

OH HN O H2N O HO O NH O

NH

H N O

HN

N N H

COMPUESTOS QUE ACTUAN A NIVEL DE LOS +ACIDOS NUCLEICOS: Quinolonas Las quinolonas constituyen una familia de antibiticos bactericidas contra micoorganismos grampositivos y gramnegativos, de amplio espectro, bloquean la duplicacin bacteriana del DNA, al inhibir la topoisomerasa bacteriana II (DNA-girasa) y la topoisomerasa IV. Por su amplio espectro son de eleccin para iniciar un tratamiento emprico, sin embargo, a pesar de su eficacia, no siempre

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constituyen el antibitico de primera eleccin, ya que inducen resistencia de los microorganismos a las quinolonas, lo que da lugar a una prdida de su utilidad clnica. Las quinolonas constituyen uno de los grupos de antimicrobianos de mayor desarrollo. El primero de estos compuestos, el cido nalidxico, fue descrito por Lescher y col, en 1962, compuesto eficaz contra algunos aerobios gramnegativos, limitando su utilidad al tratamiento de infecciones urinarias.
N HO O O c. nalidxico N

Sin embargo, la relacin entre la estructura qumica y la actividad biolgica de esta molcula, ha permitido el desarrollo de nuevos frmacos, modificando de manera importante su actividad antimicrobiana, proveyndolas de una baja toxicidad y un amplio espectro de actividad, adems de modificar las propiedades farmacocinticas; estos nuevos agentes denominados fluoroquinolonas, sintetizados a partir de 1978, contienen un tomo de flor que les confieren mayor actividad contra especies grampositivas y gramnegativas. Durante aos las fluoroquinolonas fueron consideradas como la segunda y ltima generacin de quinolonas, pero las posibilidades de transformacin de su estructura qumica, ha dado lugar al desarrollo vertiginoso de este grupo de antibiticos, con compuestos de mayor espectro antibacteriano, penetracin tisular y seguridad, y con menor propensin al desarrollo de resistencia microbiana, demostrada hasta el presente, lo cual ha hecho que actualmente existan cuatro generaciones de quinolonas, las cuales presentan una estructura base en comn Mecanismo de accin de la Quinolonas

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Estructura Qumica Todas las quinolonas presentan un anillo estructural bsico con un radical de cido carboxlico en la posicin 3. Las fluoroquinolonas presentan un tomo de fluoruro en la posicin 6 y algunos de stos presentan un radical adicional piperacnico en la posicin 7. Las diferencia entre las distintas fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8.
Influencia la potencia aumenta la actividad contra los Gram (+)

Esencial para la unin a la girasas y el transporte a travs de la membrana bacteriana O O OH

Controla la girasa y la la potencia antibacteriana F Influencia la potencia, el espectro y la farmacocintica

7

N R
1

Alteraciones limitadas

Controla la farmacocintica

Influencia la potencia y la farmacocintica

Relacin estructura-actividad de las quinolonas Se reconocen dos grandes grupos de quinolonas: las 4 quinolonas y las 6 fluoroquinolonas. Las quinolonas presentan una estructura bicclica heteroaromticas, constituidas por un ncleo piridona- cido carboxlico y un anillo aromtico. As los compuestos tricclicos y tetracclicos son derivados del esqueleto comn constituido por la 4-quinolona (cido nalidxico, cido oxolnico, cido pipemdico, cido piromdico, cinoxacina y acroxacina). La relacin entre la estructura qumica y la actividad biolgica de estas molculas han motivado la sntesis de compuestos con diferentes radicales en la estructura qumica base y as aumentar su eficacia, potencia, espectro y disminuir sus efectos adversos (ver cuadro). Sustituyentes Radical (R1) Radical (R2) Radical (R5) Radical (R7) Radical (R8) Caractersticas Ampla el espectro contra gram negativos y mejora algunos efectos farmacocinticos Se han realizado pocas modificaciones Potencia y mejora actividad contra gram positivos y algunos efectos farmacocinticos (incrementa la absorcin, distribucin) Aumenta la potencia a bacterias gram negativas y mejora la biodisponibilidad Aumenta la actividad anaerobia y aspectos farmacocinticos

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Por otro lado, las 6 fluoroquinolonas presentan un tomo de flor en la posicin 6 de la molcula, con ello aumenta la capacidad de penetracin a la clula bacteriana y se incrementa la afinidad por la girasa, lo que propicia un aumento de la potencia y el espectro antibacterino, adems reduce los efectos adversos de manera significativa. La diferencia estructural entre las fluoroquinolonas depende de los sustituyentes en las posiciones 1, 5, 7 y 8. Lo anterior explica las diferencias en actividad antimicrobiana, vida media y la toxicidad de los distintos compuestos de la familia. El desarrollo cronolgico de las distintas quinolonas, ha permitido clasificarlas en primera, segunda, tercera y cuarta generacin. En posicin 1, el sustituyente de mayor importancia es el grupo de ciclopropil, lo cual la provee de una potente actividad sobre bacilos gramnegativos. Los sustituyentes bencnicos mono o difluorados, que amplan el espectro de actividad y mejoran las propiedades farmacocinticas, sin embargo pueden estar asociados a fenmenos de toxicidad. Los sustituyentes en la posicin 2 no presentan mayores variaciones en tanto que en las posiciones 3 y 4 permiten una mayor afinidad por la topoisomerasa bacteriana. La presencia de grupos amino o metilo en la posicin 5, favorece algunas propiedades farmacocinticas. Si en la posicin 7 se encuentra un grupo piperacnico (norfloxacina, ciprofloxacina) o un grupo metil-piperacnico (ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina), aumenta la potencia frente a bacterias gramnegativas, adems un sustituyente metilo en el grupo piperacnico mejora la biodisponiblidad oral y un doble anillo derivado del anillo pirrolidnico aumenta su actividad sobre bacterias grampositivas (moxifloxacina). La presencia de halgenos en la posicin 8, aumenta la actividad contra bacterias anaerobias (moxifloxacina, gatifloxacina). Todas las nuevas fluoroquinolonas presentan una alta biodisponibilidad, menor unin a protenas, una vida media de eliminacin ms prolongada, en comparacin con las quinolonas anteriores. La penetracin en tejidos es alta y se distribuyen ampliamente en los fluidos corporales. El nico inconveniente que presentan estas quinolonas es que inducen el desarrollo de resistencia por mutaciones cromosmicas en la topoisomerasa II (DNA-girasa) y topoisomerasa IV bacteriana. Sin embargo, actualmente se encuentran en desarrollo un nuevo grupo de 6-desfluoroquinolonas, molculas que carecen del tomo de flor en posicin 6, con posibilidad de lograr una mejor actividad intrnseca como lo demuestra la garenoxacina que se encuentra en uso y, en desarrollo, que muestra una elevada actividad inhibitoria de la DNA- girasa y la topoisomerasa IV, lo cual se asocia con un aumento de la actividad in vitro, un amplio espectro antimicrobiano y un reducido potencial de inducir el desarrollo de resistencia.

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S IT IO D E P E N E T R A C IO N E N L A C E L U L A
R R
6 5

O OH

FARMACO FORO

E S P E C T R O D E A C T IV ID A D P O T E N C IA

Clasificacin por Generaciones La siguiente clasificacin por generaciones fue establecida a partir de las caractersticas farmacocinticas y el espectro de actividad de las quinolonas, con el fin de ser til para la prctica diaria del mdico: Primera Generacin Presentan bajas concentraciones en plasma y en tejidos y vidas medias cortas, lo cual hace que sean poco tiles en la prctica clnica, excepto para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas. El principal representante de este grupo es el Acido Nalidxico
O N HO O O c. nalidxico O HO N N O O N OH N NH c, pipemdico N Rosaxacin N N HO N c. oxolnico O O O HO N N O O N N

ac. piromdico O

Segunda Generacin: Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolonas. Tienen un espectro de actividad ms amplio, cubriendo estafilococos y la Pseudomona Aeruginosa y ya no slo en el tracto urinario sino tambin a nivel sistmico. Esa generacin se puede dividir en 2 grupos: a. Norfloxacina, Enoxacina y Lomefloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias y Pseudomona Aeruginosa pero slo actan en el tracto urinario y slo se encuentran para el uso por va oral;

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O O F COOH N N HN Norfloxacina O HO N F F Fleroxacin O F N HN Enoxacina N N HN F O F OH N F Lomefloxacina N O O OH

N N

b. Ciprofloxacina y Ofloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias, Pseudomona Aeruginosa y grmenes atpicos (como Clamidia, Mycoplasma y Legionella) y tienen accin a nivel sistmico y urinario; estn disponibles tanto por va oral como parenteral.
O HO N O F HO N NH Ciprofloxacina H N O Ofloxacina O O F

N N

Tercera Generacin Surgieron ante la necesidad clnica de un cubrimiento antibacteriano ms amplio, especficamente contra bacterias gram (+). Tienen actividad contra enterobacterias, grmenes atpicos y estreptococos. En este grupo se encuentra la Levofloxacina (disponible para uso por va oral y parenteral). Tienen accin tanto a nivel urinario como sistmica.
O F NH O F OH N O Balofloxacina N N O Levofloxacina H N . 1/2H2O HO O O O COOH N O

NH2 F Pazufloxacin

Cuarta Generacin: Estas nuevas drogas fueron sintetizadas para aumentar el espectro antibacteriano contra los anaerobios, preservando a su vez el espectro previo de las quinolonas de tercera generacin. En este grupo encontramos a la Trovafloxacina, droga que por sus efectos adversos hepticos ha llevado a modificar las recomendaciones para su uso a nivel clnico y a restringir su uso de acuerdo al riesgobeneficio

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F O H F N HO O O N N H N Cl F Trovofloxacino H2N H Besifloxacn N NH2 F O OH

Sitios de Accin de las Quinolonas.