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Cardiologie

Insuffisance cardiaque et inhibiteurs de lenzyme de conversion


Le symposium organis par les laboratoires Zeneca Pharma, dans le cadre des Journes europennes de la Socit Franaise de Cardiologie, Paris, a permis de faire le point sur la physiopathologie et le traitement de linsuffisance cardiaque. Les experts, sous la prsidence des professeurs J.-P. Bounhoure et R. Slama, ont notamment fait le bilan des dernires tudes consacres aux inhibiteurs de lenzyme de conversion dans cette pathologie, et donn le coup denvoi ltude ATLAS.

HTA IDM Surcharge Lsion de pression myocardique

Surcharge de volume

Tension paritale augmente

Expression de lenzyme de conversion augmente

Production locale dA.II augmente

Remodelage cardiaque (hypertrophie - dilatation)

Mcanisme de lactivation du SRA cardiaque aboutissant au remodelage cardiaque.

Pr Bounhoure.

Pr Slama.

insuffisance cardiaque (IC) a bnfici au cours de ces dernires annes dune meilleure comprhension, grce, notamment, aux avances thrapeutiques qui ont remis en question nos concepts physiopathologiques. A lorigine de ce nouveau regard port sur cette maladie, nous retrouvons les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) ; en effet, aprs avoir boulevers le monde de lhypertension artrielle, les IEC nous ont fait entrevoir non seulement une autre voie pour ces malades (amlioration de la qualit de vie et de la survie) mais aussi une autre approche de cette entit vasculo-myocardique (et non plus uniquement cardiaque) quest linsuffisance cardiaque. Pour comprendre lutilit des IEC, encore fallait-il comprendre le systme rnine angiotensine, systme neuro-hormonal comprenant une composante circulatoire et une composante tissulaire. Ces deux lments de cette mme entit sont, en effet, mis tour tour contribution dans lIC.

A ct du SRA circulatoire existe un SRA tissulaire, en particulier cardiaque


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Source :
Symposium organis par les Laboratoires Zeneca Pharma. Journes europennes de la Socit Franaise de Cardiologie. Prsidents : J.-P. Bounhoure, R. Slama. q Dzau : SRA tissulaire et IC. Jama, d. fr. n 268.
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Depuis la dcouverte du systme rnine-angiotensine (SRA), il est admis quil sagit dun systme neuroendocrinien dont les lments produisent une hormone peptidique, langiotensine II, dans la circulation gnrale. Cette hormone agit pour contrler, en grande partie, la pression artrielle (action vasoconstrictive trs puissante) et aussi mainte-

nir lhomostasie lectrolytique (notamment en stimulant la scrtion daldostrone). Au tout dbut, le SRA a surtout bien t tudi et identifi au niveau du rein (complexe juxtaglomrulaire), de lendothlium vasculaire et du tissu pulmonaire (considr cette poque comme principal site de catabolisme de lenzyme de conversion circulante). Le rle de langiotensine II, en particulier dans la gnse de lhypertension artrielle (HTA) rno-vasculaire, commenait ouvrir dautres horizons sur la physiopathologie et le traitement de lHTA essentielle. Mais, dj, les diffrents auteurs avaient constat les effets bnfiques de linhibition de la synthse de langiotensine II, par les IEC dans linsuffisance cardiaque (avec ou sans HTA) : augmentation du dbit cardiaque de 20 30 % (en rduisant les rsistances priphriques totales et les pressions ventriculaires droite et gauche), rduction de la pression veineuse pulmonaire, et donc amlioration de la fonction cardiaque par la baisse simultane de la pr et de la postcharge. Nanmoins, le principe dun SRA la fois tissulaire et circulatoire ntait pas encore clairement tabli. En fait, le SRA apparat actuellement plus complexe, et un SRA tissulaire local et en particulier, cardiaque, coexiste ct du SRA circulatoire. Les deux organisations neuro-endocriniennes sont complmentaires. Il apparat que les composants du SRA sont prsents et produits dans diffrents tissus et quils agissent localement, la runion des deux SRA, circulatoire et tissulaire mritant alors, la double dnomination de systme autocrine et endocrine :

SRA tissulaire
Activit SRA

SRA srique

Absente Aigu Compense Dcompense Stade clinique de linsuffisance cardiaque

Le SRA circulant est activ lors de la dcompensation aigu et au stade terminal de la maladie alors que le SRA tissulaire est stimul dans lIC compense
q la partie endocrine du SRA participerait au contrle rapide de lhomostasie circulatoire, q la partie tissulaire du SRA aurait des effets prolongs sur les fonctions et structures cardiovasculaires.

Lactivation du SRA induit un phnomne adaptatif qui devient dltre


Ainsi, le SRA neuro-endocrine circulant est fortement stimul lors dune dcompensation cardiaque aigu, mais son activit savre quasi normale lorsque linsuffisance cardiaque est stable et compense, puis elle redevient pathologique au stade terminal de la maladie. Inversement, il a t dmontr que le SRA tissulaire est avant tout stimul dans linsuffisance cardiaque compense (1). En librant de fortes quantits dangiotensine II (AG II), ce systme
A.I.M. 1994 N 5

Etude Lsion myocardique Consensus I (1987) SOLVD (1991) Activation du SRA circulant Activation du SRA tissulaire VHeFT II (1991) SAVE (1992) Consensus II (1992) Rponse adaptative SOLVD (1992)

n de patients 253 2 569

Classe NYHA IV I II III

Dure (mois) 6 41

IEC E E

Rduction 40 % M 16 % M 18 % CV 22 % IC 28 % MS 19 % M 21 % CV 0,8 % MS 12 % CV MS

804 2 231 6 090 4 228

II III Post IDM I Post IDM I

24 42 6 37,4

E C E E

E : nalapril - C : captopril - M : Mortalit globale - CV : Mortalit cardiovasculaire - IC : Mortalit due une insuffisance cardiaque progressive - MS : Mort subite

Rponse inadapte

Rponses adaptative et dltre aprs stimulation des SRA dans linsuffisance cardiaque (daprs Dzau).

ETUDES DE MORTALITE DES IEC DANS LINSUFFISANCE CARDIAQUE SOLVD a dmontr un allongement de la survie et une diminution des hospitalisations des patients traits prsentant une IC (fraction djection < ou gale 35 %). Consensus I : lnalapril dmontra son efficacit dans lamlioration du pronostic de sujets en IC svre (classe IV NYHA) en diminuant de 31 % la mortalit aprs un an de suivi. V-HeFTII : ralise chez des insuffisants cardiaques classes II et III NYHA, a montr que la mortalit 2 ans sous nalapril tait significativement plus faible que sous hydralazine et dinitrate disosorbide en association. SAVE : ralise chez des patients en postinfarctus prsentant une fraction djection < ou gale 40 %, a montr une diminution de la mortalit et des hospitalisations des sujets traits par captopril.

local autocrine est lorigine de deux mcanismes compensateurs classiques rencontrs dans lIC : q une augmentation du tonus aussi bien myocardique (effet inotrope positif) que vasculaire (vasoconstrition) ; q et une stimulation de facteurs de croissance expliquant les remaniements du myocarde et de la paroi vasculaire. Grce des techniques multiples (enzymatiques, biochimiques, biologie molculaire), il a t dmontr que tous les composants du SRA taient prsents, en particulier dans le myocarde. Lenzyme de conversion de langiotensine (ECA), en particulier, a pu tre localise aussi bien dans linterstitium que dans le myocyte ou la microvascularisation. Lenchanement physiopathologique expliquant la surproduction dAG II est la suivante : en augmentant la tension paritale, la dilatation ventriculaire stimule lexpression du gne codant pour lECA. Il en rsulte une surproduction dAG II qui, aprs liaison avec son recepteur cellulaire spcifique, entrane, dune part, une augmentation des stocks intracellulaires de calcium et, dautre part, stimule la production de proto-oncognes (c-fos, c-myc et autres) codant pour des protines impliques dans le dveloppement et la croissance cellulaires. Lensemble conduit inexorablement au remaniement hypertrophique du myocarde. La mise en uvre du SRA circulatoire et tissulaire, est, de faon ponctuelle, un phnomne adaptatif positif : comme dhabitude en physiologie lorganisme tente de faire face, mais, rapidement, lhyperfonctionnement du SRA
N 5 1994 A.I.M.

va devenir dltre pour le systme cardiovasculaire.

Classification de lIC par la NYHA


Depuis plus de 25 ans, la classification fonctionnelle de lIC, mise au point par la New York Heart Association (NYHA), est utilise par les cliniciens comme chelle dvaluation de la gne ressentie par les insuffisants cardiaques. Cette classification repose sur linterrogatoire du patient, qui doit mettre en vidence pour quels types dactivits physiques de la vie courante apparat lun des deux symptmes majeurs de lIC, dyspne ou fatigue. Quatre classes discontinues de malades en tat stabilis ont t dfinies par la NYHA ; Classe I : pas de limitation de lactivit physique. Classe II : gne pour des efforts importants, limitant lgrement lactivit physique. q Classe III : g ne pour des efforts de la vie courante avec limitation importante de lactivit physique. q Classe IV : dyspne de repos avec inaptitude tout effort.
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Les tudes pidmiologiques montrent que les IEC ont modifi le pronostic de linsuffisance cardiaque
Ainsi, lutilisation des IEC dans lIC pouvait se justifier, non seulement par leur action sur la diminution de la postcharge ( vasodilatation ), mais, plus profondment, par leur action sur les mcanismes cellulaires intimes de lIC : en diminuant la production dAG II, ils devaient tre capables dinhiber la croissance cellulaire myocardique inadapte. Cest dans les annes 1986-1987 que les rsultats des premires grandes tudes furent communiqus sur lutilisation des IEC dans lIC (voir tableau). Il ressort de ces tudes que le traitement par un IEC a modifi le pronostic de lIC. Mais, comme la soulign le Pr M. Komajda (CHU Piti-Salptrire), coordinateur pour la France de ltude ATLAS, au cours du symposium Zeneca : Les rsultats des grands essais thrapeutiques tels que SOLVD, CONSENSUS I, AIRE ou encore V-HeFT II, ont montr une amlioration des symptmes et une augmentation de la survie ; mais, au-

Cette classification, qui permet de tenir compte de la qualit de vie du patient, est trs simple, accepte au plan international et largement utilise en pratique quotidienne comme au cours des tudes scientifiques.

cune recherche de dose optimale na t effectue dans ces essais (dose standard fixe demble, doses moyennes utilises : de 15 20 mg dnalapril, de 50 150 mg de captopril, ou de 2,5 5 mg de ramipril) .

Ltude Atlas : rechercher la posologie optimale de lisinopril (Zestril) dans linsuffisance cardiaque
De plus, cet orateur a mis laccent sur le fait quen pratique clinique, les patients traits par IEC le sont des posologies moyennes plus basses (nala-

pril = 7,5 mg/j, captopril = 75 mg/j, lisinopril = 7,5 mg/j), que celles utilises en moyenne dans ces grandes tudes de mortalit. Dou, lide de ltude ATLAS. Afin doptimiser lutilisation des IEC dans lIC, ATLAS (assessment of treatment with lisinopril and survival) a pour but de comparer deux doses de lisinopril (2,5 5mg/j vs 32,5 35mg/j) sur la mortalit et la morbidit chez des patients atteints dIC. Cette tude internationale, multicentrique, randomise, en double aveugle, vise inclure 3 000 patients, gs de 18 ans et plus, porteurs dIC classe II, III, et IV de la NYHA avec une fraction djection infrieure ou gale 30 %. Ils seront suivis sur une priode de 3,5 4,5 ans. Environ 30 centres franais participeront cette tude. Aprs une premire priode dvaluation de la tolrance en ouvert

Phototake CNRI

Anomalies mtaboliques du muscle squelettique dans lIC


Eternelle problmatique de loeuf et de la poule Il est frquent dobserver des patients, prsentant une insuffisance cardiaque, peu symptomatique malgr une altration nette de la fonction cardiaque ; a contrario, nous avons des malades dont la capacit deffort nest pas modifie malgr la correction des anomalies hmodynamiques. Ces constatations quotidiennes ont conduit les cardiologues abandonner la vision cardiocentrique de la physiopathologie de linsuffisance cardiaque chronique (ICC). Parmi les facteurs priphriques dterminant la limitation de la capacit deffort, des anomalies intrinsques du muscle squelettique ont t rapportes: anomalies morphologiques, histologiques, biochimiques et mtaboliques. Nous pouvons objectiver, par des examens non invasifs tels que la spectroscopie RMN P31, les anomalies du muscle squelettique chez linsuffisant cardiaque pendant leffort. Ainsi, il est possible dobjectiver une acidose et une dpltion des rserves nergtiques de phosphocratine plus rapide que chez le non insuffisant cardiaque. La dpltion en ATP pendant leffort nest observe quaux stades avancs de la maladie. Toutes ces anomalies sont en grande partie indpendantes de lhypoperfusion musculaire, secondaire lICC, mais elles sont trs comparables celles observes aprs dconditionnement physique chez le sujet sain. Toutefois, sur des modles exprimentaux dIC prcoce, ces anomalies peuvent apparatre avant mme les altrations hmodynamiques, au stade compens. La radaptaion physique et la transplantation cardiaque produisent une rcupration lente et au moins partielle des troubles mtaboliques du muscle squelettique. Les modifications neuro-hormonales de lIC et ventuellement un tat dinsulinorsistance pourraient contribuer ces troubles mtaboliques. A la lumire de ces faits nouveaux, il semble bien que lIC pourrait tre une maladie vasculaire globale dont les manifestations myocardiques sont une des composantes avec, dun autre ct, des manifestations vasculaires priphriques et musculaires squelettiques. Ces deux lments ont une vidente interaction mais aussi une volution autonome et indpendante, ce qui explique le manque de paralllisme entre lamlioration de la fonction myocardique et celle des fonctions priphriques.
Daprs Zannad F. et coll., CHU de Nancy ; Symposium Zeneca Pharma.

(lisinopril 2,5 15 mg/j), les patients seront randomiss en deux groupes : q le groupe posologie forte recevra 20 mg/j de lisinopril pendant deux semaines puis 30 mg/j (en labsence dintolrance) ; q lautre groupe recevra (outre un traitement ouvert de 2,5 15 mg/j de lisinopril) un placebo avec la mme dmarche dajustement pour ces traitements. Les critres de jugement seront les suivants : q mortalit toutes causes ; q mortalit cardiovasculaire ; q morbidit cardiovasculaire ; q mortalit toutes causes et morbidit cardiovasculaire cumules ; q mortalit cardiovasculaire et morbidit cardiovasculaire cumules ; q infarctus du myocarde ; q infarctus et hospitalisation pour angor instable. Les rsultats de cette tude originale, tant par sa mthodologie que par son but, sont attendus en 1997, et devraient nous donner, pour la premire fois, la posologie optimale dun IEC tel que le lisinopril dans linsuffisance cardiaque. Le Pr M. Komajda tait confiant dans lengouement que cette tude originale pouvait susciter auprs des quipes franaises de cardiologues.

Vivre mieux et plus longtemps : est-ce vraiment compatible ?


L enregistrement dun mdicament dont lindication est : traitement de linsuffisance cardiaque , peut actuellement tre revendiqu en tablissant soit une amlioration de la capacit fonctionnelle ainsi quune diminution des symptmes (dyspne, fatigue) sans augmentation de mortalit, soit une augmentation de la survie des patients atteints dinsuffisance cardiaque. Pour une classe thrapeutique telle que les IEC, de nombreuses tudes ont montr leur efficacit sur les symptmes (qualit de vie) et sur la mortalit des malades et cela quel que soit le stade de linsuffisance cardiaque. Par contre, nous savons que certains mdicaments sont capables damliorer la symptomatologie sans pour autant augmenter la survie des malades. Par exemple, pour ne prendre que les digitaliques, thrapeutiques la fois mythiques et historiques, il est certain quils ont un trs bon impact sur la qualit de vie, mais, pour linstant, aucune tude ne permet de connatre leur action sur la mortalit des malades. Tout rcemment, aux USA, la FDA (Food and Drugs Administration) a d statuer sur l autorisation de poursuivre la commercialisation dun inotrope positif trs puissant de la famille des inhibiteurs de la phosphodiestrase, le flosequinan. En effet, cette molcule amliorait les symptmes des malades mais augmentait leur mortalit. Devant ce problme philosophico-mdical, la FDA dcida de ne pas retirer ce mdicament du march, par contre, obligation fut faite au laboratoire de spcifier en toutes lettres sur la notice dinformation de ce mdicament que sa prise comportait un risque mortel pour son utilisateur. Evidemment, devant cette contrainte, lindustriel dcida de lui-mme de retirer son mdicament de la vente. Il est vident quau-del du problme mdico-lgal, se pose le problme philosophique : a-t-on le droit de choisir un mdicament qui amliore la qualit de vie tout en raccourcissant sa dure ? Cest chacun en tant quhomme plus quen tant que mdecin dy rpondre. Cest dailleurs ce qua sembl souligner avec humour le Pr Slama en sortant de sa poche son paquet de cigarettes et en lisant la mention lgale qui sy trouve, relative aux consquences ngatives du tabac sur la sant.
Daprs B. A. Dupuis, Facult de Lille ; Symposium Zeneca Pharma.

Lavenir des IEC


Les indications des IEC se sont largies peu peu en fonction de la meilleure connaissance du rle et des localisations du SRA dune part, et des rsultats des grandes tudes pidmiologiques dautre part. Jusquici, celles-ci ont confirm les rationnels qui sous-tendaient leurs objectifs. Des questions restent poses telles que celle de la posologie optimale, mais aussi celle des spcificits des IEC les uns par rapport aux autres. Il est possible qu lavenir les IEC se voient confrer des indications prfrentielles en fonction de leurs caractristiques et, peut-tre, de leurs affinits respectives pour les territoires vasculaires et/ou tissulaires. s Dr S. Mglio
(1) Dzau : SRA tissulaire dans lhypertrophie myocardique et linsuffisance cardiaque. Jama, d. franaise, n 268.

Le lisinopril (Zestril)
Le lisinopril est un IEC intressant du point de vue de son profil pharmacologique, ce qui pourrait rendre compte de sa trs bonne efficacit, en particulier dans linsuffisance cardiaque congestive. En effet, cette molcule qui nest pas une prodrogue, na pas de mtabolites (pas de mtabolisation hpatique), est trs faiblement lie aux protines plasmatiques (de 3 10 %), slimine par simple filtration glomrulaire et prsente une longue demi-vie plasmatique ainsi quun trs fort pouvoir inhibiteur de lenzyme de conversion in vivo. Ainsi, grce ces atouts, le lisinopril prsente peu dinteractions mdicamenteuses (mme chez les insufisants hpatiques) ou alimentaires, et une action thrapeutique qui agit rellement sur un minimum de 24 heures aprs une prise unique, particulirement chez linsuffisant cardiaque.
Daprs tudes pharmacologiques du laboratoire Zeneca Pharma et T.D Giles et coll. JACC 1989 ; 13 (6) : 1240-1247.

Evaluation conomique des traitements de linsuffisance cardiaque


Lobjectif des traitements classiques de linsuffisance cardiaque (diurtiques, digitaliques) tait de soulager les symptmes des patients. Les vasodilatateurs et les IEC amliorent de surcrot la morbimortalit des insuffisants cardiaques. Lintroduction de ces derniers dans lordonnance des insuffisants cardiaques laisse cependant prvoir une augmentation importante des cots du traitement mdicamenteux, qui lchelle dun pays peut savrer significative. Ces cots peuvent, en thorie, encore saggraver par laugmentation prvisible des patients insuffisants cardiaques (vieillissement de la population gnrale, allongement de la survie des cardiaques) et par lextension des prescriptions des populations dinsuffisants cardiaques encore peu concernes. Par ailleurs, on peut esprer des conomies de prise en charge par des diminutions des journes dhospitalisation et des cots indirects, voire la suppression danciens traitements inutiles ou moins utiles (antagonistes calciques, digitaliques). Des tudes de cots de prise en charge avec les IEC ralises dans diffrents pays (Canada, Pays-Bas) tendent montrer que les cots induits par la prescription sont compenss en totalit, voire au-del, par les conomies ralises par la diminution des hospitalisations. Cela est dautant plus net que lon traite des patients en insuffisance cardiaque grave. Ltude SOLVD a montr galement lintrt des IEC chez des patients asymptomatiques. Il reste cependant dterminer le seuil infrieur dinsuffisance cardiaque partir duquel lutilit du traitement en termes cliniques et conomiques devient discutable.
Daprs A. Leizorovicz ; Unit de pharmacologie clinique, Lyon ; Symposium Zeneca Pharma.

A.I.M. 1994 N 5