INMUNOLOGA GENERAL 2006-2007

Tema 20. Sistema Inmune asociado a mucosas

1. Estructura del MALT a. Ontogenia y funciones del MALT b. Placas de Peyer c. IgA en la mucosa intestinal 2. El epitelio intestinal: funcin inmunolgica a. Absorcin y presentacin de antgeno 3. Clulas linfoides intestinales a. Linfocitos intraepiteliales 4. Citocinas de la inmunidad mucosa 5. Tolerancia oral a alimentos

Primera lnea de defensa en las superficies mucosas

Funciones del sistema inmune asociado a las mucosas
1) Proteccin frente a la entrada/ colonizacin por patgenos
-Exclusin inmune: IgA secretora

2) Prevencin de la entrada de antgenos o protenas intactas

-Funcin barrera epitelial: antgenos de dieta y flora comensal

3) Control de la inmunidad local (tolerancia oral):

-Selecciona mecanismos efectores y regula su intensidad
EA2006

Superficie 400m2

Luz del Intestino (delgado)

1014 bacterias
Virus Parsitos Antgenos alimentarios

mucosa intestinal Epitelio

1011 clulas Linfoides

Factores innatos

Placa Peyer

IgA secretora

Linfocitos B Linfocitos T Macrfagos Cls dendrticas Mastocitos Polinucleares

Recambio epitelial

Luz intestinal

Tejido linfoide asociado a las mucosas (intestino)

Mayor rgano linfoide en mamferos Contiene 80% de las clulas inmunes

Estructuras o tejidos organizados -Placas de Peyer, -Ndulos linfoides mesentricos, adenoides, apndice, otros Son lugares de induccin
Amigdala farngea

Clulas linfoides diseminadas

-Linfocitos T y B, -otras poblaciones (fenotipo y funcin caractersticas)

Son lugares efectores
Amgdalas palatina y sublingual

Lengua

Sitios efectores Clulas diseminadas Vellosidad Linfocito Intraepitelial

Tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal

Epitelio

Sitios de induccin Tejido organizado

Luz intestinal

Lamina propria

Linftico drenaje cripta

Placa de Peyer
Linftico aferente

Ndulo Linftico mesentrico

Mowat A. Nat Rev Immunol 2003

Placa de Peyer
rgano linfoide secundario toma antgeno directamente de la luz intestinal (clulas M) Contiene folculos con clulas B, clulas dendrticas y linfocitos T Drenaje de clulas y antgenos a ndulos linfticos regionales Clula M Antgeno

Epitelio asociado a folculo

Clulas M especializadas en endocitosis y transporte transepitelial de microorganismos y antgenos intactos a zonas que contienen clulas B y T y clulas dendrticas El epitelio detecta patgenos y libera quimiocinas

Clula T interior Clula B

Macrfago

Lugares de induccin
antgeno

Lugares efectores
IgA secretora

Ducto torcico

CD4+ Th2

Sangre

CCR9 47

MAdCAM-1 CHO

L-selectina

Sistema inmune de la mucosa nasal e intestinal

Kiyono & Fukuyama Nature Rew Immunology 2004;4:699-710

LFA-1

ICAM-1/2

Lmina propia

Epitelio intestinal

Clulas T CD4+ Clulas B productoras de Igs Macrfagos Clulas Dendrticas Eosinfilos Mastocitos (neutrfilos) Citocinas C.Dendrtica Linfocito B

Enterocitos

Linfocito T (TH1, TH2) Linfocito Intraepitelial CD8+

Clulas T CD8+ (Linfocitos IntraEpiteliales) Clulas TCR Otras clulas CD3CD7+ NK Clulas Paneth

Clula Plasmtica IgA, IgM

Brandtzaeg, Pabst, 2004

Lmina basal

Linfocitos intraepiteliales (LIE) E7+

>2/3 CD3+: TCR/ <1/3 CD3-: algunos NK
duodeno

H&E

CD3

TCR

DH

Inmunidad protectora en las mucosas

Inmunoglobulinas Polimricas: IgM e IgA

Propiedades de la IgA secretora * Resistencia a la proteolisis bacteriana * Unin a pieza secretora y transporte transepitelial * Accin anti-inflamatoria (no activa complemento) * Inhibicin de quimiotaxis y fagocitosis * mediacin funcional por FcR * Bloqueo/neutralizacin de patgenos (exclusin)
EA2006

Luz del intestino

Sntesis de IgA secretora

Unin ocluyente

golgi

endosoma RER
Epitelio intestinal

PS
Lmina propia mucosa

IgA-J

Clula Plasmtica IgA

EA2006

Captacin de antgeno en las superficies mucosas

Cavidad oral y vagina Nariz y vas areas Epitelio asociado a folculos: Intestino, colon, recto, adenoides

Ndulo linfoides de drenaje

Ndulo linfoides de drenaje

Ndulo linfoides de drenaje

NLM NLM

Neutra & Kozlowski 2006; 6:148-58

Receptores para patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP)

Receptores Toll-like (TLR): expresin en epitelio, clulas dendrticas Reconocen PAMPs extracelulares Activacin de vas pro-inflamatorias (NF-kB) Receptores NOD (CARD): expresin intracelular Mutacin de NOD en la enfermedad de Crohn

Neutra & Kozlowski 2006; 6:148-58

Diferenciacin de linfocitos T efectores

CPA

TH3
IgAs

IL-10 IL-4

CD4

TGF

IL-12 TH1
IFN IL-2 TNF IL-18

Tr1
IL-10
Ausencia de estimulacin
EA2005

TH2

IL-4 IL-5 IL-13

Respuestas de anticuerpos

Hipersensibilidad mediada por clulas

Antgeno va oral

TOLERANCIA: -Supresin de respuestas de IgG-IgE, y de clulas T

Especfica de antgeno, dependiente de dosis

Luz intestinal

Placa Peyer

Respuestas IgA secretora (exclusin inmune)

IgAs

Mecanismos de tolerancia
1) Delecin 2) Anergia 3) Regulacin 4) Desviacin inmune Diana CD4+ CD4+ CD4+ Efecto apoptosis proliferacin inhibicin (TGF) CD8+ ? CD4+ inhibicin (IL-4/10)

Epitelio vellosidad

Posible mecanismo de Tolerancia oral

Antgeno soluble

PGE2

TGF

TLR

47
CCR9

Latente/ inmadura

CPA
B7.1/2 CD28 MHC TCR

IL-10
Supresin de respuestas TH1

Tr1

Vrgen

IL-10

CD4

TH3

TGF
Anticuerpos

EA2006