SALES DE LITIO Y OTROS EUTIMIZANTES

Sales de litio El trabajo que se considera establece la utilidad del litio en psiquiatra es el de John F. J. Cade, psiquiatra con el cargo de Senior Medical Officer del Victorian Department of Mental Hygiene en Australia, quien el 3 de septiembre de 1949 public en el Medical Journal of Australia un artculo titulado Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. El trabajo de Cade, que posiblemente pueda considerarse como el primer trabajo serio en farmacologa psiquitrica, tiene adems el mrito aadido de que le permite llegar a una serie de conclusiones que debidamente matizadas son totalmente vlidas hoy da: a) las sales de litio son eficaces en el tratamiento de las enfermedades manacas a partir de los pocos das de tratamiento; b)el litio tambin es eficaz en el tratamiento de los sntomas manacos o de excitacin en la demencia precoz; c) en la depresin crnica, el tratamiento prolongado con sales de litio no parece ser eficaz, pero tampoco empeora los sntomas; d) las dosis aconsejables seran de 300 mg, 3 veces al da hasta el inicio de la mejora clnica, para posteriormente reducirlas a 300 mg/da en la fase de mantenimiento, y e) el abandono del tratamiento con sales de litio en los enfermos manacos provoca una reaparicin de la sintomatologa a los pocos das. En la dcada de 1960 se inician toda una serie de trabajos que acaban de consolidar la posicin del litio en la farmacopea psiquitrica al demostrar ser superior al placebo y a la clorpromazina en el tratamiento de la mana. Lo que ocurre con el litio a continuacin es lo que cabe esperar de cualquier frmaco que se muestra eficaz en un sndrome concreto. Aparecen mltiples trabajos, tanto de casos aislados como en grupos de enfermos, sobre la accin del litio en condiciones psiquitricas muy variadas: por ejemplo, sobre los distintos tipos de esquizofrenia, en trastornos caracteriales, en conductas agresivas, dependencia a anfetaminas, alcoholismo, tensin premenstrual, etc. En general, los resultados son pobres y hay muy poco que aadir a lo que ya haba dicho Cade 50 aos atrs en el sentido que el litio mejora los sntomas afectivos de pacientes con otros diagnsticos psiquitricos, especialmente si son de tipo manaco. A pesar de la eficacia del litio en la disminucin de la morbilidad de los pacientes afectivos recurrentes, o, para utilizar la nomenclatura actual, trastornos bipolares o depresin mayor recurrente, es un hecho que queda ms o menos establecido a principios de la dcada de 1970, la introduccin del litio en nuestro pas, con algunas remarcables excepciones, fue un proceso lento, por lo que hasta la dcada de 1980 no puede hablarse de una normalizacin de su uso en psiquiatra. Durante aos, el litio ha gozado de cierta hegemona en el arsenal teraputico de los trastornos afectivos. Recientemente los nuevos antidepresivos, antipsicticos y especialmente los anticomiciales han venido a ocupar un lugar complementario en el trastorno agudo y profilaxis del trastorno bipolar.

Estructura qumica El litio es un catin monovalente (Li+) y el elemento ms ligero de los metales alcalinos, muy parecido a nivel fisicoqumico al sodio, potasio, rubidio y cesio. Esta similitud ser parte de la clave del mecanismo de accin de este ion, ya que competir con ellos a nivel celular, y de esa competencia derivarn tambin los efectos secundarios. En el ser humano, en sangre apenas se detectan unos 10-40 g/l. La sustancia activa es el ion Li+, por lo que todas las sales tienen la misma accin farmacolgica (carbonato, acetato, citrato). No existen frmulas parenterales, slo orales.

Farmacocintica y mecanismo de accin Independientemente de la forma de presentacin, el litio administrado por va oral se absorbe rpido y por completo a nivel gastrointestinal, y existe un pico plasmtico 1 2 horas tras las ingesta. No se une a protenas plasmticas, no se metaboliza y pasa a los tejidos desde la sangre, establecindose un equilibrio entre plasma y clulas. Atraviesa la barrera hematoenceflica lentamente, por difusin pasiva, y se necesitan 24 horas para que los niveles en sangre y cerebro se equilibren. Tambin atraviesa la placenta. Alcanza su nivel de estabilizacin en sangre a los 5-7 das tras el inicio de su administracin y se elimina como ion de forma casi total, el 95% por orina (solo un 5% por heces, saliva y sudor). La semivida es de unas 24 horas. El mecanismo de accin del litio sigue siendo desconocido, en parte por el inconveniente de que tambin es desconocida la fisiopatologa de la enfermedad manaco-depresiva y adems, por la inexistencia de un modelo animal vlido de esta patologa. Los datos actuales indican que el trastorno bipolar es la manifestacin de una disregulacin de varias vas funcionales, ms que de un trastorno con una base fisiopatolgica nica. Se ha observado una disminucin de la actividad de la bomba Na+/k+ eritrocitaria en pacientes bipolares, que se normaliza tras el tratamiento crnico con litio, lo cual sugiere la implicacin de esta bomba en la fisiopatologa del trastorno bipolar y en el mecanismo de accin del litio. Hay cada vez ms datos sobre la existencia de varias dianas para la accin del litio en los distintos sistemas de transduccin de seales intracelulares. El litio afectar los niveles de los siguientes neurotransmisores: serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina y GABA.

Indicaciones teraputicas Desde su introduccin como frmaco, las sales de litio se han utilizado en mltiples patologas no psiquitricas, a menudo basndose en hiptesis tericas, observaciones incidentales o en los propios efectos secundarios pero es en el campo de la psiquiatra donde su utilizacin es prioritaria y est mejor documentada.

Tratamiento de la mana aguda La utilizacin del litio como antimanaco es anterior a la de los antipsicticos. Las sales de litio son tan eficaces como la clorpromazina o el haloperidol en el control de la sintomatologa manaca leve a moderada. El efecto mximo tarda en producirse alrededor de una semana, por lo que en caso de sntomas graves puede ser necesario iniciar el tratamiento con antipsicticos, adems de litio, e ir disminuyendo la dosis de los primeros a medida que se constata la efectividad del litio. La utilizacin conjunta es segura, siempre que se ajusten las dosis para evitar sumacin de efectos secundarios. Si el paciente no presenta al menos mejora parcial tras 2 semanas con litio, con niveles plasmticos forzados (hasta 1.2 mEq/l) se puede considerar intentar un tratamiento alternativo. El litio tambin ha demostrado ser superior como antimanaco, a la carbamazepina y la lamotrigina, y similar al cido valproico.

Tratamiento agudo de la depresin Aunque inicialmente se consideraba que las sales de litio no tenan efecto antidepresivo, los ensayos clnicos llevados a cabo desde finales de la dcada de 1970, han demostrado que el litio puede ser eficaz como antidepresivo comparado con placebo y antidepresivos tricclicos, aunque la latencia de respuesta puede ser mayor que con stos. Estara indicado como antidepresivo de primera eleccin en caso de: a) episodio depresivo en sujeto con historia clara de enfermedad bipolar, en cuyo caso servira ya como profilctico y se evitara el uso de dos psicofrmacos; b) pacientes con trastorno depresivo grave e historia familiar de trastorno bipolar o hipomana; en este caso un antidepresivo convencional puede fcilmente desencadenar una fase manaca o hipomanaca, y c) pacientes que no han respondido previamente a otros antidepresivos. Est comprobada igualmente su eficacia como potenciador de los antidepresivos tricclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) e inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), en caso de depresiones refractarias, al aadirlo al tratamiento en curso. Es til adems en el mantenimiento de la remisin, tras terapia electroconvulsiva o privacin de sueo.

Profilaxis de los trastornos del estado de nimo recurrentes La eficacia del litio como tratamiento preventivo de recadas en los trastorno bipolares es uno de los hechos mejor documentados en psicofarmacologa. El litio reduce la frecuencia de los episodios y la intensidad de la clnica. Por otro lado, la profilaxis es igual de efectiva en hombres que en mujeres, en jvenes y en sujetos de edad avanzada. La mayora de los estudios evidencian su eficacia en los dos tipos de fases (depresin/mana) aunque con mayor eficacia sobre la mana. A veces la mejora se establece gradualmente a los 6-12 meses de instaurar el tratamiento. Es igualmente efectivo en la profilaxis de los trastornos ciclotmicos y trastorno bipolar II. En los trastornos unipolares la eficacia como profilctico es ms controvertida, parece que para los trastornos unipolares tienen importancia la frecuencia y la gravedad del episodio: el litio ser ms efectivo cuanto ms cclica sea la depresin.

Existe un consenso general (no escrito) de esperar al menos 3-5 aos de estabilidad antes de intentar la retirada. A pesar de ello, a menudo es necesario mantener el tratamiento de por vida, aunque es psicolgicamente importante para el paciente evitar este trmino e ir analizando la situacin a lo largo de la evolucin de la enfermedad, informar al paciente a menudo de los riesgos/beneficios, intentar desdramatizar la cronicidad, tranquilizarlo respecto a la repercusin somtica y mantener la esperanza. El litio no crea adiccin ni se ha descrito sndrome de abstinencia tras su retirada; tampoco parece perder efecto a lo largo de los aos de tratamiento, si es efectivo.

Otras indicaciones Hay evidencias de buena respuesta al litio, solo o con antipsicticos, en caso de trastorno esquizoafectivo y otros trastornos psicticos cuando tienen carcter episdico, con total remisin interepisdica y cuando no hay historia familiar de esquizofrenia.

Tratamiento La dosis ptima de litio debe ajustarse para cada paciente en funcin de los niveles plasmticos. Tanto en unipolares como en bipolares, la existencia de un trastorno de personalidad empeora la respuesta al litio. Los niveles plasmticos teraputicos oscilan entre 0.5 y 1.5 mEq/l. Como tratamiento profilctico, se debe intentar mantener la dosis mnima efectiva, es decir, la que mantenga la remisin con menos efectos secundarios. Es importante advertir al enfermo de una serie de situaciones en las que debe estar alerta y avisar al psiquiatra, ante el riesgo de alcanzar niveles txicos de litio. Son aqullas en las que se produce un descenso brusco del aclaramiento de litio y, por tanto, un aumento de los niveles plasmticos: proceso febriles, vmitos intensos, diarrea grave, narcosis, adelgazamiento brisco y excesivo y, en general, situaciones que lleven a una deshidratacin importante. Se debe indicar la ingesta de lquidos abundantes y es prudente revisar la litemia mediante anlisis de control.

Efectos secundarios Una de cada 1,000 personas toma litio; de estas personas, el 90% presenta efectos secundarios clnicos, con mayor o menor gravedad en funcin de la edad, dosis y la propia idiosincrasia del paciente, entre otras variables. El hecho de que sea a menudo un tratamiento profilctico y, por tanto, de utilizacin crnica hace que los efectos secundarios menores pasen a ser serios problemas para el enfermo que los sufre, lo que puede ser causa de abandono del tratamiento. Bech y cols. encuentran que los efectos indeseables son la causa ms frecuente de discontinuacin del tratamiento con sales de litio, antes incluso que la ineficacia teraputica. Los efectos indeseables descritos ms frecuentemente son las alteraciones de la funcin renal, el temblor, el 4

aumento ponderal, las alteraciones tiroideas, los sntomas gastrointestinales, como diarrea o vmitos, y ciertas reacciones cutneas (tabla 1).

Tabla 1. Efectos secundarios ms comunes por orden de frecuencia Poliuria Temblor Diarrea Aumento de peso Fatiga Boca seca Somnolencia Alteraciones dermatolgicas

Intoxicacin y tratamiento Dado que el litio penetra en el interior de algunas clulas de forma lenta, por ejemplo en las neuronas, en muchas intoxicaciones no hay una correlacin entre los niveles plasmticos y los sntomas y signos sugestivos de gravedad. La mortalidad en los pacientes intoxicados en situacin de coma alcanza el 20-50%, tanto por la misma afectacin neurolgica como por las complicaciones asociadas: broncoaspiracin, crisis comiciales, sobreinfecciones, participacin de rganos y sistemas, sndrome de distrs respiratorio, etc. Las afectaciones digestivas, de piel y rin suelen ser reversibles; a nivel neurolgico, pueden quedar secuelas graves.

Otros eutimizantes A pesar de que el litio sigue siendo el tratamiento de eleccin de la mana y de la profilaxis de trastornos cclicos, el hecho de que no todos los pacientes respondan a dicho frmaco, la intolerancia a sus efectos secundarios en ocasiones, o la concomitancia de enfermedades somticas que dificultan su utilizacin hacen necesario ensayar otros tratamientos como eutimizantes. Un 20-40% de los pacientes bipolares no responde al litio, que parece especialmente ineficaz en casos de cicladores rpidos (4 episodios por ao), mana disfrica, pacientes con sntomas psicticos asociados o cuadros de sintomatologa mixta. La necesidad e monitorizacin de las sales de litio, el estrecho margen del rango teraputico, y los efectos secundarios que en ocasiones limitan el funcionamiento del paciente o su calidad de vida llevan a que ya en la dcada de 1970 se investigaran otros frmacos como posibles eutimizantes. La familia de los antiepilpticos, con la carbamazepina y el cido valproico como primeros protagonistas, es la alternativa til inicialmente. A ellos se suman hoy da otros antiepilpticos de nueva generacin. La hiptesis para la utilizacin de los anticomiciales en el tratamiento de los trastornos bipolares e el llamado fenmeno de encendido (kindling). El encendido electrofisiolgico es un modelo animal en el que, a travs 5

de un estmulo elctrico de baja potencia repetido, se consigue una conducta (o respuesta fisiolgica determinada) que va en aumento y que finalmente se produce de forma espontnea en ausencia del estmulo original inicial.

Carbamezepina Como tratamiento antimana hay unos 14 estudios controlados publicados, sobre un total de 288 pacientes; en cinco de esos estudios con otros tratamientos concomitantes, con el resultado de respuesta adecuada en dos tercios de los pacientes; la proporcin de respuesta antimanaca es de 55-65%, es decir, comparable al litio. Como tratamiento antidepresivo, de manera controlada hay pocos estudios, y en ellos se observa un 32-34% de mejoras comparado con la prctica respuesta nula a placebo. Como profilctico, es decir, en tratamiento de mantenimiento, hay tambin algunos estudios controlados, unos seis, con un total de 116 pacientes, con resultados similares al litio en uno de ellos (recadas del 40%). En general se considera que los resultados son controvertidos y ante stos, algunos autores dudan de su eficacia profilctica, pero otros consideran que es una eleccin adecuada. Parece ser ms eficaz en los cicladores rpidos, y en general en pacientes que responden mal al litio: mana disfrica o cuadros mixtos, electroencefalograma (EEG) alterado y ausencia de antecedentes familiares. La carbamazepina es un anticonvulsivo. Se desconoce el mecanismo ntimo de accin como antimanaco y profilctico de los trastornos cclicos del estado de nimo. Se sabe que acta sobre el receptor benzodiazepnico, sobre el sistema GABA y sobre distintos neuropptidos. Adems del tratamiento de la mana y profilaxis del trastorno bipolar y esquizoafectivo, se utiliza tambin como tratamiento concomitante de trastornos psicticos, sobre todo en caso de resistencias, como tratamiento del trastorno del control de los impulsos, en casos de dolor crnico o neuralgia del trigmino, bulimia, enfermedad de Gilles de la Tourette, trastorno obsesivo compulsivo, alcoholismo, discinesia tarda. Los efectos secundarios son variables y dependientes de las dosis, en el sistema nervioso central la carbamazepina puede producir vrtigo, ataxia y diplopa (a dosis altas), nuseas y vmitos, somnolencia y visin borrosa.

cido valproico Actualmente hay ya ms de 1000 pacientes que han participado en estudios con cido valproico: como antimanaco se ha utilizado en unos 300 pacientes con trastorno bipolar de forma controlada y en unos 500 de forma abierta. Los resultados, en general, son superiores a placebo y similares a los del litio. De los datos que podemos obtener revisando la literatura, se puede concluir que el valproato ha demostrado tener un buen efecto como antimanaco, un escaso efecto como antidepresivo y est por confirma el efecto como profilctico.

Se desconoce su mecanismo de accin como antimanaco o antidepresivo. Se sabe que acta a travs del sistema GABA (ah reside su accin antiepilptica). Adems de su efecto como antiepilptico, se utiliza como antimanaco y como eutimizante. Parece que puede ser ms eficaz que el litio en los cicladores rpidos, en la mana disfrica y mixta, en el trastorno bipolar II y cuando hay alteraciones en el EEC o historia de traumatismo craneoenceflico. Es menos eficaz en el trastorno esquizoafectivo. En general, es un frmaco bien tolerado. Los efectos secundarios son dependientes de la dosis y los ms frecuentes son los gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos o diarreas. Pueden mejorar si se toma tras la ingesta de alimentos.

Lamotrigina La lamotrigina es un frmaco antiepilptico cuyo mecanismo de accin parece ser a travs de la inhibicin de la liberacin presinptica de glutamato, aspartato y GABA. Durante su desarrollo como agente anticonvulsivo, se observ que mejoraba el estado de nimo, el nivel de alerta y la sociabilidad de los pacientes. Los primeros estudios abiertos parecan indicar que la lamotrigina podra tener propiedades eutimizantes, especialmente en pacientes con predominio de sintomatologa depresiva. Tambin hay datos de su eficacia en cicladores rpidos, aadida al tratamiento en curso. Los efectos secundarios ms frecuentes son cefalea, inestabilidad, ataxia, diplopa, temblor y un exantema maculopapuloso en cerca del 10% (benignos), que puede ser grave y potencialmente letal (sndrome de StevensJohnson) en el 0.1%, sobre todo si la titulacin es muy rpida. Otros eutimizantes Existen otros eutimizantes como la Gabapentina, el topiramato y la oxcarbazepina. Contamos con datos de respuestas positivas en tratamiento de mantenimiento, pero en estudios abiertos. Los datos de los ensayos clnicos controlados frente a placebo no han demostrado su eficacia.

Conclusiones Actualmente, el litio, la carbamazepina y el cido valproico siguen siendo los eutimizantes de eleccin. Los nuevos anticonvulsivos constituyen un refuerzo del arsenal teraputico para el trastorno bipolar en todo su espectro. La lamotrigina es la que cuenta con ms datos sobre su eficacia, sobre todo en el tratamiento de la fase depresiva y como prevencin de sta. Hay menos evidencias respecto a los otros frmacos.