AGENTES ALQUILANTES E INTERCALANTES Generan enlaces con bases nitrogenadas del ADN o intercalan bases impidiendo replicacin del

ADN o sntesis de ARN. Actan en cualquier fase del ciclo celular, pero hay mayor eficiencia al trmino de G1 y S. adems pueden alquilar ARN y protenas de membrana. N7 de G es el ms nuclefilo. La sustitucin de bases alquiladas, la impermeabilizacin de membrana y el aumento de GSH y GST son mecanismos de resistencia comunes para este tipo de agentes. Las toxicidades comunes son; nuseas y vmitos, mielosupresin (limita la administracin de dosis), oligospermia, amenorrea, aplasia germinal masculina, fibrosis pulmonar, carcinognesis (en tratamientos largos). Mostazas nitrogenadas Mecloretamina, Melfaln, Clorambucilo Producen el in aziridinio, altamente electrfilo. Organoplatinados Cisplatino; cncer testicular y ovario. Cierta actividad en otros cnceres. Carboplatino; cncer de ovario, leucemias refractarias, neuroblastomas. Es menos neuro-, nefro- y ototoxico que cisplatino. Oxalilplatino; cncer colorrectal. Baja toxicidad renal y hematolgica. El Pt es electrfilo, soporta un doble ataque nucleoflico (bifuncionales). Los organoplatinados se activan con agua (buen grupo saliente). Predilectamente son agente intercalantes (alquilacin intracatenaria), con un mayor porcentaje de alquilacin entre G adyacentes; por el contrario, muy bajo porcentaje de alquilacin intercatenaria. Producen nefrotoxicidad (elevadas concentraciones en rin), para tratarla; mantener altamente hidratado en conjunto con manitol. Se fijan en hueso, piel y msculo. Producen hipomagnesemia y ototoxicidad, hemolisis y neuropata perifrica. Baja permeabilidad a BHE. Nitrosoureas Lomustina o CCNU (ciclohexilcloroetanonitrosourea) y Carmustina; ambas altamente lipoflicas, atraviesan BHE. En enfermedad de Hodgking, linfomas, mielomas, leucemias, tumores cerebrales primarios y metastsicos. Estreptozotocina; cncer de pncreas de clulas beta. Son pro-frmacos, generan metabolitos que son txicos (cloroetilcarbonio, carbocatin vinlico e isocianato). Producen; mielotoxicidad, toxicidad renal, lesiones hepticas y fibrosis pulmonar.

Ciclofosfamida e Ifosfamida Ciclofosfamida; enfermedad de Hodgking, leucemia linfoide aguda en nios. Ifosfamida; cncer de mama, testculo, ovario, pulmn, sarcomas en tejidos blandos y tumores slidos. Son pro-frmacos, se metabolizan por CYP450 para generar fosforamida (activo). Durante su metabolizacin se desprende acrolena, un metabolito altamente txico que es fijado por grupos -SH de Cys en la vejiga, lo cual produce cistitis hemorrgica, para tratarla se debe administrar mesna (mercaptoetanosulfonato), el cual conjugar la acrolena para que sea eliminada. Otro metabolito txico que se desprende cuando se metaboliza por el CYP3A4, es el cloroacetaldehdo (neuro- y nefrotxico). Efectos adversos son; cistitis hemorrgica, alopecia, infertilidad temporal, teratogenia, anafilaxia (ciclofosfamida). ATB Antraciclinas Doxorubicina clorhidrato, Epirubicina clorhidrato, Valrubicina, Daunorubicina clorhidrato, Idarubicina clorhidrato. Intercala el ADN en zonas ricas en G-C preferentemente. El intercalo inhibe la accin de la topoisomerasa II. Las antraciclinas producen cardiotoxicidad al ser reducidas por NADPH, lo cual genera el anin superxido, luego la SOD lo transforma en H2O2 donde finalmente produce radical OH debido a la accin de Fe. Los cardiomiocitos no producen catalasa, por lo cual no pueden descomponer el H2O2. Se debe administrar desrazoxano, cardioprotector quelante de Fe. Las reacciones adversas son; nuseas, diarreas, vmitos, estomatitis, irritacin local, alopecia, cardiotoxicidad. Mecanismos de resistencias contra antraciclinas son mutaciones asociadas a los genes de topoisomeras II y la P170. Bleomicina Se intercala al ADN pero no inhibe a la topoisomerasa II, sino que produce radicales libre en presencia de Fe+2. Su efecto es ms pronunciado en G2 o M. Tiene baja mielotoxicidad, efectos adversos como; neumonitis que puede derivar a fibrosis pumonar y ms tarde a insuficiencia pulmonar, broncoespasmos, edema, eritema, hiperqueratosis. La bleomicina puede ser inactivada por hidrolasas, stas no est presente en piel ni pulmn. Existe bleomicina A2 y B2. Dactinomicina (Actinomicina D) Los anillos de dactinomicina (parte actinocina) se intercala con pares de bases adyacentes, el resto del ATB (parte lactona pentapeptdica) se une por medio de puentes de H con otros residuos de ADN, esto provoca inhibicin de la sntesis de ARN y de la accin de la topoisomerasa II. Elevada vida media (36) y Vd. Efectos adversos; elevada toxicidad, anorexia, nauseas, vmitos, ulceraciones, altamente inmunosupresora y mielodepresora.

Mitoxantrona Se une a grupos fosfatos de los nucletidos, intercala ADN e inhibe a la topoisomerasa II. Molcula ms estable porque forma puentes de H; menos reactiva, menos cardiotxica. Mejor tolerancia frente a antraciclinas, efectos adversos comunes. Mitomicina Debe ser activado por un proceso bioreductivo (NADPH/CYP450 reductasa), durante este proceso se libera anin superxido, luego H2O2 por SOD, luego radical OH por Fe+2. El radical OH rompe las hebras de ADN, paralelamente, el resto de la molcula reducida (hidroquinona de mitomicina) se convierte a un intermediario (indolomitomicina), el cual intercala el ADN. Efectos adversos son; toxicidad elevada, irritacin local, estomatitis, fibrosis pulmonar, IR, leucopenia, trombocitopenia.

ANTIMETABOLITOS Inhiben enzimas que participan en la sntesis de novo del ADN, de esta manera no se producen nucletidos, tambin impiden la elongacin de la cadena de ADN al incorporar nucletidos falsos. Son frmacos de estructura similar a los sustratos empleados en a sntesis de ADN. Anlogos del cido flico Metotrexato Anlogo estructural del cido dihidroflico (FH2), el cual es sustrato de la DHFR, convirtindola en tetrahidrofolato. El metotrexato al presentar un NH2 en vez de OH (en el caso de FH2), se convierte en un potente inhibidor de la DHFR al ser sustrato de sta, sin embargo esta inhibicin es reversible y para que perdure de se deben mantener concentraciones constantes de metotrexato. Tambin es un inhibidor indirecto de timidilato sintetasa (convierte UMP a cido desoxitimidlico). La accin del metotrexato puede ser contrarrestada por leucovorina (cido folnico), la cual entra a la va de los folatos para convertirse en THF activo. Metotrexato a dosis bajas para psoriasis, artritis reumatoide, leucemia linfocitaria aguda, cncer de mama y coriocarcinoma. A dosis altas; linfoma maligno y sarcomas. Efectos adversos; hepatitis, mielosupresin, su efecto dependiente de dosis constante. Algunos mecanismos de defensa; impermeabilidad, aumenta sntesis de DHFR. Anlogos de las bases pirimidnicas Anlogos del uracilo; 5-fluorouracilo (5-FU), Floxuridina y Capecitabina El 5-FU inhiben la timidilato sintetasa y se incorporan al ARN, para esto, el 5-FU se debe convertir primero en el desoxirribonucletido correspondiente (5-FdUMP). Efectos adversos son; vmitos, estomatitis, ulceraciones, mielosupresin y leucopenia, alopecia, conjuntivitis, parestesias, ataxia. En adenocarcinomas del TGI y cncer de mama; en carcinoma heptico, prstata, vejiga, ovario, cuello uterino (menor efectividad); en formulacin tpica para psoriasis y queratosis.

IMPORTANTE: si se administra metotrexato previo a 5-FU, la actividad de 5-FU aumenta (habr ms fosforribosilpirofosfato para covertir 5-FU a 5-FdUMP), por el contrario, si se administra 5-FU antes de metotrexato, hay antagonismo (aumenta la disponibilidad de folatos). Anlogos de la citosina; Citarabina (ara-C) y Gemcitabina La citarabina es un anlogo de la desoxicitidina, donde citosina presenta la desoxirribosa, citarabina presenta una arabinosa. Citarabina al ingresar a la clula es trifosfatada, as inhibe a las polimerasas. Anlogos de bases purnicas Mercaptopurina y Tioguanina Son anlogos de purina y guanina respectivamente. Ambos son transformados por la hipoxantinaguanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT) formando anlogos de cido inosnico (cido tioiosnico o T-IMP) y de cido guanlico (cido tioguanlico o T-GMP). T-IMP y T-GMP inhiben el incio de la sntesis de purinas, inhibe a la fosforribosilpirofosfato amino transferasa, al cual transfiere grupos amino desde glutamina. Efectos adversos son; leucopenia, trombocitopenia, anemia, GI, ictericia, teratogenia en el primer trimestre del embarazo. Son empleadas en leucemias. INHIBIDORES DE LA MITOSIS Afectan la polimerizacin y despolimerizacin de los microtbulos durante la mitosis. Taxanos Placitaxel (desde Taxus brevifolia) y Docetaxel (semisinttico desde Taxus baccata) Se unen a la beta-tubulina, favorecen la polimerizacin e impiden la despolimerizacin, inhiben el desensamblaje de los tbulos en el huso mittico, se forman sters (estructuras aberrantes). El docetaxel es 2,5 veces ms activo que placitaxel, actan bien sobre tumores slidos. Efectos adversos; leucopenia y neutropenia (limitan la dosis), leucopenia aumenta si se administran con cisplatino y otros, hipersensibilidad (tratar con corticoides y antihistamnicos), GI, neuropatas perifricas, toxicidades dermatolgicas. En cncer de mama, tumores slidos en cabeza, cuello, prstata, pulmn, estmago, cncer de ovario. Alcaloides de la Vinca (Catharanthus roseus) Vincristina y Vinblastina Inhiben la polimerizacin de los microtbulos al inhibir la unin de GTP sobre el complejo de tubulinas. La falta de elongacin tubular evita la distribucin de los cromosomas, se produce agregacin de stos. Detienen la mitosis en la metafase. Vincristina produce neurotoxicidad, poca mielotoxicidad, mientras que Vinblastina produce mielosuprecin y menor neurotoxicidad que vincristina. Ambas producen alopecia.

Vincristina se emplea en enfermedad de Hodgking y otros linfomas, en leucemia linfocitaria aguada en nios. Vinblastina se emplea en enfermedad de Hodgking y otros linfomas, cncer de mama, testicular, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi y coriocarcinoma. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA Estabilizan el enlace con el cual la topoisomerasa se une al ADN, as cuando las topoisomerasas desenrollen el ADN (cortan transitoriamente y lo luego unen), el corte de ADN se mantendr (topoisomerasa se encontrar unida fuertemente a la cadena de ADN). Inhibidores de Topoisomerasa I; Camptotecina y derivados (irinotecn, topotecn, 9aminocamptotecina) Tambin detienen la mitosis al interactuar con la tubulina, pero en menor grado. Su mecanismo es acoplarse a la topoisomerasa I, donde se forma un complejo droga-topoisomerasa-ADN, se estimula la unin a ADN pero no la unin entre hebras. Afectan a la clula en S y G2 temprana. Inhibidores de Topoisomerasa II; Etopsido y Tenipsido Ambas son podofilotoxinas derivados semisintticos de Podophylum peltatum.