UNIVERSIDAD AUTNOMA DE QUERTARO FACULTAD DE MEDICINA

CURSO PROPEDEUTICO 2008

APUNTES DE FISIOLOGIA

ELABORO:

DR. FELIPE DE JESUS DAVILA ESQUIVEL.

La circulacin
Debe existir en los animales superiores un sistema de acarreo de materiales, de unas clulas a otras, dada la organizacin de stas en tejidos y rganos que realizan funciones especializadas. Esta funcin la desempea la circulacin, la cual comprende la sangre y el aparato que la moviliza, el sistema cardiovascular. Por causa de dicha funcin de transporte, la sangre participa en forma directa o indirecta posiblemente en todas las funciones del organismo. La sangre se compone de clulas especializadas y de un lquido en que stas se hallan suspendidas, el plasma. Las clulas son los glbulos rojos, o eritrocitos, los glbulos blancos y las plaquetas. Por lo comn, el movimiento constante de la sangre mantiene las clulas suficientemente dispersas a travs del plasma, pero si se deja reposar una muestra de sangre (sin permitir que se coagule), las clulas se van lentamente hacia el fondo. Dicho proceso puede acelerarse mediante la centrifugacin. De esta manera puede determinarse el hematocrito o porcentaje de clulas contenidas en el volumen sanguneo total. El hematocrito normal es aproximadamente del 45 por ciento. El volumen sanguneo total de un hombre promedio constituye ms o menos el 8 por ciento de su peso corporal total. Segn esto, para un hombre de 70 kg, Peso sanguneo total = 0,08 x 70 kg = 5,6 kg Un kilogramo de sangre es aproximadamente 1 litro; por lo tanto, Volumen sanguneo total = 5,6 litros El hematocrito es el 45 por ciento; por lo tanto, Volumen celular total' = 2,5 litros Volumen plasmtico = 5,6 - 2,5 litros = 3,1 litros El plasma es un lquido extremadamente complejo. Consta de gran cantidad de sustancias orgnicas e inorgnicas disueltas en agua. Los solutos ms abundantes en cuanto a peso son las protenas, las cuales constituyen en conjunto aproximadamente el 7 por ciento del peso plasmtico total. Las protenas del plasma varan notablemente en su estructura y funciones, pero se las puede clasificar de acuerdo a ciertas reacciones fsicas y qumicas, en dos grandes grupos, las albminas y las globulinas. Las albminas son de tres a cuatro veces ms abundantes que las globulinas, y su peso molecular es normalmente inferior. En general, las protenas del plasma son sintetizadas por el hgado; la principal entre las numerosas excepciones, es la del grupo de las globulinas gama, las cuales se forman en los ndulos linfticos y otros tejidos linfoides. Las protenas del plasma desempean una gran cantidad de funciones, pero debe destacarse que normalmente las clulas no las toman para utilizarlas como combustible metablico. Se las debe considerar, segn esto, en forma completamente distinta del enfoque adoptado para la mayora del resto de elementos orgnicos del plasma, tales como la glucosa, los cuales para transportarse utilizan el plasma como vehculo, pero tienen sus funciones en las clulas. Las protenas plasmticas tienen sus funciones en el plasma mismo, o en ciertas circunstancias, en el lquido intersticial. Adems de los solutos orgnicos, protenas, nutrientes y productos finales metablicos, el plasma contiene gran variedad de electrlitos minerales, cuyas concentraciones aparecen en la Tabla 9-1, juntamente con la de las protenas. El valor de las protenas en milimoles por litro puede parecer desconcertante, dada la afirmacin anterior de que las protenas constituyen el soluto plasmtico ms abundante con respecto al peso. Recurdese, sin embargo, que la molaridad es una medida, no del peso, sino del nmero de molculas o iones por volumen unitario. Las molculas proteicas son tan grandes en comparacin con los iones sodio que un nmero muy reducido de ellas sobrepasa en gran medida un nmero mucho mayor de iones

sodio. La osmolaridad (y por lo tanto, la concentracin acuosa) de una solucin depende del nmero, no del peso, de las partculas de soluto que haya presentes. El sodio, como elemento separado es segn esto, el principal factor determinante de la osmolaridad plasmtica total. Diseo general del sistema cardiovascular El sistema cardiovascular (Figura 9-1) comprende un conjunto de tubos, los vasos sanguneos, a travs de los cuales fluye la sangre, y una bomba, el corazn, que produce dicho flujo. La fisiologa, como ciencia experimental, empez en 1628, cuando William Harvey demostr que todo el sistema constitua un crculo en que la sangre, bombeada a travs de un conjunto de vasos, regresaba al corazn a travs de otro conjunto. En el hombre, como en todos los mamferos, hay realmente dos circuitos que se originan y terminan en el corazn, el cual se divide longitudinalmente en dos mitades funcionales. Por un circuito (circulacin pulmonar), la sangre es bombeada de la mitad derecha del corazn a travs de los pulmones, y luego nuevamente hacia la mitad izquierda del corazn. Por el segundo circuito (circulacin sistmica), es bombeada de la mitad izquierda del corazn a travs de todos los tejidos del cuerpo, a excepcin naturalmente de los pulmones, y de ah nuevamente a la mitad derecha del corazn. Tabla 9.1 Concentraciones plasmticas de electrlitos y protenas Gramos Milimoles Elemento Sodio, Na
+ HCO3

por litro por litro 3.39 3.55 1.5 0.17 0.1 o

H2PO4

144 100 25 -4.4 2.5 1 1.5 2.5

Cloruro, CL Potasio, K Fosfato, Protena

+

Bicarbonato, Calcio, Ca
2+

Magnesio, Mg

2HPO4 2+

0.1 0.04 70

En ambos circuitos, los vasos por los cuales sale la sangre del corazn se denominan arterias, y los vasos que llevan la sangre de los pulmones y los tejidos nuevamente al corazn se denominan venas. En el circuito sistmico, la sangre sale de la mitad izquierda del corazn a travs de una sola gran arteria, la aorta. Las arterias que se ramifican de sta conducen la sangre a los diversos rganos y tejidos. Estas arterias se dividen de manera muy caracterstica en ramificaciones cada vez ms pequeas, gran parte de lo cual ocurre dentro del rgano o tejido especfico que recibe el suministro. Las ramificaciones ms pequeas, denominadas arteriolas, difieren estructural y funcionalmente de las arterias. Finalmente, las arteriolas se ramifican en gran nmero de vasos muy pequeos y delgados, denominados capilares. Estos se unen para formar vasos mayores (vnulas), los cuales a su vez se juntan para formar vasos superiores y menos numerosos, llamados venas. Las venas procedentes de los diferentes rganos y tejidos se unen para formar dos grandes venas, la vena cava inferior (procedente de la parte inferior del cuerpo) y la vena cava superior (procedente de la mitad superior del cuerpo). Por estas dos venas es devuelta la sangre a la mitad derecha del corazn. El circuito sistmico total puede considerarse por lo tanto, como dos rboles, uno arterial y el otro venoso, los cuales tienen el mismo origen (el corazn) y estn conectados por ramalillos (capilares) que unen las ramas ms pequeas de cada rbol (Figura 9-2).

La circulacin pulmonar est compuesta de un circuito similar. La sangre sale de la mitad derecha del corazn por una sola arteria grande, la arteria pulmonar; sta se divide en dos, y cada una de ellas provee a un pulmn. Dentro de los pulmones las arterias continan ramificndose, formando finalmente arteriolas que se dividen en capilares. Estos se unen para formar vnulas, las cuales a su vez se juntan para formar venas cada vez mayores. La sangre sale de los pulmones a travs de las principales de stas, las venas pulmonares, las cuales desembocan en la mitad izquierda del corazn. La sangre que fluye a travs de las venas sistmicas, mitad derecha del corazn, y arterias pulmonares, tiene un bajo contenido de oxgeno. Al correr esta sangre a travs de los capilares pulmonares, toma grandes cantidades de oxgeno; por lo tanto, la sangre de las venas pulmonares, corazn izquierdo, y arterias sistmicas tiene un alto contenido de oxgeno. Al fluir esta sangre a travs de los capilares de

los tejidos y rganos de todo el cuerpo, gran parte de tal oxgeno abandona la sangre y se origina as el contenido bajo de oxgeno de la sangre venosa sistmica. En una persona normal, la sangre puede pasar de las venas sistmicas a las arterias sistmicas tan slo despus da ser bombeada a travs del circuito pulmonar, el cual oxigena toda la sangre que regresa de los tejidos del cuerpo antes de ser nuevamente bombeada hacia ellos. Normalmente son iguales los volmenes totales de sangre bombeada a travs de los circuitos pulmonar y sistmico durante determinado perodo de tiempo. En otros trminos, el corazn derecho bombea la misma cantidad de sangre que el corazn izquierdo. Debe quedar claro que toda la sangre bombeada por el corazn derecho fluye a travs de los pulmones; por el contrario, tan slo una parte de la que sale del ventrculo izquierdo fluye a travs de los diversos rganos o tejidos. En otros trminos, la circulacin sistmica comprende numerosas vas diferentes "en paralelo". Todas ellas se originan como grandes arterias derivadas de la aorta. La nica desviacin significativa de este modelo es la del suministro sanguneo al hgado, gran parte del cual no es sangre arterial sino venosa que acaba de salir del bazo y tracto gastrointestinal. El aspecto dominante del sistema cardiovascular lo constituye el bombeo de la sangre por parte del corazn. En situacin de reposo, tratndose de una persona normal, la cantidad de sangre bombeada simultneamente por cada mitad del corazn es aproximadamente de 5 litros/min. Durante el trabajo o ejercicio intensos, el volumen puede incrementarse hasta cinco veces, llegando as a un nivel de 25 litros/min. Expondremos primero los mecanismos bsicos por medio de los cuales el corazn bombea la sangre, luego las funciones del sistema vascular, y finalmente los mecanismos mediante los cuales se controla la totalidad del sistema, segn las demandas de todo el organismo. A pesar de la posicin destacada del corazn, los vasos sanguneos desempean papeles decisivos en la circulacin de la sangre. Estos vasos no son tan slo tubera inerte. Cada tipo tiene una estructura y funcin altamente caractersticas. Los mecanismos cardiovasculares tendrn significacin para el lector tan slo cuando ste comprenda la forma en que contribuyen a la funcin general de llevar a los tejidos un flujo sanguneo adecuado. EL CORAZON Anatoma El corazn es un rgano muscular ubicado en la cavidad del pecho (torcica) y cubierto por un saco fibroso, el pericardio. Sus paredes estn compuestas primordialmente de msculo (miocardio), cuya estructura difiere de la del msculo esqueltico y de la del liso. La superficie interna del miocardio, esto es, la que se halla en contacto con la sangre que hay dentro de las cmaras cardacas, est tapizada por un estrato delgado de clulas (endotelio). El corazn humano est dividido longitudinalmente en dos mitades, derecha e izquierda (Figura 9-3), cada una de las cuales consta de dos cmaras, una aurcula y un ventrculo. Las cavidades de la aurcula y el ventrculo de cada lado se comunican entre s, pero las cmaras del lado derecho no se comunican directamente con las del izquierdo. Hay pues una separacin entre las aurculas derecha e izquierda, y entre los ventrculos derecho e izquierdo. La manera tal vez ms sencilla de describir la arquitectura del corazn consiste en empezar por su esqueleto fibroso, el cual comprende cuatro anillos de tejido conjuntivo denso, unidos entre s (Figura 9-4). A la parte superior de dichos anillos estn adheridas las masas musculares de las aurculas, arteria pulmonar y aorta. A la parte inferior estn adheridas las masas musculares de los ventrculos. Los anillos de tejido conjuntivo forman las aberturas que hay entre las aurculas y los ventrculos, y entre las grandes arterias y los ventrculos. En dichos anillos estn enclavados cuatro conjuntos de vlvulas (Figuras 9-4 y 9-5). Entre las cavidades de la aurcula y el ventrculo de cada mitad del corazn se hallan las vlvulas auriculoventriculares (vlvulas AV) que le permiten a la sangre pasar de la aurcula al ventrculo, pero no viceversa. Las vlvulas AV derecha e izquierda se denominan vlvulas tricspide y mitral, respectivamente. Cuando la sangre se esta desplazando de la aurcula al

ventrculo, las vlvulas se encuentran abiertas hacia la pared ventricular, pero cuando se contraen los ventrculos, las vlvulas se juntan por la presin creciente de la sangre ventricular, y se cierra la abertura auriculoventricular. La sangr resulta por lo tanto forzada a entrar a la artera pulmonar (que parte del ventrculo derecho) y a la aorta (que parte del ventrculo izquierdo), en lugar de volverse hacia las aurculas. Para evitar que la presin fuerce las vlvulas hacia la cavidad superior de las aurculas hay unos ramales fibrosos que las sujetan a las proyecciones musculares de las paredes ventriculares. Tales proyecciones musculares ni abren ni cierran las vlvulas: actan tan slo para limitar los movimientos de las vlvulas e impedir su eversin. Las aberturas de los ventrculos hacia el interior de la arteria pulmonar y la aorta estn controladas tambin por vlvulas que permiten el flujo sanguneo hacia el interior de estas arterias, pero se cierran inmediatamente para impedir el reflujo de la sangre en direccin opuesta. En las entradas de las venas cavas y pulmonares a las aurculas derecha e izquierda, respectivamente, no hay verdaderas vlvulas. Podemos ahora enumerar las estructuras a travs de las cuales fluye la sangre al pasar de las venas sistmicas a las arterias sistmicas: venas cavas superior e inferior, aurcula derecha, ventrculo derecho, arterias pulmonares, arteriolas, capilares, vnulas, venas, aurcula izquierda, ventrculo izquierdo, aorta. La fuerza impulsora de este flujo sanguneo, como veremos, proviene nicamente de la contraccin activa del msculo cardaco. Las vlvulas no juegan papel alguno en la iniciacin del flujo, y simplemente impiden que la sangre corra en sentido contrario.

Las clulas que constituyen las paredes del corazn no intercambian nutrientes y productos finales metablicos con la sangre que hay dentro de las cmaras cardacas. El corazn, como todos los dems rganos, recibe su suministro sanguneo por las ramas arteriales (arterias coronarias) que nacen en la aorta.

Las paredes de las aurculas y ventrculos estn compuestas de estratos de msculo cardiaco de gran cohesin que rodean las cmaras colmadas de sangre. As pues, al contraerse, las paredes de una cmara se ajustan en la forma en que se cierra el puo para exprimir algo, ejerciendo as presin sobre la sangre que encierran. Las clulas musculares cardiacas combinan algunas de las propiedades del msculo liso y del esqueltico. La clula individual es estriada (Figura 9-6), y contiene tanto los filamentos gruesos de miosina como los delgados de actina, descritos en relacin con el msculo esqueltico. Las clulas cardacas son considerablemente ms cortas que las largas fibras esquelticas cilndricas, y tienen varias ramificaciones. Los procesos de las clulas adyacentes se unen por los extremos, en estructuras denominadas discos intercalados, dentro de los cuales estn los puntos de fusin de las membranas, esto es, las "uniones hermticas" que permiten a los potenciales de accin transmitirse de una clula cardiaca a otra, en forma similar a lo que ocurre en el msculo liso.

Adems del tipo comn de msculo cardiaco que se observa en la Figura 9-6, ciertas reas del corazn contienen fibras musculares especializadas que tienen una apariencia diferente, y son esenciales para la excitacin normal del corazn. Constituyen una red conocida como sistema conductor del corazn, y estn asimismo en contacto con las fibras del msculo cardaco ordinario para formar uniones espaciosas que permiten el paso de los potenciales de accin de una clula a otra.

Coordinacin de la palpitacin cardiaca La contraccin del msculo cardaco, como la de todos los dems tipos, se desencadena por la despolarizacin de la membrana muscular. Al tratar de los mecanismos mediante los cuales se inicia la excitacin de la membrana y se expande dentro del corazn, cabe preguntarse qu sucedera si la totalidad de las numerosas fibras musculares del corazn se contrajeran de manera aleatoria. Una consecuencia sera la falta de coordinacin entre el bombeo de cada aurcula y ventrculo correspondientes, pero esto quedara opacado por la falla ms grave de la coordinacin muscular dentro de los ventrculos. La sangre quedara simplemente sujeta a un vaivn dentro de las cavidades ventriculares, en lugar de ser proyectada al interior de la aorta y arterias pulmonares. En otros trminos, las masas musculares complejas que forman las bombas ventriculares deben contraerse en forma ms o menos simultnea para lograr un bombeo eficiente. Dos factores ya mencionados hacen posible tal coordinacin: (1) las uniones hermticas permiten la expansin de un potencial de accin, de una fibra a la siguiente, de tal manera que la excitacin de una fibra muscular se extiende por todo el corazn; (2) el sistema conductor especializado que hay dentro del corazn, facilita la expansin rpida y coordinada de la excitacin. Dnde y en qu forma surge inicialmente el potencial de accin, y cules son la va y la secuencia de la excitacin?

Origen de la actividad cardiaca Las clulas musculares cardacas son, como ciertas formas de msculo liso, autorrtmicas, esto es, capaces de autoexcitacin espontnea y rtmica. Cuando se las separa y coloca en una solucin salina, las clulas individuales de un corazn embrionario de salamandra se ven latir espontneamente, aunque a ritmos diferentes. La Figura 9-7 presenta los registros de los potenciales de membrana de dos de tales clulas, cuyo rasgo ms importante es el de la despolarizacin gradual que hace que el potencial de membrana llegue al umbral, punto en el cual ocurre un potencial de accin. Despus del potencial de accin, el potencial de la membrana regresa al valor inicial de reposo, y empieza la despolarizacin gradual. Debe ser ya evidente que el declive de esta despolarizacin, esto es, el ritmo de cambio del potencial de la membrana por unidad de tiempo, determina la rapidez con que se alcanza el umbral y se provoca el siguiente potencial de accin. Segn esto, la clula A tiene un ritmo de desencadenamiento ms rpido que el de la clula B. Esta capacidad de despolarizacin autnoma hacia el nivel de umbral hace posible la auto excitacin rtmica de las clulas musculares. Se debe a la permeabilidad decreciente de la membrana al potasio, pero permanece oscura la forma en que este cambio se produce "de manera espontnea". En el curso del experimento mencionado de la salamandra, muchas clulas individuales forman uniones espaciosas. Cuando se forma tal unin espaciosa entre dos clulas que antes se contraan -en forma autnoma a ritmos diferentes, ambas clulas se contraen a un ritmo ms rpido (Figura 9-7). En otros trminos, la clula ms rpida establece el ritmo, obligando a la clula inicialmente ms lenta a contraerse al ritmo mayor. El mecanismo es de neto avance: el potencial de accin generado por la clula ms rpida causa, a travs de la unin espaciosa, la despolarizacin de la segunda membrana de la clula hasta el nivel de umbral, punto en el cual ocurre un potencial de accin en esta segunda clula. Surge la generalizacin importante de que por razn de las uniones espaciosas entre las clulas musculares cardacas, todas las clulas se excitan al mismo ritmo establecido por la clula de ritmo autnomo ms rpido. Exactamente la misma explicacin vale para la produccin de la palpitacin cardiaca en el corazn intacto; varias reas del corazn adulto de los mamferos demuestran estas mismas caractersticas de autorritmicidad y acompasamiento, y es la de ritmo inherente ms rpido una masa pequea de clulas especializadas del miocardio, empotradas en la pared de la aurcula derecha, cerca de la entrada de la vena cava superior (Figura 9-8). Se denomina ndulo sinoauricular (SA) y es el marcapasos normal de todo el corazn. La Figura 9-9 es un registro intracelular de una clula del ndulo SA; obsrvese la lenta despolarizacin hacia el nivel de umbral que inicia el potencial de accin. Comprese este potencial de accin con el de las clulas auriculares no autorrtmicas y no-especializadas, las cuales no presentan el potencial del marcapasos. En circunstancias poco comunes, si algn rea del corazn llega a ser ms excitable y desarrolla un ritmo espontneo ms rpido que el del ndulo SA, empieza la nueva rea a determinarle el ritmo a todo el corazn.

Secuencia de la excitacin Las clulas del ndulo SA hacen contacto con las fibras auriculares circundantes del miocardio (Figuras 9-8 y 9-10). Del ndulo SA, la onda de excitacin se extiende a travs de la aurcula derecha, a lo largo de las clulas auriculares ordinarias del miocardio, pasando de clula a clula a travs de las uniones espaciosas. Hay asimismo un haz especializado de fibras que conduce el impulso directamente desde el ndulo SA hasta la aurcula izquierda, asegurando as la contraccin virtualmente simultnea de ambas aurculas. Cmo se extiende la excitacin a los ventrculos? En la base de la aurcula derecha, muy cerca de la pared que hay entre los ventrculos (tabique interventricular), la onda de excitacin encuentra una segunda

masa pequea de clulas especializadas, el ndulo auriculoventricular (AV). Este ndulo y el haz de fibras que salen de l constituyen el nico vnculo del miocardio entre las aurculas y los ventrculos, y todas las dems reas estn separadas por tejido conjuntivo no conductor. Este patrn anatmico asegura que la excitacin pase de las aurculas a los ventrculos tan slo a travs del ndulo AV, pero asimismo significa que el mal funcionamiento del ndulo AV puede disociar completamente la contraccin auricular y la ventricular. El ndulo AV manifiesta una caracterstica particularmente importante: a propagacin de los potenciales de accin a travs del ndulo tiene un retardo de 0,1 seg aproximadamente que les permite a las aurculas contraerse y vaciar sus contenidos en el ventrculo, antes de la contraccin ventricular. La onda de excitacin atraviesa entre los ndulos SA y AV, en gran parte a lo largo de las fibras auriculares ordinarias del miocardio. Puede haber tambin, sin embargo, alguna contribucin por parte de varios haces de fibras ms o menos especializadas que hacen la conduccin directamente a travs de estos dos ndulos.

Despus de salir del ndulo AV, el impulso viaja rpidamente a lo largo de fibras especializadas del miocardio, las cuales descienden por el tabique interventricular en forma de haces que luego se dispersan a travs de gran parte del miocardio ventricular derecho e izquierdo. Finalmente, estas fibras hacen contacto con fibras no-especializadas del miocardio, a travs de las cuales se esparce el impulso de clula a clula, en el resto del miocardio. La conduccin rpida a lo largo de estas fibras y la distribucin altamente difusa causan la despolarizacin de todas las clulas de los ventrculos derecho e izquierdo, en forma ms o menos simultnea, y aseguran una sola contraccin coordinada.

Perodo refractario del corazn El bombeo de la sangre requiere perodos alternos de contraccin y relajacin. Imagnese el resultado de una contraccin tetnica prolongada del msculo cardaco, como la descrita con relacin al msculo esqueltico. Obviamente cesara el bombeo y se seguira la muerte. En realidad tales contracciones nunca ocurre en el corazn por razn del largo perodo refractario del msculo cardiaco. Recurdese que en cualquier membrana excitable- un potencial de accin va acompaado de un perodo durante el cual la membrana es completamente insensible a un estmulo, no importa cul sea su intensidad. Despus de este perodo refractario absoluto viene un segundo perodo durante el cual la membrana puede ser despolarizada nuevamente pero tan slo por un estmulo ms intenso. En el msculo esqueltico, los perodos refractarios absolutos son muy cortos (1 a 2 mseg), en comparacin con la duracin de la contraccin, y antes de terminar la primera, puede provocarse una segunda contraccin. Por el contrario, el perodo refractario absoluto del msculo cardaco dura casi tanto como la contraccin (250 mseg), y el msculo no puede excitarse a tiempo para producir adicin (Figura 9-11).

Una situacin comn, explicable por razn del perodo refractario, aparece en la Figura 9-12. En muchas personas, unas cuantas tazas de caf causan aumento en la excitabilidad de ciertas reas de las aurculas o ventrculos, debido a la accin de la cafena. Cuando una de tales reas (focos ectpicos) descarga inmediatamente despus de realizarse una contraccin normal, pero antes del siguiente impulso nodal SA, una onda prematura de excitacin causa una contraccin. Como resultado, el siguiente impulso nodal SA normal ocurre durante el perodo refractario de la pulsacin prematura, y no se propaga, dado que las clulas del miocardio no se hallan en estado de excitabilidad (el ndulo SA descarga todava porque tiene un perodo refractario ms corto). El segundo impulso nodal SA posterior a la contraccin prematura se propaga normalmente. El resultado neto es un retardo inusitadamente largo entre las pulsaciones. La contraccin que sigue al retardo es de intensidad poco comn, y la persona es consciente de sus pulsaciones cardacas. Ms todava, si el rea hiperexcitada continuara descargando a un ritmo superior al del ndulo SA, podra ella asumir el papel de marcapasos y poner el corazn a marchar a ritmos hasta de 200 y 300 pulsaciones por minuto, frente a una tasa normal de 70.

Muchos ejemplos similares son importantes desde el punto de vista clnico, y ayudan a clarificar el proceso fisiolgico normal. Por ejemplo, la enfermedad lesiona comnmente el tejido cardaco humano y dificulta la conduccin normal a travs del ndulo AV. Frecuentemente tan slo una parte de los impulsos auriculares se transmite a los ventrculos, y as, las aurculas pueden tener un ritmo de 80 pulsaciones por minuto, y los ventrculos tan slo de 60. Si hay un bloqueo completo en el ndulo AV, ninguno de los impulsos auriculares logra pasar, pero una parte del ventrculo, que est exactamente debajo del ndulo AV, empieza por lo general a dar inicio a una excitacin a su propio ritmo espontneo. Este ritmo es en realidad lento, pues sus pulsaciones oscilan comnmente entre 25 y 40 por minuto, y se halla completamente fuera de sincrona con las contracciones auriculares, las cuales continan al ritmo normal superior. En tales condiciones, las aurculas son en cuanto bombas, totalmente ineficaces puesto que se contraen por lo comn contra las vlvulas AV cerradas, pero el bombeo auricular, como veremos, es comparativamente de poca importancia para el funcionamiento cardaco (excepto durante un ejercicio de relativo esfuerzo). Algunos pacientes tienen episodios recurrentes pasajeros de bloqueo AV completo, marcados por perodos de desvanecimiento (debidos a la disminucin del flujo sanguneo cerebral). Tales perodos se

presentan porque los ventrculos no empiezan inmediatamente a generar sus propios impulsos, y el bombeo cardaco cesa temporalmente. El bloqueo AV parcial no necesariamente es causado por enfermedad, y frecuentemente puede representar una adaptacin normal encaminada a salvar la vida. Imagnese un paciente que tiene un rea ectpica, y cuyas aurculas tienen 300 pulsaciones por minuto. Los ritmos ventriculares de tal nivel son de muy poca eficiencia, dado el tiempo inadecuado para llenarse. Afortunadamente el largo perodo refractario del ndulo AV puede impedir el paso de una parte significativa de los impulsos, y los ventrculos laten a un ritmo ms lento. Otro grupo de anormalidades est aparentemente caracterizado por una ruta de conduccin prolongada o poco comn, de tal manera que el impulso encuentra constantemente un rea que ya no es refractaria, y se mantiene viajando alrededor del corazn en un movimiento denominado "circular". Esto puede conducir a contracciones continuas, completamente desorganizadas (fibrilacin), que pueden causar la muerte si ocurren en los ventrculos. La fibrilacin ventricular es ciertamente la causa inmediata de la muerte por electrocucin.

Elementos mecnicos del ciclo cardaco El fluido se desplaza siempre de una regin de presin superior a otra de presin inferior. (Este concepto de tanta importancia se desarrollar formalmente en pina seccin posterior; por ahora necesitamos ocuparnos de l pomo fenmeno intuitivamente obvio.) La nica funcin del corazn es la de bombear sangre a travs de los diversos rganos del cuerpo; la presin del liquido generado por la contraccin cardiaca realiza la tarea, y las vlvulas cardiacas sirven tan slo para dirigir el flujo. El proceso ordenado de la despolarizacin, descrito en la seccin anterior, desencadena la contraccin de las aurculas, seguida rpidamente de la contraccin ventricular. Los cambios de flujo y presin inducidos por estas contracciones aparecen resumidos en la Figura 9-15. El lector debe seguir cuidadosamente nuestro anlisis del cuadro cardiaco y perfil de la presin, en cada fase, dado que es indispensable la comprensin del ciclo cardaco. Sstole es el nombre del perodo de la contraccin ventricular; distole es la relajacin, ventricular. Comenzamos nuestro anlisis con los eventos de la -distole final, considerando primero nicamente el corazn izquierdo; los eventos del derecho son cualitativamente idnticos.

Distole final La aurcula y el ventrculo izquierdos se relajan; la presin de la aurcula izquierda es apenas ligeramente superior a la del ventrculo izquierdo (porque la sangre est entrando a la aurcula desde las venas pulmonares); por lo tanto, las vlvulas AV estn abiertas y la sangre est pasando de la aurcula al ventrculo. Este es un punto importante: el ventrculo recibe la sangre de la aurcula a travs de la mayor parte de la distole, no exactamente cuando se contrae la aurcula. En estado de reposo, un 80 por ciento del llenado ventricular ocurre ciertamente antes de la contraccin auricular. Ntese que la vlvula artica (situada entre la aorta y el ventrculo izquierdo) est cerrada porque la presin artica es superior a la presin ventricular. La presin artica va decayendo lentamente porque la sangre se va desplazando de las arterias y va entrando al rbol vascular; por el contrario, la presin ventricular va aumentando ligeramente porque la sangre est entrando a la aurcula, expandiendo as el volumen ventricular. En el momento preciso en que termina la distole, descarga el ndulo SA, se despolariza la aurcula (como lo demuestra la onda P del ECG), se contrae la aurcula (ntese el ligero; aumento de presin auricular), y se le agrega al ventrculo un volumen reducido de sangre. La cantidad de sangre del ventrculo, exactamente anterior a la sstole, se denomina volumen diastlico final. Sstole La onda de despolarizacin pasa a travs del ventrculo (complejo ORS) y desencadena la contraccin ventricular. Al contraerse, el ventrculo comprime la sangre contenida en l, y sube bruscamente la presin ventricular. Casi inmediatamente esta presin sobrepasa la auricular y cierra la vlvula AV, impidiendo as el flujo de regreso hacia el interior de la aurcula. Dado que por un breve periodo la presin artica 7 alcanza a exceder a la ventricular, la vlvula artica permanece cerrada, y el ventrculo no descarga, a pesar de la contraccin. Esta, fase inicial de la sstole se denomina con ventricular isovolumtrica porque el volumen ventricular es constante; es decir, las longitudes de las fibras musculares permanecen ms o menos constantes, como sucede en una contraccin isomtrica del msculo esqueltico. Esta fase breve termina cuando la presin ventricular sobrepasa la nrtica, se abre la vlvula artica, y ocurre la eyeccin ventricular. La curva del volumen ventricular demuestra que la eyeccin es rpida al principio, y luego lenta. El ventrculo no se vaca completamente; la cantidad que queda despus de la eyeccin se denomina volumen sistlico final. Al fluir la sangre hacia el interior de la aorta, sube la presin de sta con la presin ventricular. La presin auricular sube asimismo lentamente a travs de todo el periodo de la eyeccin ventricular por causa del flujo continuado procedente de las venas; es decir, la presin est realmente comenzando a decaer durante la ltima parte de la sstole, a pesar de la continuada eyeccin ventricular. Este fenmeno se explica por el hecho de ser baja la tasa de eyeccin sangunea durante esta ltima parte de la sstole (como lo demuestra la curva del volumen ventricular), y de ser inferior al ritmo de salida de la aorta, (y de otras arterias superiores), camino de las arteriolas; segn esto, empieza a decrecer el volumen y, por lo tanto, la presin del interior de la aorta.

Distole inicial Cuando cesa la contraccin, se relaja rpidamente el msculo ventricular, a causa de la liberacin de la tensin creada durante la contraccin. La presin ventricular decae por lo tanto casi inmediatamente por debajo de la presin artica, y se cierra la vlvula artica. Sin embargo, la presin ventricular sobrepasa todava la auricular de tal manera que la vlvula AV permanece cerrada. Esta fase de la distole inicial, obvia mente fiel imagen de la sstole inicial, se denomina relajacin ventricular isovolumtrica. Terminal decaer la presin ventricular por debajo de la auricular, celas vlvulas AV y empezar a llenarse los ventrculos. La rapidez con que se inicia la operacin de llenado disminuye al decrecerla presin auricular. Es de mxima importancia el hecho de llenarse los ventrculos en forma casi completa durante la distole inicial; esto evita adecuadamente la obstaculizacin seria del llenado durante los perodos de ritmo cardaco acelerado, en situaciones, por ejemplo, de ejercicio, tensin emocional, fiebre, a pesar de reducirse considerablemente la duracin de la distole. Cuando se llega, sin embargo, a ritmos de 200 pulsaciones por minuto, o ms, resulta inadecuado el tiempo de llenado, y se dificulta el bombeo cardaco. Como punto importante, en los adultos normales el ndulo AV no llega a ritmos superiores a las 200 250 pulsaciones por minuto. Presiones de la circulacin pulmonar La Figura 9-15 resume los eventos que ocurren, en forma simultnea, en e! corazn derecho y las arterias pulmonares, cuyos patrones son virtualmente idnticos a los ya descritos para el corazn izquierdo. Hay una diferencia cuantitativa sorprendente: las presiones ventriculares y arteriales son considerablemente ms bajas durante la sstole. La circulacin pulmonar constituye un sistema de presin baja (por razones que se expondrn en una seccin posterior). Esta diferencia se refleja claramente en la arquitectura ventricular pues la pared ventricular derecha es mucho ms delgada que la izquierda. Ntese, sin embargo, que a pesar de la presin ms baja, el ventrculo derecho eyecta la misma cantidad de sangre que el izquierdo. Sonidos cardacos Mediante el estetoscopio colocado en la pared torcica, se escuchan normalmente dos sonidos cardacos (ver Figura 9-15). El, primero es un sonido de tono bajo que aparece asociado con l cierre de las vlvulas V iniciarse la sstole; el segundo, un ruido de tono alto, se asocia con la vlvulas pulmonares y artica, al iniciarse la distole: Tales sonidos que resultan de las vibraciones causadas por el cierre valvular, son perfectamente normales, pero los ronroneos cardacos son, con frecuencia (aunque no siempre), un indicio de enfermedad cardiaca. Cuando la sangre fluye en forma suave, con uniformidad de corriente, esto es, cuando las diversas remesas sanguneas se deslizan una tras otra sin turbulencia alguna, no se detecta ningn sonido, pero el flujo turbulento originado en velocidades inusitadamente altas produce cierto rumor. Este se escucha como un murmullo o sonido de chapoteo. La turbulencia puede ser producida por un rpido flujo sanguneo que, siguiendo la direccin ordinaria, pasa a travs de una vlvula anormalmente reducida, vuelve atrs por razn de una vlvula perforada, o cruza por entre las dos aurculas o los dos ventrculos a travs de un agujero pequeo producido en el tabique. La secuencia temporal y la localizacin del susurro suministran al mdico una clave importante de diagnstico. Por ejemplo, un murmullo escuchado a travs de la sstole indica reduccin de una vlvula pulmonar o artica, o un agujero en el tabique interventricular. El diagnstico puede luego completarse mediante el uso de tcnicas especializadas. Control de la frecuencia cardaca La descarga rtmica del ndulo SA ocurre en forma espontnea en ausencia total de cualquier influencia nerviosa u hormonal. Se halla, sin embargo, bajo el influjo constante de nervios y hormonas. Una gran cantidad de fibras parasimpticas y simpticas terminan en el ndulo SA como tambin en otras reas del sistema conductor. Las fibras parasimpticas, que van al corazn estn contenidas en los nervios del vago. Como se observa en la Figura 9-16, la,

estimulacin de estos nervios (o aplicacin local de acetilcolina) hace disminuir la frecuencia cardiaca, y si es suficientemente fuerte hasta puede anulara completamente por algn tiempo. Los efectos de los nervios simpticos hacen exactamente contrario; la estimulacin nerviosa (o aplicacin local de norepinefrina) aumenta la frecuencia cardiaca, y en cambio se disminuye al cortar las fibras simpticas. Finalmente, la suspensin de las fibras parasimpticas aumenta la frecuencia cardiaca. Los experimentos en que se corta el nervio demuestran que tanto los nervios simpticos como !os parasimpticos siguen descargando normalmente a alguna tasa finita. En el estado de reposo domina aparentemente el influjo parasimptico, dado que la suspensin simultnea de todos los nervios hace aumentar la frecuencia cardiaca hasta 100 latidos por minuto aproximadamente. Tal es la frecuencia de descarga autnoma inherente al ndulo SA. La Figura 9-17 ilustra la naturaleza del influjo simptico y parasimptico en la funcin del ndulo SA. La estimulacin simptica aumenta el declive del potencial del marcapasos que hace llegarla clula ms rpidamente al nivel de umbral y es responsable de! cambio de frecuencia. La estimulacin de las fibras parasimpticas tiene el efecto opuesto; disminuye el declive del potencial del marcapasos, es ms lenta la llegada al nivel de umbral, y disminuye la frecuencia cardiaca. An no se conocen bien las alteraciones subyacentes de la permeabilidad de la membrana inducidas por la norepinefrina, mediador simptico, y por la acetilcolina, mediador parasimptico.

Otros factores diferentes de los nervios cardacos pueden alterar as mismo la frecuencia cardaca. La epinefrina, hormona liberada por la mdula suprarrenal, acelera el corazn; esto no es extrao, dado que la epinefrina es un mediador simptico que viaja en la sangre, y es similar en estructura a la norepinefrina (Captulos 6 y 7). La frecuencia cardaca es sensible tambin a muchos otros factores, entre los cuales se encuentran la temperatura, las concentraciones de electrlitos plasmticos, y hormonas distintas de la epinefrina. Sin embargo, dichos factores son, por lo general, de menor importancia, y la frecuencia cardaca es regulada primordialmente en forma muy precisa por el equilibrio entre los efectos de disminucin causados por la descarga parasimptica y los efectos de aceleracin causados por la descarga simptica, de los cuales unos y otros operan sobre el ndulo SA (Figura 9-18).

Control del volumen del latido Despus de la contraccin, quedan siempre en los ventrculos cantidades considerables de sangre. El volumen de sangre eyectada durante cada contraccin ventricular es obviamente la diferencia entre el volumen sanguneo contenido en el ventrculo al final de la distole (volumen diastlico final) y el volumen que queda al final de la sstole: Volumen del latido = volumen diastlico final-volumen sistlico final Un incremento en el volumen diastlico final conduce generalmente a un aumento en el volumen del latido. Utilizaremos para el caso el nombre de control intrnseco porque ste representa una propiedad inherente al msculo cardaco. Pueden tambin incrementar el volumen del latido los nervios que van al corazn y varias hormonas en circulacin; ste lo denominaremos control extrnseco.

Control intrnseco: la relacin entre el volumen del latido y el volumen diastlico final Es posible estudiar la adaptabilidad completamente intrnseca del corazn por medio de la denominada preparacin cardiopulmonar (Figura 9-19). En el corazn y en los vasos de un animal anestesiado se colocan tubos en tal forma que la sangre fluya exactamente. de la primera parte de la aorta (precisamente encima de la salida de las arterias coronarias) a un depsito de sangre, y de all a la aurcula derecha. La sangre es luego bombeada por el corazn derecho, como de ordinario, a travs de los pulmones, hacia el corazn izquierdo. El efecto neto es el de alimentar el corazn y los pulmones, en forma normal, y privar de sangre el resto del cuerpo del animal, causndole as la muerte por la suspensin de la actividad nerviosa y hormonal. Una clave de tal preparacin consiste en que la presin que hace afluir la sangre al corazn puede alterarse mediante los cambios de altura del depsito sanguneo. Esto es anlogo a la alteracin de las presiones venosa y auricular, y origina cambios en la cantidad de sangre que entra a los ventrculos durante la distole. Al aumentar la altura del depsito, se observa la siguiente secuencia de eventos: 1 Se incrementa el llenado diastlico, aumentndose por ende el volumen diastlico final.

2 Aumenta el volumen del latido como resultado de una contraccin ms fuerte aunque no suficiente para eyectar toda la sangre que penetr durante la distole anterior, y se aumenta el volumen sistlico final. 3 Durante varios latidos ms, el llenado diastlico sobrepasa ligeramente la eyeccin sistlica a pesar de las contracciones progresivamente ms fuertes, y se hace cada vez mayor el volumen diastlico final. 4 Finalmente se contrae el corazn distendido, con fuerza suficiente para que la salida del latido se iguale con el llenado diastlico. El resultado neto es un nuevo estado estable en que el ventrculo se distiende, y el llenado diastlico y el volumen del latido se incrementan pero son iguales. El mecanismo que sustenta esta adaptacin completamente intrnseca consiste en que e msculo cardaco, como cualquier otro msculo, aumenta su fuerza de contraccin cuando es objeto de estiramiento. As pues, en el experimento mencionado, el aumento de volumen diastlico estira las fibras del msculo ventricular haciendo que se contraigan con mayor fuerza. Tal relacin fue explicada por Starling, fisilogo britnico, quien observ que haba una proporcin directa entre el volumen diastlico del corazn, es decir, entre la longitud de sus fibras musculares, y la fuerza de contraccin de la sstole siguiente. Se la denomina hoy ley de Starling del corazn. En la Figura 9-20 puede observarse una curva de respuesta tpica, obtenida mediante el incremento progresivo del volumen diastlico. Ntese que un sobreestiramiento acentuado hace decaer la fuerza de contraccin y, por ende, el volumen del latido. As pues, el msculo cardaco manifiesta una relacin de longitud-tensin muy similar a la descrita anteriormente respecto del msculo esqueltico (Figura 8-27), la cual puede explicarse por el mecanismo de contraccin muscular, de deslizamiento de los filamentos. Sin embargo, a diferencia del msculo esqueltico, la longitud del cardaco, en el estado de reposo, es menor que la que alcanza la mxima tensin durante la contraccin, de tal manera que un aumento en la longitud produce un aumento en la tensin contrctil.

Esta relacin intrnseca entre el volumen diastlico final y el volumen del latido, demostrada originariamente en la preparacin cardiopulmonar, se aplica igualmente al ser humano intacto.

El volumen diastlico final llega a ser, por lo tanto, un decisivo factor determinante del dbito cardaco. Cules son pues los factores que determinan el volumen diastlico, esto es, el grado de distensin ventricular, exactamente antes de la sstole? La manera ms simple de enfocar este problema consiste en considerar el ventrculo como una cmara elstica, muy por el estilo de una bomba. Esta se ensancha cuando se la infla porque la presin interna que opera sobre sus paredes llega a ser mayor que la presin externa. Cuanto mayor es la cantidad de aire que le entra, tanto mayor llega a ser la presin interna. El grado de distensin depende por lo tanto de la diferencia de presin interna y externa, y de la dilatabilidad de las paredes. Esta es precisamente la situacin del ventrculo. Pasaremos por alto el problema de la dilatabilidad ventricular (simplemente porque no parece estar bajo el control fisiolgico), y nos ocuparemos tan slo de la diferencia de presin transmural, esto es, de la que opera a travs de las paredes. Cul es la presin transmural al final de la distole? La presin interna es naturalmente la presin que la sangre ejerce contra las paredes. La presin externa que rodea el corazn es la presin que hay dentro de la cavidad pectoral (del trax), presin intratorcica. Una presin sangunea ventricular diastlica final tpica es de 4 mm Hg. Los fisilogos establecen las presiones en relacin con la presin atmosfrica, esto es, con la presin del aire de la atmsfera que rodea el cuerpo, considerada como cero. Cuando decimos, por lo tanto, que la presin diastlica final es de 4 mm Hg, queremos realmente decir que es 4 mm Hg mayor que la presin atmosfrica. Si suponemos que sta es de 760 mm Hg, la verdadera presin interna es de 764 mm Hg. Debe tenerse presente tal distincin especialmente cuando se trata de eventos que ocurren dentro de la caja torcica porque, por diversas razones que se explicarn en el Captulo 10, la presin intratorcica del fluido que rodea el corazn, los pulmones, y todas las dems estructuras intratorcicas, es inferior a la atmosfrica. Tal presin intratorcica subatmosfrica se denomina frecuentemente presin "negativa", pero debe evitarse tal terminologa puesto que no se da en la naturaleza una presin de ndole negativa. La presin intratorcica tiene un promedio aproximado de 5 mm Hg inferior a la presin atmosfrica (o una presin real de 755 mm Hg); segn esto, la diferencia de presin que opera para dilatar los ventrculos, al final de la distole, es de 4 + 5 = 9 mm Hg, esto es, 764 - 755 = 9 mm Hg.

Podemos entonces responder la pregunta original. El volumen v ventricular diastlico final, esto es, la distensin puede aumentarse ya por incremento de la presin sangunea intraventricular, ya por disminucin de la presin intratorcica, o por medio de ambos mecanismos,. Esto ltimo ocurre siempre durante la inspiracin (ver Captulo 10) y explica, en parte, el aumento de volumen del latido que, en forma caracterstica, ocurre durante la inspiracin. Sin embargo, es primordialmente por medio de los cambios operados en la presin intraventricular diastlica final como se controla el volumen diastlico final. Como puede verse en la Figura 9-15, la

presin que hay dentro de los ventrculos durante la distole se aproxima estrechamente a la presin auricular, dado que las vlvulas estn abiertas y las cmaras estn conectadas por el amplio orificio AV, a travs del cual est fluyendo la sangre hacia el interior del ventrculo. Segn esto, la presin sangunea ventricular diastlica est determinada por la presin auricular. Esta, a su vez, est determinada por la tasa de flujo sanguneo que procede de las venas y entra a las aurculas. Debe ser ya clara la importancia de este mecanismo; un aumento en el flujo sanguneo de las venas que va hacia el corazn exige automticamente un aumento equivalente en el dbito cardaco, al dilatar el ventrculo y aumentar el volumen del latido, exactamente como el aparato cardiopulmonar cuando aumentamos el "retorno venoso" mediante la elevacin del depsito. Este es probablemente el mecanismo aislado ms importante para mantenerla igualdad entre el dbito del corazn derecho y el del izquierdo. Si, por ejemplo, hubiera de comenzar repentinamente el corazn derecho a bombear ms sangre que el izquierdo, el aumento de flujo sanguneo al ventrculo izquierdo producira automticamente un aumento equivalente en el dbito del mismo ventrculo, y no se le dara a la sangre la posibilidad de acumularse en los pulmones. Ya se expuso anteriormente otro ejemplo de la ley de Starling, a saber, el latido que se presenta despus de una contraccin prematura. Recurdese que, entre la contraccin prematura y la contraccin siguiente, media un perodo inusitadamente largo; se incrementa el perodo de llenado diastlico, se aumenta el volumen diastlico final, y crece la fuerza de la contraccin (Figura 9-12). Es esta contraccin fuerte la que puede realmente levantar el corazn contra la pared pectoral, de lo cual es consciente la persona. En resumen, el volumen diastlico final y el del latido aumentan generalmente cuando quiera que se incrementa la presin auricular; los factores que determinan la presin auricular se explican en la seccin siguiente. Control extrnseco: los nervios simpticos Hasta hace poco tiempo se supona generalmente que el mecanismo descrito por la ley de Starling poda explicar casi todos los cambios producidos en las condiciones fisiolgicas del volumen del latido. Se crea, por ejemplo que, durante el ejercicio, el incremento del retorno venoso producido por diversos factores conduca a la distensin cardaca e incrementaba el volumen del latido. Los experimentos no han confirmado, sin embargo, tal hiptesis; las fotografas de rayos x tomadas a personas (y otros mamferos), en situacin de ejercicio han demostrado claramente que el corazn normal no se dilata, en general, durante el ejercicio, y hasta puede disminuir de tamao a pesar del hecho de aumentar generalmente el volumen del latido. Debe hacerse hincapi en que la relacin descrita por la ley de Starling no carece de valor; se trata simplemente de que no es el nico factor determinante de la fuerza ventricular de la contraccin. El otro factor importante lo constituyen los nervios simpticos que estn distribuidos no solamente en el ndulo SA y sistema conductor, sino tambin en todas las clulas del miocardio. El efecto del mediador simptico, la norepinefrina, es el de aumentar, la contractilidad, ventricular (y- auricular), definida como la fuerza de contraccin a cualquier longitud fibromuscular inicial dada, o sea, a nivel del volumen diastlico final. Adems de ser ms fuerte la contraccin, tanto sta como la relajacin ocurren con mayor rapidez. Estos ltimos efectos son de gran importancia, dado que como ya se explic, el aumento de actividad simptica con relacin al corazn incrementa asimismo la frecuencia cardaca. Al aumentar sta, disminuye el tiempo disponible para el llenado diastlico, pero la contraccin y relajacin ms rpidas, inducidas simultneamente por las neuronas simpticas, compensan en parte este problema al dejarle disponible a la operacin de llenado una fraccin mayor del ciclo cardaco. Ms an, por relajarse tan rpidamente los ventrculos despus de una contraccin, decae rpidamente la presin intraventricular, creando as un aumento en el gradiente de presin para el flujo de la sangre hacia el interior de los ventrculos. Se trata, en esencia, de un efecto de "succin" que facilita el llenado ventricular. La capacidad de estos efectos para mantener el llenado diastlico no es naturalmente ilimitada, y dicho llenado se reduce significativamente a nivel de frecuencias cardacas muy altas. La importancia de esta interrelacin entre el tiempo de llenado diastlico, frecuencia cardaca y contractilidad se analizar ms ampliamente en la seccin dedicada al ejercicio.

La epinefrina circulante produce en la contractilidad cambios similares a los que inducen los nervios simpticos que van al corazn. Ms an, una disminucin en la contractilidad puede obtenerse mediante la reduccin de la tasa de descarga simptica por debajo del nivel tnico ordinario. El mecanismo, mediante el cual la norepinefrina y la epinefrina aumentan la contractilidad, incluye probablemente un aumento de liberacin de calcio durante la excitacin. A diferencia de los nervios simpticos, los parasimpticos que van al corazn tienen relativamente poco efecto en la contractilidad ventricular. La interrelacin entre los mecanismos intrnsecos (ley de Starling) y extrnsecos (nervios cardacos), medida en una preparacin cardiopulmonar, aparece ilustrada en la Figura 9-21. La lnea intermitente es la misma de la Figura 9-20, y se obtuvo al aumentar lentamente la presin ventricular mientras se medan el volumen diastlico final y el volumen del latido; del mismo corazn se obtuvo, en forma similar, la lnea continua, pero durante, la estimulacin del nervio simptico. Se aplica an la ley de Starling, pero durante la estimulacin nerviosa el volumen del latido es mayor, a cualquier volumen diastlico final dado. En otros trminos, el aumento de contractilidad conduce a una eyeccin ms completa del volumen ventricular diastlico final. En resumen (Figura 9-22), el volumen del latido es controlado tanto por un mecanismo cardaco intrnseco que depende slo de los cambios que se operan en el volumen diastlico final, como por el mecanismo extrnseco mediado por los nervios simpticos cardacos (y la epinefrina circulante). La contribucin de cada mecanismo en situaciones fisiolgicas especficas, y los reflejos que controlan los nervios, se describirn en una seccin posterior. Resumen del control del dbito cardaco En la Figura 9-23, que combina la informacin de la Figura 9-18 (factores que influyen en la frecuencia cardaca) y de la Figura 9-22 (factores que influyen en el volumen del latido), aparece un resumen de los principales factores determinantes de dbito cardaco. EL SISTEMA VASCULAR Para abarcar las caractersticas funcionales de los diversos tipos de vasos sanguneos es necesario familiarizarse con los principios fsicos bsicos que sustentan el flujo de los fluidos. La presentacin de estos principios se hizo en la exposicin del flujo masivo, en el Captulo 2, y a continuacin se ampla dicha explicacin.

Principios bsicos de presin, flujo y resistencia El fluido corre a travs de un tubo, en respuesta a una diferencia (gradiente) de presin entre los dos extremos del tubo. El volumen total de fluido por unidad de tiempo es directamente proporcional a la presin AP. No es la presin absoluta del tubo la que determina el flujo sino la diferencia de presin entre los dos extremos (Figura 9-24). Esta proporcionalidad directa del flujo F y la diferencia de presin -P puede formularse

donde k es la constante de la proporcionalidad que describe la cantidad de flujo para determinada diferencia de presin. El mero conocimiento de la diferencia de presin entre los extremos de un tubo no basta para determinar el flujo que se ha de presentar; debe conocerse tambin el valor numrico de k. Esta constante es simplemente una medida de la facilidad con que ha de desplazarse el fluido a travs de un tubo. Por lo comn no nos ocupamos directamente de k sino de su recproca, conocida como resistencia R:

As pues, cuanto mayor es k, tanto menor es R R responde a la pregunta: Qu tan difcil le resulta a un fluido desplazarse a travs de un tubo a determinada presin? Su nombre de resistencia es, por lo tanto, perfectamente adecuado. Sustituyendo k por 1 /R, la ecuacin bsica es:

Expresado con palabras, el flujo es directamente proporcional a la diferencia de presin e inversamente proporcional a la resistencia. Esta ecuacin bsica se aplica al flujo de los fluidos en general, no tan slo a los sistemas vivos. Determinantes de la resistencia La resistencia (ver Tabla 9-2) es en esencial una medida de friccin, puesto que es bsicamente la friccin que hay entre las paredes del tubo y el fluido, y entre las molculas mismas de ste, la que se opone al flujo. La resistencia depende de la naturaleza del fluido y de la geometra del tubo. Naturaleza del fluido El jarabe de arce fluye menos fcilmente que el agua porque en el caso de aqul las molculas no se deslizan unas sobre otras sino con gran dificultad. Esta propiedad de los fluidos se denomina viscosidad. Como veremos, los cambios producidos en la viscosidad sangunea pueden tener efectos importantes en el flujo de la sangre, ya que cambian la resistencia al flujo. Por lo general, sin embargo, la viscosidad de la sangre es relativamente constante y representa slo un factor de menor importancia en la determinacin de la resistencia. Geometra del tubo Tanto la longitud como el radio de un tubo afectan su resistencia. La resistencia al flujo es directamente proporcional a la longitud del tubo, pero dado que las longitudes de los vasos sanguneos permanecen constantes en el cuerpo, no nos ocuparemos de ,tal relacin. Dadas las relaciones complejas existentes entre las paredes del tubo y el fluido, la resistencia aumenta notablemente con la reduccin del radio del tubo. La relacin exacta la da la siguiente frmula, segn la cual, la resistencia es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio (el radio multiplicado por s mismo cuatro veces):

La extraordinaria dependencia de la resistencia con respecto al radio puede apreciarse por el hecho (presentado en la Figura 9-25) de que la duplicacin del radio aumenta 16 veces el flujo. Como veremos, el radio de los vasos sanguneos puede cambiarse significativamente y constituye el factor ms importante en el control de la resistencia al flujo sanguneo. Arterias La aorta y otras arterias tienen paredes gruesas que contienen grandes cantidades de tejido elstico. Aunque tienen tambin msculo liso, hay aparentemente poca fluctuacin en el estado de la actividad muscular, y las arterias pueden considerarse, en la mejor de las formas, simplemente como tubos elsticos. Por tener grandes radios, las arterias son, respecto de los diversos rganos, tubos sanguneos de baja resistencia. Su segunda funcin principal consiste en servir de depsito de presin que hace avanzar la sangre a travs de los tejidos.

Factores que determinan la resistencia al flujo

Presin arterial de la sangre Recurdense una vez ms los factores que determinan la presin dentro de un recipiente elstico, por ejemplo, una bomba llena de agua. La presin que hay dentro de la bomba depende del volumen de agua que hay dentro de ella y de la dilatabilidad de la bomba, esto es, de la facilidad con que se dilatan sus paredes. Si stas son muy elsticas, pueden entrar en ella grandes cantidades de agua con un ligero aumento de presin; y a la inversa, una cantidad reducida de agua aumenta en gran manera la presin en una bomba de mucha resistencia al estiramiento. Estos principios pueden aplicarse ahora aun anlisis de la funcin arterial. La contraccin de los ventrculos eyecta sangre hacia el interior de las arterias pulmonares y sistmicas, durante la sstole. Si, en direccin de las arteriolas, hubiera de fluir simultneamente de las arterias una cantidad exactamente igual de sangre, stas conservaran constante el volumen sanguneo total, y no cambiara la presin arterial. Tal no es el caso, sin embargo. Como se observa en la Figura 9-26, durante la sstole sale de las arterias un volumen de sangre igual a slo un tercio del volumen del latido. El exceso de volumen dilata las arterias y eleva la presin arterial. Cuando termina la contraccin ventricular, las dilatadas paredes arteriales se recogen pasivamente (como sucede al soltar una banda estirada de caucho), y la presin arterial contina enviando la sangre a travs de las arteriolas. Al salir la sangre de las arterias, la presin decae lentamente, pero la siguiente contraccin ventricular ocurre mientras hay todava en las arterias una cantidad de sangre adecuada para dilatarlas parcialmente, de tal manera que la presin arterial no se reduce a cero. De esta manera, la presin arterial suministra al flujo sanguneo de los tejidos la fuerza impulsora inmediata. El patrn de la presin artica que se observa en la Figura 9-27, es tpico de los cambios de presin que ocurren en todas las grandes arterias sistmicas. El perfil de la presin de las arterias pulmonares es similar, pero todas las presiones son ms bajas. AI mximo, de presin se llega durante la eyeccin ventricular pico, y se llama presin sistlica. La presin mnima ocurre, como es obvio, exactamente antes de la contraccin ventricular, y se denomina presin diastlica.

Se las registra generalmente como sistlica/diastlica, esto es,125/75 mm Hg, en el ejemplo mencionado. El pulso que se siente en una arteria se debe la diferencia que en la presin sistlica y la diastlica. Esta diferencia (125 -= 75-50) se denomina presin del pulso . Los factores que alteran la presin del pulso son los siguientes: (1) Un aumento en el volumen del .latido tiende a elevar la presin sistlica por razn de la mayor dilatacin arterial causada por la sangre adicional. (2) La disminucin de dilatabilidad arterial, como es el caso de la arteriosclerosis, puede causar un marcado aumento en la presin sistlica dada la mayor rigidez de las paredes; es decir, cualquier volumen de sangre produce una mayor elevacin de la presin. Como se deduce de la figura, es evidente que la presin arterial est cambiando constantemente a travs del ciclo cardaco, y la presin promedio (presin media) no es tan slo el valor de medio camino entre la presin sistlica y la diastlica, ya que la distole generalmente dura ms tiempo que la sstole. Realmente la verdadera presin arterial media puede obtenerse tan slo por mtodos complejos, pero en la mayora de los casos resulta razonablemente exacto suponer que la presin media es la presin diastlica, ms un tercio de la presin del pulso. As pues, en el ejemplo anterior,

Entre las descritas, la ms importante es la presin arterial media porque es la presin de promedio la que impulsa la sangre hacia el interior de los tejidos a travs del ciclo cardaco. En otros trminos, si se eliminaran los cambios que se producen en la presin del pulso y, la presin fuera a travs del ciclo cardaco, siempre igual a la presin media, permanecera inalterado el flujo total. Se trata de una cantidad estrechamente regulada; los reflejos que realizan dicha regulacin constituyen ciertamente los mecanismos bsicos del control cardiovascular; los explicaremos detalladamente en una seccin posterior.

Un ltimo punto: podemos referirnos a la presin "arterial" sin especificar la arteria porque la aorta y otras arterias tienen dimetros tan grandes que no le presentan al flujo sino una resistencia despreciable, y la presin es por lo tanto similar en cualquier parte del rbol arterial.

Medicin de la presin arterial Tanto la presin sangunea sistlica como la diastlica se miden fcilmente en los seres humanos mediante la utilizacin del esfigmomanmetro (Figura 9-28). Alrededor del brazo se envuelve un brazalete hueco que se infla con aire hasta una presin superior a la sistlica (Figura 9-28A). El brazalete transmite su presin alta a travs de los tejidos del brazo, y ajusta completamente las arterias que estn debajo, impidiendo as el flujo sanguneo a la parte baja del brazo. Se libera luego lentamente el aire del brazalete para hacer disminuir la presin de ste y la del brazo. Cuando la presin del brazalete ha declinado apenas por debajo de la presin sistlica (Figura 9-2813), la presin arterial es, en el pico de la sstole, mayor que la presin del brazalete, y hace que la arteria se expanda y permita el flujo sanguneo por tal espacio breve de tiempo. Durante dicho intervalo, la sangre que pasa a travs de la arteria parcialmente ocluida, fluye a una gran velocidad por razn del orificio pequeo que abre paso a la sangre, y a causa del elevado gradiente de presin. El flujo sanguneo de alta velocidad produce turbulencia y vibracin que pueden escucharse mediante el estetoscopio colocado sobre la arteria, exactamente debajo del brazalete. La presin medida en el manmetro adherido al brazalete, a cuyo nivel se escuchan, en forma inmediata los sonidos a medida que rebaja la presin del brazalete, se identifica como presin sangunea sistlica. Estos primeros son sonidos percusivos suaves que corresponden a la presin sistlica pico, alcanzada durante la eyeccin de sangre del corazn. Al reducir ms la presin del brazalete, se alarga el tiempo del flujo sanguneo a travs de la arteria durante cada ciclo (Figura 9-28C). El sonido percusivo se hace ms intenso al rebajar la presin. Al alcanzar la presin del brazalete la presin sangunea diastlica, los sonidos se hacen ms sordos y silenciosos pues la arteria permanece abierta a travs del ciclo, permitiendo as el flujo turbulento continuo (Figura 9-28D). Exactamente por debajo de la presin diastlica cesa todo sonido, dado que la sangre fluye entonces en forma continua y sin turbulencias, a travs de la arteria completamente abierta. As pues, la presin sistlica se mide como presin del brazalete con la cual aparecen en forma inmediata los sonidos, y la presin diastlica como presin del brazalete a cuyo nivel desaparecen los sonidos.

Arteriolas Cada rgano o tejido recibe obviamente tan slo una parte de la salida cardaca ventricular izquierda total. En la Figura 9-29 se observa la distribucin tpica para un adulto normal que se halla en situacin de reposo. El tracto digestivo (incluyendo el hgado), los riones y el cerebro reciben los suministros ms abundantes. El aspecto ms sorprendente del flujo sanguneo cerebral es quiz su notable constancia. En realidad, para pensar se requiere, si acaso, poca energa adicional; es decir, sea que nos quedemos con la mirada perdida en el espacio, o nos pongamos a pensar en la teora de la relatividad, el consumo total de energa por parte del cerebro permanece virtualmente inalterado. Por el contrario, el consumo de energa de los tejidos musculares del cuerpo (corazn, msculo esqueltico, tero, etc.) vara directamente con el grado de actividad muscular. Comprense ahora los valores de reposo con los de ejercicio en la Figura 9-29. En situacin de ejercicio, hay un gran aumento en el flujo sanguneo del msculo esqueltico y el corazn. Se aumenta asimismo el flujo sanguneo de la piel, disminuye el de los riones, y permanece inalterado el flujo cerebral. Obviamente se ha aumentado dbito cardaco total; pero para nuestros propsitos actuales, la distribucin del flujo ha cambiado notablemente. El dbito cardaco se distribuye entre los diversos rganos y tejidos segn sus funciones y necesidades en cualquier momento dado. El resto de esta seccin describe la fisiologa de las arteriolas, segmento del rbol vascular primordialmente responsable del control de la distribucin del flujo sanguneo.

La Figura 9-30 ilustra los principios ms importantes mediante un modelo sencillo: un tanque lleno de lquido y dotado de una serie de tubos de salida que pueden comprimirse. Qu determina la tasa de flujo de cada uno de los tubos de salida? Como siempre,

Dado que la presin de impulso es idntica para cada tubo, las diferencias de flujo estn determinadas por las diferencias de resistencia que cada tubo le ofrece al flujo. Las longitudes de los tubos son aproximadamente iguales, y la viscosidad del lquido es una constante; por lo tanto, las diferencias de resistencia que presentan los tubos se deben nicamente a las diferencias de sus radios. Evidentemente, el tubo ms ancho tiene el mayor flujo. Si a cada

tubo de salida le ponemos una abrazadera graduable, podemos lograr la combinacin de flujos relativos que deseemos. Este anlisis puede aplicarse al sistema cardiovascular. El tanque es anlogo a las arterias que sirven de depsito de presin; las arterias principales son, en s mismas, tan amplias que en poco contribuyen a aumentar la resistencia al flujo. Las arterias terminales de menor tamao empiezan a presentar cierta resistencia, pero sta es relativamente pequea. Pueden considerarse por lo tanto todas las arterias del cuerpo como un solo depsito de presin. Las arterias se ramifican, dentro de cada rgano, en la serie siguiente de vasos menores, las arteriolas, las cuales son suficientemente estrechas para presentar resistencia considerable. Las arteriolas constituyen el sitio principal de resistencia del rbol vascular, y son por eso anlogas a los tubos de salida del modelo. Sus radios estn sujetos a un control fisiolgico preciso; sus paredes constan de un tejido elstico relativamente reducido, pero poseen buena cantidad de msculo liso que puede relajarse o recogerse, cambiado as el radio del interior (lumen) de la arteriola. El patrn de distribucin del flujo sanguneo depende primordialmente del grado de constriccin arteriolar del msculo liso que hay dentro de cada rgano o tejido. Los mecanismos que controlan la constriccin y dilatacin, arteriolares forman dos categoras generales: (1) controles locales que atienden las necesidades metablicas del tejido especfico en que ocurren, y (2) controles reflejos, que integran y coordinan las necesidades de todo el cuerpo. Controles locales Hiperemia activa Ciertos rganos y tejidos, particularmente el corazn, el msculo esqueltico, y otros rganos musculares, presentan incremento del flujo sanguneo (hiperemia) cuando quiera que se aumenta su actividad metablica. Por ejemplo, el flujo sanguneo que le llega al msculo esqueltico cuando ste se halla en situacin de ejercicio, se incrementa en proporcin directa al aumento de actividad muscular. Este fenmeno, denominado hiperemia activa, es el resultado directo de la dilatacin arteriolar, dentro del rgano activado. Esta vasodilatacin no depende de la presencia de nervios u hormonas; es una respuesta localmente intervenida. El valor de adaptacin del fenmeno es suficientemente claro; el aumento producido en la tasa de actividad de un rgano incrementa automticamente el flujo sanguneo que le llega a tal rgano, mediante la relajacin de sus arteriolas. Qu hace dilatar las arteriolas? Es evidente que el mecanismo debe implicar cambios qumicos locales originados en el aumento de actividad celular; pero no se han identificado an en forma precisa los cambios qumicos pertinente. Ms an, las contribuciones relativas de los diversos factores locales hasta aqu implicados parecen variar segn los rganos del caso, por ejemplo, el msculo cardaco versus el msculo esqueltico. Actualmente, por lo tanto, slo podemos mencionar algunos de los factores que aparecen comprometidos. Como resultado del aumento de utilizacin de oxgeno por parte de las clulas ms activas, se presenta en forma local una disminucin en la concentracin de oxgeno. Y a la inversa, aumentan las concentraciones locales de bixido de carbono y de ion hidrgeno. Como resultado de la mayor actividad metablica, crece asimismo la concentracin de otros metabolitos.

Se incrementan frecuentemente las concentraciones de ciertos iones, particularmente la de potasio (como consecuencia, quizs, del movimiento intensificado procedente de las clulas musculares durante los potenciales de accin de mayor frecuencia). Se eleva asimismo la osmlaridad local (esto es, disminuye la concentracin acuosa), como resultado del aumento en la degradacin de sustancias de gran peso molecular. Se ha demostrado que los cambios que se presentan en todas estas variables -disminucin de oxgeno, aumento de bixido de carbono, iones, osmolaridad, y metabolitos-causan, en condiciones experimentales controladas, la dilatacin arteriolar, y contribuyen probablemente todos, en mayor o menor medida, a la respuesta de hiperemia activa. Debe destacarse que todos estos cambios qumicos actan directamente en el msculo liso arteriolar, haciendo que se relaje (dilate), sin que haya nervios u hormonas comprometidos. No debe extraar en gran manera que el fenmeno de la hiperemia activa se presente principalmente en el corazn y en el msculo esqueltico, los cuales presentan entre todos los rganos y tejidos del cuerpo, el rango ms amplio de actividades metablicas normales. Resulta de gran eficiencia, por lo tanto, que su suministro sanguneo est determinado primordialmente en forma local por sus tasas de actividad. El tracto gastrointestinal presenta asimismo una gran capacidad de hiperemia activa en armona con su rango relativamente amplio de actividad metablica.

Hiperemia reactiva Si se aplica un torniquete alrededor del brazo superior y se lo aprieta para impedir la afluencia arterial, los tejidos del brazo quedan privados de sangre (isquemia). Cuando se suelta el torniquete, el brazo se pone rojo y caliente, indicios de un aumento considerable de flujo sanguneo. Tal aumento de flujo despus de un perodo de isquemia, denominado hiperemia reactiva, se presenta porque la isquemia produce dilatacin arteriolar local. La explicacin parece guardar similitud con la de la hiperemia activa. Tal vez, mientras permanece reducido el flujo sanguneo, se rebaja el suministro de oxgeno al tejido y se mengua la concentracin local de oxgeno. Simultneamente crecen las concentraciones de bixido de carbono, ion hidrgeno y metabolitos, al no ser barridos por la sangre tan pronto como se producen. En otros trminos, los eventos de la hiperemia activa y reactiva son similares porque ambos reflejan un desequilibrio del suministro sanguneo y del nivel de la actividad metablica celular. El valor de adaptacin de la hiperemia reactiva consiste en que un tejido que sufre isquemia, a consecuencia quiz de 1-ha oclusin parcial de la arteria que lo abastece, tiende automticamente a mantener su suministro sanguneo mediante la dilatacin arteriolar local.

Controles reflejos Nervios simpticos La mayora de las arteriolas del cuerpo estn abundantemente provistas de fibras nerviosas postganglionares simpticas. Estos nervios (con una excepcin importante) liberan norepinefrina, la cual acta en el msculo liso vascular para producir la vasoconstriccin. Los nicos rganos cuyas arteriolas no se hallan bajo un influjo considerable de estas fibras constrictoras son el cerebro y el corazn. (El valor de adaptacin de estas excepciones quedar claro despus de explicar el papel de estos nervios simpticos.) Si casi la totalidad de los nervios que van a las arteriolas son de accin constrictora, cmo puede lograrse la dilatacin arteriolar refleja? Dado que los nervios simpticos rara vez se encuentran en reposo completo, y antes bien descargan a cierta tasa finita que vara de un rgano a otro, los nervios causan siempre algn grado de constriccin tnica; a partir de esta posicin bsica, una mayor constriccin se produce por aumento de la actividad simptica, mientras la dilatacin puede lograrse por disminucin de la tasa de actividad simptica por debajo del nivel bsico. La piel ofrece un ejemplo excelente de estos procesos (Figura 9-31). En una persona normal, no excitada, que se halle a temperatura ambiente, las arteriolas de la piel estn ya bajo el influjo de una tasa alta de descarga simptica; un estmulo adecuado (temor, prdida de

sangre, etc.) causa el aumento reflejo de esta actividad; las arteriolas se recogen ms an, y la piel palidece. Por el contrario, un aumento en la temperatura del cuerpo inhibe en forma refleja los nervios simpticos que van a la piel, las arteriolas se dilatan, y la piel se colorea. No puede hacerse demasiado hincapi en esta generalizacin: el control de los nervios constrictores simpticos que van al msculo liso arteriolar puede desempear funciones de dilatacin o constriccin. A diferencia de los procesos de hiperemia activa y reactiva, las funciones primordiales de estos nervios se relacionan no con la coordinacin de las necesidades metablicas locales y flujo sanguneo, sino con los reflejos que ayudan a mantener en todo momento un suministro sanguneo adecuado a rganos vitales tales como el cerebro y el corazn. Estos reflejos tienen como denominador comn la regulacin de la presin sangunea arterial; se los describir detalladamente en una seccin posterior. Hay, como dijimos, una excepcin a la generalizacin de que los nervios simpticos que van a las arteriolas liberan norepinefrina. Un grupo de nervios simpticos (no, parasimpticos) que van a las arteriolas del msculo esqueltico libera por el contrario acetilcolina, la cual causa la dilatacin arterial y el aumento de flujo sanguneo. Debe todava destacarse que la mayora de los nervios simpticos que van a la arteriolas del msculo esqueltico liberan norepinefrina; estas arteriolas reciben pues un conjunto doble de nervios simpticos. La nica funcin conocida de las fibras vasodilatadoras se encuentra en la respuesta al ejercicio o tensin; se la explicar en una seccin posterior; las fibras vasoconstrictoras ras median en todas las dems situaciones que implica control nervioso de las arteriolas del msculo esqueltico.

Nervios parasimpticos Con una sola excepcin importante (los vasos sanguneos de ciertas reas del tracto genital) no existen en las arteriolas una inervacin parasimptica considerable. Es cierto que la estimulacin de los nervios parasimpticos que van a ciertas glndulas se asocia con un aumento de flujo sanguneo, pero esto puede ser secundario frente al incremento de actividad metablica que los nervios inducen en la glndula, con el resultado de hiperemia activa local. Hormonas Varias hormonas causan constriccin o dilatacin del msculo liso arteriolar, y ua de las ms importantes la epinefrina; hormona que libera la mdula suprarrenal. En la mayora d los lechos vasculares, la epinefrina, como los nervios simpticos, causa vasoconstriccin; como algo sorprendente, en otros lechos vasculares, la epinefrina puede inducir vasodilatacin. Es probable, sin embargo, que los efectos de la epinefrina circulante en las arteriolas sean cuantitativamente de poca importancia si se los compara con los de la norepinefrina liberada

por las terminaciones nerviosas simpticas. La angiotensina, hormona que se explicar en el Captulo 12, puede tambin en ciertas condiciones, ejercer funciones de constriccin respecto de las arteriolas. La Figura 9-32 resume los factores que determinan el radio arteriolas. Capilares En cualquier momento dado, aproximadamente el 5 por ciento del total de sangre que circula est fluyendo a travs de los capilares. Sin embargo, este 5 por ciento es realmente la nica sangre del sistema cardiovascular que est realizando la funcin final de todo el sistema, a saber, la del intercambio de nutrientes y productos finales metablicos. Todos los dems segmentos del rbol vascular estn al servicio de la meta general de lograr un adecuado flujo sanguneo a travs de los capilares. Estos baan todos los tejidos del cuerpo; ninguna clula est a ms de 0,005pg'de un capilar. Las distancias de difusin son, por lo tanto, muy pequeas, y el intercambio es de gran eficiencia. En una persona adulta hay millares de millas de capilares, y cada uno de stos tiene apenas aproximadamente 1 mm de longitud.

La estructura de los capilares vara en cierta forma a travs del cuerpo, pero el capilar tpico (Figura 9-33) es un tubo de paredes delgadas de clulas endoteliales, carente de tejido elstico, tejido conjuntivo, y de msculo liso que impida la transferencia de agua y solutos. Las clulas achatadas que constituyen el tapizado endotelial se entrelazan como las piezas de un rompecabezas. Esta ligera membrana capilar se comporta como si estuviera llena de poros diminutos, a travs de los cuales cruzaran fcilmente las partculas de agua y soluto ms pequeas que las protenas. La permeabilidad de los capilares vara a travs del organismo, encontrndose los de mxima permeabilidad en el hgado, mientras los de mnima estn en el cerebro. Ningn capilar es, sin embargo, tan permeable que deje escapar los eritrocitos.

Anatoma de la red capilar: La Figura 9-34 ilustra en forma esquemtica la anatoma general de los vasos pequeos que constituyen la denominada microcirculacin. La sangre entra a la red capilar, procedente de las arteriolas. Los tejidos parecen tener, en su mayora, dos tipos diferentes de capilares: los capilares propia mente dichos, y los canales de comunicacin. Estos conectan directamente las arteriolas con las vnulas. De ellos sale y a ellos regresa la red de los propios capilares, a travs de los cuales se intercambian realmente los materiales. EI sitio de salida de un capilar est protegido por un anillo de msculo liso, denominado esfnter precapilar, el cual se abre y se cierra continuamente en tal forma que el flujo a travs de cualquier capilar es intermitente. Por lo general, cuanto ms activo est el tejido en un momento dado, tanto mayor es el nmero de esfnteres precapilres abiertos. Los esfnteres pueden considerarse, en la mejor de las formas, como estructuras que operan en concordancia con el msculo liso arteriolar para regular no slo el flujo sanguneo total a travs de los capilares del tejido sino tambin el nmero de capilares que funcionan.

Resistencia de los capilares Dada la estrechez de un capilar, ste presenta una resistencia considerable al flujo, pero dicha resistencia no reviste gran importancia para la funcin cardiovascular por dos razones: (1) A pesar del hecho de ser los capilares realmente ms estrechos que las arteriolas, el gigantesco nmero total de capilares le proporciona al flujo un rea de corte transversal tan grande que la resistencia total de todos los capilares es considerablemente inferior a la de las arteriolas. (2) Dado que los capilares no tienen msculo liso, su radio (y por lo tanto su resistencia) no est sujeto al control activo, y refleja simple mente el volumen de sangre que les llega por las arteriolas (y el volumen que sale a travs de las vnulas).

Velocidad del flujo sanguneo capilar La Figura 9-35 ilustra un modelo mecnico sencillo de una serie de bolas de 1 cm de dimetro, impelidas hacia abajo a travs de un tubo cuyas ramificaciones son ms estrechas. Aunque cada tubo tributario tiene un corte transversal ms pequeo que el del tubo principal, la suma de los cortes transversales tributarios aventaja en mucho el rea del tubo mayor. Supongamos que, en ste, cada bola se desplaza a razn de 3 cm/min. Si las bolas tienen 1 cm de dimetro y se desplazan de a dos en fondo, cada minuto salen del tubo ancho seis bolas que entran luego a los tubos estrechos. Es claro, por lo tanto, que de stos tienen que estar saliendo seis bolas por minuto. A qu velocidad se desplaza cada bola por los tubos menores? La respuesta es: a 1 cm/min. Este ejemplo ilustra la siguiente generalizacin importante: cuando una corriente continua se desplaza a travs de conjuntos consecutivos de tubos, disminuye la velocidad del flujo al aumentar la suma de reas de corte transversal de tos tubos. Este es exactamente el caso del sistema cardiovascular (ver Figura 9-36); es grande la velocidad de la sangre en la aorta, disminuye luego progresivamente en las arterias y arteriolas, y es marcada su reduccin al pasar a travs del rea inmensa de corte transversal de los capilares (600 veces ms extensa que el rea de corte transversal de la aorta). La velocidad crece luego cada vez ms en las vnulas y venas porque disminuye el rea de corte transversal. Este fenmeno de adaptacin reviste gran importancia; la sangre fluye a travs de los capilares tan lentamente (0,07 cm/seg) que resulta adecuado el tiempo para el intercambio de nutrimientos y productos finales metablicos entre la sangre y los tejidos.

Difusin a travs de la pared capilar: intercambios de nutrimientos y productos finales metablicos No hay transporte activo de soluto a travs de la pared capilar, y los materiales cruzan primordialmente por simple difusin pasiva. Como se describe en la seccin siguiente, hay algn desplazamiento de lquido por flujo masivo, pero es de mnima importancia para el intercambio de nutrientes y productos finales metablicos. Los factores que determinan las tasas de difusin se explicaron en el Capitulo 2. Por penetrar fcilmente a las membranas celulares las sustancias solubles en grasas, es probable que en realidad pasen en forma directa a travs de las clulas capilares endoteliales. Muchos iones y molculas son, por el contrario, de baja solubilidad en las grasas, y pasan a travs de poros ubicados entre las clulas endoteliales adyacentes. De todos modos, casi todos los nutrientes y productos finales metablicos se difunden con gran rapidez a travs del capilar. Cul es la secuencia de eventos implicados en las transferencias entre los capilares y las clulas (Figura 9-37)? Las clulas de los tejidos no intercambian material directamente con la sangre; el lquido intersticial acta siempre como intermediario. As pues, los nutrientes se difunden a travs de la pared capilar al interior del lquido intersticial, del cual logran la entrada a las clulas. Y a la inversa, los productos finales metablicos se desplazan primero a travs de las membranas celulares hacia el interior del lquido intersticial, del cual se difunden hacia el interior del plasma. Deben tenerse siempre en cuenta, por lo tanto, dos procesos a travs de las membranas, el que cruza la pared capilar y el que cruza la membrana celular del tejido. El paso de la membrana celular puede ocurrir por difusin o por transporte intervenido, pero como queda ya explicado, el desplazamiento transcapilar ocurre siempre por difusin. Dado que para lograr el transporte neto de cualquier sustancia por difusin se requiere un gradiente de concentracin, la difusin transcapilar de nutrimientos y productos finales metablicos procede primordialmente en una direccin, dados los gradientes de difusin que para estas sustancias hay entre la sangre y el lquido intersticial.

Cmo se generan estos gradientes de difusin? Tomemos dos ejemplos, el del desplazamiento transcapilar de la glucosa y el del bixido de carbono del msculo. Despus de su acarreo desde el lquido intersticial hasta el interior de las clulas musculares mediante mecanismos de transporte intervenido, la glucosa es objeto de consumo continuo; su remocin del lquido intersticial rebaja la concentracin de glucosa en dicho lquido por debajo de la del plasma, y

crea el gradiente para la difusin de la glucosa que sale del capilar. Las clulas musculares producen continuamente bixido de carbono, creando as un aumento en la concentracin de bixido de carbono intracelular que causa la difusin del bixido de carbono hacia el interior del lquido intersticial; esto, a su vez, hace que la concentracin de bixido d carbono intersticial sea mayor que la del plasma y produce la difusin de bixido de carbono hacia el interior del capilar. Escogimos estos ejemplos particulares para destacar el hecho de que el desplazamiento neto de una sustancia entre el lquido intersticial y las clulas es el evento que establece los gradientes de difusin plasmtico intersticial transcapilar, sin que importe que la sustancia se desplace a travs de la membrana celular por difusin o por transporte intervenido. Cuando un tejido incrementa su tasa de metabolismo, debe obviamente recibir ms nutrimientos de la sangre y eliminar ms productos finales metablicos. Un mecanismo importante para conseguir esto es la hiperemia activa, ya descrita, la cual incrementa el flujo sanguneo que le llega al tejido. Un segundo mecanismo importante y muy sencillo implica alteraciones del gradiente de concentracin plasmtico intersticial. Volvamos al ejemplo de la glucosa y el msculo. Cuando el msculo intensifica su actividad, aumenta tambin su captacin de glucosa, reduciendo as la concentracin intersticial de sta por debajo del nivel normal. Esto establece un aumento en el gradiente de concentracin de glucosa plasmtico intersticial el cual incrementa la difusin neta de la glucosa que sale del capilar. En otros trminos, este cambio en el gradiente de concentracin permite que se extraiga de la sangre una parte mayor del total de glucosa sangunea, al pasar sta a travs de los capilares. No se requiere pues una correlacin absolutamente estricta entre la actividad de un tejido y su suministro sanguneo, al menos dentro de ciertos lmites reducidos. Cambios similares producidos en los gradientes de difusin le permiten a un tejido obtener nutrimientos y eliminar productos finales metablicos en forma adecuada, a pesar de ciertas reducciones moderadas en su flujo sanguneo. Debe quedar ya clara la forma en que funciona el lquido intersticial como ambiente inmediato real de las clulas del organismo, y en la cual constituye el ambiente interno. Flujo masivo que cruza la pared capilar: distribucin del lquido extracelular Dada la alta permeabilidad al agua y a casi todos los solutos del plasma, exceptuadas las protenas plasmticas, la pared capilar se comporta como un filtro poroso a travs del cual el plasma libre de protenas se desplaza por flujo masivo, proceso denominado ultrafiltracin, bajo la influencia de un gradiente de presin hidrosttica. La magnitud del flujo masivo es directamente proporcional a la diferencia de presin hidrosttica entre el interior y la parte externa del capilar, esto es, entre la presin sangunea capilar y la presin liquido intersticial. Normalmente la presin es mucho mayor que la segunda, de tal manera que existe un gradiente considerable de presin hidrosttica que impulsa la filtracin del plasma libre de protenas a salir de los capilares hacia el lquido intersticial. Por qu pues no se filtra todo el plasma hacia el espacio intersticial, en lugar de permanecer dentro de los capilares? Fue Starling (cuyo nombre se asocia a la ley ya mencionada que l dilucid) el primero en lograr dar una explicacin basada en los principios de la osmosis. En el Captulo 2 explicamos la forma en que ocurre un desplazamiento neto de agua a travs de una membrana semipermeable, desde una solucin de alta concentracin acuosa a otra solucin acuosa de baja concentracin. Recurdese que la concentracin del agua depende de la concentracin de las molculas o iones de soluto disueltos en el agua. Cuando en dos soluciones A y B, separadas por una membrana semipermeable, son exactamente iguales las concentraciones de todos los solutos, son tambin idnticas las soluciones acuosas y no se presenta ningn desplazamiento neto de agua. Cuando, sin embargo, a la solucin A se le agrega cierta cantidad de una sustancia no-penetrante, se reduce la concentracin acuosa de A por debajo de la concentracin de la solucin B, y ocurre entonces por osmosis un desplazamiento neto de agua de B a A. Es de gran importancia el hecho de que el flujo osmtico del agua arrastra consigo cualesquiera solutos disueltos respecto de los cuales la membrana es altamente permeable. As pues, una diferencia en la concentracin acuosa puede originar el movimiento tanto del agua como del soluto penetrante, en una forma

virtualmente imposible de distinguir de la del flujo masivo producido por una diferencia de presin hidrosttica. La diferencia de concentracin acuosa originada en la presencia del soluto no-penetrante puede expresarse por lo tanto en unidades de presin (milmetros de mercurio). Este anlisis puede aplicarse ahora a los desplazamientos del lquido capilar. El plasma del interior del capilar y el lquido intersticial que hay fuera de ste, contienen grandes cantidades de solutos (cristaloides) de pesos moleculares livianos, por ejemplo, sodio, cloruro, o glucosa. Puesto que el tapizado de capilares es altamente permeable a todos estos cristaloides, todos ellos tienen concentraciones casi idnticas en las dos soluciones. Hay diferencias pequeas de concentracin que se presenten sustancias consumidas o producidas por las clulas, pero tales diferencias se anulan mutuamente y, segn esto, ninguna diferencia significativa de concentracin acuosa es causada por la presencia de los cristaloides. Por el contrario, las protenas del plasma no pueden difundirse a travs de la pared capilar sino con mucha limitacin, y tienen por lo tanto una concentracin liquidointersticial muy baja. Esta diferencia de concentracin proteica entre el plasma y el lquido intersticial significa que la concentracin acuosa del plasma es ms baja que la del lquido intersticial, e induce un flujo osmtico de agua del compartimiento intersticial hacia el interior del capilar. Juntamente con el agua son arrastrados todos los diferentes tipos de crstaloides disueltos en el lquido intersticial. As pues, el flujo osmtico del lquido, como el flujo masivo, no altera las concentraciones de sustancias de bajo peso molecular existentes en el plasma o en el lquido intersticial. En resumen, dos fuerzas opuestas actan para desplazar el lquido a travs del capilar: (1) la diferencia de presin hidrosttica que hay entre la presin sangunea capilar y la presin liquidointersticial favorece la salida de un plasma libre de protenas que se filtra a travs del capilar; (2) la diferencia de concentracin acuosa que hay entre el plasma y el lquido intersticial, originada en las diferencias de concentracin de protenas, favorece el desplazamiento osmtico del lquido intersticial hacia el interior del capilar. Segn esto, los movimientos del lquido dependen directamente de cuatro variables: presin hidrosttica capilar, presin hidrosttica intersticial, concentracin de protenas del plasma, y concentracin proteica liquido intersticial. De manera cuantitativa podemos considerar ahora la forma en que estas variables actan para desplazar el lquido a travs de la pared capilar (Figura 9-38). Cuando la sangre corre a travs de las arteriolas se ha disipado ya gran parte de la presin sangunea arterial, de tal manera que la presin al principio del capilar es de 35 mm Hg. Dado que el capilar ofrece tambin resistencia al flujo, la presin disminuye continuamente hasta 15 mm Hg al final del capilar. La presin intersticial se acerca tanto a cero que se la puede despreciar. La diferencia de concentracin proteica existente entre el plasma y el lquido intersticial causa una diferencia en la concentracin acuosa (la concentracin acuosa del plasma es inferior a la concentracin acuosa del lquido intersticial), la cual induce un flujo osmtico del lquido hacia el interior del capilar, equivalente al producido por una diferencia de presin hidrosttica de 25 mm Hg. Es evidente que, en la primera parte del capilar, la diferencia de presin hidrosttica es mayor que las fuerzas osmticas, y se presenta un movimiento neto del lquido hacia la parte externa del capilar; en la ltima parte de ste, sin embargo, una fuerza neta causa un desplazamiento del lquido hacia el interior del capilar (cuyo nombre es absorcin). El resultado neto es el de que los eventos capilares iniciales y finales tienden a anularse mutuamente, y hay poca prdida o ganancia neta general de lquido (Figura 9-38A). En una persona normal hay poca filtracin neta; como veremos, sta es devuelta a la sangre por los linfticos. El anlisis de la dinmica del lquido capilar en trminos de eventos diferentes que ocurren en las terminaciones arteriales y venosas del capilar, constituye una simplificacin exagerada. Es probable que en cualquier capilar dado se presente, a lo largo de toda su longitud, o filtracin neta, o absorcin neta, porque la arteriola que lo abastece est tan dilatada o tan recogida que puede alcanzar, a todo lo largo del capilar, una presin hidrosttica capilar superior o inferior a los 25 mm Hg. Esto no altera el concepto bsico de que, tomado en conjunto, un lecho capilar manifiesta absorcin o filtracin netas, segn los niveles promedio de las presiones hidrostticas que haya dentro de los capilares individuales que constituyen el lecho.

La Figura 9-3813 y C ilustra, sin embargo, los efectos que en este equilibrio causa la presin capilar cambiante. En B, las arteriolas del rgano se han dilatado, y se aumenta por lo tanto la presin capilar, dado que en el paso a travs de las arteriolas se disipa una cantidad menor de presin arterial. Predomina ahora la filtracin hacia la parte externa, y parte del plasma entra al lquido intersticial. Por el contrario, la marcada constriccin arteriolar (Figura 9-38C) produce una disminucin en la presin capilar, y un movimiento neto del lquido intersticial hacia el interior del compartimiento vascular. En la Figura 9-38D puede observarse la forma en que la absorcin o la filtracin netas pueden producirse en ausencia de cambios de presin capilar, cuando quiera que se altere la concentracin de protenas plasmticas. As pues, en la enfermedad heptica disminuye la sntesis proteica, se reduce la concentracin de protenas plasmticas, se aumenta la concentracin acuosa del plasma, ocurre filtracin neta, y se acumula el lquido en el espacio intersticial.

La diferencia de concentracin proteica transcapilar puede tambin ser reducida por un evento completamente distinto, a saber, la filtracin de la protena a travs de la pared capilar hacia el intersticio, dondequiera que est daado el tapizado. Esto elimina la diferencia de concentracin proteica, y ocurre el edema local como resultado de la diferencia desenfrenada de presin hidrosttica que acta todava a travs del capilar. La acumulacin de lquido en una ampolla es un ejemplo excelente. Debe ser ya evidente la funcin principal de este equilibrio entre la filtracin y la absorcin: determina la distribucin del volumen del lquido extracelular entre los compartimientos vasculares e intersticiales. Evidentemente la capacidad del corazn para bombear sangre depende de la presencia de un volumen adecuado de sangre dentro del sistema. Recurdese que el volumen del lquido intersticial es tres o cuatro veces mayor que el volumen del plasma; por lo tanto, el lquido intersticial sirve de depsito que puede suministrar lquido adicional al sistema circulatorio, o retirar el exceso. El papel importante que este equilibrio juega en la respuesta fisiolgica a muchas situaciones, tales como la hemorragia, se explicar en una seccin posterior. Debe hacerse hincapi nuevamente en que la filtracin y la absorcin capilares no alteran las concentraciones de ninguna sustancia (distinta de la protena), dado que su movimiento se realiza por flujo masivo; es decir, todo lo que hay en el plasma (a excepcin de la protena) o en el lquido intersticial se mueve conjuntamente. La razn de que este proceso de la filtracin no juegue papel importante alguno en el intercambio de nutrientes y productos finales metablicos entre el capilar y los tejidos, consiste en que la cantidad total de una sustancia (tal como la glucosa o el oxgeno), que se desplaza hacia el interior o hacia la parte externa del capilar durante el flujo masivo, es extremadamente pequea en comparacin con las cantidades que se desplazan por difusin. Por ejemplo, durante un solo da aproximadamente 20.000 g de glucosa cruzan el capilar hacia el lquido intersticial, por difusin, pero solamente 20 g entran por flujo masivo. Naturalmente, slo una parte reducida de esta glucosa es utilizada por las clulas, y el resto se desplaza de nuevo hacia el interior de la sangre, casi enteramente por difusin.

Venas La mayor parte de la presin que el corazn ejerce en la sangre se disipa al fluir sta a travs de las arteriolas y capilares, de tal manera que la presin de las vnulas pequeas es tan slo aproximadamente de 15 mm Hg, y no queda sino una presin reducida para impulsar nuevamente la sangre hasta el corazn. Una de las funciones principales de las venas es la de actuar como conductos de baja resistencia al flujo sanguneo, en su regreso de los tejidos hasta el corazn. Tal funcin se realiza de manera tan eficiente que la cada total de presin desde la vnula hasta la aurcula derecha es slo de 10 mm Hg aproximadamente, siendo la presin auricular derecha de 0 a 5 mm Hg. La resistencia es baja porque las venas tienen un gran dimetro. Esto completa la descripcin de los cambios de presin a travs del rbol vascular. Los perfiles de presin normal para la circulacin sistmica y pulmonar aparecen en la Figura 9-39. Ntese que las presiones pulmonares son considerablemente ms reducidas que las presiones sistmicas, por razones que en breve explicaremos. Ntese asimismo que la resistencia que presentan las arteriolas amortigua de manera efectiva el pulso; al hacerlo, las arteriolas convierten el flujo arterial pulstil en un flujo capilar continuo. Las venas realizan una segunda funcin cuya mxima importancia se vino a apreciar muy recientemente: regulan su capacidad total para ajustar las variaciones del volumen sanguneo. Las venas constituyen el ltimo conjunto de tubos a travs de los cuales debe fluir la sangre, en su viaje hacia el corazn. La fuerza que impulsa de manera inmediata este retorno venoso es la presin venosa (ms precisamente, el gradiente de presin que hay entre las venas y las aurculas). A su vez, la tasa de retorno venoso, esto es, el flujo de entrada a las aurculas, es uno de los principales factores determinantes de la presin auricular: En una seccin anterior dedicada al control del dbito cardaco hicimos hincapi en que la presin auricular era el principal factor determinante del volumen diastlico final ventricular y, por ende, del control intrnseco del volumen del latido. Combinando estas dos afirmaciones, vemos ahora que la presin venosa es un factor determinante crucial del volumen del latido, a travs de la mediacin de la presin auricular y del volumen diastlico final ventricular.

Determinantes de la presin venosa Los factores que determinan la presin en cualquier tubo elstico, como sabemos, son el volumen del lquido que hay dentro de l y la dilatabilidad de sus paredes. Segn esto, el volumen sanguneo total es un factor determinante de considerable importancia, respecto de la presin venosa. Las venas difieren de las arterias en cuanto sus paredes son ms delgadas y mucho ms dilatables, y pueden acomodar grandes volmenes de sangre con poco aumento de la presin interna. Este aspecto se ilustra comparando la Figura 9-40 con la 9-39; aproximadamente el 60 por ciento del volumen sanguneo total se halla presente en las venas sistmicas, en cualquier momento dado, pero la presin venosa tiene un promedio inferior a los 10 mm Hg. Por el contrario, las arterias sistmicas contienen menos del 15 por ciento de la sangre, a una presin de 100 mm Hg aproximadamente. Esta relacin de presin-volumen de las venas les permite actuar en calidad de depsito con relacin a la sangre. Las paredes de las venas contienen msculo liso, abundantemente inervado por nervios vasoconstrictores simpticos, cuya estimulacin causa la constriccin venosa, aumentando as la rigidez de las paredes, esto es, hacindolas menos dilatables, y elevando la presin de la sangre que se encuentra dentro de las venas. El aumento de presin venosa impulsa una mayor cantidad de sangre a salir d las venas para entrar en el corazn derecho. As pues, la constriccin venosa ejerce en el retorno venoso exactamente el mismo efecto de una transfusin. La gran importancia de este efecto puede apreciarse mediante el ejemplo de la Figura 9-41. Una gran disminucin del volumen sanguneo total reduce inicialmente las presiones de todo el sistema circulatorio, incluyendo las venas; disminuye el retorno venoso al corazn, y decrece el gasto cardaco. Sin embargo, los reflejos que vamos a describir causan un aumento en la descarga simptica que recibe el msculo liso venoso, el cual se contrae haciendo regresar as la presin venosa al punto normal, y restableciendo el retorno venoso y el gasto cardaco.

Hay dos mecanismos ms que pueden disminuir la capacidad venosa, aumentar la presin venosa, y facilitar el retorno venoso; son la "bomba" del msculo esqueltico y los efectos que causa la respiracin en las venas torcicas y abdominales ("bomba" respiratoria). Durante la contraccin del msculo esqueltico, las venas que van a travs del msculo se comprimen en parte, reduciendo as su dimetro y disminuyendo la capacidad venosa. Como se expondr en el Captulo 10, durante la inspiracin el diafragma desciende, impele los contenidos abdominales y aumenta la presin abdominal. Las grandes venas que cruzan el abdomen se comprimen parcialmente con tal incremento de presin; esto facilita el desplazamiento de la sangre pero slo en direccin al corazn, porque las vlvulas venosas de las piernas impiden el reflujo. Simultneamente disminuye la presin del pecho (trax), y tal disminucin se transmite pasivamente a las venas intratorcicas y a las aurculas derechas. El efecto neto es el de elevar el gradiente de presin entre la aurcula derecha y las venas que hay fuera del trax; segn esto, se ampla el retorno venoso al corazn.

En resumen (Figura 9-42), los efectos del tono del msculo venoso, de la bomba del msculo esqueltico, y de la bomba respiratoria consisten en facilitar el retorno de la sangre al corazn. Como resultado neto, la presin auricular y, por ende, el dbito cardaco resultan determinados en gran parte por estos factores.

Efectos de la constriccin venosa en la resistencia al flujo Hemos visto que la disminucin del dimetro de las venas aumenta la presin venosa, la cual incrementa el retorno venoso al corazn. Sin embargo, tal reduccin aumenta asimismo la resistencia del flujo, fenmeno que retardara el retorno venoso si el efecto de la constriccin venosa en la resistencia no fuera tan pequeo que no se lo pudiera despreciar. Las venas tienen dimetros tan grandes que una ligera reduccin de tamao (el cual es de grandes efectos en la capacidad venosa) produce un aumento reducido en la resistencia. Es exactamente lo contrario de las arteriolas, las cuales son tan estrechas que en todo momento contienen poca sangre (Figura 9-40), y una reduccin mayor causa poco efecto en el desplazamiento sanguneo hacia el corazn, pero una disminucin de dimetro, por pequea que sea, produce un marcado aumento en la resistencia al flujo. El flujo de regreso al corazn tiende por lo tanto a ser obstaculizado por la constriccin arteriolar, y acrecentado por la constriccin venosa. Debe destacarse, sin embargo, que los aumentos de resistencia venosa de proporciones anormales, provenientes por ejemplo de una coagulacin interna o de un tumor que comprime desde fuera, pueden obstaculizar notablemente el flujo sanguneo. En tales condiciones, la sangre se acumula detrs de la lesin, se elevan las presiones de las venas pequeas y de los capilares que drenan en la vena ocluida, aumenta la filtracin capilar, y el tejido se vuelve edematoso, esto es, se hincha por el exceso de lquido intersticial. Las vlvulas venosas Muchas venas del cuerpo, particularmente de los miembros, tienen vlvulas que se cierran en tal forma que slo permiten el flujo hacia el corazn (Figura 9-43). Por qu son necesarias tales vlvulas si el gradiente de presin creado por la contraccin cardaca desplaza la sangre siempre en direccin al corazn? Hemos visto la forma en que otras dos fuerzas, la bomba muscular y el movimiento inspiratorio, facilitan el flujo de la sangre venosa. Cuando estas fuerzas comprimen las venas, la sangre tendera a correr en ambas direcciones si no estuvieran all las vlvulas para impedir el reflujo. Como veremos, las vlvulas desempean asimismo un papel decisivo en la compensacin de los efectos causados por la postura erecta.

Linfticos Los linfticos no forman, de suyo, parte del sistema circulatorio, sino ms bien constituyen una ruta unidireccional del lquido intersticial a la sangre. En el hombre, el sistema linftico constituye una red amplia de vasos delgados semejantes a las venas. Se presentan como un grupo de capilares linfticos ciegos que se encuentran en casi todos los rganos del cuerpo. Tales capilares son, en apariencia, permeables virtualmente a todos los elementos del lquido intersticial (incluyendo la protena), los cuales se difunden o se filtran hacia el interior de ellos. La linfa, de color amarillo plido, se desplaza a travs de los vasos, los cuales convergen para formar vasos cada vez mayores. Finalmente, los mayores entre los vasos linfticos drenan en las venas de la parte inferior del cuello. As pues, los linfticos acarrean el lquido desde el lquido intersticial hasta el interior de la sangre.

Funciones del sistema linftico Retorno del exceso de lquido filtrado En una persona normal, la cantidad de lquido que cada da se filtra del os capilares es ligeramente superior a la cantidad reabsorbida. Tal exceso es devuelto a la sangre a travs de los linfticos. En parte por esta razn, el mal funcionamiento linftico conduce al aumento de lquido intersticial, o sea, al edema. Retorno de la protena a la sangre Los capilares del cuerpo tienen, en su mayora, una ligera permeabilidad a la protena, y segn eso, hay una prdida estable reducida de protena que, proviniendo de la sangre, entra al lquido intersticial. La protena regresa a travs de los linfticos. El rompimiento de este ciclo es, sin duda alguna, la causa ms importante del edema que se observa claramente en los pacientes aquejados de mal funcionamiento linftico. Dado que de los capilares se pierde normalmente (en pequeas cantidades) la protena, la falla de los linfticos en la tarea de su remocin le permite a la concentracin intersticial de protena aumentarse hasta el nivel de la del plasma. Dicha falla reduce o elimina la diferencia de concentracin proteica y, por consiguiente, la diferencia de concentracin acuosa a travs de la pared capilar, y permite el desplazamiento neto de ciertas cantidades de lquido que salen del capilar y entran al espacio intersticial. Funciones especficas del transporte Adems de estas funciones no especficas del transporte, los linfticos suministran, asimismo, la va por la cual llegan ciertas sustancias especficas a la sangre. La ms importante es la grasa absorbida del tracto gastrointestinal. Es probable que ciertas hormonas de alto peso molecular lleguen a la sangre a travs de los linfticos.

Ndulos Linfticos Adems de sus funciones de transporte, el sistema linftico desempea un papel decisivo en las defensas del cuerpo contra la enfermedad. Esta funcin, en que median los ndulos linfticos ubicados a lo largo de los vasos linfticos, se explica en el Captulo 15. Mecanismo del flujo linftico Cmo se desplaza la linfa sin un corazn que la impulse? La mejor explicacin que se conozca actualmente es la de que el flujo linftico depende ante todo de fuerzas que se hallan fuera de los vasos, por ejemplo, de la accin de bombeo de los msculos mediante la cual desaguan los linfticos, y de los efectos de la respiracin en las presiones de la caja torcica. Dado que los linfticos tienen vlvulas semejantes a las de las venas, las presiones externas permitiran tan slo un flujo unidireccional. Centros cerebrales de control cardiovascular El centro primario de control cardiovascular se encuentra en el bulbo, que es el primer segmento del cerebro, situado encima de la mdula espinal. Los axones de las neuronas que comprende este centro hacen conexiones sinpticas con las neuronas autnomas, y a travs de tales conexiones ejercen un influjo de dominio sobre ellas. El centro cardiovascular bulbar es absolutamente esencial para la regulacin de la presin sangunea. Las neuronas bulbares correspondientes se dividen a veces en centros cardacos y vasomotores, que se subdividen luego y se clasifican, pero por constituir realmente estas reas redes difusas de neuronas altamente interconectadas, preferimos llamar toda el rea centro cardiovascular bulbar. Un aspecto importante de su funcin es la de la inervacin recproca. La distribucin sinptica de los axones bulbares y la entrada a sus cuerpos celulares son tales que cuando se estimulan los nervios parasimpticos que van al corazn, se inhiben por lo general simultneamente los nervios simpticos que van al corazn como tambin los que van a las arteriolas y a las venas (Figura 9-49). Y a la inversa, la inhibicin parasimptica y la estimulacin simptica se 2 provocan por lo comn en forma simultnea . Este patrn es importante porque hay siempre alguna descarga continua de nervios autnomos. Puede por lo tanto reducirse la frecuencia cardaca mediante dos eventos simultneos: inhibicin de la actividad simptica que va al ndulo SA, y aumento de la actividad parasimptica que va al ndulo SA. La inversa es asimismo valedera para la aceleracin del corazn. Por el contrario, tan slo las fibras simpticas inervan significativamente el msculo ventricular mismo, y el msculo liso arteriolar y venoso. Sin embargo, la actividad muscular puede reducirse todava por debajo del nivel normal mediante la inhibicin de la actividad simptica bsica. Otras reas del cerebro, particularmente del hipotlamo, tienen un influjo importante en la presin sangunea, pero hay buenas razones para creer que la mayora de ellas ejercen sus efectos a travs de los centros bulbares; es decir, los impulsos nerviosos procedentes de ellas descienden al bulbo, y a travs de conexiones sinpticas alteran la descarga de las neuronas bulbares primarias. Es a travs de estas vas por donde factores tales como el hambre, el dolor, la ira, la temperatura corporal, y muchos otros pueden alterar la presin sangunea. Hay una excepcin importante: las fibras vasodilatadoras simpticas que van a las arteriolas del msculo esqueltico aparentemente no estn controladas por los centros bulbares, pero se hallan bajo el influjo directo de las vas neurnicas que se originan en la corteza cerebral y el hipotlamo. Esta va y las vasodilatadoras simpticas se activan nicamente durante el ejercicio y la tensin, y no desempean papel alguno en ninguna de las muchas otras respuestas cardiovasculares.

Respiracin
La mayora de las clulas del cuerpo humano obtienen casi toda su energa de reacciones qumicas relacionadas con el oxgeno. Adems, las clulas deben ser capaces de eliminar el principal producto final de estas oxidaciones: el bixido de carbono. Un organismo unicelular puede intercambiar directamente oxgeno y bixido de carbono cr, el ambiente externo, pero obviamente esto es imposible para la mayora de las clulas de un organismo complejo corno es el cuerpo humano, pues solamente una parte reducida de todas las clulas (piel, tapizado gastrointestinal, superficie respiratoria) se halla en contacto directo con el ambiente externo. Para sobrevivir, los animales superiores han tenido que desarrollar sistemas especializados para el suministro de oxgeno y eliminacin del bixido de carbono. Estos sistemas no son los mismos en todos los animales complejos, ya que la evolucin sigue a menudo simultneamente varios caminos. En los peces, los rganos de intercambio de g. es con el ambiente externo son las branquias; en el hombre, son los pulmones. Han aparecido asimismo componentes sanguneos especializados que permiten el transporte de grandes cantidades de oxgeno y bixido de carbono, entre los pulmones y las clulas. En el hombre, en estado de reposo, las clulas orgnicas consumen aproximadamente 200 mi de oxgeno por minuto. En condiciones de gran demanda de oxgeno, la tasa de consumo de oxgeno puede aumentar hasta tres veces. Simultneamente se eliminan cantidades equivalentes de bixido de carbono. Es obvio, por consiguiente, que deben existir mecanismos que coordinen la respiracin con las demandas metablicas. Posteriormente veremos en el Captulo 11 que el control de la respiracin juega tambin un papel importante en la regulacin de la acidez del lquido extracelular. Antes de describir los procesos bsicos del suministro de oxgeno, eliminacin del bixido de carbono, y control de la respiracin, debemos definir los trminos respiracin y sistema respiratorio. Respiracin tiene dos significados diferentes: (1) reaccin metablica del oxgeno con el carbohidrato y otras molculas orgnicas, y (2) intercambio de gas entre las clulas de un organismo y el ambiente externo. Los diferentes pasos del segundo proceso constituyen el tema de este captulo; el primer proceso se expuso en el Captulo 3. El trmino sistema respiratorio se refiere solamente a aquellas estructuras que estn comprometidas en el intercambio de gases entre la sangre y el ambiente externo; no incluye el transporte de gases en la sangre ni el intercambio de gases entre la sangre y los tejidos. Se admite que esta definicin es arbitraria, pues incluye solamente la mitad de los procesos implicados en la respiracin, pero ha llegado a afianzarse por su prolongado uso. El sistema respiratorio comprende los pulmones, las vas que conducen a stos, y la estructura torcica responsable de desplazar el aire hacia el interior de los pulmones y fuera de ellos. Organizacin del sistema respiratorio

Para llegar el aire a los pulmones debe pasar primero a travs de una serie de conductos que conectan los pulmones con la nariz y la boca (Figura 10-1). Hay dos pulmones, el derecho y el izquierdo, dividido cada uno en varios lbulos. Juntamente con el corazn, los grandes vasos, el esfago, y ciertos nervios, los pulmones llenan completamente la cavidad torcica. Los pulmones no son simplemente bombas o sacos; tienen por el contrario una estructura altamente organizada que consta de tubos que contienen aire, vasos sanguneos, y tejido conjuntivo elstico. Los conductos que hay dentro de los pulmones (Figura 10-2) son realmente la continuacin de aqullos que conectan los pulmones con la nariz y la boca. Se denominan, en conjunto, parte conductora del sistema respiratorio, y constituyen una serie de tubos que, en cada una de las numerosas ramificaciones, crecen en nmero y disminuyen en dimetro, como las arterias y las arteriolas. Los ms pequeos de dichos tubos terminan en sacos delgados y ciegos, los alvolos, que son los propios sitios de intercambio de gases, dentro de los pulmones. Tales conductos y los alvolos reciben, en todas sus partes, un rico abastecimiento a travs de los vasos sanguneos que constituyen gran parte de la sustancia pulmonar total (Figura 10-2). Entre los tubos del aire y los vasos sanguneos pulmonares hay grandes cantidades de tejido conjuntivo elstico, el cual juega un papel importante en la respiracin. Los pulmones carecen sin embargo de msculo y son, por lo tanto, recipientes elsticos, pasivos, sin capacidad inherente alguna para aumentar su volumen. La expansin pulmonar se logra, por el contrario, mediante la accin del diafragma (msculo que separa las cavidades torcica y abdominal) y de los msculos que mueven las costillas.

Parte conductora del sistema respiratorio El aire puede entrar a las vas respiratorias por la nariz o por la boca, aunque la nariz es la ruta normal. Pasa luego a la faringe (garganta), va comn a las rutas del aire y del alimento. La

faringe se ramifica en dos tubos; por el uno (esfago) pasa el alimento al estmago, y por el otro, llega el aire a los pulmones. La primera parte de la va del aire, conocida como laringe, alberga las cuerdas vocales. Est protegida contra la entrada del alimento mediante el ajuste de las cuerdas vocales a travs de la apertura traqueal. La laringe se abre en un tubo largo (trquea), ramificado a su vez en dos bronquios que penetran cada uno a un pulmn. Dentro de los pulmones, estos bronquios principales se ramifican en bronquios cada vez ms pequeos hasta llegar finalmente a los tubos mnimos del sistema conductor, los conductos alveolares, de los cuales pasa el aire a los alvolos. Este sistema de tubos conductores vara en cuanto a estructura, y cumple varias funciones importantes: 1 Las cubiertas epiteliales del tracto respiratorio contienen prolongaciones piliformes denominadas cilios, los cuales pegan constantemente contra la faringe (Figura 10-3). Adems, las glndulas epiteliales secretan una sustancia espesa (moco) que tapiza las vas respiratorias hasta los bronquiolos. Cualquier materia especial, tal como el polvo del aire que se inspira, adhiere al moco y, mediante la agitacin continua de los cilios, cae a la faringe para ser luego digerida y eliminada en las materias fecales. Adems de mantener limpios los pulmones, este mecanismo es importante en las defensas totales del organismo contra la infeccin bacteriana, pues muchas bacterias entran al organismo en las partculas del polvo. Una causa importante de las infecciones pulmonares es probablemente la parlisis de la actividad ciliar causada por agentes nocivos, entre los cuales figuran ciertas sustancias del humo del cigarrillo. Esto, junto con la secrecin del moco estimulada por estos mismos agentes, puede causarle al aire una obstruccin parcial o completa debida al moco estacionario. (La tos matinal del fumador constituye el intento de remover dicho moco obstructivo de las vas del aire.) Un segundo mecanismo protector lo suministran las clulas fagocticas que, en gran nmero, se hallan presentes en el tapizado del tracto respiratorio. Ests clulas que engullen polvo, bacterias y detritus, resultan as mismo afectadas por el humo del cigarrillo y otros contaminantes del aire. 2 A medida que el aire fluye a travs de las vas respiratorias, se calienta y se humedece al contacto del tapizado epitelial. 3 Las cuerdas vocales que constituyen dos bandas fuertes de tejido elstico, descansan tensionadas a travs de la luz larngea. Al pasar, el aire las hace vibrar, dando as origen a los diferentes sonidos que constituyen el lenguaje. 4 Las paredes de las vas respiratorias contienen msculo liso ricamente inervado, y sensible aciertas hormonas circulantes, por ejemplo, ala epinefrina. La contraccin y relajacin de este msculo, especialmente en los bronquiolos, alteran la resistencia al flujo del aire (como sucede con el dimetro arteriolar que es uno de los principales factores determinantes de la resistencia al flujo sanguneo).

Sitio pulmonar del intercambio de gases: los alvolos Los alvolos son sacos delgados que tienen forma de copa, y cuyos extremos abiertos se continan con las luces de los canales alveolares (Figura 10-2). Las paredes de los alvolos constan de una malla laxa de fibras de tejido elstico, tapizada de un estrato delgado de epitelio. A lo largo del interior de estas paredes hay numerosos capilares cuya superficie endotelial est adosada a la cubierta epitelial de los alvolos (Figura 10-4), los cuales quedan separados de ella solamente por una ligera capa intersticial. As, la sangre que hay dentro del capilar est separada del aire interior alveolar slo por una barrera extremadamente delgada (0;2m/mm que es el dimetro de un glbulo rojo ) El rea total de los alvolos que estn en 2 contacto con los capilares es, en el hombre, de 70 m , (la extensin de un campo de bdminton). Esta inmensa rea, combinada con la barrera delgada, permite el intercambio rpido de grandes cantidades de oxgeno y bixido de carbono. Adems de sus clulas predominantes, extremadamente delgadas, el epitelio alveolar contiene tambin clulas fagocticas y clulas especializadas que producen la sustancia decisiva el surfactante pulmonar, que se explicar ms adelante. Hay finalmente en las membranas alveolares poros que permiten cierto flujo de aire entre los alvolos. Esta ventilacin colateral puede ser muy importante cuando el conducto que llega a un alvolo se ocluye por enfermedad, dado que en tal forma puede penetrar todava cierta cantidad de aire a dicho alvolo, a travs de los poros que hay entre l y los alvolos adyacentes.

Relacin de los pulmones con la caja torcica Para entender la forma en que respiramos debemos conocer algo acerca de los tejidos que forman la pared torcica. La caja torcica es un compartimiento cerrado. Est ligada al cuello mediante msculos y tejido conjuntivo, y se halla completamente separada del abdomen por el diafragma, que es una lmina constituida por msculo esqueltico, en forma de cpula. Las paredes externas de la caja torcica estn formada por el esternn,12 pares de costillas, y los

msculos que descansan entre las costillas (msculos intercostales). Estas paredes contienen tambin gran cantidad de tejido conjuntivo elstico. Firmemente adherida a todo el interior de la caja torcica hay una lmina delicada de clulas, la pleura, la cual forma dos sacos completamente cerrados, ubicados dentro de la caja torcica, uno a cada lado de la lnea media. Puede tenerse una idea clara de la relacin existente entre los pulmones y la pleura, imaginando lo que sucede cuando se impele una bomba llena de lquido (Figura 10-5): el brazo representa el bronquio principal que llega al pulmn, el puo es el pulmn, y la bomba es el saco pleural. La parte externa del puo llega a quedar cubierta por una parte de la superficie de la bomba. Adems, cuando el puo se hunde en sta, se aproximan entre si las superficies de la bomba. Tal es precisamente la relacin entre el pulmn y la pleura, a excepcin de que la superficie pleural que cubre el pulmn, est firmemente adherida a la superficie pulmonar. Dicho estrato de la pleura y la capa externa que cubre la pared torcica interior se hallan tan cerca el uno de la otra, que virtualmente entran en contacto, quedando de por medio tan slo una finsima capa de lquido intrapleural. En una persona normal, estas dos superficies mantienen siempre tal relacin ntima, la cual es de gran importancia para la respiracin.

Enumeracin de los pasos seguidos en la respiracin Antes de exponer detalladamente los mecanismos por los cuales el oxgeno y el bixido de carbono son objeto de intercambio entre las clulas del organismo y el ambiente externo, resumiremos los pasos correspondientes: 1 Intercambio de aire entre la atmsfera (ambiente externo) y los alvolos. Este proceso comprende el desplazamiento de entrada y salida del aire con respecto a los pulmones, y su distribucin en el interior de los mismos. Adems de la abundancia de un suministro constante de aire fresco a los alvolos, se requiere su distribucin proporcional a los millones de alvolos,

que hay dentro de cada pulmn. Todo este proceso se llama ventilacin, y ocurre por flujo masivo. 2 Intercambio de oxgeno y bixido de carbono entre el aire alveolar y los capilares pulmonares mediante difusin. El volumen y la distribucin del flujo sanguneo pulmonar son de mxima importancia para el funcionamiento normal de este proceso. 3 Transporte de oxgeno y bixido de carbono por parte de la sangre. Este proceso constituye un segundo vnculo importante entre los sistemas cardiovascular y respiratorio (el primero es el flujo sanguneo pulmonar). 4 Por difusin, se produce un intercambio de oxgeno y bixido de carbono entre la sangre y los tejidos del organismo, a medida que la sangre fluye a travs de los capilares de los tejidos. Intercambio de aire entre la atmsfera y los alvolos: ventilacin El aire, como la sangre, se desplaza por flujo masivo desde una regin de alta presin hasta otra. de baja presin. Hemos visto (Captulos 2 y 9) que el flujo masivo puede describirse mediante la ecuacin F=k(P1 - P2) Es decir, el flujo es proporcional a la diferencia de presin entre dos puntos, siendo k la constante de proporcionalidad. Respecto del flujo del aire son pertinentes la presin atmosfrica y la presin intraalveolar; por consiguiente, el flujo gaseoso de entrada o de salida con relacin a los pulmones, se formularia as: F = k (Pat m Paiv) A nivel del mar, la presin atmosfrica es de 760 mm Hg, y obviamente no est sujeta a control, a diferencia de lo que ocurre al colocara un hombre dentro de un traje espacial o en una campana de buceo. Dado que la presin atmosfrica permanece relativamente constante, si el aire ha de desplazarse para entrar a los pulmones y salir de ellos, la presin pulmonar del aire, es decir, la presin intraalveolar, debe llegar a ubicarse en forma alterna, por debajo y por encima de la presin atmosfrica (Figura 10-6).

El concepto de presin intrapleural Si se abre el trax de un animal, teniendo el cuidado de cortar solamente la pared torcica pero no el pulmn, es inmediato el colapso de ste (Figura 10-7). Es precisamente lo que le sucede a una persona al recibir una pualada en el trax. Normalmente, la gran elasticidad les permite a los pulmones dilatarse dentro del trax intacto, pero la fuerza que responde de tal fenmeno queda eliminada cuando se abre el trax. Esta fuerza es la presin subatmosfrica que hay dentro del pleural.

En un recin nacido, los pulmones y la caja torcica tienen aproximadamente las mismas dimensiones cuando no estn dilatados. Despus del nacimiento, la caja torcica crece ms rpidamente que los pulmones; por lo tanto, la pared torcica tiende a alejarse de la superficie pulmonar externa, pero la presencia de lquido intrapleural evita la separacin. Una analoga (Figura 10-8) puede ayudar a comprender el mecanismo. Imaginemos dos globos de tamao ligeramente diferente, uno dentro del otro. Dado que el globo interno, ms pequeo, est abierto en la parte superior de tal manera que haya comunicacin libre entre su interior y el aire atmosfrico que rodea el globo mayor, aqul contiene aire a la presin atmosfrica. El espacio que hay entre los globos est completamente lleno de agua. Las fuerzas que actan sobre la pared del globo interno son la presin del aire interno y la presin del agua que lo rodea. Inicialmente, como se observa en la mitad izquierda de la Figura 10-8, estas presiones son aproximadamente iguales, y no hay tensin en la pared del globo interno. Cuando ensanchamos el externo sometindolo a traccin en todas direcciones, el globo interno se expande en medida casi igual, y sus paredes se dilatan y se ponen tensas. Esto se debe a una disminucin de la presin del agua que lo rodea. El agua es muy poco dilatable; es decir, cualquier intento de expandir o comprimir un espacio repleto de agua intensifica o disminuye respectivamente, en forma notable, la presin del lquido que hay en dicho espacio (es mucho ms difcil comprimir una bomba llena de agua que otra del mismo tamao, llena de aire). As, la traccin ejercida sobre el globo externo produce una cada en la presin del lquido que rodea el globo interno, la cual es entonces menor que la presin del aire que hay dentro del globo interno, y un gradiente de presin transmural impele hacia afuera la pared del globo interno. Cuando la pared interna se mueve hacia afuera, la presin del aire interno decae ligeramente, pero el aire atmosfrico entra de inmediato por el orificio de tal manera que se mantiene la presin atmosfrica. As, la presin d lquido externo permanece ms baja que la del aire interno, y el globo interno se expande hasta que la fuerza de su contraccin elstica llega a ser suficiente para equilibrar esta diferencia de presin distensora. El globo se comporta exactamente como un resorte estirado. El fenmeno crucial provocado por la expansin del globo externo es una reduccin de la presin lquida que hay entre los globos, lo cual a su vez produce la expansin del globo interno. Podemos aplicar esta analoga a los pulmones (el globo interno lleno de aire), caja torcica (el globo externo), y lquido intrapleural (el agua que hay entre los dos globos). Al expandirse durante el crecimiento, la caja torcica se aleja ligeramente de la superficie externa de los pulmones. Esto disminuye la presin del lquido intrapleural por debajo de la presin del aire intraalveolar, diferencia de presin que obliga a los pulmones a distenderse. Estos deben

expandirse virtualmente en el mismo grado de la caja torcica, llegando a dilatarse, en gran medida, sus paredes elsticas. La tendencia de los pulmones a retrotraerse como resultado de dicho estiramiento, se compensa con la diferencia existente entre la presin del aire intraalveolar y la presin del lquido intrapleural.

Debe ser ya evidente la razn del colapso del pulmn cuando se abre el trax. La baja presin intrapleural es significativamente menor que la presin del aire atmosfrico que rodea el cuerpo; o sea, es subatmosfrica. Cuando se perfora la pared del trax, el aire atmosfrico irrumpe en el espacio intrapleural, se anula la diferencia de presin a travs de la pared pulmonar, y sobreviene el colapso del pulmn distendido. El aire que penetra al espacio intrapleural se denomina neumotrax. La presin subatmosfrica del lquido intrapleural, generada por las diferentes tasas de 1 crecimiento del pulmn y la caja torcica, se mantiene durante toda la vida . Independientemente del hecho de estar la persona inspirando, espirando, o no respirando en absoluto, la presin intrapleural es siempre ms baja que la presin del aire que hay dentro de los pulmones, y stos estn considerablemente tensos. Sin embargo, el gradiente que hay entre las presiones intrapleural e intraalveolar no vara durante la respiracin y causa directamente los cambios de tamao pulmonar que ocurren durante la inspiracin y la espiracin. Dado que la presin intrapleural se trasmite a travs del lquido intratorcico que rodea no slo los pulmones sino tambin el corazn y otras estructuras intratorcicas, se la denomina frecuentemente presin intratorcica. Recurdese que (Captulo 9) la presin intratorcica subatmosfrica se mencion al describir las fuerzas que determinan el volumen ventricular diastlico final. Inspiracin La mitad izquierda de la Figura 10-9 resume los eventos que ocurren durante la inspiracin. Exactamente antes de empezar sta, es decir, al terminar la espiracin anterior, la presin intrapleural es subatmosfrica (por razones ya explicadas).

La presin intraalveolar, esto es, la presin del aire que hay dentro de los alvolos, es exactamente atmosfrica porque los alvolos estn en comunicacin libre con la atmsfera, a travs de los conductos. La inspiracin se inicia por la contraccin del diafragma de los msculos intercostales (Figura 10-10). Cuando se contrae el diafragma, su cpula se agacha hacia el interior del abdomen, ensanchando as el volumen de la caja torcica. Simultneamente se contraen los msculos intercostales inspiratorios, adheridos a las costillas, desplazando stas hacia la parte superior y hacia afuera, y causando en tal forma un aumento en el tamao de la caja torcica. Tal expansin de dicha caja es tan slo un ensanchamiento acelerado de los eventos descritos con relacin al crecimiento. Al empezar a desplazarse la caja torcica respecto de la superficie pulmonar, disminuye repentinamente la presin del lquido intrapleural, esto es, se hace todava ms subatmosfrica. Esto incrementa la diferencia existente entre las presiones intraalveolar e intrapleural, y la pared pulmonar es impelida hacia afuera. As pues, cuando los msculos inspiratorios aumentan las dimensiones torcicas, los pulmones resultan tambin forzados a dilatarse por razn de los cambios operados en la presin intrapleural. Esta mayor dilatacin del pulmn causa un aumento en los volmenes de todos los conductos y alvolos que contienen aire, dentro del pulmn. Al ensancharse los alvolos, la presin del aire que hay dentro de ellos decae por debajo de la atmosfrica, causando as el flujo masivo del aire desde la atmsfera, a travs de los conductos, hacia el interior de los alvolos, hasta que su presin llega a ser nuevamente iguala la atmosfrica. En esta forma, el aire es literalmente succionado hacia el interior de los pulmones que se dilatan.

Espiracin La expansin del trax y los pulmones, producida durante la inspiracin por la contraccin muscular activa, dilata tanto el pulmn como el tejido elstico de las paredes torcicas. Cuando cesa la contraccin de los msculos inspiratorios y stos se relajan, los tejidos dilatados se recogen hasta su longitud original, dado que no queda fuerza alguna que mantenga el estiramiento. Una analoga obvia es el chasquido que produce una banda de caucho estirada en el momento en que se la libera. La retrotraccin de los tejidos origina la inversin rpida y completa del proceso inspiratorio, como puede observarse en el lado derecho de la Figura 109. El trax y el pulmn resortan nuevamente a sus dimensiones originales, el aire alveolar se comprime temporalmente de tal manera que su presin excede a la atmosfrica, y sale de los alvolos a travs de los conductos hacia la atmsfera. La espiracin normal es pues completamente pasiva, y depende tan slo de la cesacin de la actividad de los msculos inspiratorios y de la relajacin de los mismos. En determinadas condiciones, sin embargo, y en particular cuando la resistencia al flujo del aire es anormalmente alta, puede facilitarse la espiracin mediante la contraccin de otro grupo de msculos intercostales y abdominales, que reducen activamente las dimensiones torcicas. Los msculos abdominales ayudan aumentando la presin intraabdominal y haciendo ascender el diafragma hacia el interior del trax. Debe anotarse que el anlisis de la Figura 10-9 trata los pulmones como si fueran un slo alveolo. El hecho es que existen diferencias regionales significativas en la presin tanto intraalveolar como intrapleural, a travs de los pulmones y la cavidad torcica. Tales diferencias se deben, en parte, a los efectos de la gravedad y a las diferencias locales existentes en la elasticidad de las estructuras torcicas. Esto puede ser de gran importancia en la determinacin del patrn de ventilacin, en los estados patolgicos. Relacin cuantitativa entre los gradientes de presin atmsfera-interior alveolar y el flujo del aire: resistencia de los conductos del aire Cul es la relacin cuantitativa entre los gradientes de presin atmsfera -interior alveolar y el volumen del flujo del aire? Se la expresa exactamente mediante la misma ecuacin dada para el sistema circulatorio: Flujo=gradiente de presin/resistencia

El volumen de aire que fluye hacia el interior o hacia la parte externa de los alvolos es directamente proporcional al gradiente de presin que hay entre los alvolos y la atmsfera, e inversamente proporcional a la resistencia que los conductos le presentan al flujo. De ordinario, la magnitud de este gradiente de presin se aumenta al respirar ms profundamente, esto es, al aumentarla fuerza de contraccin de los msculos inspiratorios. Esto, en su orden, aumenta la expansin de la caja torcica, reduce an ms la presin intrapleural, incrementa la expansin de los pulmones. rebaja la presin intraalveolar, e intensifica el flujo del aire hacia el interior de los pulmones (Figura 10-11). Qu factores determinan la resistencia de los conductos del aire? La resistencia es (1) directamente proporcional a la magnitud de las interacciones entre las molculas gaseosas que fluyen, (2) directamente proporcional a la longitud del conducto del aire, y (3) inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio del conducto del aire. Estos factores corresponden naturalmente a los que determinan la resistencia del sistema circulatorio; y en el rbol respiratorio, exactamente como en el circulatorio, la resistencia depende en gran parte del radio de los tubos de conduccin. Los dimetros de los conductos del aire son normalmente tan amplios que ofrecen, en verdad, poca resistencia total al flujo del aire, y la interaccin entre las molculas gaseosas es tambin generalmente despreciable, como lo es la contribucin de la longitud del conducto. Por lo tanto, la resistencia total sigue siendo tan pequea que los gradientes mnimos de presin son suficientes para producir grandes volmenes de flujo de aire. Como hemos visto (Figura 10-9), el gradiente de presin promedio durante una respiracin normal, en situacin de reposo, es inferior a 1 mm Hg; sin embargo, por razn de este gradiente mnimo se desplazan aproximadamente 500 mi de aire. El dimetro de los conductos del aire llega a ser de extremada importancia en enfermedades tales como el asma, la cual se caracteriza por la constriccin bronquiolar del msculo liso y el taponamiento d los conductos del aire por razn de las secreciones bronquiales. La resistencia al flujo del aire puede llegar a ser suficientemente alta para impedir en forma total el flujo, a pesar del gradiente de presin atmsfera alvolos. La dimensin de los conductos y asimismo la resistencia pueden ser alterados por factores fsicos, nerviosos, o qumicos. El factor fsico normal ms importante es la simple expansin de los pulmones; durante la inspiracin, disminuye la resistencia de los conductos del aire porque el ensanchamiento general de los pulmones ejerce traccin sobre los conductos, y los dilata. Y a la inversa, durante la espiracin, aumenta la resistencia de los conductos del aire. Por tal razn, los pacientes aquejados de resistencia anormal de los conductos del aire, como sucede en el asma, tienen mucho menor dificultad en la inhalacin que en la exhalacin, con el resultado de quedar el aire atrapado en los pulmones y crecer progresivamente el volumen de stos.

La regulacin nerviosa de la dimensin de los conductos del aire es mediada por el sistema nervioso autnomo: las neuronas simpticas causan relajacin del msculo liso de los conductos (disminucin de la resistencia), y las parasimpticas causan contraccin del msculo liso (aumento de resistencia). Tales reflejos son importantes para la constriccin de los conductos del aire en el momento de inhalar productos qumicos irritantes, pero no es clara su contribucin precisa al control de la resistencia de los conductos, en condiciones normales. Como poda esperarse, dado el conocimiento de los efectos de los nervios simpticos en la resistencia de los conductos del aire, la epinefrina circulante causa tambin dilatacin de tales conductos. Esta es una razn importante para administrases epinefrina, o drogas similares a sta, a los pacientes que sufren de constriccin de los conductos del aire, como en el caso del ataque de asma. Por el contrario, la histamina y ciertos mediadores qumicos causan constriccin bronquiolar (como tambin un aumento en la secrecin de moco), y pueden ser la causa de la constriccin de los conductos que se presentan en ataques de alergia. Esto explica el uso de los antihistamnicos para aliviar los sntomas respiratorios de las alergias. Hasta aqu, hemos explicado la resistencia total de los conductos, pero los cambios locales discretos que se producen en la resistencia de los conductos son importantes para promover el intercambio eficiente de gases. Los bronquiolos contienen msculo liso altamente sensible a la concentracin de bixido de carbono del medio que lo rodea; la concentracin alta de dicho bixido incrementa la dilatacin bronquial, mientras la concentracin baja aumenta la constriccin. Estos efectos se ejercen, en forma local, directamente en el msculo liso, y son independientes de los nervios u hormonas. Cul es la importancia de tal sensibilidad? Los pulmones estn compuestos aproximadamente de 300 millones de alvolos discretos, cada

uno de los cuales recibe bixido de carbono, de la sangre de los capilares pulmonares. Para lograr la mayor eficiencia, debe estar disponible para cada alvolo la proporcin adecuada de aire alveolar y sangre capilar, patrn que ayuda a mantener los cambios locales operados en el tono bronquiolar. En la Figura 10-12, por ejemplo, el alvolo izquierdo est recibiendo demasiado aire en relacin con su suministro sanguneo, y lo contrario sucede con el derecho. Por razn del flujo sanguneo deficiente, el alvolo izquierdo recibe poco bixido de carbono, y el bronquiolo que lo abastece est expuesto a una concentracin baja de bixido de carbono, y se constrie. A la inversa, el rea que se encuentra alrededor del alvolo derecho escasamente ventilado tiene una concentracin alta de bixido de carbono, y el bronquiolo que lo abastece se dilata. Mediante este mecanismo completamente local se aparean la ventilacin y el suministro sanguneo.

Control de las arteriolas pulmonares El captulo anterior describi detalladamente la forma en que las arteriolas sistmicas controlan la distribucin de la sangre a los diversos rganos y tejidos. Las arteriolas pulmonares realizan una funcin anloga en el control d la distribucin de la sangre a los diferentes capilares alveolares, suministrando as un segundo mecanismo para el apareamiento del flujo del aire y del flujo sanguneo. Este control se basa, en gran parte, en la gran sensibilidad al oxgeno del msculo-liso arteriolar pulmonar; una disminucin en la concentracin de oxgeno causa constriccin arteriolar, mientras un incremento en la concentracin, del mismo causa vasodilatacin. Adems los vasos pulmonares son asimismo sensibles a su concentracin local de ion hidrgeno.; un aumento en la concentracin de ion hidrgeno causa constriccin, mientras una disminucin en dicha concentracin causa vasodilatacin: (Como se destacar a continuacin, la concentracin de ion hidrgeno refleja, en gran parte, la presin parcial del bixido de carbono). Estos efectos puramente locales (en que no intervienen nervios ni hormonas) del oxgeno e ion hidrgeno en las arteriolas pulmonares constituyen exactamente el caso opuesto de los que ejercen tales elementos en las arteriolas sistmicas (Captulo g); no se conoce en absoluto una explicacin qumica de tan sorprendente diferencia. En la Figura 10-13, con el mismo modelo de distribucin desigual de la Figura 10-12, el rea alveolar izquierda tiene una concentracin alta de oxgeno y una concentracin baja de ion hidrgeno porque recibe mucho aire y poca sangre; y a la inversa, el rea alveolar derecha tiene una concentracin baja de oxgeno y una concentracin alta de ion

hidrgeno. Esto causa la vasoconstriccin de la arteriola derecha y la dilatacin de la izquierda, y arroja la sangre del alvolo escasamente ventilado al alvolo de buena ventilacin. Naturalmente, los eventos de las Figuras 10-12 y 10-13 ocurren en forma simultnea (Tabla 101), de tal manera que la situacin final se halla en algn punto intermedio. El resultado neto es el apareamiento eficiente del flujo del aire y del flujo sanguneo en 300 millones de alvolos. TABLA 10-1 Principales factores que controlan la resistencia de los conductos areos y vasos pulmonares

Antes de dejar este punto de la circulacin pulmonar, queremos hacer hincapi en el hecho descrito en el Captulo 9, de que la circulacin pulmonar es un circuito de baja presin. La presin capilar pulmonar normal es solamente de 15 mm Hg. Esta es la fuerza principal que favorece el desplazamiento del fluido que sale de los capilares pulmonares para entrar en el intersticio y los alvolos. Se halla muy por debajo de la fuerza principal que favorece la absorcin, a saber la presin osmtica coloidal del plasma, de 25 mm Hg. Segn esto, los alvolos normalmente permanecen secos, rasgo esencial del intercambio gaseoso normal. Si la presin capilar pulmonar ha de aumentar en gran manera, como ocurre cuando "falla" el ventrculo izquierdo, el fluido se acumula en los alvolos (edema pulmonar), con graves consecuencias para el intercambio de gases a travs de la pared alveolar. Cambios producidos en el volumen pulmonar durante la respiracin El volumen del aire que entra a los pulmones o sale de ellos durante una sola respiracin se denomina volumen corriente (Figura 10-14). Para una respiracin en condiciones de reposo, es aproximadamente de 500 ml. Todos somos conscientes de que la expulsin torcica, en situacin de reposo, es pequea, comparada con la de un esfuerzo respiratorio mximo. El volumen de aire que puede inspirarse al nivel y por encima del volumen corriente de reposo se denomina reserva inspiratoria, y asciende a una cantidad que oscila entre los 2.500 y los 3.500 ml de aire. Al final de una espiracin normal, los pulmones contienen todava una gran cantidad de aire, parte del cual puede ser exhalado por la contraccin activa de los msculos espiratorios; se la denomina reserva espiratoria, y mide aproximadamente 1.000 m! de aire. An despus de una espiracin mxima, permanece todava en los pulmones cierta cantidad de aire (aproximadamente 1.000 mi), lo cual se denomina volumen residual.

.Cul es pues la cantidad mxima de aire que puede entrar o salir en una sola respiracin? Es la suma de los volmenes de corriente normal, reserva inspiratoria, y reserva espiratoria. Este volumen total se denomina capacidad vital. Durante el trabajo o el ejercicio intensos, una persona utiliza parte tanto de la reserva inspiratoria como de la espiratoria (especialmente de la primera) pero rara vez usa ms del 50 por ciento de su capacidad vital total, porque las respiraciones ms profundas que sta, requieren una actividad extenuante de los msculos inspiratorios y espiratorios. La mayor profundidad de la respiracin durante el ejercicio incrementa en gran manera la ventilacin pulmonar, y aumentos an mayores se logran mediante la aceleracin del ritmo respiratorio. La ventilacin pulmonar total por minuto (volumen ventilatorio por minuto) se determina multiplicando el volumen corriente por la tasa respiratoria (expresada en respiraciones por minuto). Por ejemplo, en situacin de reposo, una persona normal desplaza aproximadamente 500 mi de aire hacia el interior y fuera de los pulmones en cada respiracin, y respira 10 veces por minuto. El volumen ventilatorio total por minuto es, por lo tanto, de 500 ml x 10 = 5.000 ml de aire por minuto. Sin embargo, como veremos, no todo este aire est disponible para el intercambio con la sangre. Distribucin del aire dentro de tos pulmones Espacio muerto anatmico El tracto respiratorio, como hemos visto, est compuesto de los conductos del aire, y de los alvolos. Dentro de los pulmones, los intercambios de gases con la sangre ocurren tan slo en los alvolos y no en los conductos del aire, el volumen total de lo cual es aproximadamente de 150 ml. Imagnese, por lo tanto, lo que ocurre durante la espiracin: 500 ml de aire son expulsados de los alvolos, a travs de los conductos. Aproximadamente 350 mi de este aire se exhalan por la nariz o por la boca, pero aproximadamente 150 ml permanecen todava en los conductos al final de la espiracin. Durante la siguiente inspiracin, fluyen hacia el interior de los alvolos 500 ml de aire, pero los primeros 150 ml del aire que entra no son atmosfricos, sino los 150 ml del aire alveolar que haba quedado. As pues, tan slo 350 ml de aire atmosfrico nuevo entran a los alvolos durante la inspiracin. Al final de sta, 150 ml de aire fresco llena tambin los conductos del aire, pero no puede presentarse all intercambio gaseoso alguno con la sangre. En la espiracin siguiente, dicho aire nuevo es expedido y reemplazado nuevamente por aire alveolar viejo, completndose as el ciclo. El resultado final consiste en que los 150 ml de aire atmosfrico que entran al sistema respiratorio durante cada inspiracin nunca llegan a los alvolos; simplemente entran a los conductos del aire para luego salir de ellos. Por no permitir dichos conductos el intercambio gaseoso con la sangre, el espacio que hay dentro de ellos se denomina espacio muerto anatmico. El volumen de aire atmosfrico nuevo que entra a los alvolos durante cada inspiracin es, por lo tanto, igual al volumen corriente total menos el volumen de aire del espacio anatmico muerto. As pues, para una respiracin normal,

Volumen corriente = 500 mi Espacio muerto anatmico = 150 mi Aire nuevo que entra a los alvolos = 350 mi Este total se denomina ventilacin alveolar. El trmino es algo confuso porque parece indicar que en cada respiracin slo entran a los alvolos y salen de ellos 350 ml de aire. Lo cual no es cierto -el total es de 500 mi de aire, pero solamente 350 ml de aire nuevo. Cul es la importancia del espacio muerto anatmico y de la ventilacin alveolar? El volumen ventilatorio total por minuto es igual al volumen corriente de cada respiracin multiplicado por el nmero de respiraciones por minuto. Pero dado que tan slo esa parte del aire atmosfrico inspirado que entra a los alvolos, esto es, la ventilacin alveolar, es til para el intercambio de gases con la sangre, la magnitud de la ventilacin alveolar es de mucho mayor importancia que la magnitud de la ventilacin pulmonar total, como puede demostrarse rpidamente por los datos de la Tabla 10-2. En este experimento, el sujeto A respira rpidamente pero en forma superficial, B de manera normal, y C lenta y profundamente. Cada sujeto tiene exactamente el mismo volumen ventilatorio total, es decir, cada cual introduce a los pulmones y arroja de ellos la misma cantidad de aire por minuto. Sin embargo, cuando le sustraemos al volumen ventilatorio total la ventilacin del espacio muerto anatmico, encontramos marcadas diferencias en la ventilacin alveolar. El sujeto A no tiene ventilacin alveolar en absoluto, (y en pocos minutos perdera el conocimiento), mientras C tiene una ventilacin alveolar considerablemente mayor que la de B, el cual est respirando normalmente. La deduccin importante que ha de sacarse de este ejemplo es la de que el aumento de profundidad en la respiracin es mucho ms efectiva para elevar la ventilacin alveolar que un aumento equivalente en el ritmo respiratorio. Y a la inversa, una disminucin en la profundidad puede conducir a una reduccin crtica de la ventilacin alveolar. Esto se debe a que una parte de cada volumen corriente representa ventilacin de espacio muerto anatmico. Si disminuye el volumen corriente, ial fraccin crece hasta representar, eventualmente, como en el sujeto A, el volumen corriente total. Por otra parte, cualquier aumento en el volumen corriente se encamina en forma total al incremento de la ventilacin alveolar. Esta se calcula como sigue: Ventilacin alveolar (ml/min) =frecuencia (respiraciones/min) x [ volumen corriente (ml) - espacio muerto (ml)] Estos conceptos tienen importantes implicaciones fisiolgicas. La mayora de las situaciones que, como el ejercicio, exigen un aumento en el suministro de oxgeno (y eliminacin del bixido de carbono) buscan, en forma refleja, un aumento relativamente mayor de profundidad que de tasa respiratoria. Indudablemente, los atletas bien entrenados pueden realizar ejercicio moderado con poco o ningn aumento en el ritmo respiratorio. Los mecanismos mediante los cuales se controlan el ritmo y la profundidad de la respiracin se explicarn en una seccin posterior de este captulo. Espacio muerto alveolar Cierta cantidad de aire inspirado no es til para el intercambio con la sangre aunque llegue a los alvolos porque algunos de stos, por diversas razones, reciben un suministro sanguneo demasiado reducido para su tamao. El aire que entra a tales alvolos durante la inspiracin no logra un intercambio efectivo de gases por razn de la deficiencia sangunea. El aire inspirado en este espacio muerto alveolar debe distinguirse del que se encuentra en el espacio muerto anatmico. Es realmente reducido en personas normales, pero puede llegar a proporciones letales en varias clases de enfermedad pulmonar. Como hemos visto, queda reducido a un mnimo por los mecanismos locales que aparean los flujos del aire y de la sangre.

El trabajo de la respiracin Durante la inspiracin, la contraccin muscular activa suministra la energa requerida para expandir el trax y los pulmones. Qu determina la cantidad de trabajo que han de realizar estos msculos a fin de suministrar determinado grado de ventilacin? Est ante todo la dilatabilidad del trax y los pulmones. Para lograr la expansin, estas estructuras deben estirarse. Cuanto mayor es la facilidad con que se estiran, tanto menor es la energa requerida para determinado grado de expansin. Gran parte del trabajo de la respiracin implica el estiramiento del tejido elstico del pulmn, pero una parte an mayor llega a dilatar un tipo diferente de "tejido" -el agua misma. El aire que hay dentro de cada alvolo est separado de las membranas alveolares por un estrato de lquido extremadamente delgado; en cierto sentido, por lo tanto, los alvolos pueden considerarse como burbujas llenas de aire y tapizadas de agua. En una interfase de aire-agua, las fuerzas de atraccin que operan entre las molculas del agua las comprimen contra el aire que hay dentro de la burbuja (Figura 10-15). Esta fuerza, denominada tensin superficial, le da al tapizado de agua una gran similitud a un caucho altamente estirado que tiende siempre a recogerse, y se resiste a un mayor estiramiento. As pues, la inspiracin requiere energa: considerable que extienda los pulmones, por razn de la dificultad de la distensin de stas burbujas alveolares. Indudablemente, la tensin superficial del agua pura es tan grande que la expansin pulmonar requerira un esfuerzo muscular extenuante, y los pulmones tenderan al colapso. Es extremadamente importante, por lo tanto, que las clulas alvelares especializadas produzcan un complejo fosfolipo proteico, conocido como surfactante pulmonar, el cual se entrevera con las molculas de agua y reduce notablemente su fuerza de cohesin, rebajando as la tensin superficial. El surfactante es suministrado continuamente por las clulas alveolares, y la ventilacin normal de los pulmones parece ser el estmulo de su produccin. Un ejemplo sorprendente de lo que ocurre cuando hay poco surfactante se encuentra en la enfermedad conocida como "sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido" que frecuentemente aqueja a los nios de nacimiento prematuro, cuyas clulas sintetizadoras de surfactante son demasiado inmaduras para funcionar en forma adecuada. El nio es capaz de inspirar slo mediante esfuerzos extenuantes que pueden causarle, en ltima instancia, el agotamiento total, la incapacidad de respirar, el colapso pulmonar, y la muerte. El reciente descubrimiento accidental de que la administracin de esteroides suprarrenales aumenta notablemente el proceso de maduracin de las clulas sintetizadoras de surfactante puede suministrar un medio importante de combatir tal enfermedad. TABLA 10-2 Efecto de los patrones respiratorios sobre la ventilacin alveolar

El segundo factor determinante del grado de trabajo muscular requerido para determinada cantidad de ventilacin es la magnitud de la resistencia de los conductos del aire. Al crecer sta por razn de la constriccin bronquiolar o de las secreciones (como sucede en el asma), el gradiente ordinario de presin no es suficiente para la inhalacin adecuada de aire, y se requiere una respiracin ms profunda a fin de crear un gradiente mayor de presin.

Por esta exposicin (y por la observacin del ejercicio fuerte de un atleta) podra imaginarse que el trabajo de la respiracin agota la mayor parte de la energa consumida por el cuerpo. No es as; en una persona normal, an durante el ejercicio pesado, la energa requerida para la respiracin constituye aproximadamente tan slo un 3 por ciento del gasto total: Slo- en +e...-la respiracin se incrementa notablemente debido a los cambios estructurales que causan en el pulmn o en el trax la prdida de surfactante o el aumento de resistencia de los conductos del aire, llega a convertirse la respiracin misma en una forma agotadora de ejercicio. Intercambio y transporte de gases en el cuerpo Terminamos as la exposicin de la ventilacin alveolar, pero ste es tan slo el primer paso del proceso respiratorio. El oxgeno debe desplazarse a travs de las membranas alveolares hacia el interior de los capilares pulmonares, y debe ser transportado por la sangre a los tejidos, abandonar luego los capilares de los tejidos, y cruzar finalmente las membranas celulares para lograr entrar a las clulas. El bixido de carbono ha de seguir un camino similar pero invertido (Figura 10-16). En situacin de reposo, las clulas del cuerpo consumen cada minuto aproximadamente 200 ml de oxgeno, y producen ms o menos la misma cantidad de bixido de carbono. Las cantidades respectivas dependen primordialmente del tipo de nutrientes con que se produzca la energa; por ejemplo, cuando se utiliza glucosa, se produce una molcula de bixido de carbono por cada molcula de oxgeno consumido:

La relacin (CO2 producido) / (O2 consumido) se conoce como cociente respiratorio (CR) y, segn esto, es 1 para la glucosa. Cuando se utiliza grasa, se producen solamente 7 molculas de bixido de carbono por cada 10 molculas de oxgeno consumido, y CR = 0,7. Por motivos de simplificacin, la Figura 10-16 supone que las cantidades de bixido de carbono y oxgeno son iguales, y los volmenes totales de aire inspirado y espirado son por lo tanto idnticos: . En situacin de reposo, la ventilacin pulmonar total es igual a 5 litros de aire por minuto. Dado que solamente el 20 por ciento del aire atmosfrico es oxgeno (la mayor parte del resto es nitrgeno), la entrada total de oxgeno es 20 % x 5 litros = 1 litro de O2 por minuto. De este oxgeno inspirado, 200 ml cruzan los alvolos hacia el interior de los capilares pulmonares, y los 800 ml restantes son exhalados. Estos 200 ml de oxgeno son llevados por 5 litros de sangre, que es el flujo sanguneo pulmonar (dbito cardaco) por minuto. Advirtase, sin embargo, que la sangre que entra a los pulmones contiene ya grandes cantidades de oxgeno al cual se agregan estos 200 ml. Esta sangre es bombeada luego por el ventrculo izquierdo a travs de los capilares de los tejidos del cuerpo, y 200 ml de oxgeno salen de la sangre para ser tomados y utilizados ponlas clulas. Dado que de la sangre sale tan slo una parte de su oxgeno total, aqulla conserva cierta cantidad de ste al regresar al corazn y a los pulmones. Es obvio pero importante que las cantidades de oxgeno agregadas a la sangre en los pulmones, y retiradas en los tejidos, son idnticas. Como se observa en la Figura 10-16, el camino se invierte para el bixido de carbono. Como veremos, la mayor parte del bixido de carbono de la sangre se halla en la forma de HCO3 pero por motivos de simplificacin lo hemos presentado como CO2. El bombeo de la sangre por parte del corazn obviamente impele el oxgeno y bixido de carbono por entre los pulmones y tejidos, pero, qu fuerzas inducen el movimiento neto de estas molculas a travs de las membranas alveolares, capilares y celulares? Es la difusin. Para el oxgeno y bixido de carbono no existe transporte alguno a travs de la membrana; se desplazan solamente por difusin pasiva. Como se explic en el Captulo 2, la difusin puede efectuar el transporte neto de una sustancia solamente cuando, respecto de ella, existe un gradiente de concentracin. La comprensin de los mecanismos implicados depende del conocimiento que se tenga de ciertas propiedades qumicas y fsicas bsicas de los gases, a las cuales nos referimos en seguida. Propiedades bsicas de los gases Un gas consta de molculas individuales que se desplazan constantemente a grandes velocidades. Dado que las molculas, en su rpido movimiento, bombardean las paredes del recipiente que las contiene, ejercen cierta presin contra dichas paredes. La magnitud de la presin crece con cualquier factor que incremente el bombardeo. La presin que ejerce un gas es proporcional (1) a la temperatura, porque el calor aumenta la velocidad de desplazamiento de las molculas, y (2) a la concentracin del gas, esto es, al nmero de molculas por unidad de volumen. En otros trminos, cuando se comprime cierto nmero de molculas en un volumen ms reducido, ocurren ms colisiones con las paredes porque las molculas tienen que atravesar una distancia ms corta. La presin de un gas es, por lo tanto, una medida de la concentracin y rapidez de sus molculas. Los gases se desplazan de una regin de presin superior a otra regin de presin inferior, y la difusin es por lo tanto el resultado del movimiento continuo de las molculas del gas. Algunas molculas, naturalmente, se desplazan contra el gradiente, pero muchas ms se desplazan de la regin de presin superior a la de presin inferior, y debemos hablar realmente de difusin neta. Es de gran importancia la relacin entre los diferentes gases que se encuentran en el mismo recipiente, esto es, entre los diversos tipos de molculas, tales como las del oxgeno y nitrgeno. En una mezcla de gases, la presin que cada gas ejerce es independiente de la presin ejercida por los otros ya que las molculas de gas ordinariamente distan de tal manera unas de otras que no producen interferencia mutua. Puesto que cada gas se comporta como si

no estuviera presente ningn otro gas, la presin total de una mezcla de gases es simplemente la suma de las presiones individuales. Estas, que se denominan presiones parciales, se denotan mediante una P seguida del smbolo del gas, siendo por lo tanto la representacin de la presin parcial del oxgeno, Po2 . Las presiones gaseosas se expresan ordinariamente en milmetros de mercurio, las mismas unidades utilizadas para expresar la presin hidrosttica. Comportamiento de los gases en los lquidos Varios factores determinan la captacin de los gases por parte de los lquidos, y el comportamiento de los gases disueltos en los lquidos. Cuando un gas libre entra en contacto con un lquido, el nmero de molculas gaseosas que se disuelven en el lquido es directamente proporcional a la presin del gas. Este fenmeno es claro por la definicin bsica de presin. Supngase, por ejemplo, que se coloca oxgeno en un recipiente cerrado lleno de agua hasta la mitad. Las molculas de oxgeno bombardean constantemente la superficie del agua, y algunas entran en sta y se disuelven. Dado que el nmero de molculas que dan contra la superficie es directamente proporcional a la presin del gas de oxgeno Po2, el nmero de molculas que entran al agua es tambin directamente proporcional a la Po2, Cuntas molculas de las que entran permanecen realmente en el agua? Puesto que las molculas de oxgeno disueltas se hallan tambin en continuo movimiento, algunas de ellas golpean desde abajo la superficie del agua, y escapan hacia el oxgeno libre que est encima. La tasa de escape y la de entrada, con relacin al agua, son iguales cuando las tasas de bombardeo son iguales, esto es, cuando las presiones del oxgeno que hay en el gas libre llegan a ser idnticas a las del oxgeno que hay en el agua. Volvemos, por lo tanto, a nuestra afirmacin inicial: el nmero de molculas gaseosas que han de disolverse en un lquido es directamente proporcional a la presin del gas. Cuando la presin del gas libre es superior a la presin del gas que hay en el lquido, debe disolverse cierto nmero de molculas en el lquido a fin de equilibrarse la presin del gas disuelto con la presin del gas libre. Y a la inversa, si un lquido que contiene un gas disuelto a alta presin es expuesto a ese mismo gas que hallndose libre tiene una presin inferior, las molculas gaseosas abandonan el lquido y entran al gas libre hasta igualarse las presiones del gas libre y del gas disuelto. Estos son precisamente los fenmenos que ocurren entre el aire alveolar y la sangre capilar pulmonar. Debe ser asimismo evidente que las molculas de gas disueltas se difunden dentro del lquido, pasando de una regin de presin gaseosa superior a otra de presin inferior, efecto que sustenta el intercambio de gases entre las clulas, el lquido de los tejidos, y la sangre capilar de todo el cuerpo. Esta exposicin se ha hecho en trminos de proporcionalidades, y no de cantidades absolutas. Este nmero de molculas de gas que han de disolverse en un lquido es proporcional a la presin del gas, pero el nmero absoluto depende tambin de la solubilidad del gas en el lquido. As pues, si a presiones iguales, se expone un lquido a dos gases diferentes, las cantidades de molculas que de cada gas se disuelven, en situacin de equilibrio, lejos de ser idnticas, reflejan las solubilidades de los dos gases. Sin embargo, al duplicarse las presiones gaseosas, se dobla el nmero de molculas de gas disueltas. Gradientes de presin del oxgeno y bixido de carbono dentro del cuerpo Con estas propiedades gaseosas bsicas como fundamento, podemos explicarla difusin del oxigeno y bixido de carbono a travs de las membranas alveolares, capilares y celulares. Las presiones de estos gases en el aire atmosfrico y en los diversos sitios del cuerpo aparecen en la Figura 10-17, respecto de una persona que se halla en situacin de reposo, a nivel del mar. El resto de esta seccin est dedicado a una elaboracin de esta figura.

El aire atmosfrico consta primordialmente de nitrgeno y oxgeno, y cantidades muy pequeas de vapor de agua, bixido de carbono, y gases inertes tales como el argn. La suma de las presiones parciales de todos estos gases se denomina presin atmosfrica opresin baromtrica. Vara en las diferentes partes del mundo, como resultado de las diferencias de altura, pero a nivel del mar es de 760 mm Hg. Dado que el aire tiene el 20 porciento de oxgeno, la PO2 del aire inspirado es el 20 % x 760 = 152 mm Hg. La primera pregunta sugerida por la Figura 10-17 es la de por qu las presiones parciales de los elementos del aire espirado no son idnticas a las del aire alveolar. Recurdese que aproximadamente 150 ml del aire atmosfrico inspirado en cada respiracin en vez de descender hasta el interior de los alvolos, permanece en los conductos del aire (espacio muerto). Este aire no intercambia bixido de carbono u oxgeno con la sangre, y es espirado juntamente con el aire alveolar durante la espiracin subsiguiente. Por lo tanto, la Po2 y la Pco2 del aire espirado total son superiores e inferiores, respectivamente, a las del aire alveolar. La siguiente pregunta se relaciona con las presiones gaseosas alveolares mismas. Podra razonarse lgicamente que las presiones gaseosas alveolares deberan variar considerablemente durante el ciclo respiratorio, dado que el aire atmosfrico no entra sino durante la inspiracin. De hecho, sin embargo, las variaciones en la Po2 y Pco2 alveolares son, durante el ciclo, tan pequeas que se las puede despreciar porque, como se explic en la seccin de los volmenes pulmonares, despus de la inspiracin, queda siempre dentro de los pulmones un gran volumen de gas. Este gas alveolar remanente contiene grandes cantidades de oxgeno y bixido de carbono, y cuando entra el aire nuevo, se mezcla con el aire alveolar que est ya presente, rebajando as su Pco2 y elevando su Po2, pero tan slo en medida muy reducida. Por tal razn, las presiones parciales del gas alveolar permanecen relativamente constantes a travs de todo el ciclo respiratorio, y podemos utilizar las presiones alveolares individuales de la Figura 10-17 en el anlisis que vamos a hacer del intercambio capilar alveolar, pasando por alto las fluctuaciones menores. La pregunta siguiente se relaciona con el intercambio de gases entre los alvolos y la sangre capilar pulmonar. La sangre que entra a los capilares pulmonares es naturalmente sangre

venosa sistmica, bombeada a los pulmones a travs de las arterias pulmonares. Habiendo llegado de los tejidos, tiene una alta Pco2 (46 mm Hg) y una baja Po2 (40 mm Hg). Al correr a travs de los capilares pulmonares, se halla separada del aire alveolar tan slo por un estrato muy delgado de tejido. Las diferencias en las presiones parciales del oxigeno y bixido de carbono de los dos lados de esta membrana capilar alveolar originan la difusin neta del oxgeno en la sangre, y del bixido de carbono en los alvolos. Al ocurrir tal difusin, se eleva la Po2 por encima de su valor original, y decae la Pco2. La difusin neta de estos gases cesa cuando se igualan las presiones parciales alveolares y capilares. En una persona normal, las tasas de difusin del oxgeno y bixido de carbono son tan rpidas, y la velocidad del flujo sanguneo a travs de los capilares es tan lenta que siempre se alcanza el equilibrio completo (en situacin de reposo un glbulo rojo gasta 0,75 seg para pasar a travs de los capilares pulmonares). Por lo tanto, la sangre que sale de los pulmones para regresar al corazn y ser bombeada al interior de las arterias tiene las mismas Po2 y Pco2 del aire alveolar. (Realmente la Po2 de la sangre arterial es ligeramente inferior a la del aire alveolar, pero en este anlisis pasaremos por alto tal diferencia.) La difusin de los gases entre los alvolos y los capilares puede dificultarse en diferentes formas. La enfermedad del enfisema, relacionada ntimamente con el humo del cigarrillo, se caracteriza por la ruptura de las paredes capilares alveolares y la formacin de alvolos menos numerosos pero de mayor tamao. El resultado es una reduccin del rea total disponible para la difusin. En un tipo diferente de defecto causado por engrosamiento de la membrana o por edema pulmonar, el rea disponible para la difusin es normal pero las molculas deben atravesar una distancia mayor. Finalmente, sin adquirir mayor espesor, las paredes capilares alveolares pueden hacerse ms densas y menos permeables, como sucede cuando se inhala berilio, el cual se deposita en las paredes. Al entrar la sangre arterial a los capilares del cuerpo, queda separada del lquido intersticial tan slo por la membrana delgada y altamente permeable de los capilares. El liquido intersticial, a su vez, se halla separado del lquido intracelular por las membranas celulares que son asimismo completamente permeables al oxgeno y bixido de carbono. Las reacciones metablicas que ocurren dentro de estas clulas constantemente consumen oxgeno y producen bixido de carbono. Por lo tanto, como se observa en la Figura 10-17, la Po2 intracelular es ms baja, y la Pco 2 es ms alta que en la sangre. Como resultado, se presenta una difusin neta de oxgeno de la sangre a las clulas, y una difusin neta de bixido de carbono de las clulas a la sangre. De esta manera, al fluir la sangre a travs de los capilares, decrece su Po2 y se eleva su Pco2 hasta lograrse el equilibrio hacia el extremo de los capilares. Esto explica los valores sanguneos venosos de la Figura 10-17. La sangre venosa regresa al ventrculo derecho y es bombeada a los pulmones, donde empieza nuevamente todo el proceso. En resumen, no se requieren en absoluto mecanismos activos de transporte para explicar el intercambio de gases en los pulmones y tejidos. El consumo de oxgeno en las clulas y el suministro de oxgeno nuevo a los alvolos crean gradientes de Po2 que producen difusin neta de oxgeno de los alvolos a la sangre de los pulmones, y de la sangre a las clulas del resto del cuerpo. Y a la inversa, la produccin de bixido de carbono por parte de las clulas, y su eliminacin de los alvolos mediante la espiracin, crean gradientes de Pco2 que producen difusin neta de bixido de carbono de la sangre a los alvolos de los pulmones, y de las clulas a la sangre del resto del cuerpo. Transporte del oxgeno en la sangre: el papel de la hemoglobina La Tabla 10-3 resume el contenido de oxgeno de la sangre arterial. Cada litro de sangre arterial contiene el mismo nmero de molculas de oxgeno que se encuentra en 200 ml de oxgeno gaseoso. El oxgeno se halla presente en dos formas: (1) fsicamente disuelto en el agua de la sangre, y (2) qumicamente ligado a las mole: Gulas de hemoglobina. La cantidad de oxgeno que puede disolverse fsicamente en la sangre es directamente proporcional a la Po2 de la sangre,. pero por ser el oxgeno relativamente insoluble en agua, tan slo 3 ml de oxgeno pueden disolverse en 1 litro de sangre a la

Po2 alveolar y arterial normales de 100 mm Hg. Por el contrario, en 1 litro de sangre, los glbulos rojos, qumicamente ligados a la hemoglobina, transportan 197 ml de oxgeno, ms del 98 por ciento del total. TABLA 10-3 Contenido de oxgeno de la sangre arterial 1 litro de sangre arterial contiene: 3 ml O2 disuelto fsicamente 197 ml O2 ligado qumicamente a la hemoglobina

Total 200 ml O2 Dbito cardaco = 5 litros/min O2 llevado a los tejidos/min = 5 x 200 = 1.000 ml Cada mililitro de sangre contiene aproximadamente 5.000 millones de eritrocitos. Dado que en una persona promedio hay aproximadamente 5.000 mi de sangre, el total de eritrocitos del cuerpo humano son unos 25 billones. La forma de estas clulas es la de un disco bicncavo, esto es, ms grueso hacia el borde que hacia el centro. Su espesor es aproximadamente de 2 mm hacia el borde del disco y de 1m hacia el centro, y el dimetro promedio apenas sobrepasa los 7 mm. Esta forma y estas dimensiones reducidas tienen valor de adaptacin en cuanto el oxgeno y el bixido de carbono pueden difundirse rpidamente a travs de todo el interior celular. La notable caracterstica fisiolgica de los eritrocitos es la presencia de la protena hemoglobina que contiene hierro, la cual constituye aproximadamente una tercera parte del peso celular total. Otra sustancia de los eritrocitos, de gran importancia, es la enzima anhidrasa carbnica que, como veremos, facilita el transporte del bixido de carbono. La reaccin qumica entre el oxgeno y la hemoglobina se expresa generalmente as:

La hemoglobina combinada con el oxgeno (HbO2) se denomina oxihemoglobina; no combinada (Hb), se denomina hemoglobina reducida o deoxihernoglobina. Por ser finito el nmero de sitios que en la molcula de hemoglobina ligan el oxgeno, hay un lmite para la cantidad de oxgeno que puede combinarse con la molcula de hemoglobina. Cuando sta se ha convertido completamente en HbO2, se dice que est completamente saturada. Cuando la hemoglobina se halla en forma combinada como Hb y HbO2, se dice que est parcialmente saturada. El porcentaje de saturacin de la hemoglobina es una medida de la parte de la hemoglobina total combinada con el oxgeno, esto es, de la que se encuentra en la forma HbO 2. Qu factores determinan la medida en que el oxgeno ha de combinarse con la hemoglobina? El ms importante, con gran ventaja, es la Po2 de la sangre, esto es, la concentracin del oxgeno fsicamente disuelto. La concentracin del ion hidrgeno de la sangre y la temperatura desempean asimismo papeles importantes, como sucede con ciertos elementos qumicos producidos por los glbulos rojos mismos. Efectos de la PO 2 en la saturacin de la hemoglobina Observando la Ecuacin 10-1 y la ley de accin de masas, es obvio que el aumento de la Po2 de la sangre debe incrementar la combinacin del oxgeno con la hemoglobina. La relacin cuantitativa experimentalmente determinada entre estas variables aparece en la Figura 10-18. Cuando se coloca en un frasco una muestra de sangre, y se la expone a un gran volumen de oxgeno libre, ocurre una difusin

neta de oxgeno del gas libre a la sangre, hasta igualarse las presiones parciales de la sangre y el gas libre. Si el volumen del gas libre es extremadamente amplio en comparacin con el volumen de la sangre, la Po2 final de equilibrio es muy cercana a la del gas libre original. Utilizando tal procedimiento podemos pues lograr "in vitro" la Po2 sangunea que deseemos. Por este medio producimos en 10 muestras distintas de sangre 10 presiones de oxgeno diferentes que van de 10 a 100 mm Hg, y analizamos el efecto de la Po2 en la saturacin de la hemoglobina midiendo en cada frasco la parte de hemoglobina combinada con el oxgeno. Los datos de tal experimento aparecen graficados en la Figura 10-18, lo cual se denomina curva de disociacin, esto es, de desaturacin. Es una curva en forma de S con un declive pronunciado entre los 10 y los 60 mm Hg de la Po2 y una parte plana entre los 70 y los 100 mm Hg de la Po2. En otros trminos, la medida en que se combina la hemoglobina con el oxgeno crece muy rpidamente de 10 a 60 mm Hg, de tal manera que en una Po2 de 60 mm Hg se combina el 90 por ciento de la hemoglobina total con el oxgeno. Desde este punto en adelante, un aumento ulterior en la Po2 produce tan slo un incremento reducido en la captacin de oxgeno. La importancia de adaptacin de esta meseta en valores superiores de la Po2 es muy grande por la siguiente razn. Muchas situaciones (ejercicio intenso, grandes alturas, enfermedad cardaca o pulmonar) se caracterizan por una reduccin moderada de la Po2 alveolar y arterial; aunque la Po2 cayera del valor normal de 100 a 60 mm Hg, la cantidad total de oxgeno transportado por la hemoglobina decrecera tan slo en un 10 por ciento, dado que la saturacin de la hemoglobina es todava cercana al 90 por ciento de una Po2 de 60 mm Hg. La meseta suministra, por lo tanto, un factor excelente de seguridad en. el suministro de oxgeno a los tejidos. Volvemos ahora sobre los pasos para considerar nuevamente el desplazamiento del oxgeno a travs de las diversas membranas, incluyendo esta vez en nuestro anlisis, la hemoglobina. Es esencial reconocer que el oxgeno que se liga qumicamente a la hemoglobina no contribuye a la Po2 de la sangre. Solamente las molculas de gas que se hallan libres en la solucin, esto es, fsicamente disueltas, pueden participar en el bombardeo que crea una presin gaseosa. Por lo tanto, la difusin del oxgeno est directamente gobernada por aquella mitad que se disuelve, hecho que nos permiti pasar por alto la hemoglobina, al explicar los gradientes de presin a travs de la membrana. Sin embargo, la presencia de la hemoglobina desempea un papel decisivo en la determinacin de la cantidad total de oxigeno que debe difundirse, como puede demostrarse mediante un ejemplo sencillo (Figura 10-19). Dos soluciones separadas por una membrana semipermeable contienen cantidades iguales de oxgeno, sus presiones gaseosas son iguales, y no se presenta difusin neta alguna. La adicin de hemoglobina al compartimiento B destruye este equilibrio porque gran parte del oxgeno se combina con la hemoglobina. A pesar del hecho de ser todava igual la cantidad total de oxgeno del compartimiento B, el nmero de molculas disueltas ha disminuido; por lo tanto, la Po2 del compartimiento B es inferior a la del A, y la difusin neta del oxigeno ocurre del A al B. En el punto nuevo de equilibrio, las presiones del oxgeno son otra vez iguales, pero casi todo el oxgeno se halla en el compartimiento B, combinado con la hemoglobina. As pues, la hemoglobina acta como sumidero, desplazando el oxgeno, manteniendo baja la Po2, y permitiendo que contine la difusin neta.

Apliquemos ahora este anlisis a los capilares del pulmn y los tejidos (Figura 10-20). El plasma y los eritrocitos que entran a los pulmones tienen una Po2 de 40 mm Hg, y la saturacin de la hemoglobina es del 75 por ciento. El oxgeno se difunde de los alvolos al plasma, por razn de su

Po2 superior (100 mm Hg); esto aumenta la Po2 del plasma e induce la difusin del oxgeno hacia el interior de los eritrocitos, elevando la Po2 de estos e incrementando la combinacin del oxgeno y de la hemoglobina. En esta forma, el oxgeno que se difunde de los alvolos a la sangre, en vez de permanecer disuelta, se combina, en su mayor -arte, con la hemoglobina. La Po2 sangunea permanece pues inferior a la Po2 alveolar hasta lograr la hemoglobina una saturacin virtualmente completa, y el gradiente de difusin que favorece el desplazamiento del oxgeno a la sangre se mantiene a pesar de la gran transferencia de oxgeno. En los capilares de los tejidos se invierte el proceso; al entrar la sangre a los capilares, la Po2 del plasma es mayor que la del lquido intersticial, y la difusin neta del oxgeno ocurre a travs de la membrana capilar; la Po2 del plasma es ahora inferior a la de los eritrocitos, y el oxgeno se difunde desde stos hacia el plasma. La reduccin de la Po2 de los eritrocitos causa la disociacin de la HbO2 liberando as oxgeno; simultneamente, el oxgeno difundido hacia el lquido intersticial se desplaza hacia el interior de las clulas en todo el gradiente de concentracin generado mediante la utilizacin de oxgeno por parte de las clulas. Como resultado neto, se transfieren, por mera difusin pasiva, grandes cantidades de oxgeno de la HbO2 al interior de las clulas.

El hecho de que, en condiciones de reposo, la hemoglobina se halle todava saturada en un 75 por ciento hacia el extremo de los capilares de los tejidos, destaca un mecanismo automtico importante mediante el cual las clulas pueden obtener mayor cantidad de oxgeno cuando quiera que se incremente su actividad. Un msculo en ejercicio consume ms oxgeno, reduciendo as su Po2 intracelular; esto incrementa el gradiente general de la Po2 de la sangre a las clulas, y la difusin del oxgeno fuera de la sangre; a su vez, la reduccin resultante de la Po2 de los eritrocitos causa la disociacin adicional de la hemoglobina y el oxgeno. Un msculo en ejercicio puede pues extraer virtualmente la totalidad del oxgeno de su abastecimiento sanguneo. La efectividad de tal proceso obedece al hecho de realizarse ste en la parte inclinada de la curva de disociacin de la hemoglobina. Naturalmente, un aumento en el flujo sanguneo que va al msculo contribuye tambin, en gran manera, al incremento de suministro de oxgeno.

Funciones de la mioglobina La mioglobina, protena que contiene hierro y se encuentra en las clulas del msculo cardaco y del esqueltico, se asemeja a la hemoglobina en cuanto se liga con el oxgeno en forma reversible. Su funcin principal es la de hacer de transportador intracelular que facilita la difusin del oxgeno a travs de la clula muscular. Adems, suministra un depsito de oxgeno al cual puede apelar la clula en los cambios repentinos de actividad. Mxima captacin de oxgeno: una sntesis de las interacciones cardiovascular y respiratoria Durante el ejercicio, el suministro de oxgeno adicional a los msculos, y la eliminacin de bixido de carbono dependen de la integracin precisa de las funciones cardiovascular y respiratoria; al repasar en esta seccin alguna de estas interacciones decisivas, trataremos de entenderlas ms a fondo. Cuando se somete a una persona a cargas de trabajo cada vez ms intensas, hay un aumento lineal en la cantidad de oxgeno recogido por las clulas musculares, hasta llegarse a un punto ms all del cual el aumento ulterior en la carga de trabajo no origina captacin mayor de oxgeno (Figura 10-21 ). Es lo que se define como captacin mxima de oxgeno. Cargas de trabajo superiores a sta pueden alcanzarse tan slo durante perodos cortos de tiempo, ya que los msculos estn operando en gran parte por glicosis. Anaerbica, como lo pone de manifiesto el aumento considerable que se observa en la produccin de cido lctico. Qu es lo que le determina a la captacin de oxgeno y, por lo tanto, al trabajo, este lmite superior? En una persona normal, tal delimitacin no es generalmente determinada por "saturacin" alguna de las reacciones oxidativas intracelulares, esto es, por una incapacidad de las clulas musculares para utilizar una cantidad mayor de oxgeno. Es determinada, ms bien, por la capacidad mxima de los sistemas cardiovascular y respiratorio para suministrar oxgeno. Son dos los medios por los cuales las clulas musculares obtienen una cantidad mayor de oxgeno durante el ejercicio: (7) el aumento de flujo sanguneo que va al msculo; (2) la extraccin de mayor cantidad de oxgeno de cada litro de sangre. Explicamos ya los mecanismos responsables de estos cambios. Los cambios qumicos locales causan la vasodilatacin de las arteriolas, reduciendo as la resistencia vascular local e incrementando el flujo sanguneo; el grado en que puede elevarse el flujo sanguneo depende, en ltima instancia, de la capacidad de aumento del dbito cardaco. Simultneamente, al utilizar los msculos que se contraen mayor cantidad de oxgeno, se reduce a cero la Po2 local de los tejidos, causando as un aumento en la liberacin de oxgeno por parte de la hemoglobina. Recurdese que, por debajo de los 60 mm Hg, la curva de disociacin de la hemoglobina es muy inclinada, de tal manera que se libera una gran cantidad adicional de oxgeno por cada mm Hg que disminuye la Po2 por debajo del valor que se observa en la situacin de reposo. Ms todava, cuanto mayor es la cantidad de trabajo realizado por el msculo, tanto mayores son la temperatura local y la concentracin de ion hidrgeno, cada una de las cuales desplaza la curva de disociacin hacia abajo y hacia la derecha, con la liberacin resultante de una cantidad mayor an de oxgeno. La evidencia actual indica que el DFG se aumenta tambin durante el ejercicio y contribuye al incremento de liberacin de oxgeno. El resultado de todos estos factores consiste en que la extraccin de oxgeno por parte de los msculos en ejercicio aumenta proporcionalmente a la carga de trabajo, hasta que se extrae virtualmente la totalidad del oxgeno, en el caso de grandes cargas de trabajo. Este anlisis revela que la captacin mxima de oxgeno depende del producto del dbito cardaco mximo por la diferencia arteriovenosa de oxgeno: Transporte del bixido de carbono en la sangre Como sucede con el oxgeno, la cantidad de bixido de carbono que puede disolverse fsicamente en la sangre a presiones parciales fisiolgicas es en realidad pequea, ciertamente menor que el volumen del bixido de carbono que debe transportarse constantemente de los tejidos a los pulmones.

El bixido de carbono puede sufrir la reaccin

que se desarrolla muy lentamente, a menos que sea catalizada por la enzima anhidrasa carbnica. La cantidad disuelta tanto de bixido de carbono como de cido carbnico es directamente proporcional a la Pco2 de la solucin. La cantidad real de cido carbnico que hay en la sangre es pequea porque el cido carbnico se ioniza casi completamente segn la ecuacin

Combinando estas dos ecuaciones, encontramos

As pues, la adicin de bixido de carbono a un lquido origina, en ltima instancia, bicarbonato e iones hidrgeno. El bixido de carbono puede reaccionar asimismo directamente con las protenas, particularmente con la hemoglobina, para formar compuestos carbamino.

Cuando la sangre arterial fluye a travs de los capilares, la oxihemoglobina suspende el oxgeno a los tejidos, y el bixido de carbono se difunde de los tejidos a la sangre, donde ocurren los procesos siguientes (Figura 10-22): 1 Una parte reducida (8 por ciento) del bixido de carbono permanece fsicamente disuelta en el plasma y en los glbulos rojos. 2 La mayor parte (67 por ciento) del bixido de carbono sufre las reacciones descritas en la Ecuacin 10-2, y se convierte en bicarbonato e iones hidrgeno. Esto ocurre primordialmente en los glbulos rojos porque contienen grandes cantidades de la enzima anhidrasa carbnica, lo cual no sucede con el plasma. Esto explica la razn de que la concentracin de iones hidrgeno de los capilares de los tejidos sea mayor que la de la sangre arterial y se incremente al crecerla actividad metablica. El destino de estos iones hidrgeno se explicar en el Captulo 11. El bicarbonato, a diferencia del bixido de carbono, es extremadamente soluble en la sangre. 3 El remanente (25 por ciento) del bixido de carbono reacciona directamente con la hemoglobina para formar HbCo2, como en la Ecuacin 10-3.

Dado que todas stas son reacciones reversibles, esto es, que pueden proceder en cualquiera de las dos direcciones, segn las condiciones que prevalezcan, por qu proceden todas ellas primordialmente hacia la derecha, hacia la generacin de HCO3 y HbCO2, al fluir la sangre a travs de los tejidos? En cualquier reaccin qumica, el aumento de concentracin de

cualquiera de las sustancias del lado izquierdo de la ecuacin, lleva la reaccin hacia la derecha. La inversa es tambin naturalmente cierta. Una vez ms, la respuesta la suministra la ley de accin de masas: es el aumento en la concentracin del bixido de carbono el que encamina estas reacciones hacia la derecha, al fluir la sangre a travs de los tejidos. Es claro que una reduccin repentina de la Pco2 sangunea tiene exactamente el efecto opuesto. El HCO3 - y el H+ se combinan para formar H2CO3 que genera bixido de carbono' y agua. En forma similar, el HbCO2 genera hemoglobina y bixido de carbono libre: Esto es precisamente lo que ocurre al fluir la sangre venosa a travs de los capilares pulmonares (Figura 10-23). Por ser la Pco2 sangunea ms alta que la alveolar, ocurre una difusin~neta de bixido de carbono de la sangre hacia el interior de los alvolos. Esta prdida de bixido de carbono por parte de la sangre reduce la Pco 2 sangunea y encamina estas reacciones qumicas hacia la izquierda, generando as( una cantidad mayor de bixido de carbono disuelto. Normalmente, la rapidez con que este bixido de carbono es generado a partir de HC03 - y H+ y a partir de HbCO2, es la misma con que se difunde hacia el interior de los alvolos. En esta forma, todo el bixido de carbono depositado en la sangre de los tejidos va ahora al interior de los alvolos, de los cuales es espirado y eliminado del cuerpo. Control de la respiracin Al ocuparnos de los mecanismos que controlan los procesos respiratorios bsicos, deberemos tratar primordialmente dos puntos fundamentales: mediante qu mecanismos se generan los movimientos rtmicos de la respiracin? Qu factores controlan la tasa y profundidad de la respiracin, esto es, el total del volumen ventilatorio?

Generacin nerviosa de la respiracin rtmica Los msculos inspiratorios, lo mismo que los cardacos, se contraen normalmente en forma rtmica; sin embargo, los orgenes de tales contracciones son completamente diferentes. El msculo cardaco tiene automaticidad; esto es, es capaz de autoexcitacin. Los nervios que van al corazn alteran nicamente esta tasa inherente bsica y no se requieren realmente para la contraccin cardaca. Por otra parte, el diafragma y los msculos intercostales estn compuestos de msculo esqueltico que no puede contraerse, a menos que sea estimulado por los nervios. As pues, la respiracin depende enteramente de la excitacin muscular respiratoria cclica por parte del nervio frnico (que va al diafragma) y de los nervios intercostales (que van a los msculos intercostales). Estos nervios se originan en la mdula espinal al nivel del cuello y del trax. La destruccin de ellos o de las reas de la mdula espinal en las cuales se originan (como en la poliomielitis, por ejemplo) tiene como resultado la parlisis total de los msculos respiratorios, y la muerte, a menos que pueda suministrarse rpidamente alguna forma de respiracin artificial. Al final de la espiracin, cuando el pecho est en reposo, pasan todava a estos nervios unos cuantos impulsos. Los msculos respiratorios tienen, por lo tanto, como otros msculos esquelticos, cierto grado de tono de reposo. Esta contraccin muscular es demasiado ligera como para mover el pecho, pero desempea cierto papel en el mantenimiento de la postura normal. La inspiracin se inicia con un aumento en la tasa de fuego de estas unidades motoras inspiratorias. Se reclutan ms y ms unidades motoras, y se aumenta la expansin torcica. Adems, se incrementa la frecuencia de fuego de las unidades individuales. Mediante estos dos mecanismos se incrementa la fuerza de la inspiracin mientras sta se halla en marcha. Casi todas estas unidades cesan luego el fuego, los msculos inspiratorios se relajan, y la espiracin se produce al recogerse los pulmones. Adems, cuando la inspiracin es facilitada

por la contraccin de los msculos espiratorios, los nervios de estos msculos, habiendo estado en reposo durante la inspiracin, empiezan a hacer fuego durante la espiracin. Mediante qu mecanismo crecen y se atenan, en forma alterna, los impulsos nerviosos que van a los msculos respiratorios? El control de esta actividad nerviosa reside primordialmente en las neuronas cuyos cuerpos celulares se hallan en la parte inferior del tallo cerebral, el bulbo o mdula oblongada que contiene asimismo los centros del control cardiovascular. Si se corta la mdula espinal en cualquier punto que medie entre el bulbo y las reas de la mdula espinal en donde se originan los nervios frnico e intercostales, cesa la respiracin. Este experimento demuestra que estos nervios eferentes estn controlados por conexiones sinpticas con las neuronas que descienden por la mdula espinal, desde el bulbo raqudeo. Mediante diminutos electrodos colocados en diversas partes del bulbo raqudeo para registrarla actividad elctrica, se han descubierto neuronas que descargan en perfecta sincrona con la inspiracin, y otras neuronas que, en nmero menor, descargan sincrnicamente con la espiracin, denominadas neuronas inspiratorias y espiratorias, respectivamente. Aunque no se hallan necesariamente juntas en grupos homogneos, es conveniente utilizar respecto de ellas el trmino centros inspiratorios y espiratorios. La estimulacin elctrica de las neuronas inspiratorias puede producir un esfuerzo inspiratorio mximo que se mantiene mientras se aplica el estmulo (Figura 10-24). Y a la inversa, la estimulacin elctrica de las neuronas espiratorias detiene repentinamente la inspiracin y produce con frecuencia la contraccin de los msculos espiratorios (Figura 10-24). Cules son los factores que inducen la descarga de las neuronas inspiratorias medulares? Es muy probable que estas neuronas tengan automaticidad y ritmicidad inherentes, esto es, capacidad de autoexcitacin cclica; por otra parte, el estmulo sinptico procedente de otras neuronas desempea un papel esencial en la fijacin de su ritmo real. En otros trminos, esta situacin se asemeja a la del corazn, donde la tasa de descarga real del ndulo SA est normalmente determinada, en gran parte, por el estmulo procedente de los nervios simpticos y parasimpticos. Los estmulos que van a las neuronas inspiratorias medulares, cruciales para el mantenimiento del ritmo normal, son (1) las conexiones recprocas con las neuronas espiratorias bulbares, (2) las conexiones con el puente, rea cerebral que se encuentra exactamente encima del bulbo raqudeo, y (3) el estmulo aferente que procede de los receptores de estiramiento del pulmn. Los explicaremos por orden, siguiendo como guas las letras de la Figura 10-25.

1 Las neuronas inspiratorias y espiratorias bulbares tienen conexiones mutuas que son de naturaleza inhibitoria (a). Por lo tanto, cuando las neuronas inspiratorias empiezan su descarga, los impulsos viajan hacia las neuronas espiratorias a travs de las interneuronas inhibitorias, y restringen las neuronas espiratorias. Y a la inversa, al disminuir la descarga autnoma y autolimitada de las neuronas inspiratorias, se liberan parcialmente de la inhibicin las neuronas espiratorias; empiezan a descargar y ayudan, a travs de las interneuronas inhibitorias, a llevar a trmino la descarga de las neuronas inspiratorias. Adems, en ciertas condiciones que implican espiracin activa, las vas que descienden de las neuronas espiratorias pueden estimular los nervios que van a los msculos espiratorios. En esta forma, tales conexiones recprocas ayudan a detener la inspiracin y a sincronizarla con la espiracin. 2 La estimulacin elctrica o la destruccin de las reas del puente producen cambios profundos en la respiracin, los cuales van desde la estimulacin marcada hasta la supresin total. La mayora de estas reas son parte del sistema reticular descrito en el Captulo 17, o se relacionan ntimamente con l. Las neuronas bulbares reciben un abundante estmulo sinptico de estas reas, las cuales ejercen un efecto tnico en las neuronas inspiratorias (b). Es asimismo muy probable que sirva de estacin central de relevo (c) Para la inhibicin respiratoria iniciada por los receptores pulmonares de estiramiento (d).

3 La estimulacin de los nervios aferentes que proceden de los pulmones causa una cesacin temporal en la respiracin, permaneciendo los pulmones en la posicin espiratoria. Y a la inversa, el corte de tales fibras induce un patrn altamente caracterstico de respiracin lenta y muy profunda. Es evidente que en los pulmones hay receptores de estiramiento (d), cuya activacin origina inhibicin de las neuronas inspiratorias bulbares, como se observa en (c) de la Figura 10-25. Al expandirse los pulmones durante la inspiracin, se estimulan estos receptores, y los impulsos ascienden por los nervios aferentes hasta el cerebro, donde ayudan a completar la inspiracin. En el hombre, esta va parece ser de importancia relativamente menor.

En resumen, el ciclo respiratorio es controlado ante todo por las neuronas inspiratorias bulbares que dan origen a las vas descendentes encaminadas a los nervios eferentes, los cuales inervan el diafragma y los muslos intercostales. Un factor importante en la iniciacin de la inspiracin es la descarga espontnea de estas neuronas inspiratorias. Ellas suspenden sus descargas consecuencia tanto de su autolimitacin como de los impulsos inhibitorios procedentes de las neuronas espiratorias bulbares, y de los receptores pulmonares de estiramiento que actan a travs de los centros cerebrales superiores. La cesacin de la actividad del centro espiratorio significa una disminucin notable en la descarga de las unidades motoras inspiratorias, e inicia la espiracin pasiva. Adems, los movimientos espiratorios activos se sincronizan precisamente con este componente pasivo de la espiracin como resultado de las conexiones recprocas entre los centros inspiratorios y espiratorios bulbares.

Control del volumen ventilatorio En la seccin anterior nos ocupamos de los mecanismos que generan la respiracin rtmica. Es obvio, sin embargo, que la tasa respiratoria real, lejos de ser fija, tiene una gama amplia de variacin. De manera similar, la profundidad y fuerza de los movimientos de la respiracin pueden asimismo alterarse. Como hemos visto, estos dos factores, la tasa y la profundidad, determinan el volumen ventilatorio alveolar. Generalmente la tasa y la profundidad cambian en la misma direccin, aunque puede haber diferencias cuantitativas importantes. Por razones de simplificacin explicaremos el control de toda la ventilacin, sin intentar determinar, entre la tasa y la profundidad, a cul se deba la mayor contribucin al cambio. La profundidad de la respiracin depende del nmero de unidades motoras que descargan y de la frecuencia de su descarga, mientras la tasa respiratoria depende de la duracin del tiempo que media entre las explosiones de actividad de las unidades motoras (Figura 10-26). Como ya se explic, las unidades motoras respiratorias estn controladas directamente por las vas que descienden de los centros respiratorios bulbares. Las vas eferentes para el control de la ventilacin son por lo tanto precisas, y la pregunta crtica se plantea as: cul es la naturaleza del estmulo eferente que va a estos centros? En otros trminos, qu variables regulan el control del volumen ventilatorio? Esto parece ser una manera ridculamente compleja de formular una pregunta, cuando la respuesta parece ser de intuicin tan obvia. Despus de todo, la respiracin debe suministrar oxgeno con la misma rapidez con que ste se consume, y debe excretar bixido de carbono con el mismo ritmo de su produccin. Pero, cmo "saben" los centros respiratorios cules son las demandas de oxgeno por parte del cuerpo? La manera lgica de enfocar esta pregunta consiste en preguntar cules son los cambios detectables que podran resultar del desequilibrio del metabolismo y la ventilacin. Ciertamente los candidatos ms obvios son la Po2 y la Pco2 del plasma. La ventilacin inadecuada rebajara la PO 2 porque el consumo aventajara al suministro, y ele, cra la Pco2, dado que la produccin excedera a la eliminacin. Menos evidente es tal vez el hecho de que la concentracin arterial de ion hidrgeno es asimismo delicadamente sensible a los cambios que se operan en la ventilacin. Recurdese el equilibrio entre H+, HCO3, y CO2:

Como lo describe la ley de accin de masas, cualquier aumento en la concentracin de bixido de carbono encamina esta reaccin hacia la derecha, liberando as iones hidrgeno adicionales. A cualquier aumento o disminucin en la Pco2 del plasma se asocian cambios en la concentracin plasmtica de ion hidrgeno. Sin embargo, estas verificaciones del hecho no prueban de manera alguna que ninguna de estas concentraciones plasmticas est realmente comprometida en la regulacin respiratoria. El siguiente paso consiste en preguntar si realmente existen receptores que puedan detectar los niveles de estas variables en el plasma y transmitir la informacin a los centros respiratorios. Si as es, dnde estn localizados estos receptores y qu contribucin aportan al control general de la ventilacin? Explicaremos las respuestas a estas preguntas, primero respecto del oxgeno, y luego con relacin al bixido de carbono e ion hidrgeno. Control de la ventilacin por parte del oxgeno El raciocinio de los experimentos que vamos a explicar es realmente sencillo: la alteracin de la Po2 inspirada produce cambios en la Po2 del plasma; si la Po2 del plasma es importante para el control de la ventilacin, debemos observar cambios definidos en la ventilacin. Si una persona normal realiza una sola respiracin de un 100 por ciento de oxgeno (sin darse cuenta de ello), despus de un perodo latente de 8 seg, ocurre en su ventilacin una reduccin transitoria de un 10 a un 20 por ciento aproximadamente. Tales estudios han demostrado que la Po2 plasmtica normal, a nivel del mar, de 100 mm Hg ejerce un efecto estimulatorio tnico, adecuado para explicar aproximadamente el 20 por ciento de la ventilacin total. Por lo tanto, el aumento en la Po2

plasmtica producido por el 100 por ciento de oxgeno suspendi esta estimulacin tnica y redujo la ventilacin. Y a la inversa, causa una reduccin en la Po2 plasmtica por debajo del nivel normal, un incremento ulterior en la ventilacin? La Figura 10-27 ilustra la respuesta promedio de un grupo de sujetos de buena salud que respiraron mezclas de gas, bajas en Po2, durante 8 min. Ntese que no se observ estimulacin significativa alguna de respiracin hasta que se redujo el contenido de oxgeno del aire inspirado a la mitad del aire normal. An en este punto, algunos de los sujetos no lograron aumentar su ventilacin a pesar de una Po2 arterial de 40 mm Hg, y una saturacin de hemoglobina de un 75 por ciento. Tan slo cuando la falta de oxgeno lleg a ser grave, presentaron todos los sujetos un gran aumento sostenido en la ventilacin.

Estudios ms recientes, sin embargo, han demostrado que nuestra sensibilidad a la Po2 baja es realmente mayor de lo que se haba concluido originalmente con base en datos como los de la Figura 10-27. En los experimentos iniciales, no se control una segunda variable importante, la Pco2 plasmtica. Como veremos en la seccin siguiente, el aumento voluntario de la ventilacin causa una reduccin de la Pco2 plasmtica, y tal cambio qumico opera como un depresivo respiratorio profundo. Lo que aparentemente les sucedi a los sujetos de la Figura 10-27 fue que, a pesar de que las reducciones an moderadas de la Po2, elevaron en un principio realmente la ventilacin, este aumento redujo su Pco2 plasmtica, lo cual inhibi la ventilacin y contrarrest por ende los efectos estimulatorios de la PO2 reducida. Cuando se repiti este tipo de experimento manteniendo constante la Pco2, todos los sujetos presentaron un aumento considerablemente mayor en la ventilacin, al hallarse expuestos a mezclas de gases de Po2 baja. Los nuevos experimentos destacan que el hombre es indudablemente sensible a una reduccin de su Po2 plasmtica, pero la estimulacin respiratoria puede ser contrarrestada por otros cambios que ocurren simultneamente, a los cuales l es an ms sensible, tratndose particularmente de cambios que se presentan en la Pco 2 y en la concentracin de ion hidrgeno. El concepto de que la respiracin es controlada en todo momento por mltiples factores, es de gran importancia. Los receptores estimulados por la Po2 baja se hallan localizados en la bifurcacin de las arterias cartidas comunes y en el arco de la aorta, muy cercano a los barorreceptores descritos en el Captulo 9, sin confundirse con ellos (Figura 10-28). Conocidos como cuerpos carotdeo y artico, estn compuestos de clulas de apariencia epitelial y terminales neurnicos que se hallan en ntimo contacto con la sangre arterial. Los nervios aferentes que parten de estos terminales, ascienden y entran al bulbo raqudeo; donde hacen sinapsis finalmente con las neuronas de los centros bulbares. Una Po2 baja incrementa la tasa de descarga de los receptores originando un aumento en el nmero de potenciales de accin que ascienden por los nervios aferentes, y una estimulacin

de las neuronas inspiratorias bulbares. Sise expone un animal a una Po2 baja despus de cortrsele los nervios aferentes que proceden de los cuerpos carotdeo y articos, no se observa el rpido aumento ordinario en la ventilacin alveolar, lo cual demuestra que los efectos estimulatorios inmediatos de una Po2 baja estn completamente mediados por esta va. Cul es el estmulo preciso para estos quimiorreceptores? Es, con mxima probabilidad, su propia Po2 interna, esto es, la concentracin del oxgeno disuelto que hay dentro de ellos. Normalmente, su suministro sanguneo es de tal abundancia en relacin con su utilizacin, que su Po2 interna es virtualmente idntica a la Po2 arterial. Por esta razn podemos afirmar que efectivamente ellos controlan la Po2 arterial. En esta forma, cuantas veces sea reducida la Po2 arterial por una enfermedad pulmonar, hipoventilacin, o gran altura, se estimulan dichos quimiorreceptores y apelan a un aumento compensatorio en la ventilacin. Por otra parte, la deficiencia de oxgeno en la anemia (disminucin del contenido de hemoglobina de la sangre) no estimula la ventilacin porque, a pesar de reducirse el contenido total de oxgeno de la sangre, la Po2 arterial es completamente normal. Esto explica tambin la razn de no haber estimulacin respiratoria en el envenenamiento Ion monxido de carbono. Este, que es un gas que reacciona con los mismos sitios con que reacciona el oxgeno de la molcula de hemoglobina, tiene tan marcada afinidad respecto de tales sitios, que an cantidades pequeas reducen la capacidad del oxgeno para combinarse con la hemoglobina. Dado que no afecta a la cantidad de oxgeno que puede disolverse fsicamente en la sangre, la Po2 permanece 1 inalterada, no se estimulan los cuerpos carotdeo y articos , y el paciente se desmaya y muere por falta de oxgeno, sin lograr aumentar en absoluto su ventilacin.

FIGURA 10-28 Localizacin de los cuerpos carotdeos y articos

Control de la ventilacin por parte del bixido de carbono e ion hidrgeno El papel preponderante del CO2 en el control de la ventilacin puede demostrarse mediante unos pocos experimentos relativamente sencillos.(1)La Figura 10-29 ilustra los efectos que en el volumen respiratorio causa el aumento de la Pco2 del aire inspirado. De ordinario, el aire atmosfrico virtualmente no contiene bixido alguno de carbono. La presencia de bixido de carbono en el aire inspirado caus cierta elevacin de la Pco2 alveolar y, por ende, de la Pco2 arterial Este aumento en la Pco2 estimul marcadamente la ventilacin, un aumento de 5 mm Hg en la Pco2 alveolar que caus un incremento del 100 por ciento en la ventilacin. Obviamente, la ventilacin depende en forma muy acentuada de la Pco2 . (2) Se le pide a un sujeto que respire con la rapidez y profundidad que le sean posibles. Al terminar el perodo de hiperventilacin voluntaria, se le pide que respire en forma natural. Todos los sujetos presentan una respiracin notablemente reducida durante unos cuantos minutos, y algunos de ellos dejan de respirar totalmente (apnea), a menudo durante 1 2 min (Figura 10-30). La ventilacin se inhibe porque durante el perodo de la hiperventilacin se disipa el bixido de carbono en un tiempo menor que el que se emplea en su produccin; segn esto, en el momento en que el sujeto suspendi la hiperventilacin, su Pco2 plasmtica era ms baja que la normal, y la ventilacin fue inhibida hasta volver la Pco2 plasmtica al nivel normal, como resultado de la acumulacin de bixido de carbono metablicamente producido. Ntese en la Figura 10-30 que el sujeto empez de nuevo a respirar, por lo menos en forma intermitente, antes de regresar la Pco2 completamente al nivel normal; esto se debe a la estimulacin de los cuerpos carotdeo y articos por parte de la Po2 extremadamente baja. El extremo opuesto, con relacin a la hiperventilacin, lo constituye la suspensin de la respiracin. Por qu puede una persona detener su respiracin tan slo por un tiempo relativamente corto? La falta de ventilacin causa una acumulacin de bixido de carbono, y un aumento en la Pco2 plasmtica; la capacidad de este aumento de la Pco2 para estimular el centro respiratorio es tan poderosa que sobrepasa la inhibicin voluntaria del centro respiratorio (mediando en este ltimo las vas descendentes que proceden de la corteza cerebral). Desafortunadamente los nadadores subacuticos han hecho uso errado de tal organizacin. Ellos hiperventilan voluntariamente durante varios minutos antes de sumergirse, y logran en tal forma contenerla respiracin durante perodos considerables de tiempo. Este es un procedimiento muy peligroso, particularmente durante el ejercicio, cuando es alto el consumo de oxgeno; por causa de nuestra insensibilidad relativa a las deficiencias de oxgeno, una disminucin rpida de la Po2 puede causar el desvanecimiento y el ahogamiento antes que se estimule la ventilacin. Los experimentos que hemos expuesto sustentan poderosamente la hiptesis de que la Pco2 es el principal factor determinante de la actividad del centro respiratorio. Un aumento de Pco2 estimula la ventilacin y facilita, por lo tanto, la excrecin de bixido de carbono adicional y a la inversa, una disminucin de Pco2 por debajo del nivel normal inhibe la ventilacin permitiendo as que el bixido de carbono metablicamente producido se acumule y devuelva la Pco2 al nivel normal. De esta manera, la Pco2 arterial se estabiliza en el valor normal de 40 mm Hg. El problema del mecanismo y va aferente mediante los cuales la Pco2 controla la ventilacin nos coloca en uno de los campos ms violentamente controvertidos de la fisiologa respiratoria, discusin que parece llegar a su fin, en parte como resultado de una serie de experimentos brillantes relacionados con la concentracin de ion hidrgeno del lquido cerebroespinal y del tejido cerebral (en las cabras). La evidencia lograda hasta hoy indica que los efectos del bixido de carbono en la ventilacin se deben no al bixido de carbono en s( mismo, sino a los cambios asociados que se presentan en la concentracin de ion hidrgeno. Por ejemplo, los efectos estimulantes de la inhalacin de mezclas que contienen grandes cantidades de bixido de carbono se deben probablemente, no a los efectos del bixido de carbono molecular, sino a los del aumento en la concentracin de ion hidrgeno, resultante de las reacciones qumicas anteriormente descritas. Esta es la razn de haber hecho hincapi en la relacin existente entre la Pco2 y la concentracin de ion hidrgeno.

Si hemos de atribuir todos los efectos respiratorios de la alteracin de la Pco2 plasmtica a los cambios asociados, producidos en la concentracin de ion hidrgeno, debemos ser capaces de demostrar que los cambios producidos en la concentracin de ion hidrgeno pueden alterar la ventilacin, an en el caso de permanecer inalterada la Pco2 (o de cambiar en direccin opuesta). Este experimento puede realizarse fcilmente administrndole a un animal un cido tal como el clorhdrico; como se haba predicho, el aumento en la concentracin de ion hidrgeno induce una estimulacin notable de la ventilacin (Figura 10-31). Y a la inversa, la reduccin de la concentracin de ion hidrgeno mediante la administracin de una base inhibe la ventilacin.

Por qu, pues, tal controversia? Hemos de confesar que presentamos tan slo una cara del problema; otra gran cantidad de experimentos pareci ser, por aquel entonces, inconsistente con este concepto unitario del ion hidrgeno, pero los estudios recientes del lquido cerebroespinal pueden haber logrado una explicacin adecuada de estos resultados aparentemente en conflicto. La concentracin crtica del ion hidrgeno no parece serla de la sangre arterial sino ms bien la del lquido extracelular, esto es, del lquido cerebroespinal. Un aumento en la concentracin de ion hidrgeno incrementa la tasa de descarga de las neuronas inspiratorias, actuando ya directamente sobre ellas, ya en las clulas quimiosensibles cercanas (quimiorreceptores centrales) que les envan sus impulsos sinpticos; y a la inversa, una disminucin en la concentracin de ion hidrgeno inhibe su descarga. Resulta la conclusin algo sorprendente de que el control de la respiracin (por lo menos durante el reposo) se busca primordialmente en la regulacin de la concentracin cerebral de ion hidrgeno. Sin embargo, esto tiene realmente sentido, en trminos de supervivencia del organismo. Como se destac anteriormente, la relacin entre el bixido de carbono y el ion hidrgeno asegura que la regulacin de la concentracin de ion hidrgeno produzca asimismo una constancia relativa de la Pco2. Para continuar la cadena, la estrecha relacin existente entre el consumo de oxgeno y la produccin de bixido de carbono asegura que la ventilacin adecuada para mantener

constante la Pco2 mediante la excrecin de bixido de carbono tan pronto como ste se produce, sea tambin suficiente para suministrar el oxgeno adecuado (excepto en ciertos tipos de enfermedad pulmonar). Ms todava, la forma de la curva de disociacin de la hemoglobina reduce al mnimo cualquier deficiencia menor del suministro de oxgeno, y cualquier deficiencia mayor de oxgeno induce la estimulacin respiratoria refleja a travs de los cuerpos carotdeo y articos. Por el contrario, la funcin cerebral es extremadamente sensible a los cambios que se operan en la concentracin de ion hidrgeno, de tal manera que an los aumentos y disminuciones poco considerables en la concentracin cerebral de ion hidrgeno podran inducir un mal funcionamiento grave. Debemos sealar, sin embargo, que ha corrido muy poco tiempo despus de la unificacin de las hiptesis, y es posible que el problema del control respiratorio no sea de solucin tan sencilla como la que anotamos.

A efectos de redondear el tema, debe agregarse que los cuerpos carotdeo y articos, responsables de los reflejos del oxgeno bajo, son tambin sensibles a los cambios que se producen en la concentracin plasmtica de ion hidrgeno pero su contribucin a la respuesta ventilatoria general provocada por los cambios operados en el bixido de carbono e ion hidrgeno es pequea, siendo mucho ms importantes los efectos directos en el cerebro. Finalmente, la relacin entre la ventilacin y la concentracin de ion hidrgeno es tan slo un aspecto de la regulacin de la concentracin del ion hidrgeno del lquido extracelular, descrita en el Captulo 11. A travs de esta seccin hemos explicado los efectos estimulatorios del bixido de carbono en la ventilacin. Debe advertirse asimismo que los niveles muy altos del bixido de carbono deprimen la totalidad del sistema nervioso central, incluyendo los centros respiratorios, y pueden por lo tanto ser letales. Los ambientes cerrados, por ejemplo, en los submarinos y cpsulas espaciales, deben disearse de tal manera que se elimine el bixido de carbono y se suministre el oxgeno necesario. Control de la ventilacin durante el ejercicio Durante el ejercicio intenso, la ventilacin alveolar puede aumentar de diez a veinte veces a fin de suministrar el oxgeno adicional requerido y excretar el exceso de bixido de carbono producido. Con base en las tres variables Po2, Pco2, y concentracin de ion hidrgeno podra parecer fcil explicar el mecanismo que induce el aumento de ventilacin. Desafortunadamente, tal no es el caso.

Tiene la disminucin de Po2 la funcin de estmulo? Parecera lgico que al consumir ms oxgeno los msculos en ejercicio, debiera disminuir la Po2 plasmtica y estimular la respiracin. Pero, de hecho, la Po2 arterial no se reduce significativamente durante el ejercicio (Figura 10-32). La ventilacin alveolar se aumenta en proporcin exacta al consumo de oxgeno; por lo tanto, la Po2 permanece constante. Indudablemente, en el ejercicio extenuante, la ventilacin alveolar puede tener un incremento relativo real, mayor que el del consumo de oxgeno, originando as un aumento en la Po2. Tiene el aumento de ion Pco2 la funcin de estmulo? Este es virtualmente el mismo asunto. A pesar del aumento notable en la produccin de bixido de carbono, el aumento precisamente proporcional de ventilacin alveolar excreta el bixido de carbono con la misma rapidez con que se produce, y es posible que la Pco2 arterial decrezca realmente durante el ejercicio extenuante.

Tiene el aumento de ion hidrgeno la funcin de estmulo? Dado que la Pco2 arterial no cambia (ni disminuye) durante el ejercicio, no hay acumulacin del exceso del ion hidrgeno, como resultado de la acumulacin de bixido de carbono. Aunque hay un aumento en la concentracin arterial de ion hidrgeno por una razn totalmente diferente, a saber, por la generacin y liberacin de cido lctico y otros cidos en la sangre durante el ejercicio, los cambios producidos en la concentracin de ion hidrgeno no alcanzan a tener dimensiones suficientes, particularmente en el ejercicio apenas moderado, para explicar el aumento de ventilacin. Nos quedamos con el hecho que, a pesar del intenso estudio de ms de 100 aos realizado por muchos de los ms eminentes fisilogos de la respiracin, no sabemos cul es el impulso que estimula la ventilacin durante el ejercicio. Nuestros tres grandes factores Po2, Pco2 e ion hidrgeno parecen actualmente ser inadecuados, pero muchos fisilogos creen todava que se ha de demostrar finalmente que tales son los estmulos crticos. Ellos se hacen la reflexin de que el hecho de permanecer constante la Pco2 durante el ejercicio moderado constituye una evidencia muy valedera de que la ventilacin es realmente controlada por la Pco2. En otros trminos,

si la Pco2 no fuera el principal factor de control, de qu otra manera podra permanecer inalterada frente al marcado aumento de su produccin? Argumentan que puede haber un cambio en la sensibilidad de los quimiorreceptores al CO2 o al ion hidrgeno, de tal manera que los cambios que no logran detectarse mediante los mtodos experimentales podran ser responsables de la estimulacin de la ventilacin. Tal concepto se basa actualmente, por supuesto, en argumentos tericos, falta verificar si los experimentos le dan validez. Incluso, el problema es an ms complicado; como se observa en la Figura 10-33, se presenta un aumento repentino (en pocos segundos) en la ventilacin al comienzo del ejercicio, y una disminucin igualmente repentina al final del mismo. Es claro que tales cambios ocurren con demasiada rapidez para que puedan explicarse por la alteracin producida en algn elemento qumico de la sangre. Presentamos a continuacin varios tipos ms de impulsos, los cuales desempean probablemente algn papel, pero resultan asimismo inadecuados para explicar totalmente la correlacin precisa entre la ventilacin y el consumo de oxgeno durante el ejercicio.

Control de la actividad del centro respiratorio por parte de otros factores Temperatura Un aumento en la temperatura del cuerpo se presenta frecuentemente como resultado del incremento de actividad fsica y contribuye a la estimulacin de la ventilacin alveolar. Tal facilitacin de los centros respiratorios se debe probablemente tanto a un efecto fsico directo del aumento de temperatura sobre las neuronas de los centros respiratorios como a la estimulacin que, a travs de las vas, procede de los termorreceptores del hipotlamo. Impulso procedente de la corteza cerebral En el Captulo 9 explicamos que en las respuestas cardiovasculares al ejercicio mediaba probablemente el impulso que va al hipotlamo, procedente de las ramas de las vas neurnicas que descienden de la corteza cerebral a los nervios motores. Es probable que estas fibras enven asimismo ramificaciones al interior de los centros respiratorios bulbares. No se conoce, sin embargo, la magnitud de esta contribucin a la estimulacin de la ventilacin. Epinefrina La inyeccin de epinefrina aplicada a una persona produce estimulacin de la respiracin mediante mecanismos desconocidos. La secrecin de epinefrina se incrementa de manera uniforme durante el ejercicio intenso y contribuye probablemente al aumento de la ventilacin. Reflejos procedentes de las coyunturas y los msculos Muchos receptores de las coyunturas y los msculos pueden ser estimulados por los movimientos fsicos que acompaan la contraccin muscular. Es muy probable que las vas aferentes que proceden de estos receptores desempeen un papel importante en la estimulacin de los centros respiratorios durante el ejercicio. En esta forma, los efectos mecnicos del ejercicio ayudan a coordinar la ventilacin alveolar con las demandas metablicas de los tejidos.

Reflejos barorreceptores Explicamos ya los reflejos de los senos carotdeos y del arco artico, como factores primordiales de control de la funcin cardiovascular. Tales reflejos pueden tambin alterar la ventilacin alveolar, pero su efecto en el hombre es generalmente menor. Reflejos protectores Cierto grupo de respuestas protege el tracto respiratorio contra los materiales irritantes, siendo las ms familiares latos y el estornudo. Estos reflejos se originan en los receptores que tapizan el tracto respiratorio. Cuando se hallan excitados, el resultado es la estimulacin de los centros respiratorios bulbares (a travs de los nervios aferentes) en tal forma que producen una inspiracin profunda y una espiracin violenta. En esta forma, las partculas literalmente explotan fuera del tracto respiratorio. Otro ejemplo de reflejo protector es la cesacin inmediata de la respiracin, desencadenada frecuentemente cuando se inhalan agentes nocivos. Dolor Los estmulos dolorosos de cualquier parte del cuerpo pueden producir estimulacin refleja de los centros respiratorios. Esta es la razn de la palmada que se le da al recin nacido a fin de que empiece a respirar. Otro ejemplo comn es la inspiracin profunda inducida por un choque repentino tal como el de una ducha de agua fra. Emocin Los estados emocionales van frecuentemente acompaados de una marcada estimulacin de los centros respiratorios, como lo demuestra claramente la alta frecuencia de respiracin que caracteriza el miedo y muchas emociones similares. Adems, el movimiento de entrada a los pulmones o de salida de ellos es una demanda absoluta de expresiones involuntarias de emocin, tales como la risa y el llanto. En tales situaciones, los centros respiratorios deben ser controlados primordialmente por las vas que descienden de los centros cerebrales superiores. Control voluntario de la respiracin Aunque expusimos detalladamente la naturaleza involuntaria de la mayora de los reflejos respiratorios, es realmente obvio que mantenemos un control voluntario considerable de los movimientos respiratorios. Esto lo realizan las vas que descienden de la corteza cerebral a los centros respiratorios bulbares. Como hemos visto, este control voluntario de la respiracin no puede mantenerse cuando se intensifican estmulos involuntarios tales como la Pco2 o la concentracin de ion hidrgeno. Adems de las formas evidentes de control voluntario, por ejemplo, la retencin de la respiracin, los centros respiratorios deben ser asimismo controlados durante la produccin de acciones voluntarias complejas tales como las de hablar y cantar. Es obvio que los patrones de control de los centros respiratorios, por parte de la corteza cerebral, deben ser altamente complejos. Hipoxia La hipoxia se define como una deficiencia de oxgeno a nivel de los tejidos. Existen muchas causas potenciales de la hipoxia, pero pueden clasificarse en cuatro categoras generales: (1) hipoxia hipxlca, en la cual se reduce la Po2 arterial; (2) hipoxia anmica, en la cual es normal la Po2 arterial, pero disminuye el contenido total de oxgeno de la sangre, por razn de las cantidades inadecuadas de glbulos rojos, deficiencia o anormalidad de la hemoglobina, o competencia del monxido de carbono por la molcula de hemoglobina; (3) hipoxia isqumica, en la cual el defecto bsico es el de la deficiencia de flujo sanguneo a los tejidos(como en el shock); y (4) hipoxia histotxica, en la cual es normal la cantidad de oxgeno que llega al tejido, pero la clula es incapaz de utilizar el oxgeno porque un agente txico (el cianuro, por ejemplo) ha interferido su maquinaria metablica. Es claro que la hipoxia anmica es principalmente el resultado de la formacin anormal de la sangre, o de la destruccin de sta, la hipoxia isqumica es causada por la falla del sistema cardiovascular, y la hipoxia histotxica representa un mal funcionamiento de las clulas mismas de los tejidos. A diferencia de estas tres categoras, la hipoxia hipxica se debe, o a la exposicin a una gran altura, o a un mal funcionamiento del sistema circulatorio. Las causas son numerosas, y una lista de las principales suministra un cuadro excelente de la interaccin entre los diversos componentes del sistema respiratorio descrito en este captulo (Tabla 10-4). Explicaremos la respuesta a la altura como ejemplo representativo de la gama de ajustes

reflejos que pueden ponerse en juego para mejorarla baja de Po2 arterial, caracterstica de la hipoxia hipxica. TABLA 10-4 Algunas causas de hipoxia hipxica 1 Disminucin de la Po2 en el aire inspirado (gran altura)* 2 Hipoventilacin Aumento de la resistencia de los conductos del aire (cuerpo extrao, asma) Parlisis de los msculos respiratorios (poliomielitis) Deformidades esquelticas Inhibicin de los centros respiratorios bulbares (morfina) Disminucin de la "elasticidad" de los pulmones y el trax (surfactante deficiente, engrosamiento de los tejidos pulmonares o torcicos) Colapso pulmonar (neumotrax) 3 Difusin alveolar capilar deficiente Disminucin del rea para la difusin (neumona) Engrosamiento de las membranas alveolares capilares (beriliosis) 4 Apareamiento anormal de la ventilacin y el flujo sanguneo (enfisema) Respuesta a la altura La presin baromtrica disminuye progresivamente al aumentar la altura (Figura 10-34). As pues, en la cima del Everest (29.142 pies), la presin atmosfrica es de 245 mm Hg. El aire tiene an el 20 por ciento de oxgeno, lo cual significa que la Po2 es de 49 mm Hg. Evidentemente, la Po2 alveolar y arterial debe disminuir mientras se asciende, a menos que se respire oxgeno puro. Los efectos de la falta de oxgeno varan segn los individuos, pero la mayora de las personas que ascienden rpidamente hasta alturas superiores a los 1.000 pies experimentan algn grado de enfermedad de altura, la cual consiste en falta de respiracin, palpitaciones, dolor de cabeza, nuseas, fatiga, y dificultad de una gran cantidad de procesos mentales (visin, juicio, etc.). En el curso de varios das, estos sntomas disminuyen y finalmente desaparecen, aunque permanece reducida la capacidad fsica mxima. Este proceso, conocido como aclimatacin, se logra mediante los mecanismos compensatorios enumerados a continuacin. Los pueblos ms altos habitados permanentemente por el hombre se encuentran en los Andes a 18.000 pies de altura. Sus aldeanos trabajan en forma completamente normal, y aparentemente la nica precaucin importante que ellos toman es la de bajar a sus mujeres a sitios de menor altura durante los ltimos das de la gestacin a fin de proteger al feto.

En respuesta a la hipoxia, el suministro de oxgeno a los tejidos se mantiene de cuatro maneras: (1) mediante el aumento de ventilacin alveolar, (2) mediante el aumento del dbito cardaco, (3) mediante el aumento del contenido sanguneo de eritrocitos y hemoglobina, y (4) mediante el desplazamiento de la curva de disociacin de la hemoglobina hacia abajo y hacia la derecha. En el ltimo fenmeno media probablemente un aumento de DFG que sigue a la estimulacin de la gliclisis de los glbulos rojos, inducida por la hipoxia. Estas cuatro respuestas tienen el efecto neto de suministrar cantidades normales de oxgeno a los tejidos con una desviacin mnima de la Po2 de los tejidos, respecto del nivel normal. Las primeras respuestas agudas a la altura son el aumento de ventilacin y de dbito cardaco, en que median los cuerpos carotdeo y articos. Como hemos visto, la Po2 arterial debe caer en general por lo menos a 60 mm Hg, a fin de provocar el aumento de ventilacin, aunque la respuesta cardiovascular es generalmente ms sensible. La Po2 arterial no llega a este nivel bajo mientras la altura no sea de 10.000 pies o ms. Sin embargo, el aumento de ventilacin producido por la Po2 arterial baja induce cambios en la Pco2 sangunea y en la concentracin de ion hidrgeno, las cuales actan como freno indeseable. Dado que el bixido de carbono se excreta ms rpidamente de lo que se produce, la Pco2 plasmtica (y por lo tanto el lquido cerebroespinal) y la concentracin de ion hidrgeno disminuyen por debajo de lo normal e inhiben la ventilacin. La Pco2 permanece en realidad baja en las personas completamente aclimatadas, pero la concentracin plasmtica de ion hidrgeno es devuelta al nivel normal por medio de la actividad renal. De importancia por lo menos igual es el hecho de que con el tiempo se ponen en juego mecanismos que devuelven la concentracin de ion hidrgeno del lquido cerebroespinal al nivel normal a pesar de la reduccin de la Pco2. De esta manera, se elimina gran parte del efecto inhibitorio que causa el exceso de bixido de carbono en la respiracin; el resultado neto es un aumento de ventilacin durante los primeros das. Al incrementarse la respiracin, y con ella el suministro de oxgeno, las respuestas cardiovasculares disminuyen simultneamente, y es posible que el dbito, cardaco retome casi al nivel normal. Durante este mismo tiempo, la sntesis de eritrocitos y hemoglobina ha sido estimulada por la hormona eritropoyetina (ver a continuacin), y se aumenta considerablemente la masa total de glbulos rojos en circulacin. Otra compensacin que se desarrolla lentamente sin que se conozca su mecanismo, es el crecimiento de muchos capilares nuevos. Tiene el efecto importante de disminuir el espacio en que debe difundirse el oxgeno, desde la sangre hasta la clula.

Equilibrio de los eritrocitos y la hemoglobina El volumen de eritrocitos y el contenido de hemoglobina no son fijos y estn, por el contrario, sujetos al control fisiolgico. Los eritrocitos son clulas incompletas en cuanto les faltan tanto los ncleos como la maquinaria metablica para sintetizar protenas nuevas. No pueden pues reproducirse ni mantener su estructura normal por ningn espacio de tiempo. Al deteriorarse y no ser reemplazadas las enzimas esenciales que hay dentro de los eritrocitos, la clula envejece y finalmente muere. Afortunadamente, su capacidad de transportar oxgeno no se disminuye significativamente durante el perodo de madurez. La vida promedio de un eritrocito es aproximadamente de 120 das, lo cual significa que del total de eritrocitos del cuerpo se destruye cada da casi el 1 por ciento. La destruccin de los eritrocitos la realiza un grupo de clulas grandes, los fagocitos, que se encuentran en el hgado, bazo, mdula sea, y ganglios linfticos que tapizan generalmente vasos sanguneos o yacen cerca de ellos. Estas clulas, cuya fisiologa se describe detalladamente en el Captulo 15, ingieren y destruyen los eritrocitos degradando sus grandes molculas complejas con las enzimas. La molcula de hemoglobina es destruida y convertida en una molcula amarilla denominada bilirrubina, que es liberada hacia el interior de la sangre. Las clulas hepticas recogen esta sustancia de la sangre y la agregan a la bilis, pero si el hgado est lesionado o sobrecargado por razn de una tasa anormalmente alta de destruccin de eritrocitos, la bilirrubina puede acumularse en la sangre y dar a la piel un color amarillo. Esto se denomina ictericia. Es obvio que la persona normal simultneamente debe sintetizar y liberar hacia el sistema circulatorio una cantidad de eritrocitos igual a la de los destruidos. El sitio de produccin de eritrocitos es el interior suave y altamente celular de los huesos, denominado mdula sea. En el adulto, la formacin de eritrocitos ocurre tan slo en los huesos del pecho, base del crneos y partes superiores de los brazos y las piernas. La mdula sea activa constituye aproximadamente el 5 por ciento del peso total del cuerpo. Los eritrocitos descienden originariamente de las grandes clulas de la mdula sea, las cuales no contienen hemoglobina alguna pero tienen ciertamente ncleos y son, por lo tanto, capaces de divisin celular. Despus de varias divisiones celulares, emergen las clulas, identificables como eritrocitos inmaduros porque contienen hemoglobina. Al continuar la maduracin, estas clulas acumulan grandes cantidades de hemoglobina, y sus ncleos se hacen progresivamente ms pequeos hasta desaparecer por ltimo en forma total. El eritrocito maduro abandona la mdula sea a travs de la abundante red capilar de sta, y entra a la circulacin general, en la cual ha de viajar durante unos 120 das Este proceso del crecimiento requiere evidentemente cierto nmero de elementos diferentes de materia prima. La formacin del eritrocito mismo requiere los nutrientes usuales y los materiales estructurales: aminocidos, lpidos, y carbohidratos. Adems, ciertos factores de crecimiento, incluyendo la vitamina B12 y el cido flico, son esenciales para la formacin normal de los eritrocitos. La formacin de stos requiere finalmente los materiales que entran en la composicin de la hemoglobina: hierro, aminocidos y las molculas orgnicas que se incorporan en la parte proteica de la hemoglobina. La falta de cualquiera de estos factores de crecimiento o de los elementos de materia prima, origina la falla de la eritropoyesis normal (formacin de eritrocitos) y una disminucin en la cantidad de eritrocitos circulantes efectivos (anemia). Las sustancias que ms comnmente faltan son el hierro y la vitamina B12,

Hierro El hierro es obviamente un componente esencial de la molcula de hemoglobina dado que es con este elemento con el que se combina realmente el oxgeno. El equilibrio del hierro y su distribucin dentro del cuerpo aparecen en el esquema de la Figura 10-35. Aproximadamente el 70 por ciento del total de hierro del cuerpo est en la hemoglobina, y el resto se halla almacenado primordialmente en el hgado, bazo, y mdula sea. Al ser destruidos los eritrocitos, la mayor parte del hierro que libera la hemoglobina, es devuelto a tales depsitos. Pequeas cantidades de hierro, sin embargo, se pierden diariamente en la orina, materias fecales, sudor, y clulas descamadas de la piel. Adems las mujeres pierden una cantidad significativa de hierro en la sangre menstrual. Para conservar el equilibrio del hierro debe reemplazarse, mediante la ingestin de alimentos que lo contengan, la cantidad que pierde el cuerpo. La perturbacin de este equilibrio origina, o deficiencia de hierro y produccin inadecuada de hemoglobina, o un exceso de hierro en el cuerpo y efectos txicos graves. El control del equilibrio del hierro no es algo comn en cuanto se encuentra primordialmente en el epitelio espinal que absorbe el hierro del alimento ingerido. El intestino absorbe tan slo una parte del hierro ingerido, y, lo que es ms importante, esta parte se aumenta o se disminuye segn el estado de equilibrio del hierro del cuerpo. En estas fluctuaciones parecen mediar los cambios que se operan en el contenido de hierro del epitelio intestinal mismo. Cuando los depsitos de hierro del cuerpo son considerables, se incrementa el depsito epitelial de hierro, y su presencia impide, en alguna forma, la absorcin de la mayor parte del hierro ingerido en el alimento. Cuando los depsitos de hierro del cuerpo se reducen (como resultado de una hemorragia, por ejemplo), cierta parte del hierro almacenado en el epitelio intestinal entra a la sangre y es transportado a la mdula sea. La reduccin resultante del contenido epitelial intestinal de hierro permite el aumento de absorcin intestinal del hierro de los alimentos y devuelve el hierro total del cuerpo al nivel normal. Vitamina B 12 La formacin normal de eritrocitos requiere cantidades extremadamente pequeas (una millonsima de gramo por da) de una molcula que contiene cobalto, la vitamina B12, la cual mediante mecanismos an desconocidos, permite la maduracin final del eritrocito. Esta sustancia no se sintetiza dentro del cuerpo, y depende por lo tanto de la ingestin de alimentos. La absorcin de la vitamina B12 del tracto gastrointestinal al interior de la sangre requiere una sustancia (todava no identificada) normalmente secretada por el tapizado epitelial del

estmago. Su ausencia impide la absorcin normal de la vitamina B12 y es causa de la deficiencia en la produccin de eritrocitos y de la anemia maligna. Regulacin de la produccin de eritrocitos En una persona normal, el volumen total de eritrocitos en circulacin permanece notablemente constante. Tal constancia se requiere tanto para el suministro de oxgeno a los tejidos como para el mantenimiento de la presin sangunea. Por los prrafos precedentes debe ser obvio que un nmero constante de eritrocitos circulantes no puede mantenerse sino mediante el equilibrio de la produccin y destruccin (o prdida) de eritrocitos. Las variaciones amplias en esta ltima se originan en las enfermedades que destruyen los eritrocitos, o en la hemorragia, y el equilibrio debe lograrse por lo tanto mediante el control de la tasa de produccin de eritrocitos. Durante los perodos de grave destruccin de eritrocitos o durante la hemorragia, la tasa normal de eritrocitos puede incrementarse ms de seis veces. La manera ms fcil de explicar el control de la produccin de eritrocitos consiste en enumerar primero los mecanismos no comprometidos. En la seccin anterior enumeramos un grupo de nutrientes tales como el hierro y la vitamina B12, los cuales han de estar presentes para la produccin normal de eritrocitos. Sin embargo, ninguna de tales sustancias regula la tasa de produccin. El control directo de la eritropoyesis es ejercido por una hormona denominada eritropoyetina. La mejor evidencia indica actualmente que las clulas que producen eritropoyetina se encuentran localizadas en los riones, aunque otros sitios del cuerpo pueden asimismo contribuir a su produccin. Normalmente, una cantidad pequea de eritropoyetina se halla en circulacin y estimula la mdula sea para que produzca eritrocitos a cierta tasa basa. Un aumento en la eritropoyetina circulante estimula an ms la mdula sea e incrementa la eritropoyesis, mientras una disminucin en la eritropoyetina circulante por debajo del nivel normal rebaja la eritropoyesis. En la actualidad, los componentes de la va refleja que controla la produccin de eritropoyetina siguen siendo, en gran parte, un misterio. El denominador comn de los cambios que incrementan la eritropoyetina circulante es precisamente lo que se esperara en forma lgica un aumento en el suministro de oxgeno a los tejidos. Como se explic anteriormente, esto puede originarse o en la disminucin del volumen de eritrocitos, disminucin del flujo sanguneo, o en la reduccin del suministro de oxgeno de los pulmones a la sangre. En esta forma, la hemorragia, la disminucin del bombeo cardaco, o cualquiera de las situaciones resumidas en la Tabla 10-4, todas ellas estimulan la produccin de eritropoyetina. Como resultado, se incrementa la produccin de eritrocitos y la capacidad de acarreo de oxgeno por parte de la sangre, y es devuelto a su nivel normal el suministro de oxgeno a los tejidos. Desafortunadamente no se han logrado todava descubrir ni los receptores que detectan el cambio en el suministro de oxgeno ni la va aferente que pasa esta informacin a las clulas productoras de eritropoyetina.

El Rin
Uno de los temas principales de este libro es el de la regulacin del ambiente interno. La funcin de una clula depende no slo del hecho de recibir un suministro continuo de nutrientes orgnicos y eliminar sus productos finales metablicos sino tambin de la existencia de condiciones fisicoqumicas estables en el lquido extracelular que la baa. Entre las sustancias ms importantes que contribuyen a estas condiciones estn el agua, el sodio, el potasio, el calcio, y el Ion hidrgeno. Este captulo est dedicado a la explicacin de los mecanismos mediante los cuales se mantienen relativamente constantes las cantidades totales de estas sustancias en el cuerpo, y sus concentraciones en el lquido extracelular. Una sustancia aparece en el cuerpo ya como resultado de la ingestin, ya como producto del metabolismo. Y a la inversa, una sustancia puede ser excretada del cuerpo, o consumida en una reaccin. Por lo tanto, si la cantidad de cualquier sustancia del cuerpo ha de mantenerse a un nivel constante durante cierto perodo de tiempo, las cantidades totales ingeridas y producidas deben ser iguales a las cantidades excretadas y consumidas. Este es un principio general del concepto de equilibrio, explicado en el Captulo 5. En el caso del agua y del ion hidrgeno, se aplican las cuatro vas posibles. Sin embargo, tratndose del equilibrio de los electrolitos minerales, el caso es ms simple, dado que ellos no son sintetizados ni consumidos por las clulas, y su equilibrio total en l cuerpo refleja por lo tanto un enfrentamiento entre la ingestin y la excrecin. TABLA ll-1 Vas normales de la ganancia y prdida de agua en los adultos

Mililitros por da Ingestin: Bebida En la comida Producida metablicamente Total Salida: Prdida insensible (piel y pulmones) Sudor Materias fecales Orin Total 900 50 100 1,500 2,550 1,200 1,000 350 2,550

Como ejemplo, expliquemos el equilibrio para la totalidad de agua del cuerpo (Tabla 11-1). Debe reconocerse que estos son valores promedio, que estn sujetos a variacin considerable. Las dos fuentes del agua del cuerpo las constituyen la produccin metablica originada, en gran parte, en la oxidacin de los carbohidratos, y la ingestin del agua en los lquidos y en los denominados alimentos slidos (un buen bistec tiene aproximadamente el 70 por ciento de agua). Existen cuatro sitios desde los cuales se pierde el agua hacia el ambiente externo: piel, pulmones, tracto gastrointestinal, y riones. La prdida de agua por evaporacin por parte de las clulas de la piel y tapizado de los conductos respiratorios es un proceso continuo, denominado con frecuencia prdida insensible ya que la persona es inconsciente de su ocurrencia. El agua adicional puede disponerse para la evaporacin desde la piel mediante la produccin de sudor. La prdida gastrointestinal normal de agua (en las materias fecales) es realmente pequea, pero puede ser grave en el vmito o la diarrea.

En condiciones normales, como puede verse en la Tabla 11-1, la prdida de agua es exactamente igual a la ganancia de agua, y no se presenta cambio neto alguno en el agua del cuerpo. Esto obviamente no es algo accidental sino el resultado de mecanismos reguladores precisos. La pregunta es pues: cules de los procesos comprometidos en el equilibrio del agua se hallan bajo control a fin de nivelar las ganancias y las prdidas? La respuesta, como veremos, es la ingestin voluntaria (sed) y la prdida urinaria. Esto no significa que ninguno de los otros procesos se halle bajo control, sino que ste no se orienta primordialmente hacia el equilibrio del agua. El catabolismo de los carbohidratos, fuente principal del agua de oxidacin, est controlado por mecanismos dirigidos hacia la regulacin del equilibrio de la energa. La produccin del sudor est controlada por mecanismos dirigidos hacia la regulacin de la temperatura. La prdida insensible (en el hombre) carece en realidad de control, y la prdida fecal del agua es en general ciertamente pequea, y permanece inalterada. El mecanismo de la sed es, sin duda, de gran importancia, dado que las deficiencias de agua, no importa cul sea la causa, pueden suplirse solamente por medio de la ingestin de agua, pero es asimismo cierto que la ingestin de lquido est frecuentemente sometida ms a la influencia de factores sociolgicos y hbitos que a la necesidad de regular el agua del cuerpo. El control de la prdida urinaria de agua es el mecanismo principal mediante el cual se regula el agua del cuerpo. Por medio de anlisis similares, encontramos que los equilibrios corporales de la mayora de los iones que determinan las propiedades de lquido extracelular estn regulados primordialmente por los riones. Para apreciar la importancia de tales regulaciones renales y el hecho de que el mal funcionamiento grave de los riones llega a ser rpidamente fatal, basta hacer una lista parcial de las sustancias inorgnicas simples ms importantes que constituyen el ambiente interno y que se hallan bajo el control del rin: agua, sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio, sulfato, fosfato, y ion hidrgeno. Vale la pena repetir que los procesos biolgicos normales dependen de la constancia de este ambiente interno, habiendo la implicacin de que las cantidades de estas sustancias debe mantenerse dentro de lmites muy estrechos, sin que importen las grandes variaciones en la ingestin y las prdidas anormales originadas en la enfermedad (hemorragia, diarrea, vmito, etc.). Indudablemente, el nmero extraordinario de sustancias que regula el pulmn, y la precisin con que normalmente ocurren estos procesos explica el concepto de ltima fortaleza que los vitalistas del siglo diecinueve tuvieron acerca del rin; ellos simplemente se resistan a creer que las leyes de la fsica y la qumica pudieran explicar completamente la funcin renal. Mediante qu mecanismos se aumenta rpidamente el flujo de la orina cuando una persona ingiere varios vasos de lquido? En qu forma ocurre que el paciente de ingestin extremadamente baja de sal lo mismo que el de ingestin alta, excreten ambos en la orina exactamente las cantidades de sal requeridas para mantener el equilibrio del sodio? Cules son los mecanismos que disminuyen la excrecin urinaria de calcio en los nios privados de leche? Este papel regulador es de manera obvia completamente diferente de la concepcin popular que considera los riones como unidades encargadas del aseo, que liberan el cuerpo de los diversos desechos y "venenos". Es cierto que varias de las reacciones qumicas complejas que ocurren dentro de las clulas originan en ltima instancia productos finales denominados colectivamente productos de desecho (ante todo porque no desempean en el hombre funcin biolgica conocida alguna); por ejemplo, el catobolismo de las protenas produce aproximadamente 30 g de urea por da. Otras sustancias de desecho producidas en cantidades relativamente grandes son el cido rico (de los cidos nucleicos), la creatinina (de la creatina muscular), y los productos finales de la degradacin de la hemoglobina. Existen muchos otros, cuya totalidad no se ha identificado completamente. La mayora de estas sustancias son eliminadas del cuerpo con la misma rapidez con que se producen, ante todo por medio de los riones. Muchos de estos productos de desecho son inofensivos, aunque la acumulacin de algunos de ellos dentro del cuerpo durante los perodos de mal funcionamiento renal explica algunas de las funciones desordenadas del cuerpo que causan eventualmente la muerte a la persona aquejada de grave enfermedad renal. Sin embargo, la mayora de los problemas que ocurren en la, enfermedad renal se deben simplemente al desordenado metabolismo del agua y los electrolitos.

Los riones tienen otra funcin excretoria que en la actualidad va adquiriendo cada vez mayor importancia, a saber, la de la eliminacin de sustancias qumicas extraas (frmacos, plaguicidas, aditivos alimenticios, etc.). Una funcin renal final es la de actuar en calidad de glndulas endocrinas que secretan por lo menos dos hormonas: la eritropoyetina (Captulo 10) y la angiotensina (que se explicar ms adelante en este captulo). SECCION A PRINCIPIOS BASICOS DE LA FISIOLOGIA RENAL Estructura del rin y sistema urinario Los riones son rganos apareados que se encuentran en la pared abdominal posterior, uno a cada lado de la columna vertebral (Figura 11-1). En el hombre, cada rin est compuesto aproximadamente de 1 milln de unidades diminutas, todas ellas similares en estructura y funcin. En la Figura 11-2 se observa una de tales unidades, por nombre nefrn. Este consta de un componente vascular (el glomrulo) y un componente tubular. Los mecanismos mediante los cuales realizan los riones sus funciones dependen de la relacin entre estos dos componentes.

El tbulo se compone, en toda su extensin, de un estrato simple de clulas epiteliales que difieren de una parte a otra, en estructura y funcin. Se origina como un saco ciego, conocido como cpsula de Bowman, que est tapizado de clulas epiteliales. A un lado, la cpsula de Bowman est ntimamente asociada con el glomrulo; al oteo, se abre hacia la primera parte del tbulo, que se halla notablemente enrollado y se denomina tbulo convoluto proximal. La parte siguiente del tbulo es un asa aguda en forma de horquilla, denominada asa de Henle. Una vez ms se enrolla el tbulo (tbulo convoluto distal) y termina finalmente en lnea recta bajo la denominacin de ducto colector. Desde el glomrulo hasta el principio del ducto colector, cada uno del milln de tbulos se halla completamente separado de sus vecinos, pero all se juntan los diminutos colectores procedentes de los diversos tbulos, en ductos que, a su vez, forman otros an mayores, que los cuales finalmente drenan al interior de una gran cavidad central, la pelvis renal, en la base de cada rin (Figura 11-1). La pelvis renal se contina con el urter, el cual evacua hacia la vejiga urinaria, donde se almacena temporalmente la orina, y de la cual se la elimina en forma intermitente. La orina no se altera despus de salir de los ductos colectores. De la pelvis renal en adelante, el resto del sistema urinario sirve simplemente de tubera. Volviendo al otro componente del nefrn: cul es el origen y naturaleza del glomrulo? La sangre entra al rin a travs de la arteria renal, la cual se divide luego en ramas cada vez ms pequeas. Cada una de stas despide, en ngulos rectos con relacin a s misma, una serie de arteriolas [arteriolas aferentes (Figura 11-3)], cada una de las cuales conduce a un haz compacto de capilares. Dicho haz es el glomrulo, que avanza hacia el interior de la cpsula de Bowman y queda completamente cubierto por el tapizado epitelial de la misma. La importancia funcional de tal disposicin anatmica consiste en que la sangre del gomrulo se halla separada del espacio que hay dentro de la cpsula de Bowman, tan slo por un estrato delgado de tejido compuesto (1) del tapizado capilar unicelular, (2) de un estrato de membrana basal, y (3) del tapizado unicelular de la cpsula de Bowman. Esta barrera delgada le permite a la filtracin del lquido pasar de los capilares al interior de la cpsula de Bowman.

Virtualmente en todos los rganos se combinan de nuevo los capilares para formar las iniciaciones del sistema venoso. Los capilares glomerulares por el contrario se combinan nuevamente para formar otro conjunto de arteriolas, las arteriolas eferentes. En esta forma, la sangre sale del glomrulo a travs de una arteriola que pronto se subdivide en un segundo conjunto de capilares (Figura 11-3). Dichos capilares peritubulares se distribuyen profusamente a todas las partes restantes del tbulo, con las cuales estn ntimamente asociadas. Vuelven a unirse para formar los canales venosos a travs de los cuales la sangre sale finalmente del rin. Procesos renales bsicos La formacin de la orina empieza por la filtracin del plasma esencialmente libre de protenas, a travs de los capilares glomerulares, hacia el interior de la cpsula de Bowman. La orina final que entra a la pelvis renal difiere completamente del filtrado glomerular porque al fluir el lquido filtrado de la cpsula de Bowman a travs de las partes restantes del tbulo, se altera su composicin. Este cambio ocurre mediante dos procesos generales, la reabsorcin tubular y la secrecin tubular. El tbulo se halla, en todos sus puntos, ntimamente asociado con los capilares peritubulares, relacin que permite la transferencia de los materiales entre el plasma peritubular y el interior del tbulo (lumen tubular). Cuando la direccin del la transferencia va del lumen tubular al plasma capilar peritubular, el proceso se denomina reabsorcin tubular. El movimiento en direccin opuesta, esto es, del plasma peritubular al lumen tubular, se denomina secrecin tubular. (No debe confundirse este trmino con excrecin; decir que una sustancia ha sido excretada es afirmar solamente que ella aparece en la orina final.) La Figura 11-4 ilustra estas relaciones.

Las relaciones ms comunes entre estos procesas renales bsicos -filtracin glomerular, reabsorcin tubular, y secrecin tubular - aparecen en la Figura 11-5. El plasma que contiene

las sustancias X, Y, y Z entra a los capilares glomerulares. Cierta cantidad de plasma desprovisto de protenas que contienen estas sustancias se filtra al interior de la cpsula de Bowman, entra al tbulo proximal, y empieza su flujo a travs del resto del tbulo. El resto del plasma, que contiene tambin X, Y, y Z, abandona los capilares glomerulares a travs de la arteriola eferente, y entra a los capilares peritubulares. Las clulas que componen el epitelio tubular pueden transportar en forma activa X (no Y ni Z), del plasma peritubular al interior del lumen tubular, pero no en direccin opuesta. Mediante esta combinacin de la filtracin y la secrecin tubular, todo el plasma que inicialmente entr a la arteria renal se libera de la sustancia X, la cual sale del cuerpo en la orina, reduciendo as la cantidad de X que permanece en el cuerpo. Si el tbulo fuera incapaz de reabsorcin, la Y y Z inicialmente filtradas en el glomrulo saldran tambin del cuerpo en la orina, pero el tbulo puede transportar las sustancias Y y Z, del lumen tubular nuevamente al interior del plasma peritubular. La cantidad de reabsorcin de Y es pequea, de tal manera que la mayor parte del material filtrado sale en realidad del cuerpo, pero respecto de Z el mecanismo de reabsorcin es tan poderoso que virtualmente la totalidad del material filtrado es transportada de nuevo al plasma, el cual fluye a travs de la vena renal nuevamente a la vena cava. Del cuerpo no se pierde por consiguiente ninguna cantidad de Z. Los procesos de filtracin y reabsorcin se han contrarrestado por lo tanto mutuamente, y el resultado neto equivale a que Z no hubiera entrado en absoluto al rin. El rin trabaja solamente sobre el plasma (los eritrocitos suministran oxgeno al rin pero no desempean ninguna otra funcin en la formacin de la orina). Cada sustancia del plasma es manipulada por el nefrn de una manera caracterstica, esto es, mediante una combinacin particular de filtracin, reabsorcin, y secrecin. El punto crtico consiste en que las tasas de avance de los procesos pertinentes para muchas de estas sustancias estn sujetas al control fisiolgico. Cul es el efecto, por ejemplo, si se incrementa la tasa de filtracin de Y o se reduce la tasa de su reabsorcin? Cualquiera de los dos cambios significa que el cuerpo pierde en la orina una mayor cantidad de Y. Desencadenando tales cambios en la filtracin o reabsorcin cuando quiera la concentracin plasmtica de Y se eleve por encima de lo normal, los mecanismos homeostticos regulan la sustancia Y del plasma.

Filtracin glomerular Como se explic en el Captulo 9, los capilares del cuerpo son libremente permeables al agua y a los solutos de dimensin molecular pequea (los cristaloides). Son relativamente impermeables a las grandes molculas (los coloides), las ms importantes de las cuales son las protenas del plasma. El glomrulo se comporta por lo tanto cualitativamente como cualquier otro capilar. Esto puede parecer sorprendente dado que la barrera glomerular difiere, en cuanto a estructura, de la mayora de los dems capilares, por estar compuesta de tres estratos: endotelio capilar, membrana basal, y epitelio de la cpsula de Bowman. La presencia de este ltimo estrato puede muy bien explicar ciertas diferencias cuantitativas entre el glomrulo y otros capilares, pero no altera el proceso bsico de la filtracin que ocurre del lumen capilar al interior de la cpsula de Bowman.

Prueba de la filtracin glomerular La prueba de que la filtracin glomerular ocurre y constituye el proceso inicial en la formacin de la orina depende de tres criterios: (1) el lquido que hay dentro de la cpsula de Bowman debe carecer de protenas; (2) este lquido debe contener todos los cristaloides (sustancias de peso molecular bajo) virtualmente en las mismas concentraciones del plasma; y (3), la presin hidrosttica sangunea de los capilares glomerulares debe ser de intensidad suficiente para explicar el gran volumen del filtrado normalmente producido. Los dos primeros criterios fueron probados mediante el mtodo tericamente simple pero tcnicamente complicado de la micropuntura. Los nefrones de los anfibios son relativamente grandes, y pueden verse dado que no se hallan empacados conjuntamente en un rgano encerrado como son los riones humanos. Se insertaron en la cpsula de Bowman tubos diminutos de punta aguda (micropipetas), y se extrajeron cantidades muy reducidas de lquido (aproximadamente 1 /100 de gota de tamao promedio) y se las someti luego a anlisis. Se demostr que el lquido de la cpsula de Bowman no contena virtualmente protena alguna, y que todos los cristaloides medidos (glucosa, ion hidrgeno, cloruro, potasio, fosfato, urea, creatinina, y cido rico) se hallaban presentes en concentraciones iguales a las que se encuentran en el plasma. La micropuntura se ha utilizado tambin para extraer lquido de casi todas las partes del tbulo. Su aplicacin a los mamferos como tambin a los anfibios ha suministrado la mayora de los hechos fundamentales de la fisiologa renal. El tercer criterio de filtracin glomerular puede satisfacerse considerando el equilibrio de las fuerzas comprometidas (Tabla 11-2). La presin sangunea media es, en las grandes arterias del cuerpo, aproximadamente de 100 mm Hg, pero tal no es la presin hidrosttica de la sangre dentro de los capilares glomerulares, dado que la presin le disipa al pasar la sangre a travs de las arteriolas que conectan las ramificaciones arteriales renales con los glomrulos. La presin capilar glomerular es generalmente de unos 50 mm Hg. Esto es, aproximadamente la mitad de la presin arterial media, y es considerablemente superior a la de otros capilares del cuerpo porque las arteriolas aferentes que. van a los glomrulos son ms amplias que la mayora de las arteriolas, y ofrecen, por lo tanto, menos resistencia al flujo. La presin hidrosttica capilar que favorece la filtracin no carece completamente de oposicin. Dentro de la cpsula de Bowman hay naturalmente lquido, el cual origina una presin hidrosttica capsular de 10 mm Hg que impide una ulterior filtracin al interior de la cpsula. Una segunda fuerza de oposicin resulta de la presencia de protenas en el plasma, y de su ausencia en la cpsula de Bowman. Como en otros capilares, tal distribucin desigual de las protenas hace que la concentracin del agua del plasma sea inferior a la del lquido de la cpsula de Bowman. Nuevamente, como en otros capilares, la diferencia de concentracin del agua se debe, en su totalidad, a las protenas del plasma, dado que todos los cristaloides tienen concentraciones virtualmente idnticas en el plasma y en la cpsula de Bowman. La diferencia de concentracin del agua induce un flujo osmtico del lquido (agua ms todos los cristaloides), de la cpsula de

Bowman al interior del capilar, flujo que se opone a la filtracin. Su magnitud es equivalente al flujo masivo producido por una diferencia de presin hidrosttica de 30 mm Hg. TABLA 11-2 Fuerzas comprometidas en la filtracin glomerular Fuerzas Que favorecen la filtracin Presin capilar de la sangre glomerular Que se oponen a la filtracin Presin del lquido, en la cpsula de Bowman Gradiente osmtico (diferencia en la concentracin de agua, debida a la protena) Presin neta de filtracin 10 10 30 50 Milmetros de mercurio

Segn puede verse por la Tabla 11-3, la presin neta de la filtracin es aproximadamente de 10 mm Hg. Como puede demostrarse sobre bases tericas, esto resulta adecuado para explicar las tasas observadas de filtracin glomerular. Esta presin inicia la formacin de la orina al forzar el filtrado del plasma esencialmente libre de protenas a pasar a travs de los poros glomerulares al interior de la cpsula de Bowman y descender de ah por el tbulo al interior de la pelvis renal. Debe ser evidente por tal descripcin que las membranas glomerulares sirven tan slo de barrera de filtracin y no desempean papel activo alguno, esto es, que requiera energa. La energa que produce filtracin glomerular es la energa transmitida a la sangre (como presin hidrosttica) cuando se contrae el corazn. Antes de dejar este tema, debemos indicar la razn por la cual utilizamos el trmino "esencialmente libre de protenas", al describir el filtrado glomerular. En realidad, en el filtrado hay una cantidad muy reducida de protenas, dado que las membranas glomrulares no constituyen tamices perfectos para las protenas. Normalmente se filtra menos del 1 por ciento de la albmina srica y virtualmente cero globulina; sea cual fuere la cantidad normal de protenas que se filtre son reabsorbidas completamente de tal manera que en la orina total no aparece protena alguna. Sin embargo, en los riones enfermos, las membranas glomerulares pueden llegar a ser mucho ms permeables a las protenas en tal forma que se filtran grandes cantidades, y en la orina aparecen algunas de tales protenas. TABLA II-3 Valores promedio para varios elementos manipulados por filtracin y reabsorcin Cantidad Cantidad Porcentaje filtrada excretada reabsorbido por da por da 180 630 180 54 1.8 3.2 0 30 99.0 99.5 100 56

Sustancias Agua, litros Sodio, g Glucosa, g Urea, g

Tasa de la filtracin glomerular En el hombre, el volumen promedio de lquido filtrado del plasma al interior de la cpsula de Bowman es de 180 litros/da (aproximadamente 45 galones). Las implicaciones de este hecho notable son extremadamente 'importantes. Cuando recordamos que el volumen total promedio del plasma es en el hombre aproximadamente de 3 litros, se sigue que el volumen total de plasma es filtrado por los riones unas 60 veces al da. Esta capacidad de procesar volmenes tan grandes de plasma es, en parte, la que capacita a los riones para excretar cantidades enormes de productos de desecho y regular los elementos del ambiente interno en forma tan precisa. La segunda implicacin se relaciona con la magnitud del proceso de reabsorcin. La persona promedio excreta entre 1 y 2 litros de orina por da. Dado que se filtran 180 litros de lquido, aproximadamente el 99 por ciento del agua filtrada debe ser reabsorbida hacia el interior de los capilares peritubulares, saliendo del cuerpo el 1 por ciento restante en forma de orina. Cmo se mide la tasa de filtracin glomerular? Para responder a esta pregunta utilizamos otra sustancia imaginaria, W (Figura 11-6). En un perodo de 24 horas (o cualquiera otro que sea conveniente), se recoge la orina del sujeto. Se mide en este volumen de orina la cantidad de W y se encuentra que es de 720 mg. Cmo entr tal cantidad de W a la orina? Por otros experimentos se ha logrado determinar que W se filtra en el glomrulo sin ser secretada. Por lo tanto, W puede entrar a la orina tan slo por filtracin. Ms todava, se determin anteriormente que W no es reabsorbida en absoluto por los tbulos. As pues, la totalidad de W filtrada aparece en la orina final. Por lo tanto, a fin de excretar 720 mg de W en 24 horas, el sujeto debe haber filtrado 720 mg de W en el mismo perodo de 24 horas. Se plantea entonces la pregunta: cunto filtrado glomerular contiene 720 mg de W? Dado que W es una molcula de dimensiones pequeas, debe tener la misma concentracin en el filtrado glomerular que en el plasma. Se obtienen varias muestras. de la sangre de la persona en el mismo perodo de 24 horas, y se encuentra que su concentracin plasmtica de W es de 4 mg/litro de plasma. Dado que 1 litro de plasma contiene 4 mg de W, entones 720/4 180 litros contienen 720 mg de W. En otros trminos, para explicar la aparicin de 720 mg de W en la orina final, deben haberse filtrado durante el perodo de 24 horas 180 litros de plasma que contienen una concentracin de W de 4 mg/litro. Este ejemplo aparece ilustrado en la Figura 11-6. La validez de este anlisis depende del hecho de ser libremente filtrable la W en el glomrulo y no ser reabsorbida ni secretada por los tbulos. Un polisacrido denominado inulina (no insulina) se acomoda perfectamente a esta descripcin y se lo utiliza exactamente para tales determinaciones en el hombre y en los animales experimentales.

Este tipo de experimento, denominado tcnica de depuracin, ha resultado ser de valor incalculable en la consecucin de informacin acerca de la reabsorcin tubular y de la secrecin. Por ejemplo, supngase que nos interesa saber si ocurre la reabsorcin tubular del fosfato. Utilizando inulina, determinaramos la tasa de filtracin glomerular (TFG). (Esto debe repetirse para cada experimento porque la TFG no es fija y, antes bien, vara significativamente.) En este determinado experimento se encuentra que la TFG es de 165 litros /da. La concentracin plasmtica del fosfato es de 1 mmol /litro. Dado que el fosfato es completamente filtrable en el glomrulo, se filtran 165 litros /da x 1 mmol /litro = 165 mmoles/da. Finalmente, la cantidad de fosfato que se encuentra en la orina durante este mismo perodo de 24 horas resulta ser de 40 mmoles. Por lo tanto, 165 - 49-inmoles = 125 inmoles de fosfato deben haber sido reabsorbidos por los tbulos en 24 horas. La generalizacin que resulta de este ejemplo consiste en que cuando quiera que la cantidad de una sustancia excretada en la orina es inferior a la cantidad filtrada durante el mismo periodo de tiempo, debe haber ocurrido reabsorcin tubular. Y a la inversa, si la cantidad excretada en la orina es mayor que la cantidad filtrada durante el mismo perodo de tiempo, debe haberse presentado secrecin tubular. Para completar esta explicacin de la filtracin glomerular debemos considerar la magnitud del flujo sanguneo renal toral. Hemos visto que ninguno de los glbulos rojos y tan slo una parte del plasma que entra a los capilares glomerulares se filtra a -la cpsula de Bowman, mientras el resto pasa por las arteriolas eferentes al interior de los capilares peritubulares. Normalmente, el filtrado glomerural constituye ms o menos una quinta parte del plasma total que entra al rin. En esta forma, el flujo plasmtico renal total es igual a 5 x 180 = 90.0 litros/da o 0,610 litros/min. Dado que el plasma constituye aproximadamente el 55 por ciento del total de la sangre, el flujo sanguneo renal total, esto es, los eritrocitos ms el plasma, debe ser aproximadamente de 1,1 litros/min. Por lo tanto, los riones reciben de una quinta a una cuarta parte del dbito cardaco total (5 litros/min), aunque su peso combinado es inferior al 1 por ciento del peso total del cuerpo. Estas relaciones aparecen ilustradas en la Figura 11-7.

Reabsorcin tubular Muchos componentes plasmticos filtrables se hallan completamente ausentes de la orina o se encuentran en ella, en cantidades inferiores alas filtradas originalmente en el glomrulo. Este solo hecho es suficiente para probar que estas sustancias sufren reabsorcin tubular: -Una idea de la magnitud e importancia de estos mecanismos de reabsorcin puede lograrse mediante la Tabla 11-3, la cual resume los datos relacionados con unos cuantos componentes plasmticos, todos los cuales son manipulados por filtracin y reabsorcin. Estos son valores tpicos para una persona normal de, dieta promedio. De esta tabla deben sacarse por lo menos tres conclusiones importantes: (1) las cantidades del material que entra al nefrn en el filtrado glomerular son enormes, generalmente superiores a sus depsitos corporales totales; por ejemplo, si cesara la reabsorcin del agua pero continuara la filtracin, el agua total del plasma saldra en la orina en un plazo de 30 min. (2) Las cantidades de los productos de desecho, tales como la urea, que se excretan en la orina son generalmente partes considerables de las cantidades filtradas; as pues, en los mamferos, el apareamiento de una gran tasa de filtracin glomerular con una capacidad limitada de reabsorcin de la urea permite la excrecin rpida de las grandes cantidades de esta sustancia, producidas constantemente como resultado de la degradacin de las protenas. (3) En contraste con la urea y otros productos de desecho, las cantidades de la mayora de los componentes plasmticos tiles, por ejemplo, el agua, los eritrocitos, y la glucosa, que se excretan en la orina, representan fracciones realmente menores de las cantidades filtradas. Por tal razn se oye a menudo la generalizacin de que el rin realiza su funcin reguladora reabsorbiendo completamente todos estos materiales biolgicamente importantes e impidiendo, por ende, su prdida por parte del cuerpo. Esta es una verdad "a medias" que crea confusin y cuya evaluacin brinda una oportunidad excelente de repasar los rasgos esenciales de la funcin renal y de los procesos reguladores en general. Empecemos por sealar la parte cierta de la generalizacin. Algunas sustancias, especialmente la glucosa, no se excretan normalmente en la orina porque las cantidades filtradas son reabsorbidas totalmente por los tbulos. Pero, les permite tal sistema a los riones regular la concentracin plasmtica de la glucosa, esto es, fijarle algn grado especfico de concentracin? El ejemplo siguiente indicar la razn de que la respuesta sea no. Supngase que la concentracin de glucosa plasmtica es de 100 MG/100 ml de plasma. Dado que la reabsorcin de este carbohidrato es completa, no se pierde en la orina cantidad alguna de glucosa, y la concentracin plasmtica permanece en 100 mg/ 100 ml. Si, en lugar de 100 mg/100 ml, fijamos nuestra hipottica concentracin de glucosa plasmtica en 60 mg/100 mi, el anlisis no cambia; no se pierde glucosa alguna en la orina, y la glucosa plasmtica permanece en 60 mg/ 100 ml. Evidentemente el rin tan slo mantiene la concentracin de glucosa plasmtica que resulte existir, y no se encuentra comprometido en los mecanismos reguladores mediante los cuates se realz la "fijacin" original de la glucosa plasmtica. No es el rin sino primordialmente el hgado y el sistema endocrino los que fijan y regulan la concentracin de glucosa plasmtica. A efectos de comparacin, considrese lo que ocurre cuando una persona bebe cierta cantidad de agua: en el lapso de una a dos horas se ha excretado el exceso, en la orina, principalmente, como veremos, a consecuencia de la disminucin de reabsorcin tubular renal del agua. Es este ejemplo, el rin es el rgano efector de un reflejo que mantiene la concentracin plasmtica del agua dentro de lmites muy estrechos. El punto crtico consiste en que para muchos componentes plasmticos, particularmente los iones inorgnicos y el agua, el rin no reabsorbe siempre completamente la totalidad de las cantidades filtradas. Las tasas de reabsorcin de estas sustancias (y por lo tanto las tasas de su excrecin) estn constantemente sujetas a control fisiolgico. La capacidad de alterar la excrecin de agua, sodio, potasio, ion hidrgeno, calcio, fosfato, y muchas otras sustancias constituye realmente la esencia de la capacidad del rin para regular el ambiente interno. Tipos de reabsorcin En el plasma se encuentra una variedad desconcertante de iones y molculas. Con excepcin de las protenas (y unos cuantos iones ntimamente ligados a stas), tales materiales se encuentran todos presentes en el filtrado glomeruiar, y la mayora de ellos son reabsorbidos, en medidas diferentes. Es esencial darse cuenta de que la reabsorcin tubular es un proceso que difiere cualitativamente de la filtracin glomerular. Esta ltima ocurre por flujo masivo, en el cual el agua y todos los cristaloides libres disueltos se desplazan

conjuntamente. Por el contrario, la reabsorcin tubular de las diversas sustancias se realiza mediante mecanismos de transporte tubular ms o menos discretos, y por difusin, aunque en muchos casos un solo sistema de reabsorcin transporta varios componentes distintos si son similares en estructura. Por ejemplo, muchos d los carbohidratos simples son reabsorbidos por el mismo sistema. Como se explic en el Captulo 2, los procesos de transporte pueden clasificarse ampliamente en activos y pasivos, y en el rin hay muchos ejemplos de cada uno de ellos. El proceso es pasivo si no hay ninguna energa celular directa y especficamente comprometida en el transporte de la sustancia, esto es, si la sustancia se desplaza hacia abajo por difusin simple o facilitada, a consecuencia de un gradiente de concentracin elctrico o qumico. La reabsorcin activa, por otra parte, puede producir un desplazamiento neto hacia arriba contra el gradiente de concentracin o elctrico, y requiere por lo tanto consumo de energa por parte de las clulas transportadoras. El transporte de cualquier sustancia a travs del tbulo renal implica una secuencia de pasos. Al explicar en el Captulo 2 las caractersticas bsicas de los procesos de transporte, nos ocupamos tan slo del transporte a travs de una sola membrana, esto es, de la parte externa de la clula a su interior, o viceversa. Sin embargo, para cruzar el tbulo renal, una sustancia debe atravesar no slo una, sino toda una serie de membranas. Por ejemplo, para ser reabsorbido, un ion sodio debe lograr la entrada a la clula tubular cruzando la membrana celular que tapiza el lumen. Debe desplazarse luego a travs del citoplasma de la clula y cruzar la membrana celular opuesta para entrar al lquido intersticial. Debe finalmente atravesar las membranas capilares para entrar al plasma. El proceso total se denomina transporte transepitelial y ocurre no slo en el rin sino tambin en el tracto gastrointestinal y otros tapizados epiteliales del cuerpo.

En el transporte transepitelial, el proceso general se denomina activo, si uno o rns de los pasos individuales de la secuencia es activo. Los iones sodio, por ejemplo, se difunden a travs de la primera membrana celular tubular y del citoplasma de la clula. Son luego transportados en forma activa fuera de la clula hacia el interior del lquido intersticial; el agua sigue al sodio, y el lquido completo logra la entrada al interior del capilar mediante el proceso de flujo masivo, tpico de todos los capilares. De esta manera, tres de los cuatro pasos son pasivos, pero en el paso crucial media un proceso de transporte activo, y se dice por lo tanto que el proceso general de reabsorcin del sodio es activo. En este captulo pasaremos por alto el hecho de encontrarse mltiples membranas entre el lumen del tbulo y el del capilar, y trataremos el epitelio tubular como una sola membrana que separa el lquido tubular y el plasma. Muchos de los sistemas activos de reabsorcin del tbulo renal pueden transportar nicamente cantidades limitadas de material por unidad de tiempo, ante todo porque llega a saturarse el

transportador de la membrana, responsable del transporte. El ejemplo clsico: es el proceso de transporte tubular para la glucosa. Como sabemos, las personales normales no excretan glucosa en la orina porque la reabsorcin tubular es completa; pero es posible producir excrecin urinaria de glucosa en una persona completamente normal, mediante la simple administracin de grandes cantidades de glucosa directamente en una de sus venas. Recurdese que la cantidad filtrada de cualquier componente plasmtico libremente filtrable, tal como la glucosa, es igual a su concentracin plasmtica multiplicada por la tasa de filtracin glomerular. Si suponemos que al aplicarle al sujeto glucosa intravenosa la filtracin glomerular permanece constante, la carga de glucosa filtrada ser directamente proporcional a su concentracin plasmtica de glucosa (Figura 11-8). Encontraremos que aun despus de haberse doblado su concentracin plasmtica de glucosa, su orina estar libre de glucosa lo cual indica que no se ha alcanzado todava su capacidad tubular mxima Tm) de reabsorcin de glucosa. Pero al continuar aumentndose la glucosa del plasma y la carga filtrada; aparece finalmente glucosa en la orina. De este puntoen adelante, cualquier aumento posterior de glucosa va acompaado de un incremento directamente proporcional de glucosa excretada, porque en el caso se ha alcanzado la Tm. Los tbulos reabsorben ahora toda la glucosa de que son capaces, y cualquier cantidad filtrada que exceda a tal cantidad no puede ser reabsorbida, y aparece en la orina. Esto es precisamente lo que le ocurre al paciente que sufre de diabetes. Por causa de cierta deficiencia en la produccin pancretica de insulina, la glucosa plasmtica del paciente puede alcanzar valores extremadamente altos. La carga filtrada de glucosa llega a ser suficientemente grande para superar la Tm, y la glucosa aparece en la orina. No hay anormalidad ninguna en su mecanismo de transporte tubular para la glucosa; simplemente es incapaz de reabsorber la enorme carga filtrada. A excepcin de nuestro sujeto experimental, al cual se le aplica glucosa intravenosa, la glucosa plasmtica nunca llega a ser en las personas normales suficientemente alta como para causar excrecin urinaria de glucosa, porque la capacidad de reabsorcin de glucosa es mucho mayor de lo que se requiere para las cargas filtradas normales. Sin embargo, respecto de otras cuantas sustancias, por ejemplo, del fosfato, la Tm de reabsorcin es muy cercana ala carga filtrada normal. El valor de adaptacin inherente a tal relacin es fcil de captar mediante el ejemplo siguiente. En una persona normal se obtienen estos datos: PO4 ingerido = 20 mmoles/da TFG = 180 litros/da Concentracin plasmtica de PO4 = 1 mmol/litro PO4 filtrado = 1 x 180 = 180 mmoles/da Tm para PO4 6 160 mmoles/da PO4 excretado = 180 - 160 = 20 mmoles/da En estas condiciones, la persona normal permanece en perfecto equilibrio de fosfato, dado que est excretando precisamente lo que come, y su concentracin plasmtica de fosfato permanece por lo tanto constante en 1 mmol /litro. Si al siguiente ingiere una cantidad inusitadamente grande de fosfato y se eleva su fosfato plasmtico a 1,1 inmoles/litro, los datos son: TFG = 180 litros/da PO4 filtrado = 1,1 x 180 = 198 mmoles/da Tm para PO4 = 160 mmoles/da PO4 excretado = 198 - 160 = 38 mmoles/da

El ligersimo aumento de fosfato plasmtico ha originado un gran incremento en el fosfato excretado y ha eliminado el exceso de fosfato ingerido. Mediante este mecanismo, sin dependencia alguna respecto de las hormonas ni de los nervios, el rin puede ejercer su control sobre la concentracin plasmtica de fosfato. Veremos que, adems de estos sistemas de mxima simplicidad, existen tambin para la regulacin del fosfato y otros electrlitos ciertos sistemas de mayor complejidad que implican componentes nerviosos y hormonales, pero la relacin bsica entre la carga filtrada y la tasa de reabsorcin es para muchos de ellos el principio subyacente. Exactamente como la glucosa y el fosfato proporcionan ejemplos excelentes de solutos transportados en forma activa, la urea constituye un ejemplo de transporte pasivo. Dado que la urea se filtra en el glomrulo, su concentracin en la propia iniciacin del tbulo es idntica a su concentracin en el plasma peritubular del capilar. As pues, al fluir el lquido a lo largo del tbulo, ocurre la reabsorcin del agua, incrementando as la concentracin de cualquier soluto intratubular que no sea reabsorbido al mismo ritmo del agua, con el resultado de que la concentracin intratubular de urea llega a ser mayor que la concentracin peritubular del plasma. Segn esto, la urea logra difundirse pasivamente por este gradiente de concentracin, desde el lumen tubular hasta el capilar peritubular. La reabsorcin de la urea es pues un proceso pasivo que depende completamente de la reabsorcin del agua, la cual establece el gradiente de difusin. En el hombre, la reabsorcin de la urea vara entre el 40 y el 60 por ciento de la urea filtrada, valiendo la cifra menor cuando es baja la reabsorcin del agua, y la mayor cuando es alta. La reabsorcin pasiva es tambin de importancia considerable respecto de muchas sustancias qumicas extraas. El epitelio tubular renal acta en muchos aspectos como barrera de los lpidos; segn esto, las sustancias solubles en los lpidos, como la urea, pueden penetrar a l con relativa facilidad. Recurdese que, segn el Captulo 1, uno de los principales factores determinantes de la solubilidad en los lpidos es la polaridad de una molcula mientras menos polar tanto ms soluble en los lpidos. Muchos frmacos y contaminantes ambientales son no polares y, por lo tanto, altamente solubles en los lpidos. Esto dificulta, en gran manera, su excrecin del cuerpo en la orina, dado que se filtran en el glomrulo y son luego reabsorbidos, como la urea, al incrementar la reabsorcin del agua sus concentraciones intratubulares. Desafortunadamente, el hgado transforma la mayora de estas sustancias en metabolitos cada vez ms polares que, por razn de su reducida solubilidad en los lpidos, son escasamente reabsorbidos por los tbulos y pueden, por lo tanto, ser excretados (la polaridad no influye en la filtracin glomerular que es flujo masivo, no difusin). Secrecin tubular Los procesos secretorios tubulares que transportan sustancias de los capilares peritubulares al lumen tubular, esto es en direccin opuesta a la reabsorcin tubular, constituyen una segunda va de entrada al tbulo, siendo la primera la filtracin glomerular. El transporte secretorio, como los procesos de reabsorcin tubular, puede ser activo o pasivo. Del gran nmero de sustancias diferentes transportadas al interior de los tbulos por secrecin tubular, tan slo unas pocas se encuentran normalmente en el cuerpo, siendo las ms importantes el ion hidrgeno y el potasio. Veremos que la mayor parte del ion hidrgeno y potasio excretados, entra a los tubulos por secrecin ms bien que por filtracin. As pues, la regulacin renal de estas dos sustancias importantes es realizada primordialmente por mecanismos que controlan la tasa de su secrecin tubular. El rin es as mismo capaz de secretar un gran nmero de sustancias qumicas extraas, permitiendo as su excrecin del cuerpo; la penicilina es un ejemplo. En el resto de este captulo veremos la forma en que el rin acta en calidad de rgano efector en cierta variedad de procesos homeostticos, y la forma en que la funcin renal se coordina con la de otros rganos que, como rganos efectores desempean asimismo papeles reguladores importantes. Antes de tratar las variables individuales que son objeto de regulacin, completamos nuestra exposicin bsica explicando los mecanismos mediante los cuales se elimina del cuerpo la orina.

Miccin De los riones, fluye la orina a la vejiga a travs de los urteres (Figura 11-1), impelida por las contracciones peristlticas del msculo liso que forma la pared ureteral y que tiene como otros msculos lisos, ritmicidad inherente. La vejiga es una estructura en forma de bomba, de paredes constituidas por estratos gruesos de msculo liso. Al contraerse, las paredes comprimen hacia la parte interna, aumentando as la presin de la orina que hay en la vejiga. El estrato muscular de la base de la vejiga constituye la primera parte de la uretra. Aunque a veces se la llama esfnter uretral interno, no se trata de un msculo distinto sino de la ltima parte de la vejiga; sin embargo, cuando la vejiga se halla relajada, este msculo liso circular est cerrado, y funciona como un esfnter. Al contraerse la vejiga, dicho esfnter se abre al ser halado simplemente por los cambios que ocurren en la forma de la vejiga durante la contraccin. En otros trminos, no se requiere mecanismo especial alguno para su relajacin. Otro msculo importante en el proceso de la miccin (eliminacin de la orina de la vejiga) es un estrato circular de msculo esqueltico que rodea la uretra en una parte inferior a la base de la vejiga. Al contraerse, este esfnter uretral externo puede mantener cerrada la uretra aun en medio de contracciones fuertes de la vejiga. La miccin es bsicamente un reflejo espinal local que puede someterse al influjo de los centros cerebrales superiores. El msculo de la vejiga recibe un abundante suministro de nervios parasimpticos, cuya estimulacin causa la contraccin de la vejiga (Figura 11-9). El esfnter uretral externo est inervado por nervios motores somticos como cualquier otro msculo esqueltico. La pared de la vejiga contiene muchos receptores de estiramiento cuyos nervios aferentes entran a la medula espinal y hacen eventualmente sinapsis con estas neuronas parasimpticas y somticas motoras, estimulando las primeras e inhibiendo las segundas. A travs de las vas descendentes, los centros cerebrales superiores facilitan e inhiben en forma sinptica estas vas motoras. La siguiente secuencia de eventos conduce en el nio, cuyos centros superiores tienen tan slo una influencia reducida, a la evacuacin de la vejiga. Cuando sta contiene solamente cantidades pequeas de orina, su presin interna es baja, es poca la estimulacin de los receptores de estiramiento de la vejiga, los nervios parasimpticos se hallan relativamente inactivos, y los nervios somticos se encuentran descargando a una tasa moderadamente rpida. Al llenarse de orina, la vejiga se dilata, y los receptores de estiramiento son estimulados gradualmente hasta que su salida llega a ser suficiente para contraer la vejiga, mientras simultneamente relajan el esfnter externo. De esta manera, todo el proceso es completamente anlogo a cualquier otro reflejo espinal. Este proceso describe en forma adecuada la miccin del nio, pero es evidente que los adultos tienen la capacidad de demorar la miccin o de inducirla voluntariamente. En un adulto, el volumen de orina que se requiere en la vejiga para iniciar el reflejo espinal de contraccin de la misma, es aproximadamente de 300 ml. El aplazamiento se lleva a cabo mediante las vas descendentes de la corteza cerebral que inhiben los nervios parasimpticos de la vejiga, y estimulan los nervios motores que van al esfnter externo, contrarrestando as el estmulo sinptico opuesto, procedente de los receptores de estiramiento de la vejiga. La iniciacin voluntaria de la miccin es exactamente el caso opuesto: las vas descendentes que proceden de la corteza cerebral estimulan los nervios parasimpticos de la vejiga, e inhiben los nervios motores que van al esfnter, sumndose as al impulso aferente de los receptores de estiramiento, iniciando la miccin. Es, aprendiendo a controlar estas vas, como un nio logra la capacidad de aplazar la miccin.

REGULACION DEL SODIO Y EQUILIBRIO DEL AGUA La Tabla 11-1 es una tpica hoja de equilibrio para el agua; la Tabla 11-4 es lo mismo respecto del sodio. En lo que al agua se refiere, la excrecin del sodio a travs de la piel y del tracto gastrointestinal es, por lo general, realmente pequea pero puede incrementarse en forma notable durante el sudor, vmito, o diarrea de proporciones considerables. La hemorragia puede naturalmente originar la prdida de grandes cantidades tanto de sodio como de agua. El control de la excrecin renal del sodio y del agua constituye los mecanismos ms importantes para la regulacin del sodio y del agua del cuerpo. Las tasas excretorias de estas sustancias pueden tener una variacin considerable; por ejemplo, un gran consumidor de sal puede ingerir de 20 a 25 g de cloruro de sodio por da, mientras un paciente sometido a una dieta de poca sal puede ingerir solamente 50 mg. En tal rango puede el rin normal alterar fcilmente su excrecin de sal. De manera similar, la excrecin urinaria de agua puede variar fisiolgicamente desde unos 400 ml/dia hasta 25 litros /da, segn se halle la persona perdida en el desierto o participando en una competencia de bebida.

TABLA 11-4 Rutas normales de la ingestin y prdida de sodio Gramos por da Ingestin: Alimento Prdida: Sudor Materias fecales Orina 0.25 0.25 10.0 10.5

Prdida total

10.5

Procesos renales bsicos para el sodio, el cloruro, y el agua Ninguna de estas sustancias sufre secrecin tubular; cada una es de libre filtracin en el glomrulo, y aproximadamente en un 99.por ciento es reabsorbida al pasar por los tbulos (Tabla 11-3). Indudablemente, la mayor parte de toda la produccin renal de energa debe utilizarse para realizar esta enorme tarea de reabsorcin. Los mecanismos tubulares encargados de la reabsorcin de estas sustancias pueden resumirse en tres generalizaciones (Figura 11-10): (1) la reabsorcin del sodio es un proceso activo, esto es, de transporte intervenido, requiere suministro de energa, y puede ocurrir contra un gradiente electroqumico; (2) la reabsorcin del cloruro se realiza por difusin pasiva, y depende de la reabsorcin activa del sodio'; (3) la reabsorcin del agua se realiza tambin por difusin pasiva (osmosis) y depende asimismo de la reabsorcin activa del sodio. De esta manera, la reabsorcin tubular activa del sodio es la fuerza primordial, la cual origina la reabsorcin del cloruro y asimismo del agua. La Figura 11-10 explica tal relacin. Dado que las concentraciones de todos los cristaloides son virtualmente idnticas en el plasma y en el lquido capsular de Bowman, en la propia iniciacin del tbulo proximal no existen gradientes de concentracin transtubular significativos para el sodio, cloruro, y el agua. Al descender el flujo del lquido por el tbulo, el sodio es reabsorbido activamente hacia el interior de los capilares peritubulares. Dado que el sodio es un ion de carga positiva, su movimiento atrae un ion cloruro de carga negativa. En otros trminos, el ion sodio arrastra consigo el ion cloruro a consecuencia de su carga elctrica, obviando as la necesidad de un sistema diferente de 2 transporte activo para el cloruro . (El resto de esta explicacin incluye, por lo tanto, implcitamente el cloruro cuando se menciona la reabsorcin del sodio.) Finalmente, qu le sucede a la concentracin del agua del lquido tubular a consecuencia de la reabsorcin del sodio? Evidentemente esta remocin del soluto reduce la osmolaridad, esto es, eleva la concentracin del agua, por debajo de la del plasma. Se crea pues un gradiente de concentracin de agua entre el lumen tubular y el plasma peritubular, lo cual constituye una fuerza impulsadora para la reabsorcin del agua por medio de la osmosis. Si es muy alta la permeabilidad del epitelio tubular al agua,' las molculas de sta son reabsorbidas pasivamente casi con la rapidez con que son transportados en forma activa los iones sodio, de tal manera que el lquido tubular se diluye apenas ligeramente ms que el plasma. En esta forma, casi la totalidad del sodio y agua filtrados podran ser reabsorbidos tericamente, y la orina final tendra todava ms o menos la misma osmolaridad del plasma. Sin embargo, esta reabsorcin del agua puede ocurrir tan slo si el epitelio tubular es altamente permeable al agua. Sin que importe la magnitud del gradiente de la concentracin del agua, sta no puede desplazarse si el epitelio es impermeable respecto de ella. En realidad, la permeabilidad de las ltimas partes

de los tbulos (los tbulos dstales y los ductos colectores) al agua est sometida a control fisiolgico.

El principal factor determinante de esta permeabilidad es una hormona conocida como vasopresina u hormona antidiurtica(ADH), siendo preferible el segundo nombre porque describe el efecto de la accin hormonal, o sea, la antidiuresis, esto es, oposicin a un gran volumen de orina. En ausencia de la ADH (Figura 11-11), la permeabilidad del tbulo distal y del ducto colector al agua es muy baja, la reabsorcin del sodio procede normalmente porque la ADH no tiene efecto alguno en la reabsorcin del sodio, pero el agua es incapaz de seguirlo y permanece, por lo tanto, en el tbulo para ser excretada como un gran volumen de orina. Por otra parte, en presencia de la ADH, es muy grande la permeabilidad de estos ltimos segmentos del nefrn al agua, la reabsorcin de sta logra seguir el ritmo de la reabsorcin del sodio, y es pequeo e! volumen final de la orina La ADH es un octapptido (molcula que consta de ocho aminocidos) ntimamente relacionado, en su estructura, con otra hormona, la oxitocina, cuya funcin se explica en el Captulo 14. La ADH ejerce su accin induciendo un aumento de actividad del AMP cclico en las clulas tubulares; esto, a su vez, parece aumentar e! tamao de los poros de las membranas tubulares Es interesante que la ADH ejerce este mismo efecto en los tejidos de otros animales, por ejemplo en la piel de la rana y en la vejiga del sapo, los cuales constituyen realmente instrumentos tiles para estudiar su mecanismo celular de accin. En las secciones siguientes se estudiar la forma en que se regula la produccin de la ADH. Deben destacarse varios aspectos fundamentales de la reabsorcin del sodio y del agua:

1 La respuesta tubular a la ADH es total o nula, como potencial de accin, pero presenta incrementos graduales al elevarse la concentracin de la ADH, permitiendo as ajustes delicados de la permeabilidad al agua, y de la excrecin. 2 La excrecin de grandes cantidades de sodio origina siempre la excrecin de volmenes enormes de agua. Esto se sigue de la naturaleza pasiva de la reabsorcin del agua, dado que sta puede ser reabsorbida tan slo si primero se reabsorbe el sodio. Como veremos, esta relacin tiene importancia considerable para la regulacin del volumen extracelular. 3 Por el contrario, pueden excretarse grandes cantidades de agua aunque la orina est virtualmente libre de sodio. Veremos que este proceso es decisivo para la regulacin renal de la osmolaridad extracelular.

Control de la excrecin de sodio: regulacin del volumen extracelular La compensacin renal del aumento de sodio en el cuerpo, es la excrecin del exceso de sodio. Y a la inversa, una deficiencia en el sodio del cuerpo se previene por medio de la reduccin del sodio urinario a un mnimo absoluto, reteniendo as dentro del cuerpo la cantidad que generalmente se pierde en la orina. Puesto que el sodio es de libre filtracin en el glomrulo y es reabsorbido en forma activa pero no secretado por los tbulos, la cantidad de sodio excretado en la orina final representa la resultante de dos procesos, la filtracin glomerular y la reabsorcin tubular. Excrecin de sodio = sodio filtrado - sodio reabsorbido Es posible por lo tanto, ajustar la excrecin de sodio controlando una de estas variables, o tambin ambas (Figura 1112). Qu sucede, por ejemplo, si se incrementa la cantidad del sodio filtrado (como resultado de una TFG superior) pero permanece constante la tasa de reabsorcin? Es claro que se incrementa la excrecin de sodio. Podra lograrse el mismo resultado final reduciendo la reabsorcin y manteniendo constante la TFG. Podra finalmente elevarse, en gran manera, la excrecin incrementando la TFG y reduciendo simultneamente la reabsorcin. Y a la inversa, podra disminuirse la excrecin de sodio por debajo de los niveles normales, reduciendo la TFG o elevando la reabsorcin, o mediante ambos mecanismos. El control de la TFG y la reabsorcin constituye, por lo tanto, el mecanismo mediante el cual se lleva a cabo la regulacin renal del equilibrio del sodio.

Las vas reflejas mediante las cuales los cambios operados en el equilibrio del sodio total del cuerpo conducen a los cambios en la TFG y en la reabsorcin del sodio comprenden (1) receptores del "sodio" (las razones de la utilizacin de las comillas aparecern pronto) y vas aferentes que conducen de ellos al sistema nervioso central y a las glndulas endocrinas; (2) vas nerviosas eferentes y hormonales que van a los riones; (3) sitios efectores renales: las arteriolas y los tbulos renales. El primer componente de los reflejos, los receptores del "sodio", ofrece cierto nmero de dificultades tericas. Es evidente que no existe manera alguna de detectarse mediante receptor imaginable alguno la masa total de sodio del cuerpo. Debe buscarse, por lo tanto, alguna otra variable que se correlacione ntimamente con el sodio total del cuerpo y pueda constituir la seal crtica. Como se observar en los ejemplos siguientes, el candidato ideal es el volumen del lquido extracelular. Qu sucede, por ejemplo, cuando una persona ingiere un litro de cloruro isotnico de sodio, esto es, una solucin de sal de osmolaridad exactamente igual a la de los lquidos del cuerpo? Es absorbido por el tracto gastrointestinal; la totalidad de la sal y del agua permanece en el lquido extracelular (plasma y lquido intersticial) y no entra a las clulas cantidad alguna. Por razn de las "bombas" activas del sodio que hay en las membranas celulares, el sodio se mantiene, en forma efectiva, fuera de las clulas y permanece por lo tanto en el lquido extracelular. En la misma forma permanece tambin el agua, dado que solamente se ha cambiado el volumen y no la osmolaridad del compartimiento extracelular; esto es, no existe gradiente osmtico alguno que impulse el agua ingerida a entrar a las clulas.

Otro ejemplo: se le dan a comer a una persona 145 mmoles de cloruro de sodio, sin drsele agua en absoluto. La sal se distribuye en el lquido extracelular pero queda excluida de las clulas. La adicin de este soluto carente de agua al lquido extracelular hace subir la osmolaridad extracelular por encima de la osmolaridad intracelular; el agua se difunde, por lo tanto, fuera de las clulas hacia el interior del lquido extracelular hasta igualarse nuevamente las osmolaridades. El resultado neto es una expansin del volumen extracelular (y una disminucin del volumen intracelular). Estos ejemplos conducen a la generalizacin extremadamente importante de que el total del volumen de lquido extracelular depende primordialmente de la masa de sodio extracelular, el cual a su vez, se correlaciona directamente con el total de sodio del cuerpo, dado que el sodio queda efectivamente excluido de las clulas (en el hueso se encuentran cantidades considerables de sodio pero tal hecho no altera en gran medida el anlisis). Debe ser ya claro que, normalmente, los reflejos que mantienen constante el sodio total del cuerpo mantienen simultneamente constante el volumen extracelular. Cmo puede haber, sin embargo, receptores capaces de detectar cambios en el volumen extracelular total? Es casi segura la respuesta de que no existen, de que el volumen extracelular total no es, en s mismo, directamente controlado. Qu decir entonces acerca de los volmenes de los componentes, el volumen del plasma y el volumen intersticial? Parece nuevamente improbable que cualquiera de estos dos sea controlado en forma directa. Lo que actualmente parece ms probable es que las funciones cardiovasculares derivadas, ntimamente correlacionadas, de estos volmenes, esto es, de las presiones intravascular e intracardaca del dbito cardaco, del flujo sanguneo sistmico, sean las variables realmente controladas (Figura 11-13). As pues, una disminucin en el volumen plasmtico tiende generalmente a reducir las presiones hidrostticas dentro de las venas, cmaras cardacas, y arterias. Estos cambios son detectados por los barorreceptores que hay dentro de los vasos sanguneos (por ejemplo, el seno carotdeo) y las cmaras cardacas. Tales barorreceptores constituyen indudablemente buena parte del impulso importante para la regulacin de la excrecin del sodio. Otros derivados del volumen plasmtico son el dbito cardaco (disminucin de volumen disminucin de presin auriculardisminucin de dbito) y, a su vez, el flujo sanguneo a travs de los diversos rganos. Es probable que estas variables sean asimismo controladas, e induzcan en forma refleja cambios en la excrecin de sodio. Existen probablemente otras variables, dependientes tambin del volumen extracelular, que toman parte en los reflejos. En resumen, la regulacin del sodio total del cuerpo y del volumen extracelular depende, no de los receptores del "sodio" o del "volumen", en s mismos considerados, sino ms bien de los receptores de presin, dilatacin, o flujo de las diversas partes del cuerpo. En la persona normal, la informacin relacionada con estas variables origina una homeostasis excelente del sodio del cuerpo y del, volumen del lquido extracelular, dado que estos parmetros dependen, en gran manera, el uno del otro. Sin embargo, como veremos, los estados patolgicos pueden producir discrepancias sorprendentes entre ellos, con una expansin anormal resultante del volumen extracelular y del sodio total del cuerpo.

Control de la TFG Explicamos ya los tres factores que determinan la TFG: presin sangunea capilar glomerular, presin hidrosttica de la cpsula de Bowman, y concentracin plasmtica de protenas. Cualquier cosa que altere la magnitud de estos factores puede esperarse que cambie la TFG. Por lo general, esta es controlada, primordialmente por la alteracin de la presin capilar glomerular. Dos factores producen estos cambios: (1) Una cada en la presin sangunea arterial rebaja la tasa de filtracin, al reducir la presin capilar glomerular. Y a la inversa, un aumento en la presin sangunea arterial tiene exactamente el efecto opuesto. (2) Una disminucin en el dimetro de las arteriolas aferentes, a raz de un incremento de la actividad simptica renal, reduce la presin capilar glomerular y la tasa de filtracin, porque una parte mayor de la presin arterial se disipa en el forcejeo por vencer el aumento de resistencia que presentan las arteriolas ajustadas. Estas estn innervadas por un suministro abundante de fibras vasoconstrictoras procedentes del sistema nervioso simptico. (Son asimismo muy sensibles a los efectos constrictores de la epinefrina circulante, la hormona de la medula suprarrenal.) Como se explic en el Captulo 9, estas vas eferentes desempean papeles importantes en los reflejos que regulan la presin sangunea arterial, siendo activadas por una reduccin de la presin sangunea, e inhibidas por un aumento de presin. Utilizando un ejemplo especfico, qu cambios ocurren en la hemodinmica renal como resultado de una prdida grave de sal y agua, causada por la diarrea (Figura 11-14). La disminucin del volumen plasmtico resultante de la prdida de sal y agua impide el adecuado retorno venoso, reduciendo as la presin auricular, el dbito cardaco, y la presin sangunea arterial. Estas cadas en la presin sangunea son detectadas por los senos carotdeos y el arco artico, como tambin por otros barorreceptores de las venas y las aurculas, y la informacin se pasa a los centros cardiovasculares, los cuales responden inhibiendo la salida parasimptica que va al corazn, y ampliando la salida simptica que va al corazn y al msculo liso arteriolar. La estimulacin simptica de las arteriolas renales (tanto por parte de los nervios renales como de la epinefrina procedente de la medula suprarrenal) incrementa la constriccin de las arteriolas renales. Dicha vasoconstriccin aumenta la resistencia al flujo sanguneo que va de la arteria renal a los capilares glomerulares, reduciendo as la presin sangunea capilar y la TFG. Mediante este mecanismo, tanto la cantidad de sodio filtrado como la cantidad excretada, se reducen y se previene una prdida ulterior por parte del cuerpo Y a la inversa, un aumento de la TFG puede originarse en un volumen plasmtico mayor, y contribuir al aumento de prdida renal de sodio, lo cual hace retomar el volumen extracelular al nivel normal. Esto le ocurrira al sujeto del cual se dijo que haba bebido un litro de salina isotnica. El anlisis se hace en

trminos del estimulo lgico para el control de la TFG, a saber; de los cambios que operan en la presten sangunea, pero la salida simptica a travs del centro cardiovascular medular puede alterarse en respuesta a cierta variedad de estmulos (dolor, miedo, ejercicio, etc.); segn esto, la excrecin del lquido puede alterarse, al menos transitoriamente, por razn de muchas situaciones.

Control de la reabsorcin tubular de sodio La evidencia actual indica que, en cuanto se refiere a la regulacin de la excrecin de sodio a largo plazo, el control de la reabsorcin tubular de sodio es probablemente ms importante que

el de la TFG. Por ejemplo, los pacientes de marcadas reducciones crnicas de TFG mantienen una excrecin normal de sodio, mediante la reduccin de la reabsorcin tubular del mismo. Los dos factores principales de control de la reabsorcin tubular de sodio son la aldosterona y el denominado tercer factor. Aldosterona Una clave importante para entender el control de la reabsorcin de sodio la constituy la observacin de que los pacientes que carecen de glndulas suprarrenales o las tienen enfermas, excretan en la orina grandes cantidades de sodio. Indudablemente, si no reciben un tratamiento adecuado, pueden morir a causa de la baja presin sangunea originada en la reduccin del volumen plasmtico. Cuando lleg a ser posible la medicin de la TFG, se descubri que este aumento de excrecin de sodio ocurre con frecuencia a pesar de la reduccin de la TFG, establecindose as que la disminucin de la reabsorcin tubular es el factor responsable de la prdida de sodio. Una gran cantidad de evidencia indica claramente que la corteza suprarrenal produce una hormona denominada aldosterona, la cual estimula la reabsorcin de sodio, especficamente por parte de los tbulos distales. En ausencia completa de esta hormona, el paciente puede excretar 25 g de sal por da, mientras la excrecin puede ser virtualmente de cero cuando se halla presente la aldosterona, en grandes cantidades. En una persona normal, los volmenes de aldosterona producida y de sal excretada se halla en algn punto medio entre estos extremos. Es interesante que la aldosterona estimula tambin el transporte de sodio por parte de otros epitelios del cuerpo, a saber, del sudor y glndulas salivales, y del intestino. El efecto neto es igual al que se ejerce sobre los tbulos renales desplazamiento del sodio que pasa del lquido luminal al interior de la sangre. As, pues, la aldosterona es un estimulante de "propsito general", de la retencin del sodio. La secrecin de aldosterona (y por lo tanto la reabsorcin tubular del sodio) est controlada por reflejos que comprometen los riones mismos. Ciertas clulas especializadas que tapizan las arteriolas del rin sintetizan y secretan a la sangre una protena conocida como renina (no renina), enzima que cataliza la reaccin en que un polipptido pequeo, la angiotensina, se separa de una gran protena plasmtica, el angiotensingeno (Figura 11-15). La angiotensina es un fuerte estimulante de la secrecin de aldosterona, y constituye el estimulo primordial de la glndula suprarrenal que controla la produccin y liberacin de esta hormona. El angiotensingeno es sintetizado por el hgado, y se halla siempre presente en .la sangre; por lo tanto, el factor limitante de la tasa de formacin de angiotensina es la concentracin de renina plasmtica que, a su vez, depende de la tasa de secrecin de renina por parte de los riones. La pregunta crtica se plantea entonces de esta manera: qu controla la tasa de secrecin de la renina? La respuesta a este punto, primer eslabn de la cadena refleja, es actualmente incierta, principalmente porque parece haber mltiples estmulos para las clulas secretoras de la renina, y no es posible todava asignarle papeles cuantitativos a cada uno de ellos. Es probable que los nervios simpticos renales (y la epinefrina circulante) constituyan el impulso individual ms importante en las personas normales; esto tiene perfectamente sentido desde un punto de vista teleolgico, dado que una reduccin del sodio del cuerpo y del volumen extracelular desencadena un incremento en el tono simptico que va a los riones (como se observa en la Figura 11-14), dando as inicio -a la cadena hormonal de eventos que restablece el equilibrio del sodio y del volumen extracelular, a su nivel normal (Figura 11-16)

Tercer factor Hasta hace poco tiempo, la mayora de los fisilogos de los riones crean que el control de la secrecin de sodio poda explicarse completamente en trminos de los cambios que se producen en la TFG y en la reabsorcin tubular de sodio, la cual depende de la aldosterona. Actualmente es claro que estos dos factores no son suficientes, dado que hay circunstancias en que la TFG es baja y la aldosterona es alta, y sin embargo la excrecin de sodio es normal o se incrementa. Por lo tanto, debe existir un tercer factor que influye de manera importante en la reabsorcin tubular de sodio, independientemente de la aldosterona. Sin embargo, no se ha determinado todava la identidad precisa de este tercer factor. Resumen El control de la excrecin de sodio depende del control de dos variables de la funcin renal, la TFG y la reabsorcin de sodio. Esta ltima es controlada, por lo menos en parte, por el sistema hormonal renina-angiotensina-aldosterona y, en parte, por uno o ms factores an sin identificar, conocidos como tercer factor. Los reflejos que controlan tanto la TFG como la reabsorcin de sodio son reflejos que regulan esencialmente la presin sangunea, dada la probabilidad de que se inicien ms frecuentemente por razn de cambios que ocurren en la presin arterial o. venosa (o en el dbito cardaco). Esto es apenas lgico puesto que la funcin cardiovascular depende de un volumen plasmtico adecuado que, como componente del volumen del lquido extracelular, refleja normalmente la masa de sodio del cuerpo. En personas normales, estos mecanismos reguladores son tan precisos que el equilibrio del sodio no varia en medida superior al 2 por ciento, a pesar de los cambios notables operados en la ingestin de alimentos o en las prdidas debidas al sudor, vmito; o diarrea. En varios tipos de enfermedad, sin embargo, el equilibrio del sodio se perturba por causa de la falla dedos riones en la excrecin normal de sodio. La excrecin de sodio puede Caer virtualmente a cero a pesar de la ingestin continuada de sodio, y el paciente puede retener cantidades enormes de sodio y agua dentro del cuerpo, lo cual conduce a una expansin anormal del lquido extracelular, y al edema. El ejemplo ms importante de este fenmeno es la falla de la congestin cardiaca (Captulo 9). Un paciente de corazn deficiente manifiesta una disminucin de TFG y un aumento en las tasas de secrecin de aldosterona, cada una de las cuales contribuye a la virtual ausencia de sodio en la orina. Adems de la aldosterona, el tercer factor causa tambin una disminucin en la excrecin de sodio, al incrementar la reabsorcin tubular del mismo. El resultado neto es la expansin del volumen plasmtico, un aumento en la presin capilar, y filtracin del lquido al interior del espacio intersticial, o sea, el edema. Por qu son estimulados todos estos reflejos que retienen el sodio, a pesar del hecho de que el aumento de volumen extracelular debe apelar a respuestas de prdida de sodio (aumento de la TFG y disminucin de aldosterona)? No sabemos, aunque parece ms menos cierto que, en alguna forma, es responsable la reduccin del dbito cardaco que sigue a una falla cardiaca. Adems de tratarla enfermedad cardiaca bsica, los mdicos utilizan diurticos o frmacos que inhiban la reabsorcin tubular de sodio, llevando as al una mayor excrecin de sodio y agua.

Secrecin de ADH volumen extracelular Aunque hemos hablado de la regulacin del volumen extracelular tan slo en trminos del control de la excrecin de sodio, es claro que para ser efectivos en la alteracin del volumen extracelular, los cambios que se operan en la excrecin de sodio deben ir acompaados de cambios equivalentes en la excrecin de agua. Ya sealamos que la capacidad del agua para cruzar cuando el sodio es reabsorbido, depende de la ADH. Segn esto, una disminucin del volumen extracelular debe apelar, en forma refleja, al aumento de produccin de ADH como tambin al incremento de secrecin de aldosterona. Cul es la naturaleza de este reflejo? Como se explic en el Captulo 7, la ADH es producida por un grupo discreto de neuronas hipotalmicas cuyos axones terminan en la pituitaria posterior, de la cual es liberada a la sangre la ADH. Estas clulas hipotalmicas reciben el impulso de varios barorreceptores vasculares, particularmente de un grupo localizado en la aurcula izquierda (Figura 11-17). Los barorreceptores son estimulados por el aumento de presin sangunea auricular, y los impulsos originados en esta estimulacin son transmitidos a travs de los nervios aferentes y vas ascendentes que van al hipotlamo, donde inhiben las clulas productoras de ADH. Y a la inversa, la disminucin de presin auricular reduce la descarga de los barorreceptores y la estimulacin de la sntesis y liberacin de ADH (Figura 11-18). El valor de adaptacin de este reflejo barorreceptor, uno ms de la ya larga lista, no debe exigir comentario alguno.

Regulacin renal de la osmolaridad extracelular Volvemos ahora la atencin a la compensacin renal de las prdidas y ganancias de agua pura, por ejemplo, una persona que debe 2 litros de agua, sin que ocurra cambio alguno en el contenido total de sal del cuerpo sino tan slo del agua total. El mecanismo compensatorio ms eficiente consiste en excretar los riones el exceso de agua, sin alterar su excrecin ordinaria de sal, y esto es precisamente lo que ellos hacen. La secrecin de HAD es inhibida en forma refleja, como se explicar a continuacin, la permeabilidad de los tbulos distales y ductos colectores al agua se hace muy baja, la reabsorcin de sodio procede normalmente, pero el agua es incapaz de cruzar, y se excreta un gran volumen de orina extremadamente disuelta. De esta manera, se elimina el exceso de agua pura. Es pues fcil ver cmo los riones producen una orina final de osmolaridad igual a la de plasma o inferior a la de ste, (orina hipoosmtica), ocurriendo la ltima cuando quiera que la reabsorcin del agua queda rezagada con relacin a la reabsorcin del soluto, esto es, cuando se reduce la HAD plasmtica. Es claro que la formacin de una orina hipoosmtica constituye una buena compensacin del exceso de agua del cuerpo. Pero, en qu forma producen los riones una orina hiperosmtica, esto es, una orina que tenga una osmolaridad mayor que la de plasma? Para que esto ocurra, no es necesario que la reabsorcin del agua "vaya adelante" de la reabsorcin del soluto? Cmo puede ocurrir esto si la reabsorcin del agua est siempre subordinada a la reabsorcin del soluto (particularmente del sodio)? Parecera que, respetando las tres generalizaciones, los riones no pudieran producir una orina hiperosmtica. Y sin embargo, as es. Indudablemente la orina

final puede alcanzar una concentracin de 1.400 miliosmoles/litro, en comparacin con una osmolaridad plasmtica de 300 miliosmoles/litro. Ms todava, esta orina concentrada se produce sin violar las tres generalizaciones.

Concentracin de la orina: el sistema de contracorriente La capacidad de los riones para producir orina concentrada no es solamente un problema acadmico. Es un factor determinante de gran importancia para poder sobrevivir una persona, sin agua. El rin humano puede producir una concentracin urinaria mxima de 1.400 miliosmoles/litro. La urea, el sulfato, el fosfato, y' otros productos de desecho (ms la cantidad menor de iones no desechables) que deben excretarse cada da ascienden a 600 miliosmoles aproximadamente; por lo tanto, el agua requerida para su excresin constituye una prdida obligada de la misma que es igual a

Mientras los riones estn en funcionamiento, ha de ocurrir la excrecin de este volumen de orina, a pesar de la ausencia de ingestin de agua. Faltando sta, una persona puede literalmente orinar hasta morir (a causa de la merma del lquido). Si el cuerpo pudiera producir

una orina de una osmolaridad de 6.000 miliosmoles/litro, entonces no se necesitara perder obligadamente sino 100 ml de agua por da, y el tiempo de supervivencia se alargara en gran manera. Un roedor del desierto, la rata canguro, hace exactamente eso; este animal nunca bebe agua, producindose sta dentro de su cuerpo por la oxidacin de los materiales alimenticios, en cantidad suficiente para satisfacer sus necesidades. Los riones producen una orina concentrada mediante una interaccin compleja de eventos que implican el denominado sistema multiplicador de contracorriente, que se encuentra en el asa de Henle. Recurdese que sta, que se halla interpuesta entre los tbulos convolutos proximales y distales, es un asa en forma de horquilla que se extiende hacia el interior de la medula renal. El lquido fluye, en direcciones opuestas, en los dos limbos del asa, de donde el nombre de contracorriente. Enumeremos las caractersticas crticas de dicha asa. 1 El limbo ascendente d! asa de Henle (esto es, el limbo que va al tbulo distal) transporta en forma activa el cloruro de sodio, fuera del lumen tubular, hacia el interior del intersticio circundante. (Como se dijo antes, en el asa ascendente de Henle es posible que el cloruro sea el ion transportado en forma activa, siguindole el sodio en forma pasiva; por motivos de simplificacin, denominaremos el proceso "transporte de cloruro de sodio".) Es relativamente impermeable al cloruro de sodio y al agua, de tal manera que son reducidos los flujos pasivos que entran o salen. 2 El limbo descendente del asa de Henle (esto es, el limbo en cuyo interior drena el lquido procedente del tbulo proximal) no transporta en forma activa cloruro de sodio; es el nico segmento tubular que no realiza tal labor. Ms todava, es relativamente permeable tanto a los iones como al agua, de tal manera que son considerables los flujos pasivos que entran o salen. Dadas estas caractersticas, imagnese el asa de Henle repleta de una columna estacionaria de lquido suministrado por el tbulo proximal. Al principio, la concentracin sera, en todas partes, de 300 miliosmoles/litro, dado que el lquido que sale del tbulo proximal es isosmtico respecto de! plasma, habiendo reabsorbido el tbulo proximal cantidades equivalentes de cloruro de sodio y agua.

Permtasele ahora a fa bomba activa del limbo ascendente transportar cloruro de sodio al interior del intersticio hasta que se establezca un gradiente de limitacin (digamos de 200 miliosmoles/litro) entre el lquido del limbo ascendente el intersticio.

Se llega a un gradiente de limitacin porque el limbo ascendente no es del todo impermeable al sodio y al cloruro; segn esto, el reflujo pasivo de los iones hacia el interior del lumen hace el papel de contrapeso al flujo activo de salida, y se establece un gradiente de limitacin de estado estable. Dada la permeabilidad relativamente alta del limbo descendente al sodio, al cloruro, y al agua, qu flujos netos ocurren ahora entre el intersticio y el limbo descendente? Hay una difusin neta de sodio y cloruro hacia el interior del limbo descendente y una difusin neta de agua hacia la parte externa hasta que las osmolaridades llegan a igualarse. Durante este proceso de equilibrio se mantiene la osmolaridad en 400 miliosmoles/litro por razn del transporte activo que saca el sodio del limbo ascendente.

Ntese que las osmolaridades del limbo descendente y del intersticio son iguales, y ambas son mayores que la del limbo ascendente. Hasta aqu hemos mantenido estacionario el lquido en el asa, pero por supuesto l est fluyendo realmente en forma continua. Observemos lo que ocurre en condiciones de flujo (Figura 11-19), simplificando el anlisis mediante la suposicin de que por una parte el flujo a travs del asa y, por otra, los movimientos de los iones y del agua, ocurren en pasos desfasados. Como se explic, durante la fue estacionaria, el cloruro de sodio es transportado activamente fuera del limbo ascendente para establecer un gradiente de 200 miliosmoles, y el cloruro de sodio se difunde pasivamente hacia el interior del limbo descendente, mientras el agua se difunde hacia la parte externa del mismo, hasta tenerla misma osmolaridad el limbo descendente y el intersticio. Durante la fase de "flujo", el lquido sale del asa por el tbulo distal y a sta entra lquido nuevo procedente del tbulo proximal.

Ntese que el lquido se concentra cada vez ms al fluir por el limbo descendente, y luego se diluye progresivamente al subir por el limbo ascendente. Mientras, a cualquier nivel horizontal dado en la mdula se mantiene tan slo un gradiente de 200 miliosmoles/litro a travs del limbo ascendente, existe un gradiente osmtico mucho mayor, de la cima de la mdula a su base (312 miliosmoles/litro versus 700 miliosmoles/litro). En otros trminos, el gradiente de 200 miliosmoles /litro establecido por el transporte activo del cloruro de sodio, ha sido multiplicado por razn de flujo de contracorriente del interior del asa (esto es, el flujo que va en direcciones opuestas a travs de los dos limbos del asa). Debe destacarse que el mecanismo de transporte activo del cloruro de sodio dentro del limbo ascendente es el componente esencial de todo el sistema; sin l, el flujo de contracorriente no tendra efecto alguno en las concentraciones. La concentracin ms alta lograda en el extremo del asa depende de muchos factores, particularmente de la longitud del asa (la rata canguro tiene asas extremadamente largas) y de

la fuerza de la bomba del cloruro de sodio. En los seres humanos, el valor alcanzado es de 1.400 miliosmoles/litro que, como se recordar, es tambin la concentracin mxima de la orina excretada. Pero, qu es lo que ha realizado en verdad este sistema? Ciertamente, concentra el lquido del asa en 1.400 miliosmoles/litro, pero inmediatamente rediluye el lquido de tal manera que. al entrar ste al tbulo dista se halla en realidad ms diluido que el plasma Dnde y en qu forma se concentra la orina final? El sitio de la concentracin final est en los ductos colectores. Recurdese que stos van a travs de la medula renal, en forma paralela a las asas de Henle, y estn baados por el lquido intersticial de la medula. En presencia de niveles mximos de ADH, el lquido pasa de los tbulos distales y osmticos al plasma (esto es, 300 miliosmoles/litro) porque se ha equilibrado nuevamente con el plasma peritubular. Al fluir luego este lquido a travs de los ductos colectores, se equilibra con la osmolaridad siempre creciente del lquido intersticial. En esta forma, la funcin real del sistema multiplicador de contracorriente del asa es la de concentrar el intersticio medular. Bajo el influjo de la ADH, los ductos colectores son altamente permeables al agua la cual se difunde fuera de los ductos colectores hacia el interior del intersticio, a consecuencia del gradiente osmtico (Figura 11-20). El resultado neto consiste en que, el lquido del extremo del ducto colector, se ha equilibrado con el lquido intersticial al de la parte extrema de la medula. Por este medio, la orina final de alta concentracin contiene una cantidad relativamente menor de agua filtrada que de soluto, lo cual equivale a agregar agua pura al lquido extracelular, compensado as la deficiencia de agua pura. Por el contrario, en presencia de una baja concentracin de ADH plasmtica, los ductos colectores, como los tbulos distales, se hacen relativamente impermeables al agua, y el gradiente osmtico intersticial carece de efectividad para inducir el agua a salir de los ductos colectores; se excreta por lo tanto, una gran cantidad de orina diluida, compensndose as el exceso de agua pura. Control de la secrecin de ADH por parte de los osmorreceptores Repitamos que las prdidas y ganancias de agua se compensan disociando parcialmente la excrecin del agua y la de la sal, mediante cambios producidos en la secrecin de ADH. Qu estmulo receptor controla la ADH en tales condiciones? Son los cambios operados en la osmolaridad extracelular. La explicacin del valor de adaptacin debe ser evidente, dado que la osmolaridad es la variable ms afectada por las ganancias o prdidas de agua pura. Cules son las vas por las cuales la osmolaridad controla las clulas hipotalmicas productoras de ADH? Si la osmolaridad es el parmetro regulado, se sigue que deben existir receptores que sean sensibles a la osmolaridad extracelular. Estos osmorreceptores se encuentran localizados en el hipotlamo, pero no se conoce el mecanismo mediante el cual ellos detectan los cambios operados en la osmolaridad. Las clulas hipotalmicas que secretan ADH reciben un estmulo nervioso de estos osmorreceptores. Por medio de estas conexiones, el aumento de osmolaridad los estimula, y aumenta su tasa de secrecin de ADH, y a la inversa, la disminucin de osmolaridad inhibe la secrecin de ADH (Figura 11-21).

Explicamos ya dos vas aferentes distintas que controlan las clulas hipotalmicas secretoras de ADH, la una procedente de los barorreceptores y la otra de los osmorreceptores. Estas clulas hipotalmicas son, por la tanto, verdaderos centros integradores cuya tasa de actividad est determinada por el impulso sinptico total. As pues, la produccin simultnea de un aumento de volumen extracelular y de una disminucin de osmolaridad extracelular inhiben al mximo la secrecin de ADH, y a la inversa, los cambios opuestos producen una estimulacin mxima. Pero qu sucede en la situacin siguiente? Una persona que sufre de diarrea acentuada pierde 3 litros de sal y agua durante el tiempo en que bebe 2 litros de agua pura. Su volumen extracelular total se disminuye, pero asimismo desciende su osmolaridad. Como resultado, las clulas productoras de ADH reciben un impulso opuesto de los barorreceptores y osmorreceptores. El predominio depende enteramente de la fuerza de los dos impulsos. Para acrecentar la complejidad, estas clulas reciben impulsos sinpticos de muchas otras reas cerebrales, de tal manera que la secrecin (y por lo tanto el flujo de la orina) puede ser alterada por el dolor, miedo, y otros cuantos factores. Sin embargo, estos efectos son ordinariamente de corta duracin y no deben empaar la generalizacin de que la secrecin de ADH es determinada primordialmente por el estado en que se hallan el volumen extracelular y la osmolaridad. El alcohol es un inhibidor fuerte de la liberacin de ADH y explica probablemente en buena parte el gran flujo de orina que acompaa la ingestin de alcohol. La enfermedad de la diabetes inspida, que se diferencia de la diabetes dulce o de azcar, ilustra lo que sucede cuando se perturba el sistema de la ADH. Esta enfermedad se caracteriza por la excrecin constante de un gran volumen de orina altamente diluida (hasta de 251itros /da). En la mayora de los casos el flujo puede restablecerse a su nivel normal mediante la

administracin de ADH. Tales pacientes parecen perder la capacidad de producir ADH, ordinariamente como resultado de la lesin sufrida en el hipotlamo. As pues, la permeabilidad tubular renal al agua es baja y carente de cambios a pesar de la osmolaridad o volumen extracelular. La idea misma de tener que orinar (y por lo tanto de tener que beber) la cantidad de 25 litros de agua por da le resta importancia a la ADH en el control de la funcin renal y del equilibrio del agua del cuerpo.

En la figura 11-22 se observan en funcionamiento todo:: estos factores que controlan la excrecin renal de sodio y agua en respuesta al sudor excesivo, como sucede durante el ejercicio; la retencin renal del lquido ayuda a compensar la prdida de agua y sal en el sudor.

Sed y apetito de sal Debemos ocuparnos ahora de otro elemento del equilibrio, el control de la ingestin. Debe ser evidente que las grandes prdidas de sal y agua pueden compensarse tan slo en parte mediante la funcin renal de la conservacin, y que la ingestin es el ltimo mecanismo compensatorio. La sensacin sujetiva de la sed que lleva a la persona a buscare ingerir agua, es estimulada tanto por una reduccin del volumen extracelular como por un aumento de osmolaridad, siendo evidente la importancia de adaptacin de uno y, otro mecanismo. Advirtase que stos son exactamente los mismos cambios que estimulan la produccin de ADH. Indudablemente, los centros que median en la sed se hallan tambin localizados en el hipotlamo, muy cerca de las reas que producen la ADH. La lesin, de tales centros destruye totalmente la ingestin de agua. Y a la inversa, su estimulacin elctrica puede inducir una actividad profunda y prolongada (estos centros de ingestin de agua se hallan muy cercanos a los de ingestin de alimento pero se diferencian de stos, que explicaremos en un captulo posterior). Las similitudes entre los estmulos de la secrecin de AD H y la sed, insinan que los receptores (osmorreceptores y barorreceptores auriculares) que inician los reflejos de control de la AD H son idnticos a los de la sed. Una cantidad considerable de evidencia indica que tal es indudablemente el caso. De inters considerable es el hallazgo reciente que la angiotensina estimula la sed mediante un efecto directo en el cerebro. De esta manera, el sistema renina-angiotensina es un regulador

importante no slo del equilibrio del sodio sino tambin del equilibrio del agua y constituye una de las vas por las cuales se estimula la sed cuando decrece el volumen extracelular. Existen asimismo otras vas que controlan la sed. Por ejemplo, la sequedad de la boca y la garganta causa una sed intensa, la cual se alivia con el simple humedecimiento de ellas. Es sorprendente el hecho de que animales tales como el camello (y el hombre, en menor medida) que se han deshidratado notablemente beben con rapidez apenas el agua suficiente para reemplazar sus prdidas anteriores, y dejan luego de beber; lo que llama la atencin es que al terminar la operacin, el agua no ha tenido todava tiempo de pasar por absorcin, del tracto gastrointestinal a la sangre. El tracto gastrointestinal debe medir en alguna forma la ingestin de agua pero la naturaleza de tal medicin contina en el misterio. Este ltimo fenmeno puede ser solamente un ejemplo del rea mayor relacionada con el control "aprendido", "anterior al alimento", o "anticipatorio" de la sed. Como ya se explic, existen reflejos poderosos en los osmorreceptores y "receptores de volumen", que controlan la ingestin de agua; sin embargo, una persona puede regular normalmente su ingestin de agua con una utilizacin apenas mnima de tales reflejos. Gran parte de la bebida la tomamos cuando comemos, y de ah su nombre de bebida prandial. La cantidad de lquido bebido en cada comida es, en gran parte, una respuesta aprendida, determinada por la experiencia pasada. As, como se explic en el Captulo 5, tales respuestas "anticipatorias" ayudan a prevenir la deshidratacin; a diferencia de estos fenmenos "anteriores al alimento", los reflejos de los osmorreceptores y receptores de volumen se ponen en funcionamiento tan slo despus que ha ocurrido una prdida. El anlogo de la sed es, respecto del sodio, el apetito de sal, elemento que, en la mayora de los mamferos, es de gran importancia para la homeostasis del sodio. Es claro que el apetito de sal es innato y consta de dos elementos: apetito "hedonstico" y apetito "regulador"; esto es, a los animales les "gusta" la sal y la comen cuando quiera que pueden, sin importar la situacin de deficiencia salina en que se encuentren, y adems, su bsqueda se incrementa notablemente cuando hay tal deficiencia. La importancia de los estudios de estos animales no es clara, en lo que al hombre se refiere. El anhelo de comer sal se presenta en los seres humanos gravemente privados de ella pero la contribucin del apetito regulador de la sal a la homeostasis cotidiana del sodio es en las personas normales probablemente escasa. Por otra parte, el hombre parece tener un fuerte apetito hedonstico por la sal como lo manifiesta el hecho casi universal de grandes ingestiones de sodio cuando su precio y disponibilidad lo permiten. De esta manera, el promedio de ingestin de sal es, entre los norteamericanos, de 10 a 15 g/da a pesar de que los seres humanos pueden sobrevivir en forma completamente normal con menos de 0,5 g/da. La evidencia actual indica claramente que una gran ingestin de sal puede contribuir en gran manera a la patognesis de la hipertensin. REGULACION DE LAS CONCENTRACIONES DE POTASIO, CALCIO Y ION HIDROGENO Regulacin del potasio La concentracin de potasio del lquido extracelular es estrechamente regulada en su cantidad. La importancia de mantener esta concentracin en el ambiente interno se deriva primordialmente del papel del potasio en la excitabilidad de los nervios y msculos. Recurdese que los potenciales de la membrana en reposo de estos tejidos se relacionan directamente con la proporcin de la concentracin intracelular de potasio, respecto de la concentracin extracelular del mismo. La elevacin de la concentracin externa de potasio reduce el potencial de la membrana en reposo, aumentando as la excitabilidad celular. Y a la inversa, la reduccin del potasio externo hiperpolariza las membranas celulares y reduce su excitabilidad. Dado que la mayor parte del potasio del cuerpo se encuentra dentro de las clulas, ante todo cmo resultado de los sistemas de transporte activo del ion localizados en las membranas celulares (Captulo 2), aun una ligera alteracin de las tasas de transporte del ion a travs de las membranas celulares puede producir un gran cambio en la cantidad de potasio extracelular. Desafortunadamente se sabe muy poco acerca del control fisiolgico de estos mecanismos de transporte, y es obvio que no podremos comprender sino en parte la regulacin de la

concentracin del potasio extracelular mientras no se logren nuevos datos acerca de este tema decisivo. La persona normal permanece en equilibrio total de potasio (lo cual es asimismo valedero respecto del equilibrio del sodio) mediante la excrecin diaria de una cantidad de potasio igual a la cantidad ingerida menos las cantidades reducidas que se eliminan en las materias fecales y el sudor. Las prdidas de potasio en el sudor y a travs del tracto gastrointestinal son normalmente pequeas (aunque pueden perderse grandes cantidades a travs de dicho tracto, como tambin en el vmito y la diarrea). Nuevamente el control de la funcin renal constituye el mecanismo principal de regulacin del potasio del cuerpo.

Regulacin renal del potasio El potasio es completamente filtrable en el glomrulo. Las cantidades potasio excretado en la orina son generalmente una parte reducida (del 10 al 15 por ciento) de la cantidad filtrada, establecindose as la realidad de la reabsorcin tubular del potasio. Sin embargo, se ha demostrado tambin que; en ciertas condiciones, la cantidad excretada puede exceder realmente a la filtrada, lo cual prueba la ocurrencia de la secrecin tubular del potasio El tema se complica pues por el hecho de que el potasio puede ser tanto reabsorbido como secretado por el tbulo. La evidencia actual indica, sin embargo, que normalmente casi todo el potasio filtrado es reabsorbido (por transporte activo) sin importar los cambios que se produzcan en el equilibrio del potasio del cuerpo. En otros trminos, la reabsorcin del potasio no parece estar controlada en tal forma que se logre la homeostasis del potasio. El resultado importante de este fenmeno consiste en que los cambios que se producen en la excrecin del potasio obedecen a los cambios producidos en la secrecin del mismo (Figura 11-23). De esta manera, durante la escasez de potasio, cuando la respuesta homeosttica es la de reducir su excrecin a un nivel mnimo, no hay secrecin significa alguna, y solamente se excreta la reducida cantidad de potasio que escapa a la reabsorcin. En todas las dems situaciones, se agrega a esta cantidad pequea de potasio no reabsorbido una cantidad variable de potasio secretado. As

pues, al describir el control homeosttico de la excrecin del potasio podemos pasar por alto los cambios que se producen en la TFG o en la reabsorcin, y considerar nicamente los factores que alteran la tasa de secrecin tubular del potasio. Uno de los ms importantes de tales factores es la concentracin de potasio de las clulas tubulares renales en s mismas consideradas. Cuando se ingiere una dieta alta en potasio, se incrementa en la mayora de las clulas del cuerpo, incluyendo las clulas tubulares renales, la concentracin de potasio. Esta mayor concentracin facilita la secrecin de potasio hacia el interior del lumen, y eleva su excrecin. Y a la inversa, una dieta baja en potasio o un equilibrio negativo de potasio, debido por ejemplo a la diarrea, reduce la concentracin celular tubular renal del potasio; esto rebaja la entrada de potasio al lumen y disminuye su excrecin, ayudando as a restablecer el equilibrio del potasio. Un segundo factor importante que controla la secrecin del potasio es la hormona aldosterona que, adems de ayudar a la reabsorcin tubular del sodio, aumenta la secrecin tubular del potasio. El reflejo mediante el cual los cambios producidos en el volumen extracelular controlan la produccin de aldosterona es completamente diferente del reflejo iniciado por un exceso o deficiencia de potasio. El primero constituye una va compleja que implica renina y angiotensina; el segundo, sin embargo, parece ser mucho ms simple (Figura 11-24): las clulas de la corteza suprarrenal que secretan aldosterona son aparentemente sensibles en s mismas, a la concentracin de potasio del lquido extracelular que las baa. Por ejemplo, un aumento en la ingestin de potasio conduce a un incremento en la concentracin extracelular de potasio, lo cual a su vez estimula directamente la produccin de aldosterona por parte de la corteza suprarrenal. Tal aldosterona adicional circula hacia el rin, donde aumenta la secrecin tubular de potasio y elimina as, del cuerpo, el exceso de potasio. Y a la inversa, una reduccin en la concentracin extracelular de potasio rebajara la produccin de aldosterona inhibiendo de esa manera la secrecin tubular de potasio. Se excretara entonces en la orina una cantidad de potasio inferior a la ordinaria, ayudando as a restablecer la concentracin extracelular normal de potasio. Nuevamente, la compensacin completa depende de la ingestin de potasio adicional. El control y los efectos tubulares renales de la aldosterona aparecen resumidos en la Figura 11-25. El lector debe darse cuenta de que, sin importar que la produccin de aldosterona sea alterada por cambios producidos en el volumen extracelular o en la concentracin de potasio, los efectos renales operan tanto en el sodio como en el potasio. Debe ser evidente que ha de surgir un conflicto si los aumentos ocurren simultneamente en el potasio extracelular y en el volumen extracelular, dado que estos dos cambios impulsan la produccin de aldosterona en direcciones opuestas. No se conoce en la actualidad valor de adaptacin, de tal conflicto potencial, si es que lo tiene. Mencionamos el problema primordialmente para recordar que los diferentes mecanismos homeostticos frecuentemente entran en conflicto, .y que la capacidad de cualquier organismo vivo para sobrevivir depende, en ltima instancia, del hecho de lograr resolver tales conflictos mediante la integracin de demandas opuestas. Regulacin del calcio La concentracin extracelular del calcio se mantiene de ordinario relativamente constante, derivndose la exigencia de la regulacin precisa primordialmente de los efectos profundos que causa el calcio en la excitabilidad neuromuscular. Una baja concentracin de calcio aumenta la excitabilidad de las membranas celulares nerviosas y musculares de tal manera que los pacientes aquejados de enfermedades en que se presenta nivel bajo de calcio sufren de ttano hipocalcmico, caracterizado por espasmos del msculo esqueltico que pueden ser suficientemente graves como para causar la muerte por asfixia. El calcio es asimismo importante en la coagulacin de la sangre, pero el nivel bajo de calcio no es nunca, desde el punto de vista clnico, casa de coagulacin anormal porque los niveles requeridos para esta funcin se hallan considerablemente por debajo de los que producen el ttano fatal. La hipercalcemia es tambin peligrosa en cuanto causa arritmias cardiacas como tambin disminucin de la excitabilidad neuromuscular.

Sitios efectores para la homeostasis del calcio Por lo menos tres sitios efectores se hallan implicados en la regulacin de la concentracin extracelular del calcio: el hueso, el rin, y el tracto gastrointestinal.

El hueso Aproximadamente el 99 por ciento del calcio total del cuerpo se halla en el hueso, el cual consta primordialmente de un marco de molculas orgnicas en que se depositan cristales de fosfato de calcio. Contra la opinin popular, el hueso no es un tejido absolutamente fijo e inmutable, antes bien se remoldea constantemente y, lo que es ms importante, est disponible para el retiro o depsito del calcio del lquido extracelular. El tracto gastrointestinal Comentamos ya anteriormente la naturaleza indiscriminada de la mayora de los procesos gastrointestinales de absorcin. Esto ciertamente no es valedero respecto de la absorcin del calcio, la cual est sujeta a un control hormonal de gran precisin. El rin El rin manipula el calcio por filtracin y reabsorcin. Adems, como veremos, el manejo del fosfato por parte del rin desempea tambin un papel importante en la regulacin del calcio extracelular. Hormona paratiroidea Los tres sitios efectores explicados anteriormente estn sujetos al control de una hormona proteica denominada hormona paratiroidea, producida por las glndulas paratiroideas. La produccin de la hormona paratiroidea est controlada directamente por la concentracin de calcio del lquido extracelular que baa las clulas de dichas glndulas. La reduccin en la concentracin del calcio estimula la produccin y liberacin de la hormona paratiroidea, y una

mayor concentracin hace todo lo contrario. Debe destacarse que la concentracin de calcio extracelular acta directamente en la paratiroides (exactamente como era el caso de la relacin entre el potasio extracelular y la produccin de aldosterona) sin hormona o nervio intermediario alguno. La hormona paratiroidea ejerce, por lo menos, cuatro efectos diferentes en los sitios descritos anteriormente (Figura 11-26): 1 Incrementa el desplazamiento del calcio (y del fosfato) que sale del hueso y entra al lquido extracelular, estimulando las clulas (denominadas osteoclastos) que degradan la estructura sea, liberando as cristales de fosfato de calcio. De esta manera, el depsito inmenso de calcio contenido en el hueso queda disponible para la regulacin de la concentracin del calcio extracelular. 2 Incrementa la absorcin gastrointestinal de calcio, estimulando el sistema de transporte activo que desplaza el ion, de la luz del intestino a la sangre. Este es un mecanismo importante para la elevacin de la concentracin plasmtica de calcio, dado que en condiciones normales, las cantidades considerables de calcio ingerido no son absorbidas por parte del intestino sino eliminadas en las materias fecales. 3 Aumenta la reabsorcin tubular renal de calcio, disminuyendo as su excrecin urinaria.

4 Reduce la reabsorcin tubular renal de fosfato, elevando de esa manera su excrecin urinaria y rebajando su concentracin extracelular. El valor de adaptacin de los tres primeros debe ser obvio: todos ellos originan una concentracin extracelular mayor de calcio, compensando as la concentracin inferior que estimul inicialmente la produccin de hormona paratiroidea. Y a la inversa, un aumento en la concentracin del calcio extracelular inhibe la produccin normal de la hormona paratiroidea, produciendo as un incremento en la prdida urinaria y fecal de calcio y un desplazamiento neto del calcio del lquido extracelular hacia el interior del hueso (Figura 11-26). El valor de adaptacin del cuarto efecto requiere mayor explicacin. Por causa de las caractersticas de solubilidad del fosfato de calcio no disociado, las concentraciones extracelulares del calcio y fosfato fnicos producen la siguiente relacin mutua: el producto de sus concentraciones, esto es, el calcio multiplicado por el fosfato, es aproximadamente una constante. En otros trminos, si la concentracin extracelular del fosfato se incrementa, fuerza la deposicin de cierta cantidad de calcio extracelular en el hueso, reduciendo as la concentracin de calcio y manteniendo constante el fosfato de calcio producido. La inversa es igualmente cierta. Pinsese ahora en lo que ocurre cuando la hormona paratirodea causa la degradacin del hueso. Hacia el lquido extracelular se libera calcio e igualmente fosfato. Si a la concentracin de fosfato se le permite crecer, se retarda el desplazamiento ulterior del calcio que abandona el hueso; pero adems de este efecto causado sobre el hueso, hemos visto que la hormona paratiroidea rebaja tambin la reabsorcin tubular del fosfato, permitiendo as que el exceso de fosfato se elimine en la orina. Ciertamente es posible que el fosfato extracelular se reduzca de hecho mediante este mecanismo, el cual en ese caso permitira que se desplazara del hueso una cantidad an mayor de calcio.

La hormona paratiroidea tiene en el cuerpo otras funciones relacionadas principalmente con la produccin de la leche, pero los cuatro efectos explicados constituyen sus mecanismos principales mediante los cuales integra los diversos rganos y tejidos en la regulacin de la concentracin del calcio extracelular. Vitamina D La vitamina D desempea un papel importante en el metabolismo del calcio, como lo atestigua el hecho de que su deficiencia origina huesos de calcificacin escasa. La vitamina D debera realmente llamarse hormona dado que puede ser producida por la piel en presencia de la luz solar, pero por impedir los vestidos de la gente tal reaccin y por depender las personas de la ingestin de alimentos para su suministro, se la clasifica como vitamina. La accin principal de la vitamina D es la de estimular la absorcin activa del calcio por parte del intestino. En este aspecto, es de mayor importancia que la hormona paratiroidea; indudablemente, la accin de sta depende, en s misma de la presencia de cantidades adecuadas de vitamina D. As pues, el evento principal en la deficiencia de vitamina D es la disminucin de absorcin de calcio por parte del intestino, lo cual origina reduccin del calcio plasmtico. En los nios, el hueso recientemente formado en la matriz proteica no acierta a calcificarse normalmente por causa del bajo nivel del calcio plasmtico, lo cual conduce a la enfermedad del raquitismo. La actividad de la vitamina D en el cuerpo es controlada, en ltima instancia, por el calcio plasmtico. La vitamina D, que es ingerida o producida por la piel, es relativamente inactiva y requiere la alteracin bioqumica primero del hgado y luego de los riones, antes de ser completamente capaz de estimular la absorcin intestinal del calcio. Esta activacin es

estimulada por la hormona paratiroidea; segn esto, una disminucin del calcio plasmtico estimula la secrecin de la hormona paratiroidea que, a su vez, incrementa la actividad de la vitamina D la cual mediante su accin, ayuda a restablecer el nivel normal del calcio plasmtico. En esta forma, las asas de retroalimentacin para la actividad de la hormona paratiroidea y la vitamina D estn estrechamente entrelazadas. Calcitonina Una hormona denominada calciotonina (conocida tambin como tirocalcitonina) fue objeto de reciente descubrimiento y tiene efectos importantes en el calcio plasmtico. La calcitonina es secretada por clulas que se hallan dentro de la glndula tiroides la cual rodean, pero se diferencian completamente de los folculos que secretan la tiroxina. La calcitonina reduce el calcio plasmtico primordialmente inhibiendo la reabsorcin por parte del hueso. Su secrecin es controlada directamente por la concentracin del calcio del plasma que abastece la glndula tiroides; el aumento de calcio causa el aumento de secrecin de calcitonina. As pues, este sistema constituye, respecto de la concentracin del calcio del plasma, un segundo control de retroalimentacin, opuesto al sistema de la hormona paratiroidea. Sin embargo, su contribucin general a la homeostasis del calcio es menor en comparacin con la de la hormona paratiroidea. Regulacin del ion hidrgeno La mayora de las reacciones metablicas son de delicada sensibilidad a la concentracin de ion hidrgeno del lquido en que ocurren. Tal sensibilidad se debe ante todo al marcado influjo de la funcin enzimtica ejercida por el ion hidrgeno. Segn esto, la concentracin de ion hidrgeno del lquido extracelular es una de las cantidades qumicas ms decisivas y estrechamente reguladas de todo el cuerpo. Definiciones bsicas La disociacin y la ionizacin se explicaron en el Captulo 1. El ion hidrgeno es un tomo de hidrgeno que ha perdido su nico electrn. Al disolverse en el agua, muchos compuestos se disocian en forma reversible para producir iones de carga negativa (aniones) y iones hidrgeno, por ejemplo:
1

Las flechas dobles significan que la reaccin puede proceder en cualquiera de las dos direcciones, segn las condiciones. Cualquier compuesto capaz de liberar un ion hidrgeno de esta manera se denomina cido. Y a la inversa, cualquier sustancia que pueda aceptar un ion hidrgeno se denomina base. As pues, en las reacciones mencionadas, el lactato y el bicarbonato son bases, dado que pueden ligar iones hidrgeno. La concentracin de ion hidrgeno se denomina frecuentemente acidez; cuanto mayores la concentracin de ion hidrgeno, tanto mayor es la acidez (debe entenderse que la concentracin de ion hidrgeno de una solucin es una medida tan slo de los iones hidrgeno que se hallan libres en la solucin). cidos fuertes y dbiles Los cidos fuertes se disocian completamente cuando se disuelven en el agua. Por ejemplo, el cido clorhdrico agregado al agua produce

Virtualmente no existen en la solucin molculas HCI, sino tan slo iones hidrgeno y cloruro libres. Por otra parte, una gran cantidad de cidos dbiles no se disocian completamente cuando se disuelven en agua. Por ejemplo, al disolverse, slo una parte de las molculas del cido lctico se disocian para formar lactato y iones hidrgeno, permaneciendo intactas las dems molculas. Esta caracterstica de los cidos dbiles constituye la base de un fenmeno qumico y fisiolgico importante, la amortiguacin. Accin de amortiguacin y amortiguadores La Figura 11-27 describe una solucin lograda mediante cido lctico y lactato de sodio diluidos en agua. El lactato de sodio se disocia completamente en iones sodio y lactato, pero nicamente una parte muy reducida de las molculas del cido lctico se disocian para generar ion hidrgeno. Segn esto, la solucin tiene una concentracin relativamente baja de ion hidrgeno y concentraciones relativamente altas de molculas de cido lctico, iones sodio, y iones lactato, no disociados. El cido lctico, el ion hidrgeno, y el lactato se hallan en equilibrio entre s;

Por la ley de accin de masas, un aumento en la concentracin de cualesquiera sustancias de un lado de las flechas fuerza la reaccin en direccin opuesta. Y a la inversa, una disminucin en la concentracin de cualesquiera sustancias de un lado de las flechas fuerza la reaccin hacia dicho lado, esto es, en la direccin que genera mayor cantidad de esa sustancia. Qu sucede si a esta solucin le agregamos cido clorhdrico? El cido clorhdrico, que es un cido fuerte, disocia y libera completamente los iones hidrgeno. Este exceso de iones hidrgeno impulsa hacia la izquierda la reaccin del cido lctico, y muchos de los iones hidrgeno liberados por razn de la disociacin del cido clorhdrico se combinan entonces con el lactato; produciendo as cido lctico no disociado. Como resultado, muchos de los iones hidrgeno generados por la disociacin del cido clorhdrico no permanecen libres en la solucin, y ms bien llegan a ligarse con las molculas del cido lctico. La concentracin final del ion hidrgeno es por lo tanto menor que si se hubiera agregado cido clorhdrico al agua pura (Figura 11-27). Y a la inversa, si le agregamos una sustancia qumica que desplaza los iones hidrgeno en lugar de adicionarlos, la reaccin del cido lctico es impulsada hacia la derecha, las molculas del cido lctico se disocian para generar una mayor cantidad de iones hidrgeno, y se reduce a un mnimo la cada original en la concentracin del ion hidrgeno. Este proceso que impide que ocurran grandes cambios en la concentracin de ion hidrgeno cuando a una solucin se le agrega o se le quita ion hidrgeno, se denomina amortiguacin, y las sustancias qumicas (en este caso el lactato y el cido lctico) se denominan amortiguadores o sistemas de 1 amortiguadores . Generacin iones hidrgeno en el cuerpo En el cuerpo existen tres fuentes principales de ion hidrgeno: 1 El fsforo y el azufre se hallan presentes en grandes cantidades en muchas protenas y otras molculas biolgicamente importantes. El catabolismo de estas molculas libera hacia el lquido extracelular cidos fosfrico y sulfrico. Estos cidos, en gran parte, se disocian en iones hidrgeno y aniones (fosfato y sulfato). Por ejemplo,

2 Muchos cidos orgnicos, por ejemplo, los cidos grasos y el lctico, se producen en calidad de productos finales de reacciones metablicas y liberan tambin, por disociacin, ion hidrgeno. 3 Explicamos ya (Captulo 10) la fuente principal de ion hidrgeno, a saber, la liberacin de ste por parte del bixido de carbono metablicamente producido mediante las reacciones

Como se explic en el Captulo 10, los pulmones eliminan normalmente dei cuerpo el bixido de carbono tan pronto como ste se produce en los tejidos. Al fluir la sangre a travs de los capilares pulmonares y difundirse el bixido de carbono al interior de los alvolos, se invierten + las reacciones qumicas que inicialmente generaron HCO3 - y H del bixido de carbono y agua de la sangre venosa:

Como resultado, todo el ion hidrgeno generado por el cido carbnico se reincorpora completamente a las molculas de agua. Por lo tanto, a partir de esta fuente, no hay normalmente en el cuerpo ganancia o prdida neta alguna de ion hidrgeno, pero qu ocurre cuando la enfermedad pulmonar impide la eliminacin adecuada de bixido de carbono? La retencin de ste dentro del cuerpo significa una elevada Pco2 extracelular. Cierta parte del ion hidrgeno, generada en la sangre venosa por la reaccin de este bixido de carbono con el agua sera asimismo retenida en el cuerpo, y elevara la concentracin extracelular de ion hidrgeno. Este debe eliminarse del cuerpo (a travs de los riones) a efectos de que se mantenga el equilibrio del ion hidrgeno. Amortiguacin de los iones hidrgeno dentro del cuerpo Qu sucede entre la generacin y excrecin de iones hidrgeno? (Esta ltima la explicaremos luego.) La concentracin de ion hidrgeno del lquido extracelular es baja en extremo, aproximadamente de 0,00004 mmol/litro. Qu le sucedera a esta concentracin si, despus de su disociacin de un cido permanecieran libres en la solucin apenas 2 mmoles de ion hidrgeno? Dado que el total del lquido extracelular son aproximadamente 12 litros, la concentracin de ion hidrgeno se incrementara en 2/12, o aproximadamente 0,167 mmol/litro. Puesto que la concentracin original era tan slo de 0,00004, se incrementara entonces ms de 4.000 veces. Es evidente que tal elevacin no puede ocurrir en realidad, porque ya observamos que el ion hidrgeno extracelular se mantiene notablemente constante. Por lo tanto, de los 2 mumoles de ion hidrgeno liberados, de nuestro problema, no puede haber permanecido libre en la solucin sino una parte extremadamente reducida. La mayor parte ha sido ligada (amortiguada) por otros iones. Los riones eliminan finalmente el exceso de iones hidrgeno producidos en el cuerpo, pero es la amortiguacin la que reduce a un mnimo los cambios en la concentracin de ion hidrgeno, hasta ocurrir la excrecin. Los amortiguadores ms importantes del cuerpo son el bicarbonato - CO2, grandes aniones tales como la protena plasmtica y los complejos intracelulares de fosfato, y la hemoglobina. Recurdese que nicamente los iones hidrgeno libres contribuyen a la acidez de una solucin. Estos amortiguadores actan todos ligando los iones hidrgeno segn la reaccin general

Es obvio que el amortiguador H es un cido dbil, en cuanto puede existir como molcula no + disociada o puede disociarse en amortiguador + H . Cuando se incrementa la concentracin de ion hidrgeno, la reaccin es impelida hacia la derecha y se liga una mayor cantidad de ion hidrgeno. Y a la inversa, cuando disminuye la concentracin de ion hidrgeno, la reaccin es impelida hacia la izquierda y se libera ion hidrgeno. De esta manera, los amortiguadores del cuerpo estabilizan la concentracin de ion hidrgeno contra los cambios en una u otra direccin. BICARBONATO-CO2 Explicamos ya en esta seccin y en el Captulo 10 las relaciones existentes entre HCO3 , H+, y CO2. Escribamos una vez ms las ecuaciones pertinentes, en sus formas verdaderas, como ecuaciones reversibles:

El mecanismo bsico, mediante el cual este sistema acta en calidad de amortiguador, debe ser evidente: un aumento en la concentracin extracelular del ion hidrgeno encamina la + reaccin hacia la derecha, se combinan H y HCO3 -, el ion hidrgeno se desplaza, por lo tanto, de la solucin, y la concentracin de ion hidrgeno vuelve a su nivel normal. Y a la inversa, una disminucin en la concentracin extracelular de ion hidrgeno impele la reaccin hacia la izquierda, CO2 y H2O se combinan para generar ion hidrgeno, y este ion hidrogeno adicional devuelve la concentracin de ion hidrgeno a su nivel normal. Una de las razones de la importancia de este sistema de amortiguadores es la de que la concentracin extracelular de bicarbonato es por lo comn realmente alta y est sometida a regulacin estrecha por parte del rin. Una segunda razn, si se quiere ms importante todava, se deriva de la relacin que existe entre la concentracin extracelular de ion hidrgeno y la eliminacin que saca del cuerpo el bixido de carbono. Cuando al lquido extracelular se le agrega ion hidrgeno, esto es, cuando H+ se combina con HCO3 , la medida en que esta reaccin puede restablecer el nivel normal de la concentracin + de ion hidrgeno depende exactamente de la cantidad de H adicional que realmente se combine con HCO3+, y abandone, por ende, la solucin. Una compensacin completa (que realmente nunca se presenta) puede obtenerse tan slo si la reaccin HCO3 -CO2 procede + hacia la derecha, hasta haberse combinado la totalidad del H adicional con el HCO3 . Sin embargo, esta reaccin evidentemente genera CO2, el cual impide notablemente la capacidad ulterior de amortiguacin de HCO3 porque, como puede verse por la ecuacin, cualquier aumento en la concentracin del CO2 , tiende, por la ley de accin de masas, a impulsar + nuevamente la reaccin hacia la izquierda, impidiendo as una ulterior combinacin de H + HCO3 , En realidad, sin embargo, no se presenta este inesperado aumento en el CO2 extracelular. Indudablemente, en perodos de aumento, de produccin de ion hidrgeno por parte del cuerpo a partir del cido orgnico, fosfrico, o sulfrico, el CO2 extracelular, de hecho, decrece. Cul es la causa? Estudiamos ya el mecanismo, en el Captulo 10: una mayor concentracin extracelular de ion hidrgeno estimula los centros respiratorios para que incrementen la ventilacin alveolar, y hace de esta manera que se elimine del cuerpo una cantidad mayor de bixido de carbono (Figura 11-28). As pues, aunque un aumento en la + combinacin de H y HCO3 , HCO3 genera una cantidad mayor de bixido de carbono, la estimulacin respiratoria producida por la mayor concentracin extracelular de ion hidrgeno origina la eliminacin de bixido de carbono a una tasa superior a la de su generacin. Como resultado, disminuye el bixido de carbono extracelular y, por la ley de accin de masas, se + facilita realmente la combinacin ulterior de H y HCO3 , Es este control de la eliminacin de bixido de carbono que ejerce la concentracin de ion hidrgeno extracelular, el que le permite al sistema HCO3-CO2 funcionar en forma tan eficiente, en calidad de amortiguador.

Una concentracin extracelular inferior de ion hidrgeno, resultante ya de la disminucin de produccin de ion hidrgeno, ya del aumento de prdida de ion hidrgeno por parte del cuerpo,

se compensa precisamente por medio de las reacciones opuestas de los amortiguadores: (1) la concentracin menor de ion hidrgeno encamina hacia la izquierda la reaccin HCO3 CO2 , + el bixido de carbono y el agua se combinan para generar H + HCO3-, y este ion hidrgeno adicional devuelve a su nivel normal la concentracin de ion hidrgeno; (2) la concentracin menor de ion hidrgeno disminuye la ventilacin alveolar y la eliminacin de bixido de carbono, inhibiendo los centros respiratorios bulbares. El aumento de bixido de carbono extracelular resultante de este proceso ayuda tambin a encaminar hacia la izquierda la reaccin HCO3 CO2, permitiendo as la generacin ulterior de ion hidrgeno. Cuando la enfermedad pulmonar es, en s misma, la causa del aumento de concentracin de ion hidrgeno, la eficiencia de este sistema de amortiguadores resulta obviamente menguada en gran manera. En realidad, una gran parte de cualquier aumento o prdida de ion hidrgeno es siempre amortiguada por otros de los amortiguadores enumerados. La hemoglobina como amortiguador Indicamos ya en el Captulo 10 que la mayor parte del bixido de carbono metablicamente producido era transportado de los tejidos a los pulmones, en la forma de HCO3 . Estos iones bicarbonato se generan por la hidratacin de CO2 que + forma H2CO3, y por la disociacin de H2CO3 en HCO3 y H . Al fluir la sangre a travs de los + pulmones, se invierte la reaccin, y se recombinan H y HCO3 . Sin embargo, estos iones hidrgeno deben ser amortiguados mientras se hallan en trnsito de los tejidos a los pulmones, funcin que realiza primordialmente la hemoglobina. Su conveniencia para este papel depende de una caracterstica notable de la molcula de hemoglobina: la hemoglobina reducida tiene, respecto del ion hidrgeno, una afinidad mucho mayor que la que tiene la oxihemoglobina. Al fluir la sangre a travs de los tejidos, una parte de la oxihemoglobina pierde su oxgeno y se transforma en hemoglobina reducida. Simultneamente entra a la sangre una gran cantidad de bixido de carbono y sufre (principalmente en los glbulos rojos) las reacciones que, en ltima + instancia, generan HCO3 y H . Por tener la hemoglobina reducida una gran afinidad con el ion hidrgeno, la mayor parte de ste llega a ligarse con la hemoglobina (Figura 11-29). De esta manera, nicamente permanecen libres unos pocos iones hidrgeno, y la acidez de la sangre venosa es tan slo ligeramente superior a la de la sangre arterial. Al pasar la sangre venosa a travs de los pulmones, se invierten todas estas reacciones. La hemoglobina se satura de oxgeno, y disminuye su capacidad de ligarse con los iones hidrgeno. Estos son liberados, reaccionando luego con el HCO3 para formar CO2, el cual se difunde hacia el interior de los alvolos, y es luego espirado. Explicamos ya en el Captulo 10 la importancia de la concentracin de la sangre como factor determinante de la capacidad de la hemoglobina para combinarse con el oxgeno. Ahora demostramos la importancia de la presencia del oxgeno como factor determinante de la capacidad de la hemoglobina para ligarse con el ion hidrgeno. El valor de adaptacin de estos fenmenos es enorme. Su combinacin en una molcula constituye a la hemoglobina en hito importante dentro del desarrollo de la evolucin. Debe hacerse hincapi en que ninguno de estos sistemas de amortiguadores elimina del cuerpo el ion hidrgeno, hacindolo ligar por el contrario en alguna molcula (H2O, hemoglobina, etc.). La ligacin desplaza pues de la solucin el ion hidrgeno, impidindole contribuir a la concentracin de ion hidrgeno libre; tan slo los riones eliminan real y normalmente del cuerpo el ion hidrgeno. Regulacin renal de la concentracin extracelular de ion hidrgeno La cantidad de cido fosfrico, sulfrico, y orgnico que se forman en la persona normal, depende primordialmente del tipo y cantidad de alimento ingerido. Una dieta alta en protenas, por ejemplo, origina un aumento en la degradacin proteica y en la liberacin de grandes cantidades de cido sulfrico. La dieta norteamericana promedio origina la liberacin de 40 a 80 mmoles de ion hidrgeno por da. Si ha de mantenerse el equilibrio del ion hidrgeno, debe eliminarse del cuerpo cada da la misma cantidad. Esta prdida ocurre a travs de los riones. Adems, stos deben ser capaces de alterar su excrecin de ion hidrgeno en respuesta a los cambios que se presentan en la produccin de ion hidrgeno por parte del cuerpo, sin que importe que la fuente sea el bixido de carbono (en la enfermedad pulmonar), o el cido

fosfrico, el sulfrico, o el orgnico. Los riones deben ser asimismo capaces de compensar cualquier prdida o ganancia gastrointestinal de ion hidrgeno, resultante de la enfermedad. Virtualmente la totalidad del ion hidrgeno excretado en la orina entra a los tbulos en la secrecin tubular, siendo realmente complejos el mecanismo y control respectivos. Baste decir que el exceso de cido induce un aumento en la excrecin urinaria de ion hidrgeno. Y a la inversa, el rin responde a una disminucin del cido del cuerpo reduciendo la excrecin urinaria de ion hidrgeno. El efecto de control del cido resulta primordialmente ejercido de manera directa en las clulas tubulares, sin nervio u hormona alguna de por medio. Obviamente, un sistema tal es efectivo para la estabilizacin de la concentracin de ion hidrgeno en su valor normal. La capacidad de los riones para excretar H depende tanto de la secrecin tubular de ion hidrgeno como de los amortiguadores de la orina. No habiendo amortiguadores, la concentracin de ion hidrgeno libre que hay en el lquido tubular, se eleva en tal forma que el ion hidrgeno se difunde nuevamente en el plasma capilar peritubular tan pronto como es secretado activamente en el interior del lumen, y no puede originarse transferencia neta alguna 2de ion hidrgeno del plasma al lumen. Los principales amortiguadores urinarios son el HPO4 y el amonaco NH3:
+

El HPO4 HP04 2- del lquido tubular se filtra sin ser absorbido. Por el contrario, el amonaco del lquido tubular es formado por las clulas tubulares mismas mediante la denominacin de ciertos aminocidos transportados desde el plasma capilar peritubular al interior de las clulas tubulares renales. Desde las clulas, el amonaco se difunde al interior del lumen. Es de gran importancia el hecho de que la cantidad que permanece en el lumen depende de la tasa que tiene all la acumulacin de ion hidrgeno, ya que la membrana celular tubular es + perfectamente permeable al amonaco pero no al NH4 . Segn esto, cuanto mayor cantidad de + :on hidrgeno hay en el lumen, tanto mayor es la conversin de NH3 en HN4 , induciendo automticamente el aumento de secrecin de ion hidrgeno un incremento en la excrecin de + NH3, en forma de NH4 . Otro rasgo importante de este sistema consiste en que, mediante mecanismos desconocidos, la tasa de produccin de amonaco por parte de las clulas tubulares renales se incrementa cuando quiera que la concentracin extracelular de ion hidrgeno permanece elevada por ms de 1 o 2 das; este amonaco adicional suministra los amortiguadores adicionales requeridos para el aumento de secrecin de ion hidrgeno.

2-

Sistema Digestivo: Digestin y absorcin del alimento

La funcin del sistema gastrointestinal (Figura 12-1), que comprende el tracto gastrointestinal (boca, esfago, estmago, intestinos delgado y grueso), las glndulas salivales, y parte del hgado y pncreas, es la de trasladar el alimento y el agua, del ambiente externo al interno, donde pueden ser distribuidos a las clulas del cuerpo por el sistema circulatorio. La mayor parte del alimento se toma en la boca en trozos grandes de materia, los cuales constan de sustancias de alto peso molecular tales como protenas y polisacridos que son incapaces de atravesar las membranas celulares. Antes que estas sustancias puedan ser absorbidas, deben desintegrarse en molculas ms pequeas tales como aminocidos y monosacridos. Este proceso de desintegracin, la digestin, es llevado a cabo por la accin del cido y enzimas que se secretan hacia el interior del tracto gastrointestinal. Las molculas pequeas resultantes de la digestin cruzan las membranas de las clulas intestinales y entran a la sangre y a la linfa, proceso denominado absorcin. Mientras se realizan estos procesos, las contracciones del msculo liso que tapiza las paredes del tracto gastrointestinal desplazan los contenidos luminales a travs del tracto. Contra la creencia popular, el sistema gastrointestinal no es un rgano excretorio primordial para la eliminacin de los desechos procedentes del cuerpo. Es cierto que algunas cantidades reducidas de ciertos productos finales, como son los productos degradados de la hemoglobina; se eliminan normalmente en las materias fecales, pero la eliminacin de la mayora de los productos finales metablicos (desechos) procedentes del ambiente interno no est a cargo del tracto gastrointestinal sino de los pulmones y riones. Las materias fecales constan ante todo de bacterias y material ingerido que, a su paso por el tracto gastrointestinal, no logra ser digerido y absorbido, o sea, es material que desde el punto de vista tcnico, nunca estuvo en el ambiente interno del cuerpo. En este captulo estudiaremos cuatro aspectos de la funcin gastrointestinal: (1) secrecin, (2) digestin, (3) absorcin, y (4) motilidad (Figura 12-2). En el Captulo 13 se estudiarn los mecanismos que controlan la distribucin y utilizacin de los productos alimenticios absorbidos, como tambin el hambre y la sed.

Estructura del tracto gastrointestinal El tracto gastrointestinal consta de un tubo de dimetro variable y 15 pies de longitud, que atraviesa el cuerpo, de la boca al ano. El lumen de este tubo, como el agujero de una rosquilla de dulce, se contina con el ambiente externo, lo cual significa que sus contenidos tcnicamente se hallan fuera del cuerpo. Este hecho es pertinente para la comprensin de algunas de las propiedades del tracto. Por ejemplo, la parte inferior del tracto intestinal est habitada por millones de bacterias vivas, la mayora de las cuales son, en esta localizacin, inofensivas y aun benficas, pero si las mismas bacterias entran a la sangre, como puede suceder a consecuencia de la ruptura del apndice, son extremadamente lesivas y aun letales. El tracto gastrointestinal tiene la misma estructura general en la mayor parte de su extensin, como el segmento de intestino que aparece ilustrado en la Fig. 12-3. Del esfago al ano, est rodeado de dos estratos de msculo liso, uno externo dotado de fibras orientadas de tal manera que forman lminas dispuestas en sentido longitudinal a lo largo del tubo, y uno interno de orientacin circular. Un tercer estrato menor de msculo liso, la muscularis mucosa, se halla localizado entre la mucosa y la submucosa, y consta de fibras tanto longitudinales como circulares. Las contracciones de estos estratos de msculo liso ejercen presiones en los contenidos del lumen, haciendo as fluir el material. El estrato de clulas que hay entre la mucosa muscularis y el lumen de! tubo se denomina mucosa. Este estrato contiene la mayora de las clulas de las glndulas exocrinas que secretan material al lumen, y las clulas epiteliales comprometidas en la absorcin de material, del lumen al interior de los vasos sanguneos y linfticos, tos cuales pasan a travs de los estratos de la mucosa y de la submucosa. El estrato de clulas de la submucosa contiene grandes cantidades de tejido conjuntivo y algunas clulas de glndulas exocrinas, como tambin vasos sanguneos y linfticos. La superficie luminal del tubo no es, por lo general, plana y lisa sino altamente convoluta, dotada de muchas crestas -y depresiones que incrementan en gran manera el rea total de superficie disponible para la absorcin. El grado de plegamiento vara en las diferentes reas del tracto gastrointestinal, teniendo su mxima extensin en el intestino delgado.

Regulacin del sistema gastrointestinal La secrecin glandular y la contraccin del msculo liso son reguladas en el sistema gastrointestinal por nervios y hormonas. Las glndulas comprenden tanto el tipo endocrino como el exocrino. Algunas de las glndulas exocrinas se hallan Muera de las paredes del tracto gastrointestinal, especialmente las glndulas salivales, el hgado, y el pncreas, mientras otras se encuentran en los estratos de la mucosa y submucosa de la pared del tracto. Todas estas glndulas exocrinas secretan material a travs de ductos que evacuan en el lumen del tracto gastrointestinal (Figura 12-4). Las glndulas endocrinas de la mucosa secretan hormonas en la sangre que fluye a travs de los capilares de las paredes del tracto gastrointestinal; las hormonas viajan en la sangre venosa de regreso al corazn y retornan al tracto gastrointestinal a travs del sistema arterial. As, estas hormonas pueden afectar la actividad del msculo liso o la secrecin glandular, en un rea del tracto gastrointestinal que dista mucho del sitio en que se producen. Las tres hormonas gastrointestinales principales son la gastrina (secretada por el estmago), la secretina, y la colecistoquinina (estas dos ltimas secretadas por el primer segmento del intestino delgado). La actividad contrctil y secretoria del tracto gastrointestinal es regulada en gran parte por su propio sistema nervioso local. El tracto gastrointestinal tiene en sus paredes dos plexos nerviosos principales, el plexo mientrico, entre los estratos longitudinal y circular del: msculo liso, y el plexo nervioso submucoso, en la submucosa (Figura 12-3). Estos dos plexos se encuentran a todo lo largo del tracto gastrointestinal, desde el esfago hasta el ano. Estn compuestos de neuronas que forman uniones sinpticas con otras neuronas del plexo, o terminan en las regiones que rodean los msculos lisos y las glndulas. Muchos axones salen del plexo mienterico y hacen sinapsis con neuronas del plexo submucoso y viceversa, de tal manera que la actividad nerviosa de un plexo influye en la actividad del otro. Los axones de ambos plexos se ramifican abundantemente, y la estimulacin elctrica aplicada en un solo punto del plexo resulta conducir a la actividad elctrica que asciende y desciende por el tracto gastrointestinal. De esta manera, la actividad iniciada en el plexo de la parte superior del intestino delgado puede afectar la actividad del msculo liso y glndulas del estmago, como tambin de la parte inferior del tracto intestinal. Las fibras nerviosas procedentes tanto de las ramas simpticas como de las, parasimpticas del sistema nervioso autnomo entran al tracto intestinal y, hacen sinapsis con neuronas de los plexos nerviosos internos. As pues, estas fibras autnomas (que denominaremos fibras externas para distinguirlas de los plexos internos) ejercen muchos de sus efectos en las glndulas y msculos del tracto gastrointestinal a travs de los plexos internos. Con frecuencia, sin embargo, las fibras externas (especialmente las fibras simpticas) pasan por el lado de los plexos y terminan en la vecindad inmediata de las clulas glandulares y del msculo liso vascular. El principal nervio autnomo que surte el tracto gastrointestinal es el nervio vago que enva ramificaciones al estmago, intestino delgado, y parte superior del intestino grueso. Este nervio est compuesto de fibras parasimpticas eferentes y de muchas fibras aferentes que provienen de los receptores y de los plexos nerviosos de la pared gastrointestinal. Las vas aferentes del tracto gastrointestinal se complican asimismo por la presencia de los plexos externos. Las paredes del tracto contienen numerosos receptores sensitivo:, muchos de los cuales son terminaciones dendrticas de las neuronas del plexo interno, de tal manera que los potenciales de accin que surgen en ellas son conducidos directamente a los plexos internos. En algunos casos, la situacin es similar a la de otras neuronas aferentes del cuerpo, en cuanto los receptores son las terminaciones de las neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios, fuera del tracto gastrointestinal. En estos casos, la informacin aferente salta los plexos internos y es conducida directamente al sistema nervioso central, a travs del nervio vago. El patrn general de los sistemas gastrointestinales de control puede observarse en el resumen de la Figura 12-5. EI msculo liso y las glndulas exocrinas estn bajo el influjo directo de tres vas eferentes: (1) nervios autnomos externos, (2) fibras nerviosas del plexo interno, (3) hormonas secretadas por el tracto gastrointestinal mismo. Las clulas de las glndulas endocrinas que secretan estas hormonas estn controladas no slo por estos mismos tres tipos

de estmulo eferente, sino tambin por los cambios que se producen en la composicin de los contenidos gastrointestinales, a los cuales responden en forma directa. Estos estmulos nerviosos y hormonales constituyen las vas eferentes de los reflejos iniciados por los receptores del tracto gastrointestinal mismo o de otras partes del cuerpo. Los receptores gastrointestinales responden a los cambios que se producen en la composicin qumica de los contenidos luminales y al grado de distensin de las paredes. Como se anot anteriormente, la informacin procedente de estos receptores es conducida a los plexos internos, como tambin al sistema nervioso central. En el primer caso, todos los componentes

del arco reflejo se hallan localizados completamente dentro de las paredes del tracto gastrointestinal; stos, denominados reflejos cortos, confieren al tracto un grado considerable de autorregulacin. No debe hacerse, sin embargo, demasiado hincapi en esto dado que la mayora de los reflejos gastrointestinales, iniciados por los receptores del tracto, tienen cierto grado de control del sistema nervioso central. Naturalmente, cuando quiera que los reflejos son iniciados por receptores de fuera del tracto, por ejemplo, por la vista del alimento, el sistema nervioso central debe quedar implicado en la respuesta. De manera similar, las influencias conductistas complejas, por ejemplo, la emocin, operan a travs del sistema nervioso central. La boca, la faringe, y el esfago Masticacin La funcin primordial de los dientes es la de partir y triturar trozos de alimento en fracciones suficientemente pequeas para ser deglutidas. Los incisivos de una persona adulta pueden ejercer fuerzas de 25 a 30 libras, y los molares alcanzan a las 200 libras requeridas para triturar una nuez o sostener a un trapecista. La masticacin prolongada del alimento eh la boca, tan caracterstica del hombre, no parece ser esencial para el proceso digestivo (muchos animales, como el perro y el gato, engullen su alimento en forma casi inmediata). Aunque la masticacin prolonga el placer subjetivo del gusto, no altera, sin embargo, en forma apreciable la tasa de digestin y absorcin del alimento. Por otra parte, el intento de deglutir un trozo de alimento demasiado grande para entrar al esfago puede llevar al atragantamiento si la pieza se ubica sobre la trquea, cerrando as la entrada del aire a los pulmones. Un nmero sorprendente de muertes evitables ocurre cada ao por ahogamiento; cuyos sntomas se confunden a menudo con los del ataque cardaco repentino, de tal manera que no se hace intento alguno de despejar el conducto del aire. La accin rtmica de la masticacin es una combinacin de activacin voluntaria y refleja de los msculos esquelticos. de la boca y de la quijada. En los animales a los cuales se les ha destruido la corteza cerebral, los movimientos rtmicos reflejos de la masticacin siguen ocurriendo cuando el alimento llega a la boca. Secrecin de saliva La saliva es secretada por tres pares de glndulas exocrinas, la partida, la submaxilar y la sublingual (Figura 12-1). El agua representa el 99 por ciento del lquido secretados consistiendo el 1 por ciento restante en diversas sales y unas cuantas protenas. Las principales protenas de la saliva son las mucinas que contienen cantidades pequeas de carbohidratos adherido a las cadenas laterales de aminocidos de las protenas. Al mezclarse con el agua, las mucinas forman una solucin altamente viscosa denominada mucus. Las mucinas son tambin secretadas por las clulas glandulares localizadas a travs del tracto gastrointestinal. En la boca, la solucin acuosa del mucus humedece y lubrica las porciones alimenticias, permitindoles deslizarse fcilmente por el esfago al estmago. (Imagnese lo que sera bregar a deglutir una galleta seca.)

Otra protena secretada por las glndulas salivales, es la enzima amilasa, la cual cataliza la degradacin de los polisacridos en disacridos. Aunque la amilasa salival inicia el proceso digestivo en la boca, el alimento no permaneces all por un tiempo suficiente para que ocurra una buena parte de la digestin; sin embargo, la amilasa contina su actividad digestiva en el estmago hasta ser inhibida por el cido clorhdrico que hay all.

Una tercera funcin de la saliva es la de disolver algunas de las molculas de cada porcin alimenticia; nicamente en tal estado de disolucin pueden las molculas reaccionar con los quimiorreceptores de la boca, dando as origen a la sensacin del gusto (Captulo 16). La secrecin de la saliva es controlada por los nervios autnomos que van a las glndulas. Las glndulas salivales estn inervadas por ramas procedentes del sistema nervioso tanto simptico como parasimptico; sin embargo, a diferencia de su actividad antagonista ejercida en la mayora de los rganos, ambos sistemas estimulan la secrecin, aunque la rama parasimptica causa el mximo incremento en el volumen del lquido. Durante el sueo se secreta muy poca saliva. En el estado de vigilia, una tasa basal aproximada de 0,5 ml/ min mantiene hmeda la boca. El alimento, al encontrarse en sta, incrementa la tasa de secrecin saliva. En esta respuesta median las fibras nerviosas procedentes de los quimiorreceptores, y presionan los receptores de las paredes de la boca y la lengua. La masticacin de goma o guijarros inspidos aumenta la tasa de secrecin salival aunque tales objetos carezcan de sabor o valor nutritivo, dado que activan los receptores de la presin. Los receptores envan fibras al bulbo cerebral, en el cual se encuentra el centro integrador que controla la secrecin salival. Los estmulos ms fuertes de la secrecin salival son las soluciones acidas, por ejemplo, los jugos de frutas y los limones, los cuales pueden causar una secrecin mxima de 4 mi de saliva por minuto. La salivacin iniciada por la vista, sonido u olor del alimento es muy leve en el hombre si se la compara con el aumento notable producido por dichos estmulos en los perros. En el curso del da, se secretan de 1 a 2 litros de saliva, la mayor parte de la cual es deglutida. Las protenas de la saliva son degradadas en aminocidos por las enzimas digestivas del estmago y tracto intestinal, y los aminocidos, sales y agua son absorbidos en la circulacin. Este es un patrn tpico para la mayora de las secreciones del tracto gastrointestinal. Aunque en el curso del da pueden secretarse al interior del tracto grandes cantidades de lquido, la mayor parte es digerida y reabsorbida juntamente con su contenido de sales y protenas. Si no se reabsorben estas secreciones, pueden perderse del cuerpo grandes cantidades de lquido y sal a travs del tracto gastrointestinal. Deglucin La deglucin es un reflejo complejo iniciado cuando la lengua impele el bolo alimenticio hacia la parte posterior de la boca, donde son estimulados los receptores de presin de las paredes de la faringe. Estos envan impulsos aferentes al centro de deglucin del bulbo, el cual coordina el proceso de deglucin mediante impulsos eferentes enviados a los 25 msculos esquelticos diferentes de la faringe, laringe, y parte inicial del esfago y a los msculos lisos del esfago inferior. Una vez iniciada la deglucin, sta no puede detenerse en forma voluntaria aunque en ello intervengan los msculos esquelticos. Este reflejo es una respuesta estereotipada total o nula, cuya coordinacin total reside en el centro de deglucin del bulbo. El reflejo de deglucin constituye un ejemplo de reflejo desencadenado en el cual las respuestas mltiples se presentan en una secuencia temporal regular, predeterminada por las conexiones sinpticas del centro de coordinacin.

Al desplazarse el bolo alimenticio hacia el interior de la faringe, se eleva el paladar blando y se recuesta contra la pared posterior de la faringe, sellando as la cavidad nasal e impidiendo que el alimento entre a esta rea (Figura 12-6). El centro de deglucin impide la respiracin, levanta la laringe, y cierra la glotis (abertura que queda entre las cuerdas vocales), impidindole al alimento la entrada a la trquea. Al impeler la lengua el alimento an ms hacia la parte posterior, hacia el interior de la faringe, el bolo presiona hacia atrs la epiglotis para cubrir la glotis cerrada. Es, sin embargo la obturacin de la glotis, y no el plegamiento de la epiglotis, la que responde primordialmente de impedirle al alimento la entrada a la trquea. En el hombre, la tercera parte superior del esfago est rodeada de msculo esqueltico; las dos terceras partes inferiores constan de msculo liso. En situacin de reposo, la abertura que da al esfago est cerrada, y esta regin del esfago constituye el esfnter hipofarlngeo (Figura 12-7). Los msculos esquelticos de esta regin estn dispuestos de tal manera que cuando se hallan relajados, las tensiones elsticas pasivas de las paredes cierran el esfnter. El centro de deglucin inicia la contraccin de estos msculos, abriendo el esfnter hipofarngeo y permitindole al bolo alimenticio entrar al esfago. Inmediatamente despus de pasar el bolo alimenticio, se relajan los msculos del esfnter, se cierra ste, se abre la glotis, y se reanuda la respiracin. La fase farngea de la deglucin dura aproximadamente 1 seg. Una vez dentro del esfago, el bolo alimenticio es acarreado a lo largo de l por una onda de contraccin que va a lo largo de las paredes del esfago, y se desplaza hacia el estmago. Tales ondas de actividad contrctil, producidas en los estratos musculares que rodean un tubo se denominan ondas peristlticas y se encuentran en diversas partes del cuerpo, incluyendo otros sectores del tracto gastrointestinal. Una onda peristltica gasta aproximadamente un total de 9 seg. para recorrer el esfago. El avance de la onda es controlado por nervios autnomos coordinados por el centro de deglucin del bulbo, a diferencia de las ondas peristlticas de otras partes del tracto gastrointestinal, que son coordinadas primordialmente mediante los plexos nerviosos internos. Si un bolo alimenticio voluminoso o pegadizo, por ejemplo, de mantequilla de man, adhiere en tal forma que no se deja transportar por la onda inicial a lo largo del esfago, la dilatacin de ste desencadena una segunda onda peristltica de mayor poder, la cual se inicia sin movimiento alguno de la boca ni de la faringe. La distensin del esfago estimula asimismo, en forma refleja, el aumento de secrecin salival. La combinacin del aumento de lquido salival y ondas peristlticas repetidas desaloja el bolo atrapado. La deglucin puede ocurrir mientras la persona se halla parada sobre su cabeza puesto que no es primordialmente la gravedad sino la onda peristltica la que desplaza los contenidos del esfago hacia el estmago.

Los, ltimos 4 cm. del esfago, antes de ste entrar al estmago, se denominan esfnter gastroesofgico. Anatmicamente, esta regin no parece diferir de las adyacentes, pero su actividad funcional es diversa. Mientras no ocurra la deglucin, este esfnter permanece tnicamente contrado, formando una barrera entre los contenidos del estmago y el esfago. La mayor parte del esfago se encuentra en la cavidad torcica y est sujeto a una presin intratorcica subatmosfrica de -5 a -10 mm Hg. El estmago, que se encuentra debajo del diafragma, tiene, sin embargo, una presin interna ligeramente superior a la atmosfrica de +5 a + 10 mm Hg, debido a su comprensin por parte de los contenidos de la cavidad abdominal. De esta manera, sin el esfnter gastroesofgico, el gradiente de presin del estmago al esfago tendera a impeler los contenidos del estmago hacia el interior del esfago. Al empezaren el esfago la onda peristltica, el esfnter gastroesofgico se relaja, permitindole as al bolo alimenticio, al momento de su llegada, la entrada al estmago. Despus de pasar el bolo alimenticio al interior del estmago, el esfnter se contrae, resellando as la unin. La capacidad del esfnter gastroesofgico para mantener una barrera entre el estmago y el esfago resulta favorecida por el hecho de encontrarse su ltima parte por debajo del diafragma, y estar sujeta a las mismas presiones de la cavidad abdominal que el estmago. As

pues, si se eleva la presin de la cavidad abdominal, por ejemplo, durante los ciclos de respiracin o por razn de la contraccin de los msculos abdominales, las presiones tanto de los contenidos del estmago como de este segmento del esfago se elevan conjuntamente, y no ocurre cambio alguno en el gradiente de presin que hay entre los dos. Durante la gestacin, el crecimiento del feto aumenta la presin de los contenidos abdominales y desplaza el segmento terminal del esfago a travs del diafragma, hacia el interior de la caja torcica. La barrera gastroesofgica deja de recibir por lo tanto la ayuda de los cambios producidos en la presin abdominal, y durante los ltimos 5 meses de gestacin hay cierta tendencia a las subidas de presin de la cavidad abdominal para impeler algunos de los contenidos del estmago hacia el interior del esfago que se halla encima. El cido clorhdrico de los contenidos estomacales irrita las paredes de esfago, causando espasmos contrctiles del msculo liso, lo cual se experimenta en forma de dolor y se conoce generalmente como acidez estomacal la cual da la impresin de localizarse en la regin cardiaca superior. Es frecuente que la acidez estomacal se reduzca en las ltimas semanas de la gestacin al descender el tero antes del parto, rebajando as la presin sobre los rganos abdominales. Un nio recin nacido no tiene segmento esofgico intraabdominal alguno y tiende por lo tanto a regurgitar. En la situacin anormal denominada acalasia, el esfnter gastroesofgico deja de relajarse, y toda una comida puede quedarse localizada en el esfago, entrando al estmago tan slo muy lentamente. La dilatacin del estmago origina dolor en el pecho que se confunde a menudo con un dolor proveniente del corazn. La acalasia parece ser el resultado de la lesin o ausencia del plexo nervioso del mienterico, ubicado en la regin del esfnter gastroesofgico. Adems de los slidos y semislidos, en el curso normal de una comida se degluten tanto lquidos como aire (hasta en una cantidad de 500 ml). La mayor parte del aire no va ms all del esfago, de donde es eventualmente expulsado en el eructo. Parte del aire, sin embargo, llega al estmago y aun puede pasar al interior del intestino (100 ml/ da).

El estmago El estmago es una cmara localizada entre el extremo del esfago y el principio del intestino delgado (Figura 12-8). El estmago secreta un cido muy fuerte, el clorhdrico, y varias enzimas que juntamente con la amilasa salival inician el proceso de la digestin. El grado de digestin del alimento se limita, sin embargo, en el estmago a desintegrar las partculas de alimento en una solucin de molculas y fragmentos individuales de grandes molculas, la mayor parte de las cuales son todava demasiado grandes para ser absorbidas. Esta mezcla de lquidos, partculas de alimento parcialmente digeridas, y enzimas, tiene la consistencia de una sopa espesa denominada quimo. La funcin ms importante del estmago consiste en regular la tasa de entrada del quimo al intestino delgado, donde se realiza la mayor parte del proceso de digestin y absorcin. Al faltar el estmago, una comida de proporciones normales de desplaza tan rpidamente a travs del intestino delgado que solamente una parte del alimento tiene tiempo de ser digerido y absorbido.

Motilidad gstrica El estmago vaco tiene un volumen aproximado de 50 ml, y su lumen es poco mayor que el del intestino delgado. La superficie del interior del estmago se halla notablemente replegada, formando crestas. Al llenarse con el alimento, el estmago se relaja y los pliegues se reducen; la tensin de las paredes y la presin intraluminal cambian pues tan slo ligeramente. Las paredes del estmago estn rodeadas de los dos estratos de msculo liso que se encuentran en todo el tracto gastrointestinal, el estrato longitudinal externo y el estrato circular interno. Estos estratos musculares son relativamente ligeros alrededor del fondo (fundus) y del cuerpo, y ms gruesos y fuertes en la parte inferior del estmago, el antrum (ver Figura 12-8). La evacuacin de los contenidos estomacales depende primordialmente de la actividad contrctil de estos estratos de msculo liso. El potencial de la membrana de las clulas longitudinales del msculo liso sufre oscilaciones rtmicas de unos 10 a 15 mV, las cuales se repiten a una tasa aproximada de tres por minuto. Conocido como ritmo elctrico bsico, su magnitud y tasa de propagacin controlan la actividad mecnica de la pared estomacal. La oscilacin del potencial de la membrana es iniciada por clulas marcapasos de la regin contigua al sitio en que el esfago entra al estmago. Estos cambios producidos en los potenciales son conducidos luego a travs de las uniones espaciosas que hay a lo largo del estrato longitudinal del msculo liso. Cuando, durante estos

ciclos, se halla en su punto mximo la despolarizacin de la, membrana, ocurren a menudo espigas de potencial de accin que se asocian con la contraccin muscular. La propagacin de la actividad elctrica de onda lenta a lo largo del msculo liso; longitudinal produce una onda peristltica de contraccin que. se: esparce a travs del estmago desde el esfago hasta el intestino delgado: Las clulas circulares del msculo liso no presentan un ritmo elctrico bsico, pero dado que en estas clulas aparecen potenciales de accin que coinciden con los potenciales de accin del estrato longitudinal, debe existir alguna forma de conexin elctrica entre los estratos, posiblemente a. travs de los plexos nerviosos internos. En el estmago vaco, el ritmo elctrico bsico se encuentra continuamente activo, pero slo en ocasiones es suficientemente grande la despolarizacin como para dar origen a espigas de potencial es de accin y a una onda resultante de contraccin peristltica. Ms todava, al presentarse, estas contracciones causan tan slo una leve agitacin en la pared. Al prolongarse el ayuno, crece ms y ms la magnitud de las contracciones estomacales. Estos cambios parecen tener la mediacin del impulso parasimptico procedente de los centros cerebrales superiores, los cuales incrementara la sensibilidad de las clulas del msculo liso al ritmo elctrico bsico. Se han hecho intentos de correlacionar estas fuertes contracciones estomacales con la sensacin de los calambres producidos por el hambre, pero tal correlacin es, en general, escasa. Durante la primera media hora que sigue a una comida, es muy dbil la actividad peristltica del estmago; despus de esto, las ondas aumentan de intensidad, y ligeramente de frecuencia. Las ondas se inician en el esfago y avanzan, en forma de leve agitacin, por la superficie del estmago a 1 cm/ seg, aproximadamente. Al acercarse a la gran masa de msculo de las paredes del antrum, la onda se acelera alcanzando velocidades de 3 a 4 cm/seg. La mayor velocidad de conduccin en el antrum significa que gran parte del msculo liso de esta regin sufre una contraccin intensa, en forma casi simultnea. Esta fuerte contraccin antral es responsable de la evacuacin del material del estmago al duodeno (primer segmento del intestino delgado). Por razn del tamao del estmago y de la frecuencia de las contracciones, pueden avanzar simultneamente por la superficie del estmago dos, y hasta tres ondas (Figura 12-9). El esfnter pilrico es un anillo de msculo liso y tejido conjuntivo, ubicado entre el antrum terminal y el duodeno Dado que, en situacin de reposo, la presin que hay en el lumen del duodeno es igual o ligeramente superior a la del estmago, no hay normalmente gradiente de presin alguno que haga desplazar el material del estmago al duodeno. El esfnter pilrico ejerce tan slo una ligera presin en la unin, y ordinariamente se encuentra abierto. Al llegar al antrum una fuerte onda peristltica, se eleva la presin de los contenidos antrales, presionando as una parte del material al entrar al duodeno. Sin embargo, la contraccin antral cierra tambin el esfnter pilrico, con el resultado de obligarla presin del antrum a la mayor parte de los contenidos antrales a regresar al interior del cuerpo del estmago, en tal forma que slo pasan al duodeno cantidades reducidas. Las fuertes contracciones de la regin antral constituyen la fuerza principal que acta en la mezcla de los contenidos estomacales; en el cuerpo del estmago, sometido nicamente a dbiles ondas peristlticas, se produce tan slo una mixtin reducida. Control de la evacuacin gstrica La cantidad de material presionado a pasar del estmago al duodeno depende de la fuerza de contraccin de los msculos antrales. Uno de los factores que influyen en esta contraccin es la cantidad de alimento que haya en el estmago. La tasa de evacuacin del estmago es proporcional al volumen de material que, en cualquier momento dado, se encuentra en l. (Figura 12-10).

Es posible que en este efecto medie el plexo nervioso interno, o puede tambin tratarse de un efecto directo del estiramiento del msculo liso, que parcialmente despolariza la membrana, necesitando as el ritmo elctrico bsico menos despolarizacin para llegar al nivel de umbral, y desencadenar un potencial de accin que ha de conducir a la contraccin. Adems, los receptores de estiramiento presentes en las paredes del estmago influyen en la actividad del msculo liso mediante vas reflejas tanto cortas como largas. El factor de control ms importante en la evacuacin gstrica no es el volumen gstrico, sin embargo, sino la composicin qumica y la cantidad de quimo del duodeno. Cuando ste contiene grasa, cido, o soluciones hipertnicas, o cuando se encuentra dilatado, la motilidad gstrica se inhibe en forma refleja. Estos reflejos son iniciados por los quimiorreceptores, osmorreceptores, y receptores de presin, localizados en las paredes del duodeno (Figura 12-11). Las vas eferentes son los nervios externos, los plexos nerviosos internos, y un grupo de hormonas secretadas por ciertas clulas de la pared del duodeno. Se lograron aislar dos de tales hormonas, la secretina y la colecistoquinina (en forma abreviada CCQ), y se descubri que eran protenas pequeas. Como se explicar en secciones subsiguientes, la secretina y la CCQ afectan la actividad contrctil de los msculos lisos y de la secrecin glandular, no exactamente en el estmago sino en muchos otros sitios del sistema gastrointestinal. Sus efectos en el sistema gastrointestinal no son idnticos; algunos electores responden mucho ms fuertemente a una u otra de las dos hormonas. Estas dos hormonas son secretadas por clulas diferentes, distribuidas a lo largo del duodeno. El estimulo para la liberacin de la secretina y de la CCQ es la composicin qumica del quimo que entra al intestino, procedente del estmago. El nico estmulo qumico efectivo para la liberacin de la secretina parece ser el cido. Por el contrario, los productos de la digestin de protenas y triglicridos -ciertos

aminocidos y cidos grasos de cadenas largas esenciales son los estmulos ms poderosos para la liberacin de la CCQ. Los carbohidratos carecen de efectividad, para la liberacin de cualquiera de tales hormonas.- Finalmente, muchos de los estmulos que liberan las hormonas duodenales estimulan tambin las clulas nerviosas del plexo nervioso interno que conducen a la inhibicin nerviosa refleja de la motilidad gstrica. Esta va completamente nerviosa se denomina reflejo enterogstrico. Examinemos ms de cerca cada uno de estos reflejos hormonales y nerviosos.

La grasa contenida en el duodeno es el estmulo ms poderoso para la inhibicin de la motilidad gstrica. Parte de este efecto inhibitorio tiene la mediacin de la CCQ, pero, dado que la actividad inhibitoria relativamente dbil de la colecistoquinina no alcanza a explicar la magnitud de la inhibicin que ocurre en presencia de grasa, deben liberarse asimismo otras hormonas duodenales cuya identidad no se ha logrado establecer an. Cuando se hace lenta la evacuacin gstrica, es menor la cantidad de grasa que entra al intestino por unidad de tiempo, dndoles as mas posibilidades a la digestin y a la absorcin. El alto contenido de grasa de los huevos y la leche inhibir la evacuacin gstrica hasta el punto de poderse encontrar en el estmago parte de la comida aun despus de 6 horas. Por el contrario, una comida de carne y papas (protenas y carbohidrato) puede evacuarse en 3 horas. El cido clorhdrico que secreta el estmago pasa al duodeno, donde, como veremos, es neutralizado por el bicarbonato de sodio que secreta el pncreas. El cido no neutralizado en el duodeno inhibe la evacuacin de una cantidad adicional de cido mediante. el reflejo enterogstrico, como tambin por medio de la liberacin de secretina.

Al ser digeridas las molculas de protena y almidn en el duodeno para formar grandes cantidades de molculas de aminocidos y glucosa, se eleva la osmolaridad. Si la tasa de absorcin no guarda el ritmo a que se forman por digestin las molculas osmticamente activas, la osmolaridad del quimo llega a ser mayor que la de la sangre y pueden entrar al intestino, por osmosis, grandes cantidades de agua, causando as una reduccin significativa del volumen sanguneo. Es importante, por lo tanto, que la inhibicin refleja de la evacuacin gstrica por parte de las soluciones hipertnicas del duodeno reduzca, en el intestino, la tasa de formacin de las molculas osmticamente activas, mediante la disminucin de la cantidad de material disponible para la digestin. En tal respuesta media primordialmente el reflejo enterogstrico. Adems del control de la evacuacin gstrica por parte del volumen gstrico y contenidos duodenales, la motilidad recibe el influjo de las fibras nerviosas externas que van al estmago, procedentes de los centros superiores del sistema nervioso. Emociones tales como la tristeza, depresin, y el miedo tienden a reducir la motilidad; la agresin y la ira tienden a aumentarla. Estas relaciones no son siempre predecibles, sin embargo, y las diferentes personas presentan diversas respuestas a estados emocionales aparentemente similares. El dolor intenso procedente de cualquier parte del cuerpo tiende a inhibir la motilidad gstrica. Estos efectos, en que median los nervios externos procedentes de los centros superiores del sistema nervioso, afectan generalmente no slo el estmago sino tambin todo el tracto gastrointestinal. En la inhibicin de la motilidad media la reduccin de la actividad parasimptica y el incremento de la actividad simptica. Vmito El vmito es la expulsin violenta de los contenidos del estmago y tracto intestinal superior, a travs de la boca. Es un reflejo complejo coordinado por el centro del vmito, localizado en el bulbo, y va ordinariamente precedido de intensa salivacin, sudor, frecuencia cardiaca acelerada, y sensacin de nuseas factores todos caractersticos de una descarga general del sistema nervioso autnomo. El vmito empieza por una inspiracin profunda, obturacin de la glotis, y elevacin del paladar blando. Los msculos abdominales y torcicos se contraen, elevando as la presin intraabdominal la cual es transmitida a los contenidos del estmago; el esfnter gastroesofgico se relaja, y la alta presin abdominal impele los contenidos del estmago a entrar al esfago. Cuando la presin es suficientemente alta, los

contenidos del esfago son impelidos por el esfnter hipofarngeo hacia la boca. El vmito va tambin acompaado de contracciones fuertes de la parte superior del intestino delgado, las cuales tienden a devolver parte de los contenidos intestinales al estmago. El impulso propio del centro bulbar del vmito procede de cierto nmero de receptores repartidos en todo el cuerpo. Los estmulos principales son la estimulacin tctil de la parte posterior de la garganta, por ejemplo, mediante la introduccin de un dedo, la dilatacin excesiva del estmago o del duodeno, altas presiones intracraneales, movimientos giratorios de la cabeza que produzcan desvanecimiento, y el dolor intenso, como tambin ciertos agentes qumicos que operan sobre los quimiorreceptores del cerebro y partes superiores del tracto gastrointestinal. El vmito excesivo puede causar grandes prdidas de lquidos y sales secretados, que normalmente deberan ser reabsorbidos. Esto puede originar una deshidratacin grave, una perturbacin en el equilibrio salino del cuerpo, y problemas circulatorios, a causa de la reduccin del volumen plasmtico. 1 Secreciones gstricas Secrecin de HCl El estmago del ser humano secreta aproximadamente 2 litros de solucin de cido clorhdrico por da. El cido clorhdrico es un cido fuerte que se disocia completamente en el agua en iones hidrgeno y cloruro. La concentracin de iones hidrgeno en el lumen del estmago puede llegar a 150 mM (HCI isotnico), en comparacin con la concentracin sangunea de ion hidrgeno que es de 0,00004 mM. La secrecin del cido no es absolutamente esencial para la funcin gastrointestinal, ya que la digestin y la absorcin ocurren en el intestino delgado, sin contar con el estmago; sin embargo, el cido cumple varias funciones que ayudan a la digestin. Un alto grado de acidez desvirta las protenas y rompe los enlaces intermoleculares, destruyendo as el tejido conjuntivo y las clulas, al liberar las molculas ionizadas que entran luego en solucin. El cido clorhdrico contina as el proceso iniciado por la masticacin, a saber, la reduccin de las partculas grandes de alimento en partculas menores y molculas individuales. Sin embargo, el cido tiene relativamente poca capacidad de degradar las protenas y polisacridos en aminocidos y glucosa. Una segunda funcin es la de dar muerte a la mayora de las bacterias que entran juntamente con l aliment. Este proceso no es de una efectividad del 100 por ciento, y algunas bacterias vivas entran al tracto intestinal donde pueden continuar multiplicndose, especialmente en el intestino grueso. Muchas de estas bacterias son inofensivas; otras pueden liberar toxinas generadoras de enfermedades que llegan a la sangre, aun despus de haber sido exterminadas las bacterias mismas (Captulo 15). Una tercera funcin del cido clorhdrico es la de activar algunas de las enzimas secretadas por el estmago. El cido clorhdrico es secretado por las clulas parietales ("que se hallan en las paredes") de las cavidades gstricas del cuerpo del estmago (Figura 12-12). Estas clulas tienen un nmero considerable de grandes mitocondrias, y sus membranas celulares estn indentadas en la superficie luminal, formando de esta manera diminutos canales (canalculos) intracelulares que penetran profundamente en la clula. Los canalculos amplan en gran manera el rea de superficie de la clula, disponible para la secrecin, y su distribucin intracelular los coloca en estrecha asociacin con los mitocondrias que producen la ATP (adenosina trifosfato) necesaria para el manejo de los sistemas de transporte activo, implicados en la secrecin de los cidos. Se desconoce el mecanismo molecular de la secrecin de cidos. Los iones hidrgeno deben desplazarse contra un elevado gradiente de concentracin, siendo la concentracin de iones hidrgeno del lumen del estmago hasta 3 millones de veces mayor que la de la sangre. Los iones cloruro son transportados en forma activa pero contra un gradiente de concentracin mucho menor, ya que su concentracin es en el lumen del estmago slo 1,5 veces la de la sangre aproximadamente. Los dos iones parecen ser transportados en forma activa por bombas diferentes de la membrana luminal de la clula parietal. La enzima anhidrasa carbnica, similar a la enzima de los glbulos rojos, se halla presente en la mucosa gstrica, y de ella se cree que est comprometida en la secrecin del cido, probablemente a travs de la va general que aparece ilustrada en la Figura 12-13. Cuando quiera que se forma un cido, se forma tambin una cantidad equivalente de base. En est caso, la bas es l ion bicarbonato

que entra a la sangre. La sangre venosa que sale del estmago es, por lo tanto, ms alcalina que la sangre arterial que entra al mismo, por razn de su mayor concentracin de bicarbonato y su concentracin inferior de ion hidrgeno. Cuando quiera que, por causa del vmito, se presenta una prdida considerable de contenidos de cidos del estmago, la sangre puede hacerse cada vez ms alcalina, requiriendo por lo tanto ajustes en el equilibrio de los cidos y bases del cuerpo por parte de los riones y pulmones. En condiciones normales, la secrecin de cidos produce poco cambio en el equilibrio de los cidos y bases del cuerpo porque el pncreas secreta al duodeno una cantidad de bicarbonato igual a la que libera en la sangre el estmago. Secrecin enzimtico y digestin Aunque en las secreciones gstricas se han detectado varias enzimas diferentes, las nicas de Algn efecto significativo en el proceso normal de la digestin son las enzimas proteolticas denominadas pepsinas. Se han logrado aislar de la mucosa gstrica humana por lo menos siete pepsinas diferentes. Estas enzimas son de actividad similar y se las denominar simplemente pepsinas. La pepsina es secretada por las clulas las cuales contienen numerosos grnulos de zimgeno (Figura 12-12). El cido es secretado nicamente por las glndulas del cuerpo del estmago, pero la pepsina es secretada tanto por las glndulas gstricas del cuerpo como por las glndulas pilricas del antrum. La pepsina es secretada en una forma inactiva denominada pepsingeno, el cual se convierte en pepsina por desdoblamiento de un fragmento pequeo de la molcula. El cido clorhdrico del estmago inicia este proceso, y una vez formada la pepsina, puede actuar sobre otras molculas de pepsingeno para formar ms pepsina. En esta forma, una cantidad reducida de pepsina opera de manera auto cataltico con el objeto de activar una cantidad mayor de pepsina. La pepsina cataliza el desdoblamiento de enlaces entre tipos particulares de aminocidos de las cadenas proteicas. Los productos de la digestin de pepsinas son primordialmente fragmentos pequeos de pptidos compuestos de varios aminocidos. Como veremos, estos fragmentos constituyen uno de los principales estmulos qumicos que controlan la produccin de cido clorhdrico y secrecin pancretica. La pepsina es activa solamente en un ambiente que tenga la alta concentracin de ion hidrgeno suministrada por el cido clorhdrico del estmago. En el duodeno, donde el cido estomacal es neutralizado por los iones bicarbonato proveniente del pncreas, la pepsina es inactiva. La capacidad del cido y la pepsina para degradar las partculas alimenticias depende de su entrada en contacto con el alimento del estmago. En ste es poca la mixtin de alimento slido, antes de su llegada al antrum, donde las fuertes ondas peristlticas comprimen y mezclan los contenidos. El alimento del cuerpo del estmago permanece como masa semislida cuya sola superficie es atacada por el cido y la pepsina, quedando el interior de la masa libre de cido. Por otra parte, aunque la amilasa salival es inactivada por el cido clorhdrico, puede continuar actuando sobre el almidn durante largos perodos de tiempo por hallarse dentro del bolo, a donde no ha llegado an el cido. Las bacterias del mismo sitio pueden escapar asimismo a la accin esterilizante del cido clorhdrico.

Control de la secrecin gstrica Las secreciones estomacales de cidos y enzimas varan generalmente en forma paralela. La mayora de los factores, descritos ms adelante, que estimulan la secrecin del cido, estimulan asimismo la secrecin enzimtico.

Cuando no hay alimento en el estmago, la secrecin cida ocurre a una tasa basal aproximada de 0,5 mi/ min. Despus de una comida aumenta considerablemente la tasa de secrecin cida, llegando a valores mximos de 3 ml/ min aproximadamente. La Figura 12-14 ilustra el aumento caracterstico que se presenta en la secrecin cida despus de una comida, y su cada despus de un perodo de horas. Por razones que explicaremos a continuacin, la concentracin del cido estomacal disminuye inmediatamente despus de una comida, y se eleva luego al declinar la tasa de secrecin cida. Fase ceflica El aumento de secrecin cida empieza aun antes de llegar el alimento al estmago. Esto se denomina fase ceflica de la secrecin gstrica. La vista, el olfato, y el gusto contribuyen todos a la estimulacin, mediando en ello las fibras nerviosas parasimpticas que van al estmago a travs del nervio vago. Los factores del sistema nervioso central diferentes de los que normalmente se asocian con el proceso de la comida (tales como las emociones) pueden estimular asimismo la secrecin a travs de esta va. Fase gstrica El alimento que se hace llegar al estmago directamente a travs de un tubo provoca un aumento en la secrecin cida y enzimtico, dependiendo la cantidad, de la composicin qumica del alimento y de su volumen. La estimulacin qumica de la secrecin gstrica tiene la mediacin de una hormona, la gastrina, liberada por clulas localizadas en las paredes del segmento terminal del estmago. La gastrina es la tercera de las hormonas gastrointestinales principales y, como la secretina y la CCQ, tiene mltiples sitios de accin a travs del sistema gastrointestinal. Por ser los ltimos cinco aminocidos de la CCQ idnticos a los de la gastrina, unos y otros son capaces de ligarse a los mismos sitios receptores del tracto -gastrointestinal; por lo tanto, la CCQ presenta una actividad dbil de apariencia de gastrina, y la gastrina tiene una actividad dbil de apariencia de CCQ. Sin embargo, puesto que la afinidad de las hormonas respecto de un sitio receptor dado es determinada por los aminocidos restantes de sus estructuras respectivas, la magnitud de la respuesta producida en cualquier sitio difiere de la una a la otra. Por ejemplo, como veremos, la CCQ es respecto de la secrecin pancretica, un estimulante ms fuerte que la gastrina.

Adems de la capacidad de estimular la secrecin estomacal de cido clorhdrico, la gastrina tiene tambin la de estimular la contraccin del msculo liso del esfnter gastroesofgico. En esta forma, al mismo tiempo que la gastrina est estimulando la secrecin cida, ayuda a impedir la entrada del cido al esfago. Los pacientes a quienes se les ha extrado la parte inferior del estmago (por ejemplo, por razn del cncer), tienen a menudo un aumento de

incidencia de aceda (irritacin del esfago causada por el cido) a causa de la prdida de gastrina y de su capacidad de mantener cerrado el esfnter esofgico. El principal estmulo qumico para la liberacin de gastrina es la presencia de protenas en el alimento que entra al estmago. La protena intacta es, sin embargo, mucho menos efectiva que los fragmentos de pptidos producidos por la accin de la pepsina en estas protenas. Adems, el alcohol y la cafena (presente en el caf, t, y bebidas de cola) son estmulos de gran poder, respecto de la liberacin de gastrina y, por lo tanto, de la secrecin cida. Un cctel que preceda al almuerzo, y un plato de sopa, o sea, caldo de protenas, que anteceda al plato principal, estimulan ambos la secrecin cida y preparan el estmago para la comida de fondo. Por otra parte, la ingestin de grandes cantidades de alcohol y caf, en ausencia de alimento, produce una secrecin de cido muy concentrada que puede irritar los tapizados del esfago, estmago y duodeno. Adems de estos estmulos qumicos, se libera asimismo gastrina, en respuesta a la estimulacin de las fibras parasimpticas de los nervios del vago que van al estmago. Debe hacerse hincapi en que la gastrina no constituye la nica va comn final para la estimulacin de la secrecin cida.. La distensin de la regin parietal del estmago o la estimulacin de la parte del vago que va a la regin parietal intensifica la secrecin cida, independientemente de la liberacin de gastrina,, Un resurten de las vas que controlan el aumento de secrecin mediante la fase gstrica de la secrecin cida aparece en la Figura 12-15.

Hay algn influjo inhibitorio que opere en la secrecin cida durante la fase gstrica? Evidentemente una reduccin de cualquiera de los estmulos que causan la secrecin cida ha de reducir la secrecin. Todos los estmulos anteriormente mencionados decrecen al evacuar el estmago sus contenidos en el duodeno. Adems, el cido mismo es un fuerte inhibidor de la secrecin cida. Una concentracin alta de iones hidrgeno inhibe directamente la secrecin gstrica, reduciendo la cantidad de gastrina disponible para estimular la secrecin cida. En la Figura 12-14, el aumento de secrecin cida que sigue a una comida, aparece juntamente con los cambios que se producen en la concentracin estomacal de ion hidrgeno. Antes de entrar el alimento al estmago, la concentracin de in hidrgeno es alta e inhibe la liberacin de gastrina. Cuando el alimento entra al estmago, disminuye la concentracin de ion hidrgeno, suspendiendo as la inhibicin de la liberacin de gastrina y, por ende de la secrecin cida. Por qu se reduce la concentracin de ion hidrgeno y permanece baja durante algn tiempo, a pesar del aumento de secrecin cida? El alimento y particularmente las protenas, amortiguan los iones hidrgeno, los cuales se combinan con los grupos carboxilo ionizados y con los grupos amino no-ionizados de las molculas proteicas, desplazndolos as de la solucin y rebajando la concentracin de iones hidrgeno libres. La secrecin cida contina mientras la gastrina no sea inhibida por una elevacin de la concentracin de ion hidrgeno. Al secretarse ms y ms cido, se agota la capacidad de amortiguacin de las protenas del

alimento, y empieza a crecer la concentracin de ion hidrgeno, inhibiendo as la liberacin de gastrina y suspendiendo la secrecin cida. As pues, por dos razones, la cantidad total de cido secretado durante una comida es directamente proporcional a la cantidad de protenas de la comida: (1) cuanto mayor es la cantidad de protena, tanto mayor es la capacidad de amortiguacin, y as, tanto mayor la cantidad de cido que puede secretarse sin aumentar considerablemente la concentracin de ion hidrgeno ni inhibir la liberacin de gastrina; (2) cuanto mayor es el contenido proteico de la comida, tanto mayor es el nmero de fragmentos de pptidos que se forman, los cuales estimulan directamente la liberacin de gastrina. Fase intestinal La secrecin gstrica, como la motilidad gstrica, es inhibida por los reflejos iniciados en el duodeno. En esta forma, la distensin, las soluciones hipertnicas, los cidos grasos, los aminocidos, y el cido del duodeno, todos ellos inhiben la secrecin gstrica. Las vas (Figura 12-16) son las mismas que inhiben la motilidad: los nervios internos y externos, y la secretina y CCQ' de las hormonas duodenales. As pues, durante la fase intestinal de la actividad gstrica, al pasar el quimo al duodeno, ste inicia los reflejos que reducen la secrecin cida y la evacuacin gstrica, dando tiempo a la digestin y absorcin intestinal.

Ulceras Dada la alta concentracin del cido y enzimas proteolticas que secreta el estmago, sorprende por supuesto el hecho de no digerirse el estmago a s mismo. Varios factores protegen las paredes del estmago y del duodeno. La superficie de la mucosa est tapizada de clulas que secretan un moco ligeramente alcalino, que en la superficie del estmago del hombre forma un estrato de 1,0 a 1,5 mm de espesor. El contenido proteico del moco y su alcalinidad tienden a neutralizar los iones hidrgeno del rea inmediata del estrato celular epitelial, formando as una barrera qumica entre los contenidos altamente cidos del lumen, y la superficie celular. Adems, las membranas celulares que tapizan el estmago tienen una permeabilidad muy baja a los iones hidrgeno, lo cual les impide la entrada a la mucosa subyacente. Ms todava, las superficies laterales de las clulas epiteliales que estn cerca al lumen se hallan unidas por uniones hermticas (Figura 12-12), de tal manera que entre unas y otras clulas no queda un espacio por el cual pueda difundirse el material, del lumen a la mucosa. Finalmente, las clulas de la mucosa epitelial que tapizan las paredes del estmago son reemplazadas continuamente durante un perodo de 1 a 3 das, mediante divisin celular. El

estrato de la mucosa, las membranas celulares, y la sustitucin celular son todos factores que contribuyen a mantener una barrera entre los contenidos del fumen y los tejidos subyacentes.

Sin embargo, en algunas personas, estos mecanismos protectores resultan inadecuados, y se presentan erosiones (lceras) de la mucosa gstrica o duodenal. Si es suficientemente grave, la lcera puede lesionar los vasos sanguneos subyacentes y causar una hemorragia que desangra en el lumen. Ocasionalmente, la lcera puede penetrar a toda la pared, filtrndose as los contenidos luminales a la cavidad abdominal. En la autopsia, aproximadamente el 10 por ciento de la poblacin de los Estados Unidos resulta con lceras, las cuales son alrededor de 10 veces ms frecuentes en las paredes del duodeno que en el estmago mismo. Qu causa la ruptura de esta barrera y la formacin de las lceras? No se sabe. En cierta enfermedad poco comn, el estmago secreta cantidades enormes de cido, en forma continua, y el paciente resulta con gran cantidad de lceras en el esfago y el duodeno. La alta secrecin cida parece ser el resultado de un tumor en el pncreas, una de cuyas hormonas se asemeja a la gastrina. Sin embargo, muchos pacientes que sufren de lcera resultan tener tasas normales o subnormales de secrecin cida. Un factor gentico parece contribuir a la formacin de lceras, puesto que es frecuente encontrarlas en muchos miembros de una misma familia. Se ha considerado con frecuencia que la tensin emocional y la preocupacin son factores que contribuyen al respecto. Se sabe que las emociones influyen en la motilidad y secrecin gstricas a travs de los nervios autnomos, y el corte de los nervios del vago contribuye al alivio de algunos pacientes de lcera, pero no de todos. El dolor asociado con las lceras resulta probablemente de la irritacin de las fibras nerviosas y clulas del msculo liso, las cuales se encuentran expuestas en la regin de la herida de la lcera y puede obedecer asimismo al aumento de tensin de las paredes, originado en los espasmos contrctiles de los msculos lisos irritados por el cido. El dolor causado por una lcera duodenal se suaviza frecuentemente a continuacin de una comida, la cual amortigua el cido secretado por el estmago e inhibe el paso del cido, del estmago al duodeno. El dolor tiene su mxima intensidad en las primeras horas de la maana, cuando el cido est entrando al duodeno sin amortiguacin alguna.

Absorcin por parte del estmago Es muy poco el alimento que, por absorcin, pasa del estmago a la sangre. No existen en las paredes del estmago sistemas especiales de transporte para las sales, aminocidos, y azcares, como los que se encuentran en el intestino, y la mayora de los productos de la digestin que se hallan en el estmago son voluminosos, altamente cargados, e ionizados, de tal manera que no pueden difundirse a travs de las membranas celulares. Los lpidos del alimento que llegan al estmago no son solubles en el agua y tienden a separarse en grandes gotas que no se mezclan con los contenidos cidos del estmago. Dado que es poca la cantidad de este lquido que entra en contacto con las membranas que tapizan el estmago, es poca la absorcin. Varias clases de molculas, sin embargo, pueden ser absorbidas directamente por el estmago. Un ejemplo notable lo constituye el alcohol, CH3 CH2 OH. El alcohol es soluble en el agua, pero dado que no es ionizado, tiene tambin cierto grado de solubilidad en los lpidos, lo cual le permite difundirse a travs de las membranas de los lpidos, y alcanzar la corriente sangunea a travs de las paredes del estmago. Aunque el alcohol es absorbido del estmago, lo es ms rpidamente del tracto intestinal, el cual tiene, en sus membranas, una mayor rea de superficie disponible para la absorcin. Segn esto, un vaso de leche bebido antes de un coctel, o la inmersin de queso y los pasabocas de alto contenido graso inhiben la tasa de evacuacin gstrica mediante los reflejos procedentes del duodeno y reduce la tasa de absorcin del alcohol, sin anularla.

Los cidos dbiles, y ms especialmente el cido acetilsaliclico (la aspirina), son tambin absorbidos directamente a travs de las paredes del estmago. Un cido dbil se ioniza completamente en soluciones de concentracin baja de ion hidrgeno y, en su forma ionizada, es incapaz de difundirse a travs de las membranas celulares. En el ambiente de alta acidez estomacal, sin embargo, un cido dbil se convierte casi totalmente en su forma no ionizada, la cual es soluble en los lpidos y puede cruzar la membrana celular. La Figura 12-17 ilustra la absorcin de la aspirina. Llegado al ambiente celular de baja acidez, el cido dbil se ioniza nuevamente, liberando un ion hidrgeno que tiende a hacer ms cido el interior celular. Por lo tanto, si en poco tiempo entra suficiente cido dbil, la acidez intracelular puede elevarse suficientemente como para lesionar la clula. Aunque la mayor parte de la gente presenta pocos efectos patolgicos causados por la dosis normal de aspirina, pueden encontrarse cantidades pequeas de sangre en el estmago de la mayora de los individuos despus que han tomado aspirina, y sta puede producir en algunos de ellos hemorragias intensas. Dado que el alcohol incrementa la secrecin cida, la combinacin de la aspirina y el alcohol aumenta la lesin a la mucosa gstrica. Secreciones pancreticas

El pncreas, localizado exactamente debajo del estmago, es una glndula mixta que contiene tanto partes endocrinas como exocrinas. Las clulas endocrinas secretan a la sangre las hormonas insulina y glucagn (que se explicarn en el Captulo 13). La parte exocrina del pncreas secreta dos soluciones comprometidas en el proceso digestivo, una de las cuales contiene una concentracin alta de bicarbonato de sodio mientras la otra contiene gran nmero de enzimas digestivas. Estas soluciones son secretadas al interior de ductos que convergen a un solo conducto pancretico, el cual llega al canal de la bilis del hgado, exactamente antes de entrar al duodeno (Figura 12-18). Las secreciones enzimticas del pncreas son liberadas por clulas acinares que se encuentran en la base de las glndulas exocrinas. Estas clulas tienen una gran densidad de retculo endoplasmtico granular y muchos grnulos de zimgeno, lo cual indica una gran capacidad sinttica y secretoria de protenas. La solucin de bicarbonato parece ser secretada por las clulas que tapizan las primeras partes de los ductos procedentes de las, clulas acinares. Secrecin de bicarbonato La concentracin de bicarbonato de sodio de las secreciones pancreticas se eleva con la tasa de secrecin, a cuyos niveles mximos, 6 a 7 ml/min, puede alcanzar valores de 150 mM. Dado que la concentracin de bicarbonato es en la sangre aproximadamente de 27 mM la secrecin de bicarbonato por parte del pncreas es un proceso activo. En el curso del da, se secreta al duodeno de 1,5 a 2,0 litros de solucin, la mayor parte de los cuales es reabsorbida. Los mecanismos de secrecin del bicarbonato pueden ser similares al proceso de secrecin del cido clorhdrico por parte del estmago, constituyendo la diferencia principal una orientacin inversa de los sistemas de transporte, de tal manera que los iones bicarbonato son liberados al interior del lumen, y no a la sangre. El pncreas, como. el estmago, contiene una concentracin alta de anhidrasa carbnica, y la inhibicin de esta enzima reduce la secrecin de bicarbonato como lo hace la secrecin estomacal de ion hidrgeno. La secrecin de una solucin alcalina de iones bicarbonato exige la formacin de una cantidad equivalente de cido, y la sangre que sale del pncreas es por lo tanto ms cida que la que entra al mismo. Segn esto, la prdida de grandes cantidades de iones bicarbonato del tracto intestinal en perodos de diarrea prolongada lleva a la acidificacin de la sangre, exactamente como la prdida de cido del estmago en el vmito conduce a la alcalinizacin de la sangre. Normalmente no se produce cambio alguno en la acidez de la sangre dado que el aumento en el bicarbonato sanguneo por parte del estmago se equilibra por razn del incremento de acidez sangunea del pncreas, y el cido secretado por el estmago es neutralizado por el bicarbonato que secreta el pncreas (Figura 12-19).

Cuando una persona toma una solucin de bicarbonato para aliviar un malestar estomacal, los iones bicarbonato neutralizan el cido del estmago exactamente como los iones bicarbonato secretados por el pncreas neutralizan el cido del duodeno. Sin embargo, la neutralizacin del cido estomacal conduce realmente a un aumento en la secrecin por parte del estmago, dado que suspende la inhibicin de la liberacin de gastrina. Con tal que se ingiera una cantidad adecuada de bicarbonato, ste contina neutralizando el cido secretado en mayor cantidad. Puesto que, como veremos, el cido del duodeno constituye un estimulante importante para la secrecin pancretica del bicarbonato, es poca la secrecin pancretica, y el bicarbonato formado durante la secrecin estomacal del cido se acumula en la sangre. En este caso, el equilibrio corporal de los cidos y bases se restablece mediante la eliminacin del exceso de iones bicarbonato por parte de los riones. Secrecin enzimtica La mayora de las enzimas que digieren los triglicridos, polisacridos, y protenas convirtindolos en cidos grasos azcares, y aminocidos son secretadas por el pncreas. En la Tabla 12-1 aparece una lista parcial de estas enzimas y de su actividad. Muchas son secretadas en una forma inactiva, similar a la secrecin del pepsingeno por parte del estmago, y son luego activadas por iones y otras enzimas del duodeno. La secrecin de enzimas en una forma inactiva constituye uno de los mecanismos mediante los cuales se les impide a estas enzimas poderosas digerir las clulas en las cuales se forman. En perodos cortos de tiempo, las proporciones relativas de las enzimas secretadas por el pncreas no varan con la

composicin diettica. Sin embargo, existe cierta evidencia de que si la dieta contiene una proporcin alta de protenas durante un perodo de semanas o meses, se incrementan las proporciones relativas de las enzimas proteolticas, en la secrecin pancretica. Se desconocen los mecanismos de tales cambios.

Control de la secrecin pancretica Las secreciones exocrinas del pncreas son controladas por los nervios autnomos que van al pncreas (y ante todo, por el nervio vago) y por las tres hormonas gastrointestinales: la secretina, la CCQ, y la gastrina. Como en el caso de la secrecin gstrica, existe una fase ceflica para la secrecin pancretica, durante la cual la vista y el olor del alimento, o su presencia en la boca, incrementan la secrecin pancretica intervenida por el nervio vago. Se trata primordialmente de una secrecin enzimtica que contiene poco bicarbonato. La fase gstrica de la secrecin pancretica es mediada por la liberacin de gastrina que estimula ante todo la secrecin de bicarbonato. La mayor parte de la secrecin pancretica ocurre durante la fase intestinal y en ella media la liberacin de secretina y CCQ en respuesta al quimo que se encuentra en el intestino. Recurdese que el estmulo para la liberacin de la secretina es la presencia del cido en el 1 duodeno. La secretina provoca un aumento notable en la cantidad de bicarbonato y en el volumen de lquido secretado por el pncreas, pero tan slo una ligera estimulacin de la secrecin enzimtica. De esta manera, la accin de la secretina opera primordialmente en las clulas de los ductos del pncreas que secretan bicarbonato. Los iones bicarbonato neutralizan el cido que pasa del estmago al intestino; resulta, por lo tanto, apropiado que el estmulo ms poderoso para la secrecin de bicarbonato sea la secretina, la cual es liberada por el cido al duodeno, suministrando as un sistema de control de retroalimentacin que mantenga la 2 neutralidad de los contenidos intestinales. La segunda hormona duodenal, la CCQ , produce un aumento notable en la secrecin enzimtica del pncreas pero poco aumento en la secrecin

de bicarbonato. Recurdese que el estmulo para la liberacin de la CCQ lo constituye la presencia de componentes orgnicos en el quimo los aminocidos y los cidos grasos ms bien que el cido, y resulta as apropiado que la CCQ estimule primordialmente la secrecin enzimtica que conduce a la digestin de la grasa y protena. A pesar de las mltiples clases de hormonas, nervios, y vari d desde interacciones entre el estmago, duodeno, y pncreas, debe destacarse d nuevo la importancia general de adaptacin de ests interacciones. Al pasar el quimo del estmago al duodeno, su contenido de cido, aminocidos, y cidos grasos estimula la liberacin de secretina y CCQ de la pared del duodeno; estas hormonas estimulan la secrecin pancretica de bicarbonato y enzimas. Las enzimas pancreticas operan sobre las grandes molculas del quimo para producir aminocidos, azcares, y cidos grasos que puedan ser absorbidos, y mantienen asimismo los estmulos qumicos responsables de la liberacin hormonal hasta el momento de ser absorbidos los nutrientes. El bicarbonato del pncreas neutraliza el cido del estmago, previniendo as, la lesin ulcerativa a las paredes del intestino, y proporciona tambin un ambiente en el cual puedan ser activas las enzimas del pncreas que, en un ambiente de alta acidez, son inactivas. La gastrina que estimula fuertemente la secrecin cida, estimula asimismo la secrecin pancretica d bicarbonato, asegurando la neutralizacin del cido a su llegada al duodeno. La liberacin de la secretina y CCQ inhibe tambin la secrecin y motilidad gstricas, dndoles as tiempo a la neutralizacin, digestin y absorcin de los contenidos intestinales. La Figura 12-20 resume estas vas que controlan la secrecin pancretica.

Tabla 12-1 Enzimas pancreticas Enzima Tripsina quimotripsina Sustrato Protenas Accin Rompe los.enlaces de los aminocidos en el interior de las protenas, formando Fragmentos de pptidos. Separa los aminocidos terminales de la parte terminal de la protena que contiene un grupo de carboxilo libre. Separa los cidos grasos de las posiciones 1 y 3 de los triglicridos formando cidos grasos libres y 2 -monoglicridos. Similar a la amilasa salival: separa los polisacridos en una mezcla de glucosa y maltosa. Separa los cidos nucleicos en monocletidos libres.

Carboxipeptidasa

Protenas

Lipasa (triglicridos)

Lpidos

Amilasa

Polisacridos

Ribonucleasa desoxirribonucleasa

RNA, DNA

Secrecin de la bilis La bilis que secreta el hgado es esencial para la digestin de la grasa, en el intestino delgado. Tal digestin) presenta problemas especiales por serla grasa insoluble en el agua. Al ser liberada por la desintegracin de las partculas alimenticias que se encuentran en el estmago, se le agregan a la grasa las molculas de los triglicridos, formando as grandes glbulos inmiscibles con el quimo del estmago. La funcin de la bilis es la de desintegrar dichos glbulos en una suspensin de gotas muy finas .de un dimetro aproximado de 1 mm, proceso denominado emulsificacin. Tal emulsin puede ser luego digerida y absorbida. Explicremos ms ampliamente los detalles de este proceso en una seccin posterior de este captulo dedicada a la absorcin de la grasa. La bilis consta de una solucin salina que contiene cuatro ingredientes principales: (1) sales biliares, (2) colesterol, (3) lecitina (un fosfolpido), y (4) pigmentos biliares. Los tres primeros de estos estn comprometidos en la emulsificacin de la grasa, en el intestino delgado. El cuarto, los pigmentos biliares, constituye una de las pocas sustancias que normalmente son excretadas del cuerpo a travs del tracto intestinal. El principal pigmento biliar es la bilirrubina, que es un producto de la degradacin de la hemoglobina (Captulo 10). Las clulas del hgado extraen bilirrubina de la circulacin y la secretan a la bilis mediante un proceso activo. Los pigmentos biliares son amarillos y le dan a la bilis su color dorado. El color de tales pigmentos es modificado en el tracto intestinal por las enzimas digestivas, y la mixtura de estos pigmentos les dan a las materias fecales su color pardo. En ausencia de secrecin biliar, las materias fecales son de color blanco grisceo. Algunos de los pigmentos son reabsorbidos a su paso por el tracto intestinal, y son eventualmente excretados en la orina, dndole a sta su color amarillo. La bilis es secretadas por las clulas hepticas hacia el interior de cierto nmero de doctos pequeos que convergen para formar el conducto biliar comn, el cual, por ltimo, evacua en el duodeno (Figura 12-21), frecuentemente en el mismo sitio en que el ducto pancretico entra al duodeno. En el hombre, un saco pequeo se desprende del conducto biliar, en la superficie inferior del hgado, y forma la vescula biliar. Esta almacena, concentra, y libera bilis al interior del tracto intestinal. La vescula biliar puede extraerse quirrgicamente sin dificultar la funcin de la bilis en el tracto intestinal; de hecho, muchos animales que secretan bilis ni siquiera tienen vescula biliar, por ejemplo, la rata y el caballo.

La bilis es secretada por el hgado en forma continua, aunque la tasa de secrecin puede variar, como se explica en la seccin siguiente. Alrededor del conducto biliar, en el punto en que ste entra al duodeno, hay un anillo de msculo liso denominado esfnter de: Oddi. Cuando dicho esfnter est cerrado, la bilis secretada por el hgado es desviada hacia el interior de la vescula biliar. Las clulas que tapizan sta transportan en forma activa el sodio, devolvindolo de la bilis al plasma. Al ser bombeado el soluto fuera de la bilis, el agua fluye por osmosis. El resultado neto es una concentracin de cinco a diez veces mayor de los elementos orgnicos de la bilis. El colesterol, que normalmente es insoluble en el agua, se encuentra en la bilis en concentracin muy alta. Esto resulta posible por la presencia de las sales biliares y de la lecitina que solubilizan el colesterol exactamente como lo hacen respecto de la grasa, en el intestino. Si son insuficientes las sales biliares o la lecitina que hay en la bilis, o si hay exceso de colesterol, ste se precipita fuera de la solucin, y forma un clculo biliar. En el hombre, la concentracin biliar de sales, lecitina, y colesterol es normalmente muy cercana al punto en que el colesterol se precipita fuera de la solucin. Los ligeros cambios producidos en las concentraciones de cualquiera de stos pueden precipitar el colesterol, especialmente durante el proceso de concentracin en la vescula biliar. Si el clculo biliar es pequeo, puede pasar sin complicaciones al intestino, a travs del conducto biliar. Un clculo mayor puede localizarse en el cuello de ,la vescula biliar, causando as espasmos contrctiles del msculo liso, y dolor. Una complicacin ms grave se presenta cuando el clculo se ubica en el conducto biliar, obstruyendo as la entrada de la bilis al intestino y originando una falla en la digestin y absorcin de la grasa. Adems, una subida de presin en el conducto obstruido impide la secrecin ulterior de la bilis, y los pigmentos biliares se acumulan en la sangre y los tejidos, dndoles el color amarillo subido que se conoce como ictericia. Es asimismo posible que un clculo se deposite en la unin del conducto biliar y pancretico, en el duodeno, taponando as la entrada tanto de la bilis como de los jugos pancreticos. En tales condiciones, el tracto intestinal no digiere ni absorbe sustancia alguna, sino en medida muy limitada.

Desde el punto de vista de la funcin gastrointestinal, las sales biliares constituyen los elementos ms importantes de la bilis, dado que estn comprometidas en la digestin y absorcin de las grasas. La cantidad total de sal biliar del cuerpo son aproximadamente 3,6 g; sin embargo, durante la digestin de una sola comida grasosa, puede evacuarse al duodeno hasta una cantidad de 4 a 8 g. Esto es posible porque las sales biliares que entran al tracto intestinal se reabsorben, en su mayora, en la parte inferior del intestino delgado, y son luego devueltas al hgado, donde nuevamente son secretadas a la bilis. Recurdese que el sistema venoso procedente del tracto intestinal no regresa directamente al corazn, sino a travs de la vena porta que va al hgado; all, fluye a travs de una segunda red capilar, desde la cual sale del hgado y regresa al corazn. De esta manera, el material que la sangre absorbe del tracto intestinal pasa a travs del hgado, antes de volver a la circulacin general. Esta va circulatoria que va de los intestinos al hgado suministra la ruta denominada generalmente circulacin enteroheptica (Figura 12-21), mediante la cual, sustancias tales como las sales biliares pueden repetir el ciclo a travs del tracto intestinal. Control de la secrecin biliar La bilis se secreta a una tasa de 250 a 1.000 ml /da. Dos elementos de la secrecin biliar se hallan bajo controles diferentes: la secrecin de las sales biliares y la secrecin del lquido isotnico que contiene sodio, cloruro, y bicarbonato en que se disuelven las sales biliares y otros elementos orgnicos. La tasa de secrecin de sales biliares por parte del hgado esta determinada primordialmente por la concentracin de sales biliares del plasma, esta concentracin se eleva durante una comida al reabsorberse del tracto intestinal las sales biliares. Entre las comidas, cuando es poca la sal biliar Tabla 12-2 Actividades de las hormonas gastrointestinales

Secretina Colecistoquinina Secretada por: Estmulo primario para la produccin hormonal Duodeno Duodeno.

Gastrina Antrum del estmago

Aminocidos y Acido del Pptidos del cidos grasos del duodeno estmago duodeno Nervios parasimpticos que van al estmago

Efecto en: Motilidad gstrica Secrecin gstrica de HCl Secrecin pancretica Bicarbonato Enzimas Secrecin biliar de bicarbonato Contraccin de la vescula biliar

Inhibe Inhibe

Inhibe Inhibe

Estimula + ESTIMULA Estimula Estimula

ESTIMULA Estimula Estimula ESTIMULA ESTIMULA Estimula

Estimula

ESTIMULA

Estimula

+ ESTIMULA: denota que esta hormona es cuantitativamente ms importante que las otras dos del tracto intestinal que puede reabsorberse, es baja la tasa de secrecin de sal biliar por parte del hgado. Por el contrario, la secrecin del lquido (con un reducido aumento en la tasa de secrecin de sales biliares) es, incrementada por la secretina, colecistoquinina y gastrina (como tambin por los nervios del vago), siendo la secretina la ms activa al respecto. As pues, todos los factores acerca de los cuales se explic que causaban la liberacin de estas hormonas gastrointestinales, afectan la secrecin biliar. Poco despus de una comida, especialmente si sta contiene grasa, el esfnter de Oddi se relaja y la vescula biliar se contrae, descargando as(, en el duodeno, la bilis concentrada. En esta respuesta median tanto los nervios del vago como las tres hormonas, siendo la ms activa la colecistoquinina. (Es de esta capacidad para causar la contraccin de la vescula de donde la colecistoquinina recibi por primera vez su nombre: jol, bilis; kystis, vescula; kinein, mover.) El resultado neto de estos influjos nerviosos y hormonales es el de asegurar la secrecin y descarga de la bilis al interior del tracto intestinal cuando est presente el alimento, dependiendo la cantidad de descarga biliar, de la composicin y cantidad del alimento que entra al duodeno. La Figura 12-21 resume los factores que controlan la liberacin de la bilis. Quedan as explicadas las actividades principales de las tres hormonas gastrointestinales, secretina, colecistoquinina, y gastrina. La Tabla 12-2 presenta un resumen de sus actividades. El intestino delgado El intestino delgado consta de una tubera enrollada en el abdomen, la cual mide aproximadamente 9 pies de longitud y 1 pg de dimetro, y va del estmago al intestino grueso. Los anatomistas lo dividen en tres partes: un segmento inicial corto de 8 pg, que es el

duodeno, y dos mucho mayores, el yeyuno (3 pies), y el leon, que es el segmento terminal. Es en el intestino delgado donde se realiza la mayor parte de la digestin y absorcin. Motilidad Cuando, en forma fluoroscpica mediante los rayos x, se examina el movimiento del tracto intestinal, los contenidos del lumen se ven mover hacia atrs y hacia adelante, con una leve apariencia de desplazamiento neto hacia el intestino grueso. El flujo neto del material hacia el intestino grueso es de ordinario realmente lento; el quimo empieza a entrar al intestino grueso ms o menos por el tiempo en que el quimo de la siguiente comida est pasando del estmago al duodeno. A diferencia de las ondas de la contraccin peristltica que pasan por la superficie -del estmago, el movimiento principal del intestino delgado consiste en contracciones y relajaciones, oscilatorias del msculo liso de la pared intestinal, las cuales tienen el nombre de segmentacin. Los anillos del msculo liso se contraen y se relajan a intervalos, a lo largo del intestino, dividiendo el quimo en segmento (Figura 12-22). El quimo del lumen de un segmento en contraccin es impelido hacia arriba y hacia abajo, dentro del intestino. Tales contracciones y relajaciones rtmicas de los segmentos intestinales dividen y subdividen continuamente los contenidos intestinales mezclando en realidad el quimo del lumen y ponindolo en contacto con la pared intestinal, donde puede realizarse la absorcin. Estos movimientos del intestino delgado son iniciados por la actividad elctrica que generan las clulas marcapasos localizadas en el, msculo liso longitudinal. Exactamente como en el estmago, tales clulas marcapasos producen un ritmo elctrico bsico que es conducido a travs de las uniones espaciosas que hay entre las clulas del msculo liso. La frecuencia de la segmentacin sigue a la frecuencia del ritmo elctrico bsico. El factor principal responsable del movimiento del quimo a lo largo del intestino es un gradiente que se encuentra en la frecuencia d la segmentacin, a lo largo del intestino. La segmentacin ocurre en el duodeno a una frecuencia aproximada de 12 contracciones por minuto, mientras en la parte terminal de la segmentacin del leon ocurre a una tasa de 9 contracciones por minuto solamente. Dado que la frecuencia de la contraccin es, en promedio, mayor en la parte superior del intestino delgado que en la parte interior, la cantidad de quimo impulsado hacia abajo excede a la cantidad impulsada hacia arriba. El gradiente de la frecuencia de segmentacin se origina en una secuencia de regiones marcapasos que hay a lo largo del intestino. Cada marcapasos sucesivo tiene una frecuencia ligeramente inferior a la del anterior.

El grado de actividad contrctil del intestino puede ser objeto de alteracin por parte de cierto nmero de factores que inician los reflejos en el plexo nervioso interno, o de ciertos nervios externos y hormonas. Estos reflejos producen cambios en la intensidad de la contraccin del msculo liso, y en la tasa de propagacin del ritmo elctrico bsico, pero no cambian la frecuencia natural de las regiones de marcapasos. La distensin local del intestino produce una respuesta caracterstica. La parte distendida se contrae, y la regin que sigue inmediatamente (hacia el intestino grueso) se relaja. El segmento contrado avanza luego varios centmetros hacia la parte baja del intestino, produciendo as una onda peristltica. La coordinacin de esta respuesta parece contar con la mediacin del plexo nervioso interno. Estas ondas cortas peristlticas avanzan en direccin al intestino grueso (propiedad conocida como ley del intestino); esto explica parte de la propulsin neta del quimo a lo largo del intestino. Tales ondas peristlticas mueren sin embargo, despus de recorrer una distancia muy corta; las ondas peristlticas que van a lo largo de todo el intestino delgado no se presentan en el hombre, a no ser en condiciones anormales. La estimulacin parasimptica del intestino intensifica la actividad contrctil, y la estimulacin simptica la reduce. El estado emocional de una persona puede afectar la actividad contrctil del intestino y, por ende, la tasa de propulsin del quimo, y el tiempo disponible para la digestin y la absorcin. El miedo tiende a reducir la motilidad mientras la hostilidad la incrementa, aunque estas respuestas varan, en gran manera, de un individuo a otro. La actividad contrctil de cualquier intestino vaco, es dbil. Despus de una comida, la distensin eleva la intensidad de las contracciones, pero se disminuye la tasa real de la propulsin porque los segmentos que se contraen estrechan el lumen del intestino, produciendo as una mayor resistencia al flujo. Estos cambios producidos en la actividad contrctil tienen la mediacin de reflejos locales tales como los que se producen por la presencia del quimo en el lumen, y de los nervios externos que van al intestino. En el hombre, la actividad contrctil del leon se incrementa tambin durante los perodos de evacuacin gstrica. Esto se denomina reflej gastroileal (y a la inversa, la distensin del len produce reduccin de la motilidad gstrica, reflejo ileogstrico). Las grandes distensiones del intestino, la lesin a la pared intestinal, y las diversas infecciones bacterianas llevan a una cesacin completa de la actividad motora, el reflejo intestinointestinal. En todos estos reflejos parecen mediar primordialmente nervios externos.

Estructura de la mucosa intestinal La mucosa del intestino delgado est intensamente replegada (Figura 12-3), y la superficie de tales pliegues se hace an ms sinuosa por razn de la presencia de proyecciones en forma de dedo, denominadas vellosidades. La superficie de cada vello est cubierta por numerosas clulas epiteliales, y el rea de superficie de cada clula resulta incrementada por proyecciones diminutas de nombre micro vellosidades (Figura 12-23). La combinacin de la mucosa replegada, vellosidades y micro vellosidades aumenta el rea total de superficie del intestino delgado disponible para la absorcin aproximadamente 600 veces, respecto de un tubo de superficie plana que tuviera la misma longitud y dimetro. El rea total de superficie de 2 intestino delgado del hombre se ha calculado en 2.000 pies aproximadamente, o sea, el equivalente de un campo de tenis. Las clulas de! epitelio intestinal se hallan aglomeradas por razn de las, uniones hermticas que hay cerca de su borde luminal, as la nica va de acceso del lumen a la sangre y a la linfa es la que cruza la membrana celular. La estructura de una vellosidad aparece ilustrada en la Figura 12-24. El centro de la vellosidad est ocupado por una red capilar que se ramifica partiendo de una arteriola, y drena en una vnula. El flujo sanguneo que va al intestino delgado de una persona normal, en situacin de reposo, tiene un promedio aproximado de 1 litro/min, o sea, una quinta parte del dbito cardaco, en situacin de reposo. El flujo sanguneo intestinal crece durante los periodos de actividad digestiva como resultado de la autorregulacin local producida por el aumento de actividad metablica de las clulas intestinales, y por los reflejos que desencadena la distensin mecnica del lumen ocupado por el quimo. Un solo vaso linftico ciego, el quilfero, ocupa el centro de la vellosidad. Las fibras nerviosas y las clulas del msculo liso se hallan tambin presentes. Las clulas epiteliales del extremo de la vellosidad tienen un nmero mucho mayor de microvellosidades por clula, que las clulas de la base de la vellosidad. Estas microvellosidades contienen varias enzimas importantes para la digestin. Las vellosidades del intestino se mueven hacia atrs y adelante, en mutua independencia, presumiblemente como resultado de la contraccin del msculo liso producida en ellos. El movimiento de los vellos se intensifica despus de una comida y a su intensificacin de movimiento se asocia un aumento, de flujo linftico a travs de los conductos quilferos. Los pliegues de la mucosa intestinal no constituyen estructuras permanentes, y antes bien pueden cambiar su patrn con la contraccin del estrato de msculo liso subyacente, la mucosa muscularis. La irritacin de la pared de la mucosa causada por trozos de alimento o por la estimulacin de los nervios simpticos que van al intestino causa la contraccin de la mucosa muscularis y repliega an, ms la mucosa. Las clulas que tapizan el tracto intestinal son reemplazadas continuamente como resultado de la intensa actividad mittica de las clulas que se encuentran en la base de las vellosidades. Las nuevas clulas migran de la base a la cima de las vellosidades para sustituir clulas ms antiguas que se desintegran y se depositan en el lumen del intestino. Todo el epitelio del intestino se renueva cada 36 horas. La descarga continua de clulas en el interior del lumen asciende aproximadamente a 250 g y por da.

Estructura de la vellosidad intestinal La superficie del tracto intestinal, juntamente con las regiones de formacin de la sangre de la medula sea es, dada la alta tasa de divisin celular, muy susceptible de dao por radiacin durante el perodo de replicacin del DNA. Estas son las primeras reas en ser gravemente lesionadas por la radiacin excesiva de los rayos x o por la radiacin atmica.

Secreciones Las glndulas localizadas en la mucosa del intestino delgado secretan en el lumen, aproximadamente 2.000 ml de moco y soluciones salinas, por da. Se crea que tales secreciones contenan enzimas digestivas, pero actualmente parece que las enzimas que se encuentran en las secreciones de segmentos intestinales aislados se derivan de la

desintegracin de clulas epiteliales que constantemente se desprenden de los extremos de los vellos. Las propias secreciones glandulares parecen carecer casi completamente de enzimas. La secrecin intestinal se eleva despus de una comida, y la estimulacin mecnica de la pared intestinal intensifica la secrecin. La secrecin liberada en respuesta al cido del duodeno parece ser el estmulo primordial de las secreciones intestinales. Tales secreciones contienen bicarbonato, el cual puede ayudar a proteger la superficie del intestino contra los efectos lesivos del cido. Digestin y absorcin Casi toda la digestin y absorcin del aliment y del agua ocurren en el intestino, delgado. Aproximadamente el .50 por ciento del intestino delgado puede extraerse sin interferir los procesos de digestin y absorcin. Normalmente, cuando el quimo llega a la mitad del yeyuno, la mayor parte de los contenidos del intestino delgado han sido ya absorbidos. En el curso de un da, el adulto promedio consume aproximadamente 2 libras de alimento slido y 2,5 libras de agua (Tabla 12-3), pero esto es tan slo una parte del material total que entra diariamente al tracto gastrointestinal. A los 2.000 ml de alimento y agua ingeridos se agregan unos 7.000 mi de Tabla 12-3 Ingestin tpica de agua y alimentos por da Promedio diario 500 200 80 20 1,200 Promedio de slidos 62.5 25 10 2.5

Carbohidratos, g Protenas, g Grasas, g Sales, g Agua, ml

lquido proveniente de las glndulas salivales, estmago, pncreas, hgado y tracto intestinal (Figura 12-25). De este volumen total de 9.000 ml, solamente unos 500 mi pasan diariamente al intestino grueso, el 94 por ciento de los cuales, es absorbido a travs de las paredes del intestino delgado. Carbohidratos En una tpica dieta norteamericana, la ingestin diaria de carbohidrato vara considerablemente, desde 250 hasta 800 g /da. La mayor parte del carbohidrato va en el polisacrido de la ensalada, el almidn. Puede haber asimismo cantidades reducidas de los disacridos sucrosa (glucosa-fructosa, azcar de cocina) y lactosa (glucosa, galactosa, azcar de leche). En los nios, la lactosa proveniente de la leche constituye la mayor parte del carbohidratos de la dieta. Slo cantidades reducidas de monosacridos se hallan normalmente presentes. El polisacrido celulosa, que se encuentra en las clulas de las plantas, no puede ser degradado en unidades de glucosa por las enzimas que secreta el tracto gastrointestinal. La celulosa pasa a travs del intestino delgado en forma no-digerida, y entra al intestino grueso, donde es digerida parcialmente por las bacterias que habitan en cierta regin.

Aproximadamente el 50-por cinto del almidn es digerido por la amilasa salival, a su paso por el estmago, y el resto es digerido en el duodeno por la amilasa pancretica. El bloqueo' de las secreciones pancreticas no afecta apreciablemente la digestin y absorcin de los carbohidratos dada la presencia. de la amilasa salival. EI producto principal de estas enzimas es el disacrido maltosa (glucosa-glucosa). Las enzimas que desdoblan los disacridos en monosacridos, se encuentran tanto en los microvellos de las clulas que tapizan el tracto intestinal como en los contenidos luminales, a consecuencia .de la desintegracin continua de clulas epiteliales intestinales. Los monosacridos glucosa y galactosa liberados por la degradacin de los polisacridos y disacridos son transportados en forma activa a travs del epitelio intestinal a la sangre. La presencia de sodio en el lumen se requiere para el transporte de los monosacridos. Aparentemente el sodio y el azcar se combinan con alguna molcula transportadora de la membrana celular epitelial. La fructosa del azcar, de seis carbones, no es absorbida sin embargo en forma activa por el epitelio intestinal; probablemente cruza la membrana mediante un proceso de difusin facilitada. La digestin rpida de los polisacridos y el transporte de los monosacridos resultantes a la sangre conducen a la absorcin de la mayor parte del carbohidrato de los alimentos, hacia el extremo del yeyuno. Algunos nios no pueden hidrolizar o absorber la lactosa (azcar de la leche). La mayor parte de este azcar aparece en las materias fecales o es metabolizado por las bacterias del intestino grueso. La produccin de cidos por parte de las bacterias en fermentacin estimula la motilidad qu origina diarrea y deshidratacin. Por constituir la leche la dieta principal de los nios, stos pueden resultar desnutridos a consecuencia de su incapacidad d absorber la lactosa. Se ha demostrado que la intolerancia respecto de la lactosa es un error de metabolismo genticamente determinado en que la enzima lactosa no es sintetizada por el epitelio intestinal. Protenas Un adulto necesita una ingestin diaria de unos 50 g de protenas para el suministro esencial de aminocidos y para reemplazar el nitrgeno de stos que se pierde en la orina. Una tpica dieta norteamericana contiene aproximadamente 200 g de protenas. Adems de las protenas de la dieta, las diversas glndulas secretan al tracto gastrointestinal de 10 a 30 g de protenas, y unos 25 g de protenas se derivan de la desintegracin de clulas epiteliales. Las materias fecales contienen de 10 a 20 g de protenas, la mayor parte de las cuales proceden de las bacterias y clulas desintegradas, y no de la dieta. Las protenas se degradan en fragmentos de pptidos mediante la accin de la pepsina y de las enzimas proteolticas que secreta el pncreas. Los fragmentos de pptidos son ulteriormente digeridos en aminocidos libres por la carboxipeptidasa originada en el pncreas, y por la aminopeptidasa de los vellos intestinales que desdoblan los aminocidos a partir de las terminaciones carbosilo y amino de las cadenas de pptidos, respectivamente. Los aminocidos libres son transportados activamente del lumen a la sangre, a travs de las paredes del intestino. Existen varios sistemas diferentes de transporte para las diversas clases de aminocidos. Algunos de stos requieren sodio, exactamente como en el caso del transporte de los carbohidratos. Se han descubierto varias enfermedades genticas en que se presenta una absorcin deficiente de ciertos aminocidos. Parecen originarse en la ausencia o mal funcionamiento de transportadores especficos, y el mismo individuo puede presentar as mismo en los tbulos renales un transporte deficiente de aminocidos. En ausencia de secrecin pancretica; la digestin y absorcin de las protenas se reducen aproximadamente en un 50 por ciento. Grasa La cantidad de la grasa vara en la dieta de 25 a 160 g /da. La mayor parte de ella se encuentra en la forma de triglicridos (grasa neutra), siendo el resto principalmente fosfolpidos y colesterol. En la dieta promedio hay muy pocos cidos grasos libres. Casi toda la grasa que entra al tracto digestivo es absorbida, y los 3 4 g de grasa que se encuentran en las materias fecales se derivan ante todo de las bacterias del intestino grueso. La digestin de las grasas ocurre, en su mayor parte, en el intestino delgado, baj el influjo de la lipasa pancretica. Para digerir la grasa, la molcula de lipasa, qu es soluble en el agua,

debe entrar en contacto con una molcula de triglicrido, pero las grasas neutras no son solubles en el agua y tienden a separarse de la fase acuosa en gotitas de lpido. Es en esta forma como entran al intestino delgado, procedentes del estmago. Si los triglicridos permanecieran agregados en tales gotas diminutas, la nica rea disponible para la accin de la pasa sera la superficie de la gotita, la cual contiene tan slo una parte reducida de todas las molculas que hay en la minscula gota. En este estado, la digestin del lpido es muy lenta. -Las sales biliares, juntamente con la leticina y el colesterol que secreta l hgado, aceleran la digestin de los lpidos mediante la emulsificacin de la grasa y el incremento del rea de superficie de las gotitas de lpido accesible ala pasa .pancretica. Las sales biliares tienen un gran porcentaje de esteroides solubles en los lpidos, y una cadena pequea que contiene un grupo carboxilo ionizado (Figura 12-26). La parte de los esteroides se disuelve en las grandes gotas de lpido, dejando en la superficie los grupos carboxilo ionizados, donde stos interactan con las molculas polares del agua. Esto produce en la superficie de la gota de lpido una carga negativa. La agitacin mecnica del intestino desintegra las grandes gotas en otras ms pequeas, y los grupos de carga negativa que se hallan en la superficie de la gota, producen una repulsin elctrica entre las diminutas gotas, impidindoles as refundirse en gotas mayores (Figura 12-26). La lipasa pancretica acta sobre la superficie de las gotas pequeas formando cidos grasos libres y mezclas de monoglicridos y diglicridos, y cantidades apenas reducidas de glicerol. Los cidos grasos y monoglicridos libres, que tienen segmentos polares y no-polares como las sales biliares, ayudan a la emulsificacin de las gotas de lpido. Al avanzar la digestin, las sales biliares realizan una segunda 'funcin importante que consiste en promover la, agregacin de los cidos grasos y monoglicridos libresya liberados; en partculas solubles en el agua, denominadas micelas. La estructura de una micela se asemeja a la que se encuentra en la emulsin lpida, slo que es ms pequea. Las partes no-polares de los cidos grasos, monoglicridos, y sales biliares se hallan orientadas hacia el centro de la micela, permaneciendo en la superficie las partes polares. Una micela individual tiene slo aproximadamente de 30 a 100 de dimetro y consta apenas de unos cuantos millares de molculas. Mientras una emulsin lpida se presenta opaca por causa del tamao relativamente grande de las gotas de emulsin, una solucin de micelas es perfectamente clara. Aunque los cidos grasos y monoglicridos libres, son esencialmente insolubles en el agua; pueden darse unas cuantas molculas libres en solucin, y es en esta forma como son absorbidas por simple difusin a travs de la membrana celular, por razn de su alto-.grado de solubilidad en la membrana celular de los lpidos. Las reducidas cantidades de cidos grasos y monoglicridos libres que se hallan presentes en solucin estn en equilibrio con las micelas. Al difundirse los elementos libres al interior de las clulas, algunas de las micelas liberan sus cidos grasos y monoglicridos dejndolos en solucin, y manteniendo as una solucin saturada, en relacin con los cidos grasos y monoglicridos libres. Dado que su concentracin en la solucin libr es extremadamente baja y la absorcin ocurre por difusin a travs de un gradiente de concentracin, la tasa o,~ absorcin de las grasas resulta limitada por la difusin. La` capacidad de las micelas para mantener esta solucin en estado de saturacin le permite a la gasa ser reabsorbida con relativa rapidez. En ausencia de micelas, la absorcin de !as grasas es muy lenta.

Si se destruye el 90 por ciento del pncreas, l intestino pierde poco de su capacidad para digerir y absorber la grasa; pero si se destruye todo el pncreas de tal manera que no haya (pasa, no se absorbe sino aproximadamente una tercera parte del lpido diettico, y dos terceras partes aparecen en las materias fecales. La poca digestin que se lleva a cabo obedece probablemente a las enzimas procedentes de las clulas epiteliales que se desintegran. Si, por otra parte, se cloquea el conducto biliar de tal manera que las sales biliares no entren al intestino a promoverla emulsificacin y formacin de micelas, aparece en las materias fecales aproximadamente 1 50 por ciento de la grasa ingerida. Aunque los cidos grasos constituyen la forma principal de la grasa que entra a las clulas epiteliales, es muy poco el cido graso libre que se libera hacia la circulacin. A su paso por las clulas epiteliales, los cidos grasos se sintetizan nuevamente en triglicridos, y son estos lo que se liberan hacia la circulacin. Las micrografas del epitelio intestinal durante la absorcin de las grasas presentan acumulacin de las gotitas de grasa en el retculo endoplasmtico de estas clulas. Las membranas aisladas del retculo endoplsmatico contienen las enzimas comprometidas en la sntesis de triglicridos. Las gotas de lpido se ensanchan al avanzar a travs de la clula. Se cree que la liberacin de la gota de lpido es similar a la liberacin de los grnulos secretorios proteicos: la membrana del retculo endoplsmatico que rodea la gota de lpido se funde con la membrana celular, liberando as la gota hacia el espacio extracelular. Los triglicridos y no a los capilares, principalmente en la forma de diminutas gotas lpidas, cuyo dimetro tiene de 0,1 a 3,5, u.m, denominadas quilomicrones. Estas diminutas gotas contienen aproximadamente un- 90 por ciento de triglicrido y cantidades pequeas de fosfolpido, colesterol, cidos grasos libres, y protena. La presencia de quilomicrones en la sangre derivada de una comida de alto contenido graso le_ da al plasma una apariencia lechosa. . La entrada de los quilomicrones a los quilferos y no a los capilares parece depender de las permeabilidades relativas de los dos vasos a las gotas de lpido liberadas por el epitelio intestinal. Como en otros capilares del cuerpo, una membrana basa compuesta de polisacridos cubre la superficie externa del capilar pero no el quilfero, y puede ser la barrera que mantiene los quilomicrones fuera de los capilares. La Figura 12-27 resume la va que toma la grasa al desplazarse del lumen al sistema linftico.

vitaminas La mayora de las vitaminas se difunden rpidamente a travs de las paredes del intestino a la sangre. Las vitaminas solubles en las grasas, las vitaminas A, D, E, y K, se disuelven en las micelas, y su absorcin disminuye notablemente en ausencia de bilis. La vitamina B, 2, que es una molcula de gran peso molecular, es incapaz de difundirse a travs de las membranas celulares. Se requiere un sistema especial para desplazar la vitamina B, 2 a travs de la pared del leon, donde se lleva a cabo la mayor parte de su absorcin. Al entrar al estmago, la vitamina se combina con una protena especial que secreta el estmago, conocida como factor intrnseco. En ausencia de ste, se absorben cantidades muy reducidas de B , ., . Los pacientes que sufren de anemia maligna carecen del factor intrnseco, y no absorben, por lo tanto, cantidades adecuadas de vitamina B , .,, la cual se requiere para la formacin de los glbulos rojos (Captulo 10). Durante el proceso de absorcin, la vitamina B , ., es liberada por el factor intrnseco, y luego entra a la sangre. No se conoce el papel que desempea el factor intrnseco en la entrada de la vitamina a travs de la pared intestinal. Algunos han opinado que la vitamina B , ., puede cruzar la pared intestinal por pinocitosis. La absorcin de la vitamina B , ., constituye el nico caso conocido en que una molcula grande se combina con otra molcula an mayor, el factor intrnseco, a fin de cruzar una membrana celular. La vitamina B , ., es probablemente el mayor nutriente esencial que absorba el tracto intestinal, sin ser digerido en molculas ms pequeas. La prdida de factor intrnseco y el desarrollo eventual de anemia -maligna son consecuencias de la extraccin quirrgica del estmago; en tal sentido, ste es esencial para la vida del individuo, pero no por razn de su papel en la digestin. Normalmente, se almacena en el hgado una gran cantidad de B , .,, y es frecuente que los sntomas de la anemia maligna no se desarrollen durante varios aos despus de la extraccin del estmago. Agua y san El volumen normal de 9.000 mide lquido que entra al tracto intestinal cada da, es absorbido a una tasa aproximada de 200 a 400 ml/hora. El quimo que entra al duodeno, procedente del estmago, es casi isotnico. En el intestino delgado, los iones sodio derivados de la dieta y de las secreciones gastrointestinales son transportados en forma activa a travs de la pared intestinal. Adems del sodio, los monosacridos y aminocidos son transportados asimismo, en forma activa, del lumen a la sangre, frecuentemente en combinacin con el sodio, segn se explic. Como resultado de la absorcin activa de estos solutos, la concentracin total del soluto del lumen tiende a decaer por debajo de la del plasma, y se hace por eso relativamente hipotnica. Sin embargo, la pared intestinal tiene una permeabilidad muy alta al agua, y as no puede mantener un gradiente de concentracin acuosa entre el lumen y la sangre. El agua se difunde rpidamente de la solucin hipotnica del lumen a la solucin isotnica del plasma. El desplazamiento del agua es tan rpido que virtualmente acompaa al movimiento del soluto, y as los contenidos del lumen permanecen esencialmente isotnicos al disminuir de volumen, dado el desplazamiento neto de agua y soluto al interior de la sangre. Este fenmeno es claramente similar al de la reabsorcin de sodio y agua por parte de los tbulos renales proximales.

El agua se difunde rpidamente en ambas direcciones, a travs de la pared intestinal. Por lo tanto, si en el lumen se halla presente una solucin hipertnica, ocurre un desplazamiento neto de agua, de la sangre al lumen, expandindose as los contenidos luminales hasta llegar a ser isotnicos. Aunque el quimo que entra al duodeno, procedente del estmago, es aproximadamente isotnico, los contenidos duodenales pueden llegar a ser hipertnicos como resultado de una digestin rpida de polisacridos y protenas, formando as un gran nmero de molculas osmticamente activas, a partir de unas cuantas molculas grandes. Si las molculas osmticamente activas se forman por digestin a un ritmo mayor que el de su absorcin, la osmolaridad de la solucin crece y el agua fluye de la sangre al lumen. En algunos casos el desplazamiento del agua hacia el interior del intestino puede ser suficientemente grande como para causar una reduccin significativa en el volumen sanguneo, conduciendo as a ciertas complicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, cuando un nio pequeo se come cierta cantidad de dulces y se toma una bebida de soda, el alto contenido de carbohidrato tiene poco efecto inhibitorio en la evacuacin gstrica, y los contenidos del estmago entran pronto al duodeno. El agua se difunde rpidamente de la sangre al lumen, diluyendo la alta concentracin de azcar y haciendo ms voluminoso el lumen la distensin de la pared intestinal y la disminucin del volumen sanguneo causan nuseas, vmito, palidez, sudor, y posiblemente desvanecimiento al desencadenarse cierto nmero de reflejos autnomos en los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. La distensin del intestino desencadena un aumento reflejo en el flujo sanguneo que va al intestino, lo cual agrava an ms los problemas circulatorios resultantes de una disminucin del volumen sanguneo.

Una reaccin similar, conocida como sndrome de "dumping" (inundacin, abarrotamiento) es comn en pacientes a los cuales se les ha extrado gran parte de su estmago a consecuencia de alguna enfermedad. En tales pacientes es posible que el alimento pase directamente del esfago al duodeno sin ser retenido por el estmago. El aumento rpido en la osmolaridad de los contenidos del duodeno, como resultado de la digestin y del concomitante desplazamiento de agua al intestino delgado, produce las respuestas descritas. A tales pacientes deben suministrrseles mltiples cantidades reducidas de alimento, al da. Otro ejemplo de acumulacin de lquido en el intestino es el que ocurre cuando se obstruye el intestino delgado. La tasa de desplazamiento de la sal y el agua que pasan del intestino a la sangre por encima del sitio de la obstruccin decrece notablemente, pero el desplazamiento de los mismos de la sangre al lumen no sufre cambios importantes. Esto puede originarse en una gran distensin de la pared intestinal que obstaculiza el flujo sanguneo a la regin afectada, lesionando as las clulas y alterando la permeabilidad de la membrana. El resultado es un gran desplazamiento neto de lquido al interior del intestino, y una distensin an mayor de las paredes intestinales. En tales condiciones es posible que se retiren de la sangre cantidades suficientes de lquido como para reducir la presin sangunea, y causar graves complicaciones, y aun la muerte. Adems de la absorcin activa de sodio la sangre absorbe otros iones inorgnicos, tales como CI-, K+, Mg2+ y Ca 2+. Algunos son absorbidos por transporte activo; otros se difunden en la sangre por sus gradientes electroqumicos. En el Captulo 10 se explic la absorcin del hierro. El intestino grueso El colon (intestino grueso), que es un tuba de un dimetro aproximado de 2,5 pg, constituye los ltimos 4 pies del tracto gastrointestianal. El ciego forma una cavidad cerrada, debajo de la unin de los intestinos delgado y grueso. El apndice (Figura 12-1), proyeccin pequea en forma de dedo que sale del extremo del ciego, no tiene funcin alguna conocida. El colon no es enrollado; consta de tres segmentos relativamente rectos, la parte ascendente, la transversa, y la descendente. La parte terminal del colon descendente tiene forma de S y constituye el colon sigmoideo que drena en una seccin corta de la tubera, el recto. Aunque el intestino grueso tiene un dimetro mayor que el del intestino delgado y aproximadamente la mitad de su longitud, su rea de superficie epitelial es slo aproximadamente 1 /30 de la del intestino delgado, porque la mucosa del intestino grueso carece de vellos y no es convoluta. El intestino grueso no secreta enzima digestiva alguna y es responsable de la absorcin de slo un 4 por ciento de los contenidos intestinales totales diarios. Su funcin principal es la de almacenar y concentrar, antes de la defecacin, las materias fecales. El quimo entra al colon a travs del esfnter ileocecal que separa el leon del colon. Dicho esfnter permanece normalmente cerrado, pero despus de una comida, cuando el reflejo gastroileal incrementa la actividad contrctil del leon, el esfnter se relaja cada vez que se contrae la parte terminal del leon, permitindole al quimo entrar al intestino grueso. La distensin del colon, por otra parte, produce una contraccin refleja del esfnter que impide la entrada ulterior de material adicional. Secrecin y absorcin Aproximadamente 500 ml de quimo pasan del intestino delgado al colon, por da. La mayor parte de este material se deriva de las secreciones del intestino delgado, puesto que la mayor parte del alimento ingerido ha sido absorbido antes de llegar al intestino grueso. Las secreciones del colon son muy escasas y constan primordialmente de moco. El principal proceso de absorcin en el intestino grueso es el transporte activo de sodio del lumen a la sangre, con la concomitante reabsorcin osmtica de agua. Si la materia fecal permanece por largo tiempo en el intestino grueso, se reabsorbe casi la totalidad del agua, dejando secas las heces. Las clulas que tapizan el intestino grueso son incapaces de transportar en forma activa tanto la glucosa como los .aminocidos. Hay una filtracin neta

reducida de potasio al colon, y a consecuencia de enemas repetidos y diarrea, puede presentarse una escasez acentuada de potasio en el cuerpo. El intestino grueso absorbe tambin algunos de los productos sintetizados por las bacterias que hay en l. Por ejemplo, las bacterias intestinales sintetizan cantidades reducidas de vitaminas que luego son absorbidas por el cuerpo. Aunque tal fuente de vitaminas suministra generalmente tan slo una parte, C-3 las demandas normales diarias, puede constituir un aporte significativo cuando es baja la ingestin diettica de vitaminas. Las bacterias intestinales- digieren las celulosa y utilizara glucosa liberada para su propio crecimiento y reproduccin. Otros productos bacterianos contribuyen a la produccin de gas intestinal (flato). Este gas es una mezcla de nitrgeno y bixido de carbono con cantidades pequeas de los gases inflamables hidrgeno, metano y sulfuro de hidrgeno. La fermentacin bacteriana produce gas en el colon a una tasa aproximada de 400 a 700 mi/da. En la vaca, en la cual la fermentacin bacteriana presta una contribucin mayor al proceso digestivo, puede producirse hasta una cantidad de flato de 300 a 600 litros, por da. Motilidad El msculo liso longitudinal del colon humano es incompleto, y las paredes del intestino grueso se hallan replegadas en sacos denominados haustra, que obedecen a la contraccin del msculo liso circular. Las contracciones de ste producen un movimiento de segmentacin que no es propulsivo. Este movimiento es considerablemente ms lento que el del intestino delgado, pues una contraccin no puede ocurrir sino slo una vez cada 30 min. Por causa de este movimiento lento, el material que entra al colon, procedente del intestino delgado, permanece all de 18 a 24 floras. Las bacterias tienen tiempo de crecer y acumularse en el intestino grueso, dada tal lentitud de sus movimientos; en el intestino delgado no tienen tiempo suficiente para acumularse antes de ser desalojadas hacia el intestino grueso. Durante el sueo y la mayor parte del da hay generalmente poco o ningn movimiento en el intestino grueso, pero de tres a cuatro veces por da, generalmente despus de las comidas, se presenta un aumento notable de motilidad. Tal cambio coincide de ordinario con el reflejo gastroileal ya descrito, y tiene probablemente mecanismos reflejos similares. Dicho aumento de motilidad puede conducir al fenmeno denominado movimiento masivo, en el cual los grandes segmentos del colon ascendente y transverso se contraen simultneamente y en pocos segundos impelen la materia fecal, de una tercera a tres cuartas partes de la longitud del colon. Defecacin Cada da se eliminan del cuerpo aproximadamente 150 g de materias fecales. Dicho material consta de unos 100 g de agua y 50 g de materia slida. Esta ltima est constituida ante todo por bacterias, celulosa no digerida, detritus celular procedente de la renovacin del epitelio intestinal, pigmentos biliares, y cantidades reducidas de sal. Las materias fecales contienen ms potasio que el lquido que del intestino delgado entra al colon, porque cierta cantidad de potasio es secretada por las clulas que tapizan el colon. La distensin repentina de las paredes del recto producida por el movimiento masivo de la materia fecal constituye el estmulo normal para la defecacin. Inicia el reflejo de defecacin en que median, ante todo, los plexos nerviosos internos, los cuales pueden tener el refuerzo de los nervios externos que van al extremo terminal del intestino grueso. La respuesta refleja consta de una contraccin del recto, relajacin de los esfnteres anales internos y externos, y de un aumento de actividad peristltica en el colon sigmoideo. Esta actividad es suficiente para impeler las materias fecales a travs del ano. La defecacin recibe normalmente la ayuda de una inspiracin profunda, seguida de una obturacin de la glotis y contraccin de los msculos abdominales y del pecho, lo cual incrementa notablemente la presin intraabdominal; sta se transmite a los contenidos del intestino grueso, y ayuda a la eliminacin de las materias fecales; esto eleva asimismo la presin intratorcica que conduce a una subida repentina de la presin sangunea, seguida de una cada, al decrecer el retorno venoso que va al corazn (Captulo 9). En las personas maduras, la tensin cardiovascular resultante del esfuerzo de la defecacin puede precipitar un accidente cerebro vascular o un ataque cardaco.

El esfnter anal interno se compone de msculo liso, pero el esfnter anal externo es liso que est sujeto al control voluntario. Los centros cerebrales superiores del nervioso central pueden contrarrestar, a travs de las vas descendentes, el estmulo procedente directo, manteniendo as cerrado el esfnter externo y permitindole a la retardar la defecacin.

msculo sistema aferente persona

La urgencia consciente de defecar acompaa la distensin inicial del recto. Si la defecacin no ocurre, disminuye la tensin de las paredes del recto al relajarse el msculo, y la urgencia de defecar se apacigua hasta que el siguiente movimiento masivo impele hacia el recto una nueva cantidad de materias fecales, lo cual aumenta su volumen e inicia de nuevo el reflejo de defecacin.

Endocrinologa

CONTROL E INTEGRACION DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS, PROTEINAS, Y GRASAS En el Captulo 3 explicamos la qumica bsica de las clulas vivas y la necesidad que tienen de un suministro continuo de nutrientes. Aunque cierta parte de estas molculas orgnicas se utiliza en la sntesis de los elementos celulares estructurales, enzimas, coenzimas, hormonas, anticuerpos, y otras molculas que prestan su ayuda en funciones especializadas, las clulas utilizan la mayora de las molculas de nuestros alimentos para suministrarla energa qumica que requiere el mantenimiento de la estructura y funcionamiento de la clula. Para comprender el metabolismo orgnico es esencial tener en cuenta que la mayora de las clulas, y particularmente las hepticas, tienen una gran capacidad de convertir un tipo de molcula en otro. Estas nter conversiones le permiten al cuerpo humano utilizar la notable variedad de molculas que se encuentran en los diversos alimentos, pero existen lmites al respecto, y en la dieta debe haber cantidades adecuadas de ciertas molculas. Debe ingerirse suficiente cantidad de protenas para suministrar el nitrgeno que requiere la sntesis de protenas y otras sustancias nitrogenadas del cuerpo, y la dieta debe con tener asimismo una cantidad adecuada de aminocidos especficos, denominados esenciales porque no pueden formarse dentro del cuerpo mediante la conversin de otro tipo de molcula. Los dems nutrientes orgnicos esenciales constituyen un grupo reducido de cidos grasos y vitaminas. El ltimo grupo se descubri al observar que las dietas adecuadas en cuanto a cantidad total tanto de caloras como de aminocidos y cidos grasos esenciales no bastaban an para mantener la salud. Como se explic en el Captulo 3, las vitaminas no se utilizan en la produccin de energa ni en la sntesis de los elementos estructurales sirven como cofactores o coenzimas en las reacciones qumicas.

El concepto d un estado estable catablic-anabico dinmico constituye tambin un elemento crtico del metabolismo orgnico. Virtualmente todas las molculas orgnicas, con pocas excepciones, como la del DNA, se hallan en continua degradacin y reconstruccin, generalmente a un ritmo acelerado. La tasa de renovacin de las protenas del cuerpo es aproximadamente de 100 g/da, o sea, tal es la cantidad que diariamente se degrada en aminocidos, y tal es tambin la cantidad que de nuevo se sintetiza. Pocos de los tomos que

se hallaban presentes hace un mes en el msculo esqueltico de una persona se encuentran hoy todava all. Con estos conceptos bsicos de interconvertibilidad molecular y estado estable dinmico como fundamento, podemos explicar el metabolismo orgnico en trminos de interacciones totales del cuerpo. La Figura 13-1 resume las vas

principales del metabolismo de las protenas. Los depsitos de aminocidos, que constituyen el total de aminocidos libres del cuerpo se derivan ante todo de las protenas ingeridas (que, en la digestin, se degradan en aminocidos), y de la degradacin continua de la protena del cuerpo. Tales depsitos son la fuente de aminocidos para la sntesis repetida de la protena del cuerpo y de gran cantidad de derivados especiales de los aminocidos, tales como los nucletidos, la epinefrina, etc. Una cantidad muy reducida de aminocidos y protenas se pierde del cuerpo a travs de la orina, piel, pelo, y uas. Las interacciones que ocurren entre los aminocidos y otros tipos de nutrientes, el carbohidrato y la grasa, son de gran importancia: los aminocidos pueden convertirse en carbohidrato (o grasa) mediante la remocin del amonaco (Figura 13-2); un tipo de aminocido puede participar en la formacin de otro pasndole su grupo de nitrgeno a un carbohidrato (Figura 13-3). Ambos procesos se explicaron detalladamente en el Captulo 3, y aqu se los menciona para destacar la interconvertibilidad de la protena, carbohidrato, y grasa. El amonaco, NH 3 , que se forma en el primer proceso, es convertido por el hgado en urea, la cual es luego excretada por los riones como producto final principal del metabolismo de las protenas. No todos los eventos relacionados con el metabolismo de los aminocidos ocurren en todas las clulas; aunque la urea se forma en un rgano (el hgado), es excretada por otro (los riones), pero la idea de un depsito es vlida porque todas las clulas se interrelacionan a travs del sistema vascular y la sangre.

Si en la dieta falta cualquiera de los aminocidos esenciales, se produce siempre un equilibrio negativo de nitrgeno. Aparentemente no pueden sintetizarse las protenas respecto de las cuales es esencial tal aminocido, y se deaminan los dems aminocidos que se habran incorporado a las protenas, al ser excretado su nitrgeno en forma de urea. Debe ser obvia, por lo tanto, la razn de no poder especificarse una demanda diettica de protenas sin tener en cuenta la composicin de aminocidos de esas protenas. La protena se clasifica por la medida en que su porcentaje de aminocidos esenciales se aproxima al ideal, constituyendo ste sus proporciones relativas en la protena del cuerpo. Las protenas de mayor calidad son las que se encuentran en los productos animales mientras la calidad de la mayora de las protenas de los vegetales es inferior. Sin embargo, es perfectamente posible lograr cantidades adecuadas de todos los aminocidos esenciales de la mera protena de las plantas;- si bien en tal caso debe ingerirse una cantidad mayor de protena. La Figura 13-4 Resume las vas metablicas para el carbohidrato y la grasa, los cuales se consideran, en conjunto por razn de su tasa alta de potencial de Interconversin, particularmente de carbohidrato en grasa (ver adelante, y tambin Captulo 3). Son obvias las similitudes entre las Figuras 13-1 y 13-4, pero existen varias diferencias crticas: (1) el destino

principal tanto del carbohidratos cmo de la grasa es el catabolismo encaminado mirado a la produccin de energa, mientras los aminocidos pueden suministrar energa solamente despus de convertirse en carbohidrato o grasa; y (2) El exceso de carbohidrato y grasa puede almacenarse como tal, Mientras el exceso de aminocidos, en vez de almacenarse en forma de protena, se convierte en carbohidrato y grasa. Al exponer los mecanismos que regulan la magnitud y direccin de estas interconversiones moleculares, veremos que el hgado, el tejido adiposo (tejido depositado con destino a la elaboracin de grasa), y el msculo constituyen los efectores principales; veremos asimismo que el estmulo primordial de control respecto de ellos es un grupo de hormonas, y los nervios simpticos que van al tejido adiposo y al hgado. En este punto, el lector debe repasar las vas bioqumicas expuestas en el Captulo 3, particularmente las que s ocupan de la glucosa y de las interconversiones del carbohidrato, protena, y grasa.

Eventos de los estados absortivo y postabsortivo Cuando el alimento es de fcil acceso, los seres humanos pueden pasarse el da comiendo cantidades reducidas, si as lo desean; es obvio, sin embargo, que esto no vale respecto de otros animales, del hombre primitivo, ni de la mayora de las personas actuales, y los animales se han visto forzados a desarrollar mecanismos adecuados para la supervivencia durante los perodos alternos de abundancia y escasez. Hablamos de dos estados funcionales: el estado absortivo, durante el cual los nutrientes ingeridos pasan del tracto gastrointestinal, y la energa debe ser suministrada por los depsitos endgenos del cuerpo. Dado que una comida promedio necesita aproximadamente 4 horas para su absorcin completa, nuestro patrn ordinario de tres comidas al da nos coloca en el estado postabsortivo hacia la terminacin de la maana y de la tarde, y casi durante toda la noche. La persona promedio puede soportar fcilmente un ayuno de muchas semanas (con talque disponga de agua), y se ha hecho ayunar por muchos meses a pacientes extremadamente obesos, administrndoles solamente agua y vitaminas. El estado absortiv puede resumirse como sigue: durante la absorcin de una comida normal, la glucosa proporciona la fuente principal de energa; tan slo una parte reducida de los aminocidos y grasa absorbidos se utiliza finalmente en la 1 produccin de energa; otra parte

de los aminocidos y grasa se emplea respectivamente en la repetida sntesis de protenas y grasas estructurales cuya mayor parte de los ampidos, y grasa cmo tambin la gran cantidad de carbohidrato no-oxidado para la produccin de energa se trasforma en grasa d tejido adiposo. En el estado postabsortiv, el carbohidrato se sintetiza en el cuerpo, pero se reduce en gran manera su utilizacin en la produccin de energa; la oxidacin de la grasa endgena atiende la mayor parte del suministro energtico del cuerpo; se restringe la sntesis de grasa y protena, y ocurre una degracin neta. . Las Figuras 13-5 y 13-6 resumen las vas principales que hemos de explicar. Aunque, a primera vista, pueden parecer complicadas, presentan poca dificultad despus de explicar los elementos, y a ellas hay que aludir constantemente durante la siguiente exposicin. El dominio de este material es esencial para la comprensin de los mecanismos hormonales que controlan e integran el metabolismo. Estado Absortivo Supondremos una comida promedio que contenga aproximadamente un 65 por ciento de carbohidrato, un 25 por ciento de protena, y un 10 por ciento de grasa. Recurdese que, segn el Captulo 12, estos nutrientes pasan piel tracto gastrointestinal a la sangre y a la linfa, primordialmente como monosacridos, aminocidos, y triglicridos, respectiva mente. Los dos primeros grupos entran a la sangre, la cual sale del tracto gastrointestinal para ir directamente al hgado, permitindole sta notable fbrica bioqumica alterar la composicin de la sangre antes de ser bombeada al resto del cuerpo. Por el contrario, las gotas de grasa son reabsorbidas en la linfa y no en la sangre. Glucosa Gran parte del carbohidrato absorbido es galactosa y fructosa, pero dado que el hgado convierte inmediatamente la mayora de estos carbohidratos en glucosa (y puesto que la fructosa entra esencialmente por las mismas vas metablicas que utiliza la glucosa), nos referiremos simplemente a estos azcares con la denominacin de glucosa. Como se observa en la Figura 13-5, gran parte del carbohidrato absorbido entra a las clulas hepticas, pero una parte reducida se oxida para la produccin de energa, en lugar de incorporarse al polisacrido glicgeno o transformarse en grasa. No puede sobreestimarse la importancia de la glucosa como precursor de la grasa; advirtase que la glucosa suministra la mitad tanto del glicerol como de los cidos grasos de los triglicridos. Parte de esta grasa sintetizada en el hgado puede ser almacenada all, pero la mayor parte es transportada al interior de la sangre, de la cual entra a las clulas del tejido adiposo. Buena parte de la glucosa absorbida que en lugar de penetrar a las clulas hepticas se qued en la sangre, entra a las clulas de tejido adiposo, donde es transformada en grasa; otra parte se almacena como glicgeno en el msculo esqueltico y algunos otros tejidos, y una gran parte entra a las diversas clulas del cuerpo y se oxida convirtindose en bixido de carbono y agua, atendiendo as las demandas de energa de las clulas. La glucosa es la fuente -principal de energa del cuerpo durante el estado absortivo. Triglicridos Casi toda la grasa ingerida llega por absorcin a la linfa, en forma de gotas de grasa (quilomicrones) que contienen primordialmente triglicridos, y entran a las clulas del tejido adiposo, donde quedan almacenadas. Hay pues tres fuentes principales de triglicrido del tejido adiposo: (7 ) TG ingerido, (2) TG sintetizado en el tejido adiposo a partir de la glucosa, (3) TG sintetizado en el hgado y transportado al tejido adiposo por medio de la sangre. Por razones de simplificacin, no mostramos en la Figura 13-5 que durante el estado absortivo una parte de la grasa es tambin oxidada por diversos rganos a fin de producir energa. La cantidad real utilizada depende del contenido de la comida y del estado de nutricin de la persona.

Aminocidos Muchos de los aminocidos absorbidos entran a las clulas hepticas y se convierten completamente en carbohidrato (cetocidos) mediante la remocin de la parte NH 3 de la molcula. El amonaco es convertido por el hgado en urea, la cual se difunde en la sangre y es excretada por los riones. Los cetocidos pueden entrar luego al ciclo de cido tricarboxilo de Krebs y oxidarse a fin de suministrar energa a las clulas hepticas; indudablemente el hgado constituye un caso especial en cuanto, por medio de esta interconversin, los aminocidos suministran buena parte de su energa durante el estado absortivo. Finalmente, los cetocidos pueden tambin convertirse en cidos grasos, participando as en la sntesis de la grasa que realiza el hgado. Los aminocidos ingeridos que no toman las clulas hepticas entran a otras clulas del cuerpo (Figura 13-5). Aunque virtualmente todas las clulas requieren un suministro constante de aminocidos para la sntesis de protenas, hemos simplificado el diagrama al presentar solamente msculo, ya que ste constituye. la mayor parte de la masa del cuerpo, y contiene por lo tanto la fuente principal, desde el punto de vista cuantitativo, de la protena del cuerpo. Aunque en grado mucho menor, otros rganos participan naturalmente en los intercambios de aminocidos que ocurren en los estados absortivo y postabsortivo. Despus de entrar a la clula, la mayora de los aminocidos se sintetizan en protena. Este proceso est representado por la lnea punteada de la Figura 13-5 a fin de llamar la atencin respecto de algo importante: el exceso de aminocidos no se almacena en forma de protena, en el sentido de que la glucosa y la grasa se almacenan en forma de grasa y, en menor medida, en forma de glicgeno. La ingestin de grandes. cantidades de protenas no aumentan significativamente la protena del cuerpo; el exceso de aminocidos tan slo se convierte en carbohidrato o grasa. Por otra parte, un suministro mnimo de aminocidos ingeridos es esencial para mantener los depsitos normales de protena sin que se produzca una disminucin neta en el msculo y otros tejidos. En los estados absortivo y postabsortivo alternos ordinarios, las fluctuaciones en la protena total del cuerpo son relativamente pequeas1.

Resumen Purante el .perodo absortivo, la energa es suministrada ante todo por la glucosa, los depsitos de protena se mantienen, y el exceso de caloras (no importa cul sea su fuente) se almacena- ante todo en forma de grasa. El glicgeno constituye una forma de depsito de carbohidrato cuantitativamente menos importante. La utilizacin de la grasa para almacenar exceso de caloras constituye una adaptacin excelente para los animales mviles, dado que 1 g de TG contiene ms de doble de caloras de 1 g de protena o glicgeno, y el peso de los depsitos de grasa almacenada es mnimo por haber muy poca agua en el tejido adiposo. Estado postabsortivo El problema esencial en este perodo consiste en, que no se absorbe del tracto intestinal glucosa alguna y, sin embargo, debe mantenerse-l concentracin plasmtica porque el sistema nervioso la necesito otra forma obligada o sea, es incapaz de oxidar ningn otro

nutriente para la produccin de energa.' La falta de un suministro adecuado de glucosa al cerebro causa lesin, coma, y aun la muerte, en minutos. Los eventos de estado postabsortivo pueden tal vez estudiarse en la mejor de las formas teniendo en cuenta la manera como se mantiene la concentracin sangunea de la glucosa. Tales eventos se clasifican en dos categoras: fuentes de glucosa, y economa de glucosa y utilizacin de la grasa. Fuente de glucosa sangunea Las fuentes de glucosa sangunea durante el ayuno (Figura 13-6) son como sigue: 1 Los depsitos de glicgeno de hgado se abren para liberar glucosa pero resultan adecuados tan slo para un tiempo limitado. Al terminarse el perodo absortivo, el hgado normal contiene menos de 100 g de glicgeno, lo cual, al nivel de 4 kcal/ g, suministra 400 kcal, suficientes para satisfacer las necesidades calricas totales de cuerpo durante 4 horas solamente. 2 El glicgeno del msculo (y en menor medida el de otros tejidos) suministra aproximadamente la misma cantidad de glucosa que proporciona el hgado. Surge una complicacin porque el msculo carece de la enzima necesaria para formar glucosa libre a partir del glicgeno. 2 Pero la gliclisis degrada el glicgeno en piruvato y lactato, que luego se liberan en la sangre, circulan hacia el hgado, y se sintetizan en glucosa. As pues, el glicgeno del msculo contribuye a la glucosa sangunea indirectamente a travs del hgado. 3 Como se observa en, la Figura 13-6, el catabolismo de los triglicridos produce glicerol y cidos grasos. El primero puede ser convertido en glucosa por el hgado, no as el segundo. Una fuente potencial de glucosa es, por lo tanto, la degradacin del triglicrido del tejido adiposo, en la cual se libera glicerol que va a la sangre, y circula luego hacia el hgado, convirtindose en glucosa. 4 La fuente principal de glucosa sangunea en los perodos prolongados de ayuno procede de la protena. Las grandes cantidades de protena del msculo y, en menor medida, de otros tejidos no son! absolutamente esenciales para el funcionamiento celular, esto es, una parte considerable de la protena celular puede ser catabolizada, como en el caso del ayuno prolongado, sin implicar esto un mal funcionamiento celular grave. Este proceso tiene naturalmente sus lmites, y la prdida continuada de protenas significa, en ltima instancia, desintegracin funcional, enfermedad, y muerte. Antes de llegar a este punto, la degradacin de las protenas puede proporcionar grandes cantidades de aminocidos que el hgado convierte en glucosa. Resumiendo, para la supervivencia del cerebro, debe mantenerse la concentracin plasmtica de glucosa. Los depsitos de glicgeno, particularmente los del hgado, constituyen la primera lnea de defensa, son de rpido desplazamiento, y pueden satisfacer las necesidades del cuerpo durante varias horas, pero resultan inadecuados para perodos ms prolongados. En tales condiciones, la protena y, en menor medida, la grasa suministran respectivamente aminocidos y glicerol, para la produccin de glucosa por parte del hgado. La sntesis heptica de glucosa a partir de piruvato, lactato, glicerol, y aminocidos se denomina gluconeo-gnesis, esto es, formacin nueva de glucosa. Durante un ayuno de 24 horas, asciende aproximadamente a 180 g de glucosa. Se crea que el hgado era el nico rgano humano capaz de sintetizar glucosa, pero actualmente se sabe que los riones son capaces de una actividad similar, particularmente en un ayuno prolongado (de varias semanas), al final del cual ellos pueden aportar tanta glucosa como el hgado. Economa de glucosa y utilizacin de la grasa Un clculo superficial revela que ni aun los 180 g de glucosa diaria producida por el hgado durante el ayuno pueden tal vez satisfacer todas las necesidades de energa del cuerpo: 180 g/da x 4 kcal/g = 720 kcal/da, mientras el gasto total normal de energa oscila entre 1.500 y 3.000 kcal/da. El imprescindible ajuste subsiguiente debe ocurrir por lo tanto durante la transicin del estado absortivo al postabsortivo: el sistema nervioso contina utilizando de manera normal la glucosa, pero virtualmente todos los dems rganos y tejidos reducen en forma notable su oxidacin de glucosa, y dependen ante todo de la grasa como fuente de energa, economizando as la glucosa producida por el hgado

a fin de atender las necesidades obligatorias del sistema nervioso. El paso esencial es el catabolismo del TG del tejido adiposo para liberar cidos grasos en la sangre. Estos cidos grasos son tomados posiblemente por todos los tejidos (excluyendo el del sistema nervioso), entran al ciclo de Krebs, se oxidan en bixido de carbono y agua, y de esa manera suministra energa. El hgado utiliza tambin los cidos grasos como fuente de energa, economizando en tal forma aminocidos (que son su fuente ordinaria de energa) para la sntesis de glucosa. Sin embargo, la manipulacin de los cidos grasos por parte del hgado durante el ayuno es un caso nico; los oxida en acetil CoA que, en lugar de oxidarse ulteriormente a travs de la va de Krebs, se somete a un proceso que origina un grupo de compuestos denominados cuerpos cetnicos. Una de tales sustancias es la acetona, parte de la cual se espira y causa el olor caracterstico del aliento qu se siente en las personas sometidas a un ayuno prolongado o aquejadas de diabetes mellitus grave no-tratada. La importancia de este proceso consiste en que los cuerpos cetnicos son liberados hacia la sangre y suministran una fuente considerable de energa a los numerosos tejidos capaces de oxidarlos a travs de la va del ciclo de Krebs. El resultado neto de la degradacin del tejido adiposo durante el ayuno (hasta de 160 g/da) es el aprovisionamiento de energa para el cuerpo, y la economa de glucosa para el cerebro. Los efectos combinados de la gluconeognesis y el 'desplazamiento hacia la utilizacin de la grasa son de tal efectividad que, despus de varios das de un ayuno total, la concentracin plasmtica de glucosa se reduce tan slo en un porcentaje bajo. Despus de un mes, ha rebajado slo en un 25 por ciento. Los estudios recientes han revelado un cambio importante que se produce en el metabolismo cerebral al prolongarse la inanicin. Aparentemente, despus de 4 o 5 das de ayuno, no vale ya la generalizacin de que el cerebro es un usuario obligado de la glucosa, porque el cerebro empieza a utilizar grandes cantidades de cuerpos cetnicos, como tambin glucosa, a fin de proveerse de fuente de energa. Esto se hace posible mediante la activacin de varias enzimas cerebrales requeridas para la utilizacin de los cuerpos cetnicos. Es considerable el valor de supervivencia de este fenmeno; si el cerebro reduce significativamente su demanda de glucosa (mediante la utilizacin de los cuerpos cetnicos en lugar de la glucosa), es mucho menor la cantidad de protena que-ha de degradarse para suministrar los aminocidos que requiere la gluconeognesis. Segn esto, los depsitos de protena han de durar mucho ms tiempo, y se ampla la capacidad de soportar un ayuno prolongado sin dao grave de los tejidos. Hasta aqu, nuestra exposicin ha sido puramente descriptiva; nos referimos ahora a los factores que controlan e integran en forma muy precisa estas vas metablicas y estas transformaciones. Sin duda alguna; el factor individual ms importante es la insulina. Como antes, el lector debe tener presentes en todo momento las Figuras 13-5 y 13-6. Enfocaremos ante todo las preguntas siguientes (Figura 13-7) originadas en la exposicin anterior: (1) qu controla el desplazamiento del anabolismo neto de la protena, glicgeno, y TG al catabolismo neto? (2) Qu induce ante todo la utilizacin de la glucosa durante la absorcin, y la utilizacin de la grasa durante el ayuno, esto es, cmo "saben" las clulas que deben comenzar la oxidacin de cidos grasos y cuerpos cetnicos en lugar de utilizar la glucosa? (3) Qu impulsa la captacin neta de glucosa por parte del hgado durante la absorcin y, por el contrario, la sntesis neta y liberacin de glucosa (gluconeognesis) durante el ayuno? Insulina La insulina e s una hormona Proteica secretada por los islotes de langerhans, los cuales son conglomeradas de sus clulas endocrinas del pncreas. Opera directa o indirectamente sobre la mayor parte de los tejidos del cuerpo, con la excepcin notable del cerebro. Los efectos de la insulina son de tal importancia y amplitud que una inyeccin de dicha hormona aplicada a una persona que se encuentre en situacin de ayuno duplica el patrn del estado absortivo de la Figura 13-5 (a excepcin naturalmente de la ausencia de absorcin gastrointestinal); y a la inversa, los pacientes que sufren de insuficiencia de insulina (diabetes mellitus) presentan el patrn postabsortivo de la Figura 13-6. Por estas solas afirmaciones podra parecer (correctamente) que la secrecin de la insulina se estimula con la accin de comer y se inhibe con el ayuno.

Efectos de la insulina Captacin de glucosa La glucosa entra a la mayora de las clulas mediante el mecanismo de transporte intervenido que en el Captulo 2 describimos como difusin facilitada. El efecto individual ms importante ejercido por la insulina es el de estimular tal difusin facilitada de glucosa hacia el interior de ciertas ciertas clulas , particularmente del msculo tejido adiposo (Figura 13-8). La razn debe ser clara; la mayor entrada de glucosa a las clulas aumenta la disponibilidad de glucosa para todas las reacciones en que sta participa. As pues, la oxidacin de la glucosa, la sntesis de la grasa, y la sntesis de glicgeno, o sea, los principales eventos del estado absortivo, son, en su totalidad, objeto li estimulacin. Es importante anotar que la insulina no altera la captacin de glucosa por parte del. cerebro, ni influye en el transporte .activo de la glucosa a travs del tbulo renal y del epitelio gastrointestinal. Este solo efecto pareci en otro tiempo tan poderoso que muchos expertos llegaron a creer que era el nico ejercido por la insulina, pero actualmente se ha demostrado que sta tiene otros efectos directos que refuerzan su papel de hormona dominante durante el perodo absortivo. Estimulacin de la sntesis de glicgeno Como se demostr anteriormente, el aumento de captacin de glucosa estimula de suyo la sntesis de glicgeno. Adems, la insulina aumenta tambin la actividad de la enzima que cataliza el paso imitador de la tasa, en la sntesis de glicgeno. De esta manera, la insulina asegura la transformacin de la glucosa en glicgeno mediante un efecto de doble posibilidad. Inhibicin de la degradacin de TG El aumento de entrada de glucosa al tejido adiposo facilita la sntesis de los cidos grasos y del glicerofosfato, lo cual, por la accin de masas, impulsa la sntesis de TG. Adems, la insulina inhibe la enzima que cataliza la degradacin de TG. La insulina incrementa por lo tanto los depsitos de TG mediante un efecto doble: el impulso de la sntesis de TG mediante la facilitacin de la entrada de glucosa, y al mismo tiempo la inhibicin de la degradacin de TG a travs de la enzima.

Estimulacin de la sntesis de protenas La sntesis neta de protenas es incrementada tambin por la insulina que estimula el transporte activo de los aminocidos a travs de la membrana, especialmente hacia el interior de las clulas musculares. As pues, en forma anloga a la descrita para la glucosa, la mayor entrada de aminocidos desplaza el equilibrio intracelular de las protenas hacia la sntesis neta La insulina tiene asimismo efectos importantes en la maquinaria ribosomtica sintetizadora de protena. Efectos en otras enzimas hepticas La insulina causa cambios en las actividades o concentraciones de casi todas las enzimas hepticas crticas comprometidas en la utilizacin o sntesis de glucosa. Como podra predecirse, las primeras son todas estimuladas, mientras las segundas son inhibidas. Los mecanismos precisos mediante los cuales la insulina induce tales cambios son todava objeto apenas de mediana comprensin. La otra cara de la moneda Nos hemos ocupado hasta aqu de los efectos positivos de la insulina. Es claro que la deficiencia de sta ha de, tener los resultados opuestos. Las altas tasas de entrada y oxidacin de glucosa (excepto en el cerebro) y el anabolismo neto del glicgeno, protena, y TG dependen todos de la presencia de altas concentraciones sanguneas de insulina; al reducirse la concentracin sangunea, se desplaza el patrn metablico hacia la disminucin de entrada y oxidacin de glucosa y hacia un catabolismo neto de glicgeno, protena, y TG. En otros trminos, estas vas metablicas se hallan en estado dinmico, capaces de proceder, en trminos de efecto neto, en una u otra direccin. Por tal razn, el metabolismo de la energa puede desplazarse del patrn absortivo al postabsortivo con slo reducir la tasa de secrecin de insulina: la entrada y oxidacin de la glucosa disminuyen; la degradacin de glicgeno se incrementa; el catabolismo neto de protena libera aminocidos hacia el interior de la sangre; el catabolismo neto de TG libera glicerol y cidos grasos hacia la sangre, y la mayor concentracin sangunea de cidos grasos resultante facilita la captacin celular de cidos grasos, lo cual a su vez estimula la oxidacin de los cidos grasos; y la gluconeognesis es estimulada no slo por el aumento d disponibilidad de precursores (aminocidos y glicerol) sino tambin por los cambios enzimticos producidos en el hgado mismo., La glucosa puede ser utilizada por el cerebro; dado que su captacin de glucosa no depende de la insulina. A pesar de su gran importancia, la insulina no es la nica hormona que controla estos patrones. Ms adelante se expondr el papel de otras hormonas.

Control de la secrecin de insulina La secrecin de insulina est controlada directamente por la concentracin d glucosa de la sangre que fluye travs del pncreas, sistema sencillo que no requiere participacin alguna de los nervios u otras hormonas aumento en la concentracin sangunea de glucosa estimula la secrecin de insulina; y a la inversa un reduccin-inhib la secrecin. La naturaleza de retroalimentacin de este sistema aparece en la Figura 13-9. Una elevacin de la glucosa plasmtica estimula la secrecin de insulina; sta induce la entrada rpida de glucosa al interior de las clulas; tal transferencia de glucosa fuera de la sangre reduce la concentracin sangunea de glucosa, suspendiendo as el estmulo a la secrecin de insulina, la cual regresa a su nivel anterior. La Figura 13-10 ilustra los cambios tpicos producidos en las concentraciones de glucosa e insulina plasmticas, a raz de una comida normal de carbohidratos. Advirtase la estrecha asociacin entre la elevacin de la concentracin sangunea (resultante de la absorcin gastrointestinal) y el aumento de insulina plasmtica inducido por la elevacin de la glucosa. Los bajos valores postabsortivos de las concentraciones de glucosa e insulina plasmticas no son los ms bajos que puedan alcanzarse, y el ayuno prolongado induce reducciones an mayores de ambas variables hasta ser la insulina escasamente detectable en la sangre. Aunque alguna vez se crey que la glucosa plasmtica constitua el nico control sobre la secrecin de insulina, tal no es el caso, porque la secrecin de insulina es sensible a otros tipos numerosos de estmulo. Uno de los ms importantes es la concentracin plasmtica de ciertos aminocidos, cuya concentracin elevada causa un aumento de secrecin de insulina. Esto se entiende fcilmente puesto que las concentraciones de aminocidos se incrementan despus de comer, especialmente si se trata de una comida rica en protenas. El aumento de insulina estimula la captacin celular de estos aminocidos. Hay asimismo cierto control nervioso y hormonal directo sobre la secrecin de insulina; por ejemplo, las hormonas gastrointestinales descritas en el Captulo 12 pueden estimular la secrecin de insulina. Epinefrina, glucagn, y hormona del crecimiento Efectos metablicos Hemos dedicado tanto espacio a la fisiologa de la insulina por razn de su papel central en la regulacin del metabolismo orgnico. Debemos referirnos ahora a las otras tres hormonas que desempean papeles primordiales en el control de los ajustes metablicos requeridos para banquetear o ayunar: la epinefrina, la principal hormona secretada por la medula suprarrenal; el glucagn, secretado por las clulas a de los islotes pancreticos; y la hormona del crecimiento (GH), procedente de la hipfisis anterior. La mayora de los efectos principales de estas hormonas en el metabolismo orgnico se oponen a los de la insulina y aparecen enumerados en la Tabla 13-1. La intensidad de cualquier efecto dado vara de una hormona a otra, y se discute todava la importancia de algunos de estos efectos, pero para nuestros propsitos ac-

tuales no es necesario entrar en estos detalles. Obsrvese que los resultados generales de los efectos de las tres hormonas son exactamente los opuestos a los de la insulina: elevacin de las concentraciones de glucosa y cidos grasos del plasma. Esta ltima facilita la utilizacin celular de los cidos grasos, economa de la glucosa, y mantenimiento de la glucosa plasmtica.

Control de la secrecin Por el conocimiento de estos efectos, se supondra lgicamente que la secrecin de estas hormonas (y la actividad de los nervios simpticos que van al tejido adiposo y a las clulas hepticas) debera incrementarse en el perodo postabsortivo y en el ayuno prolongado, y tal es el caso. El estmulo es el mismo para los tres, a saber, una reduccin siquiera iniciada de la concentracin de glucosa plasmtica (aunque difieren los receptores o las vas, o unos y otras.) El valor de adaptacin de tales reflejos es obvio; una decreciente glucosa plasmtica estimula el aumento de liberacin de las hormonas que, por sus efectos sobre el metabolismo, ayudan a restablecer los niveles normales de la glucosa sangunea, y al mismo tiempo suministran cidos grasos para utilizacin de las clulas. Y a la inversa, un aumento por lo menos desencadenado en la glucosa plasmtica inhibe su secrecin, lo cual ayuda a devolverle su nivel normal. Cules son los receptores y vas de estos reflejos? El de glucagn es el ms simple: las clulas del pncreas que secretan glucagn responden a los cambios producidos en la concentracin de glucosa de la sangre que irriga el pncreas, sin que se hallen implicados otros nervios ni hormonas. As pues, las clulas a y /3 del pncreas constituyen un sistema de pulsin-traccin para la regulacin de la glucosa plasmtica. Como se explic en el Captulo 6, la liberacin de epinefrina es controlada totalmente por los nervios simpticos preganglionares que van a la medula suprarrenal; los receptores que inician el aumento de actividad en estas neuronas (y en las vas simpticas que van al hgado y al tejido adiposo), en respuesta a los cambios que se producen en la glucosa, son los receptores de la glucosa ubicados en el cerebro, probablemente en el hipotlamo (Figura 13-13). Como se expuso en el Captulo 7, la secrecin de la hormona del crecimiento est directamente controlada por un factor hipotalmico de liberacin. Es probable que los mismos receptores cerebrales de la glucosa, descritos anteriormente respecto de la epinefrina, se comuniquen por el sistema nervioso con las neuronas hipotalmicas que secretan el factor liberador de la GH, de tal manera que una disminucin de glucosa estimule la liberacin del factor liberador de la GH, y ste estimule luego la secrecin de GH por parte de la hipfisis anterior (Figura 13-14); y a la inversa, el aumento de glucosa inhibe la secrecin de la GH mediante la reduccin de la secrecin del factor liberador de la GH. Hasta aqu no hay complicacin; el cuerpo produce dos conjuntos de hormonas (insulina versus epinefrina, glucagn, y hormona del crecimiento) cuyas acciones e impulsos de control se oponen entre s. Debemos, sin embargo, sealar ahora un rasgo que ocasiona cierta complicacin: un segundo control importante de la secrecin del glucagn y de la hormona del crecimiento es la concentracin plasmtica de aminocidos (que acta en las clulas y en los receptores cerebrales de los aminocidos respectivamente) y en este aspecto, hay identidad y no oposicin entre su efecto y el de la insulina; la secrecin de glucagn y GH, como la de la insulina, es fuertemente estimulada por una elevacin en la concentracin plasmtica de los aminocidos, tal como ocurre despus de una comida rica en protenas. As pues, durante la absorcin de una comida rica en carbohidratos y de bajo contenido proteico, ocurre un incremento en la sola secrecin de insulina a causa de la elevacin en la glucosa plasmtica, pero durante la absorcin de una comida de poco carbohidrato y de mucha protena, se aumentan las tres hormonas, al influjo del crecimiento de la concentracin plasmtica de los aminocidos. La comida ordinaria se halla en algn punto medio entre estos dos extremos, y va acompaada de un aumento de insulina y relativamente poco cambio en el glucagn y en fa GH, dado que los aumentos simultneos producidos en la glucosa sangunea y en los aminocidos se contrarrestan mutuamente en lo que respecta a la secrecin de glucagn y GH. Naturalmente, sin tener en cuenta el tipo de comida ingerida, el

perodo postabsortivo va siempre acompaado de una elevacin en la secrecin de glucagn y GH.

Cul es el valor de adaptacin de la relacin aminocidos-glucagn y GH? Imagnese lo que podra ocurrir si la secrecin de glucagn y GH no fuera parte de la respuesta a una comida rica en protenas: la secrecin de insulina sera incrementada por los aminocidos pero, dada la poca ingestin de carbohidrato y por lo tanto su reducida disponibilidad para la absorcin, el aumento de insulina plasmtica podra causar una disminucin notable y repentina de la glucosa plasmtica. En realidad, el aumento de secrecin de glucagn y GH causado por los aminocidos les permite a los efectos hiperglicmicos de estas hormonas contrarrestar las acciones hipoglicmicas de la insulina, y el resultado neto es una glucosa plasmtica estable. As pues, una comida rica en protenas, virtualmente libre de carbohidrato, puede ser absorbida con poco cambio en la glucosa plasmtica, a pesar de un aumento notable en la secrecin de insulina; ms todava, la glucosa derivada de los aminocidos (al influjo del glucagn y de la GH) puede convertirse en grasa destinada al almacenamiento calrico (al influjo de la insulina). Hay otro valor de adaptacin, tal vez de mayor importancia todava, en el hecho de responder la GH al nivel de los aminocidos como tambin al de la glucosa. Adems de los efectos que se observan en la Tabla 13-1, todos los cuales se oponen a los de la insulina, la GH tiene otro efecto principal (que no aparece en la tabla) idntico al de la insulina, a saber, la estimulacin de la captacin de aminocidos y de la sntesis de protenas por parte de la mayora de las clulas del cuerpo. Esto constituye uno de los efectos principales de la GH con respecto a la facilitacin del crecimiento, y es sinrgico con el de la insulina. Por lo tanto, durante la absorcin de una comida rica en protenas, los niveles de la insulina y GH, o son altos, o

permanecen inalterados (segn el contenido de carbohidrato de la comida); segn esto, la insulina junto con la GH estimulan fuertemente la captacin y sntesis de aminocidos, esto es, el crecimiento (en un nio) o el mantenimiento de los depsitos de protena en un adulto. Por el contrario, durante el estado postabsortivo, es imposible la sntesis neta de protenas dada la disminucin de la insulina plasmtica que en ese momento se presenta, pero el aumento de GH puede hacer al menos de freno parcial respecto del catabolismo de las protenas, en tal forma que no se degradan cantidades de protena superiores a las requeridas para la gluconeognesis. Finalmente, debe anotarse que la secrecin de la hormona del crecimiento, de la epinefrina, y del glucagn es estimulada por cierta variedad de "tensiones" no-especficas, tanto fsicas como emocionales. Esto constituye un mecanismo destinado a la movilizacin de los depsitos de energa con el fin de afrontar una situacin de lucha o fuga. La interferencia inducida por la GH respecto de la captacin de glucosa, podra parecer a primera vista, una respuesta de mala adaptacin porque podra dar la impresin de que reduce la captacin de glucosa por parte del msculo en ejercicio (en situacin de "lucha" o "fuga"); sin embargo, por razones que todava no se alcanzan a entender a fondo, la captacin de glucosa por parte del msculo en ejercicio es muy rpida e independiente de las hormonas circulantes. Ms todava, los cidos grasos movilizados estn asimismo disponibles como fuente importante de energa. Resumen Los efectos de la epinefrina (y de los nervios simpticos que van al hgado y al tejido adiposo), el glucagn, y la hormona del crecimiento son, en distintas formas, principalmente de oposicin a los efectos de la insulina. En gran parte, la insulina puede considerarse como la "hormona de la saciedad", y las dems como lab "hormonas del ayuno" (aunque, como ya se explic, este concepto simplificado al mximo, necesita aclaraciones importantes). La insulina se incrementa durante el perodo absortivo, y se disminuye durante el ayuno. Por el contrario, las otras tres hormonas se aumentan durante el perodo postabsortivo (y presentan diversas respuestas a la accin de comer, segn el contenido de la comida). La influencia de la concentracin plasmtica de glucosa es de mxima importancia en este aspecto, y produce efectos opuestos en la secrecin de la insulina y en la secrecin de las otras tres hormonas (Figura 13-15). Adems de estas cuatro hormonas, hay otras que tienen efectos importantes en el metabolismo orgnico y en el flujo de los nutrientes. Sin embargo, la secrecin de estas otras hormonas -cortisol, tiroxina, y esteroides sexuales- guarda muy poca o ninguna relacin con los estados absortivo y postabsortivo. No significa esto que sean secretadas a tasas constantes, sino tan slo que stas no son determinadas por el estado del metabolismo de la glucosa o por otros indicadores del estado absortivo-postabsortivo. Su fisiologa se explica en otras secciones de este libro.

Control del Crecimiento Un ser humano empieza como una sola clula y, mediante divisiones celulares repetidas, alcanza finalmente un total de billones. En el proceso, las clulas se diferencian y llegan a agruparse en tejidos especializados. Obviamente, el crecimiento y el desarrollo son procesos extraordinariamente complejos, y nuestra exposicin intentar presentar tan slo unas pocas generalizaciones, diseminadas s pero importantes, con relacin a su control. Un simple aumento de peso por parte del cuerpo no significa necesariamente verdadero crecimiento, dado que puede representar la retencin del exceso de agua o de tejido adiposo. Por el contrario, el crecimiento real implica comnmente alargamiento de los huesos e incremento de la divisin celular, pero los criterios reales son el aumento de sntesis y la acumulacin de protena. En el hombre se observan dos perodos de crecimiento acelerado (Figura 13-16), el uno durante los dos primeros aos de vida, que es realmente una continuacin del rpido crecimiento fetal, y el otro durante la adolescencia. Advirtase, sin embargo, que el crecimiento total del cuerpo puede ser un indicador pobre de la tasa de crecimiento de rganos especficos (Figura 13-16). Sabemos relativamente poco acerca del control de muchos de estos patrones de crecimiento de los rganos individuales. Otra implicacin importante de las tasas diferenciales de crecimiento es la de que los denominados perodos crticos del crecimiento varan de un rgano a otro. De esta manera, un perodo de desnutricin grave durante la infancia, cuando el cerebro est creciendo con extremada rapidez, puede estancar el desarrollo cerebral, lo cual es irreversible; en cambio, resultan poco afectados los rganos de reproduccin. Factores externos que incluyen en el crecimiento La capacidad de crecimiento de un individuo est genticamente determinada, sin que ello garantice la utilizacin de la capacidad mxima. La adecuacin del suministro alimenticio y la ausencia de enfermedades constituyen los factores externos principales que determinan el crecimiento. La falta de cantidades suficientes de cualquiera de los aminocidos esenciales, cidos grasos esenciales, vitaminas, o minerales interfiere el crecimiento; por lo dems, debe ser adecuado el total de protenas y caloras. Sea cual fuere la cantidad de protenas que se ingiera, el crecimiento no puede ser normal si la ingestin de caloras es demasiado baja, dado que la protena simplemente se oxida para la produccin de energa.

Muchos estudios han demostrado que los efectos de la desnutricin que inhiben el crecimiento son ms profundos cuando ocurren en edad muy temprana. Indudablemente, la desnutricin durante la infancia puede causar un estancamiento en el crecimiento total del cuerpo (y del desarrollo cerebral, como ya se dijo). El individuo parece "encerrado" en una edad inferior de desarrollo. Una inquietud relacionada con este punto es la del posible retardo en el crecimiento del feto a causa de la desnutricin de la madre. Una de las razones de la gran importancia que tiene este interrogante consiste en que el poco peso, al momento de nacer, se asocia en forma acentuada con el aumento de mortalidad infantil; segn esto, es posible que la desnutricin prenatal pueda elevar el nmero de muertes en los recin nacidos. La posibilidad del estancamiento irreversible del desarrollo cerebral debido a la desnutricin prenatal constituye otro aspecto importante. Los datos actuales relacionados con los seres humanos son inadecuados para contestar estas preguntas. Y a la inversa, los profundos efectos estimulantes de la buena nutricin aparecen bien ilustrados por los quinceaeros japoneses actuales que superan en gran manera la estatura de sus padres. Por otra parte, es importante darse cuenta de que no se puede estimular el crecimiento ms all del mximo genticamente determinado, mediante la ingestin de una cantidad de vitaminas, protenas, o caloras que sobrepase el nivel adecuado; esto produce obesidad, no crecimiento. La enfermedad puede detener el crecimiento, ms probablemente porque el catabolismo de las protenas se ampla por la accin del cortisol y otros factores. Si la enfermedad es pasajera, el nio, al recobrarse, presenta un crecimiento acelerado que lo lleva rpidamente a su curva normal. Los mecanismos que controlan este fenmeno importante no se conocen, pero el proceso ilustra la fuerza y la precisin de una secuencia genticamente determinada. Influencias hormonales en el crecimiento Las hormonas ms importantes para el crecimiento humano son las del crecimiento, la tiroxina, la insulina, los andrgenos, y el estrgeno, las cuales ejercen efectos diseminados. Adems, la ACTH, la TSH, la prolactina, la FSH y la LH influyen en forma selectiva en el crecimiento y desarrollo de sus rganos destinatarios, la corteza suprarrenal, la glndula tiroides, los senos, y las gnadas, respectivamente. Hormona del crecimiento La extraccin de la pituitaria detiene el crecimiento de los animales tiernos. Y a la inversa, I administracin de grandes cantidades de hormona del crecimiento a animales jvenes causa crecimiento excesivo. Cuando despus de haber desaparecido las reas cartilaginosas de crecimiento activo de los huesos largos, se les aplica a los animales adultos un exceso de hormona del crecimiento, no se aumenta la longitud de los huesos, y se produce en ellos por el contrario un engrosamiento que los desfigura, y en otros rganos se observa un sobrecrecimiento denominado acromegalia. Estos experimentos tienen sus

equivalentes de ocurrencia espontnea en los humanos, como se observa en la Figura 13-17. As pues, la hormona del crecimiento es esencial para el crecimiento normal, y en cantidades excesivas puede causar crecimiento desmesurado. Ya se explicaron los efectos que dicha hormona causa en el metabolismo orgnico; los efectos de facilitacin del crecimiento se deben ante todo a su capacidad de estimular la sntesis de protenas. Esto lo lleva a cabo incrementando el transporte de los aminocidos a las clulas a travs de la membrana, y tambin estimulando la sntesis de RNA, dos eventos esenciales para la sntesis de protenas. La hormona del crecimiento causa tambin grandes incrementos en la actividad mittica y divisin celular, los otros elementos importantes del crecimiento. Los efectos en el hueso son sorprendentes. El hueso es un tejido vivo que consta de una matriz proteica, en la cual se depositan sales de calcio (particularmente fosfatos). Las clulas responsables de extender esta matriz son los osteoblastos. El crecimiento de un hueso largo depende de los estratos de cartlago, de proliferacin activa (placas epifisiarias) en los extremos del hueso. Los osteoblastos, en el extremo de las placas epifisiarias, convierten el tejido cartilaginoso en hueso, mientras en las placas se forma simultneamente cartlago nuevo (Figura 13-18). La hormona del crecimiento facilita este alargamiento estimulando la sntesis de protenas tanto en el centro cartilaginoso como en el extremo seo de las placas epifisiarias, e incrementando asimismo la tasa de mitosis de los osteoblastos. Ya se ha aclarado que estos efectos en el hueso no tienen la mediacin de la hormona del crecimiento, en s misma sino la de una sustancia, la somatomedina, que la hormona del crecimiento hace liberar por parte del hgado. Un descubrimiento reciente de inters considerable es el de que los pigmeos del Africa tienen concentraciones sanguneas normales de hormona del crecimiento sin que presenten virtualmente respuesta metablica alguna a esta hormona. As pues, su estatura reducida obedece a una falta de respuesta, genticamente determinada, a la hormona del crecimiento. Tiroxina Los infantes y nios en quienes la tiroides funciona de manera deficiente, presentan retardo en el crecimiento; el nivel normal de ste puede restablecerse mediante la administracin de cantidades fisiolgicas de tiroxina. El exceso de sta no causa, sin embargo, un crecimiento excesivo (como ocurre con la hormona dei crecimiento) sino un acentuado catabolismo de protenas y otros nutrientes, como se explicar en la seccin destinada al equilibrio de la energa. El. punto esencial consiste en que las cantidades normales de tiroxina son necesarias para el crecimiento normal, y la razn

ms probable radica en que la tiroxina facilita de alguna manera los efectos que la hormona del crecimiento causa en la sntesis proteica; ciertamente la ausencia de tiroxina reduce en forma significativa la capacidad de la hormona del crecimiento para estimular la captacin de aminocidos y la sntesis de RNA. La tiroxina desempea tambin un papel crucial en el rea ntimamente desarrollo orgnico, y en particular del sistema nervioso central. Los infantes de

caractersticas hipotiroideas (cretinos) son retardados mentales, defecto que puede remediarse totalmente mediante un tratamiento adecuado y oportuno con hormona tiroidea; de lo contrario, tal retardo se hace en gran parte irreversible. El defecto se debe probablemente a la falla en la mielinacin, originada en la deficiencia tiroidea.

Insulina No debe sorprender que las cantidades adecuadas de insulina sean necesarias para el crecimiento normal, dado que la insulina es, en todos los aspectos, una hormona anablica. Sus efectos en la captacin de aminocidos y en la protena son especialmente importantes para facilitar el crecimiento. Andrgenos y estrgeno En el Captulo 14 expondremos detalladamente las diversas funciones desempeadas por las hormonas sexuales en la direccin del crecimiento y desarrollo de los rganos sexuales, como tambin de las caractersticas fsicas evidentes que distinguen al macho de la hembra. Aqu nos ocupamos tan slo de los efectos que estas hormonas causan en el crecimiento general del cuerpo. La secrecin de las hormonas sexuales empieza en firme hacia la edad aproximada de 8 a 10 aos, y aumenta progresivamente hasta llegar a una meseta en el transcurso de 5 a 10 aos. La hormona testicular, o sea, la testosterona, es la principal hormona sexual masculina, pero la corteza suprarrenal de ambos sexos secreta tambin, en cantidades significativas, otros andrgenos similares. Durante la adolescencia, las hembras presentan un incremento considerable en la secrecin de andrgenos suprarrenales. Estos, sin embargo, no alcanzan el poder de la textorona. Durante la adolescencia, los grandes incrementos de secrecin de estrgeno, la hormona sexual femenina dominante, se limitan virtual mente a la hembra. En esta forma, las cantidades relativas de andrgeno y estrgeno difieren en gran manera del uno al otro sexo.

Los andrgenos estimulan en gran manera la sntesis proteica en muchos rganos del cuerpo, no exactamente en los rganos de reproduccin, y a estos efectos anablicos se debe, al menos en parte, la aceleracin en el crecimiento de los jvenes de ambos sexos. De manera similar, la superioridad de la masa muscular del hombre, en comparacin con la de la mujer, puede reflejar su cantidad superior de andrgeno de mayor poder. Los andrgenos estimulan el crecimiento de los huesos pero asimismo lo detienen en un momento dado, al inducir la conversin completa de las placas epifisiarias. Esto explica el patrn que se observa en el adolescente, o sea, el rpido alargamiento de los huesos que termina cuando el crecimiento se estaca de por vida, y explica varias situaciones clnicas: (1) los nios demasiado pequeos, tratados antes de la pubertad con grandes cantidades de testosterona, pueden crecer muy rpidamente varias pulgadas pero se detienen luego en forma definitiva; y (2) el eunuco puede ser muy alto porque el crecimiento de los huesos, aunque ms lento, contina por un tiempo mucho mayor, debido a la persistencia de las placas epifisiarias. En la mujer, el estrgeno estimula poderosamente el crecimiento de los rganos y caractersticas sexuales durante la adolescencia (Captulo 14) pero, a diferencia de los andrgenos, tiene relativamente poco efecto anablico directo en los rganos y tejidos no-sexuales. La evidencia actual indica que la funcin principal del estrgeno en el crecimiento acelerado de los adolescentes .y en la obturacin epifisiaria final es la de estimular la secrecin suprarrenal de andrgenos que median luego directamente en estas respuestas.

REGULACION DEL EQUILIBRIO TOTAL DE ENERGIA DEL CUERPO Conceptos bsicos de gasto energtico y equilibrio calrico La degradacin de las molculas orgnicas libera la energa encerrada en sus enlaces intramoleculares (Captulo 3). Esta es la fuente de energa utilizada por las clulas en la realizacin de las diversas formas de su trabajo biolgico (contraccin muscular, transporte activo, sntesis de molculas, etc.). Como se explic en el Captulo 3, la primera ley de la termodinmica establece que la energa ni se crea ni se destruye; se convierte, de una en otra forma. As pues, la energa interna liberada (A E) en la degradacin de una molcula orgnica puede aparecer como calor (H) o utilizarse en la realizacin de trabajo (W).

En todas las clulas de los animales, la mayor parte de la energa aparece inmediatamente como calor, y solamente una parte reducida se utiliza para realizar trabajo. (Como se explic en el Captulo 3, la energa utilizada para realizar trabajo debe primero incorporarse a las molculas de ATP, cuya degradacin subsiguiente sirve de fuente energtica inmediata para el trabajo.) Es esencial darse cuenta de que el cuerpo no es una mquina de calor ya que es totalmente incapaz de convertir el calor en trabajo. El calor es por supuesto importante para mantener la temperatura corporal. Se acostumbra dividir el trabajo biolgico en dos categoras generales: (1) trabajo externo, esto es, desplazamiento de los objetos externos mediante la contraccin de los msculos esquelticos, y (2) trabajo interno, el cual comprende todas las formas de trabajo biolgico, incluyendo la actividad del msculo esqueltico, que no desplaza objetos externos. Como hemos visto, la mayor parte de la energa liberada por el catabolismo de los nutrientes aparece inmediatamente como calor, utilizndose tan slo una parte reducida para la realizacin de trabajo interno o externo. Lo que puede no ser obvio es que todo el trabajo interno se trasforma finalmente en calor, excepto en los perodos de crecimiento (Figura 13-20). Varios ejemplos ilustran este punto esencial: 1 El trabajo interno se realiza durante la contraccin cardiaca, pero esta energa aparece finalmente como calor generado por la resistencia (friccin) que los vasos sanguneos presentan al flujo. 2 El trabajo interno se realiza durante la secrecin de HCI por parte del estmago, y NaHC03 por parte del pncreas, pero este trabajo aparece como calor cuando el H+ y el HC03 reaccionan en el intestino delgado. 3 El trabajo interno realizado durante la sntesis de una protena plasmtica se recupera como calor durante el inevitable catabolismo de la protena, dado que, con pocas excepciones, todos los elementos constitutivos del cuerpo se estn elaborando y degradando. Sin embargo, durante los perodos de sntesis neta de protena, grasa, etc., la energa no se almacena en los enlaces de estas molculas y no aparece como calor.

De esta manera, el total de energa liberada cuando los nutrientes son catabolizados por las clulas puede transformarse en calor corporal, aparecer como trabajo externo, o ser almacenada en el cuerpo en la forma de molculas orgnicas, ocurriendo lo ltimo nicamente en los periodos de crecimiento (o de deposicin neta de grasa, en la obesidad). El gasto total de energa del cuerpo es dado por lo tanto por la ecuacin Gasto total de energa = calor producido + trabajo externo + depsito de energa Las unidades de energa son kilocaloras (Captulo 3), y el total de gasto de energa por unidad 1 de tiempo se denomina tasa metablica. En el hombre, la tasa metablica puede medirse directa o indirectamente. En cualquiera de los dos casos la medicin es mucho ms simple si la persona se halla en estado de ayuno y de reposo; el gasto total de energa es entonces igual a la produccin de calor, dado que se eliminan el depsito de energa y el trabajo externo. El mtodo directo es sencillo de entender pero difcil de realizar; se coloca al sujeto en un calormetro, que es un instrumento grande para acomodar varias personas, y se le mide su produccin de calor por los cambios de temperatura producidos en el calormetro (Figura 13-21). Este es un mtodo excelente en cuanto mide en forma directa la produccin de calor, pero los calormetros no se encuentran sino en muy pocos laboratorios de investigacin; segn esto, se ha desarrollado un mtodo indirecto y sencillo para uso comn.

Mediante el procedimiento indirecto simplemente se mide la captacin de oxgeno del sujeto por unidad de tiempo (midiendo la ventilacin y Po2 totales del aire inspirado y espirado). Por este valor se calcula la produccin de calor, con base en el principio fundamental (Figura 13-22) de que la energa liberada por el catabolismo de los alimentos en el cuerpo debe ser la misma que cuando son catabolizados fuera del cuerpo. Sabemos exactamente la cantidad de calor liberado cuando se consigue un tino de oxgeno en ia oxidacin de grasa, protena, o carbohidrato fuera deL cuerpo; esta misma cantidad de calor debe producirse cuando se consume en el cuerpo 1 litro de oxgeno. Afortunadamente no necesitamos saber exactamente el tipo de nutriente que se est oxidando internamente, porque las cantidades de calor producido por litro de oxgeno consumido son razonablemente similares para la oxidacin de grasa, carbohidrato, y protena, un promedio de 4,8 kcal/litro de oxgeno. Cuando se requieren clculos ms precisos, es posible estimar la cantidad relativa de cada nutriente. La Figura 13-22 presenta valores obtenidos mediante el mtodo indirecto respecto de un varn adulto normal, en situacin de ayuno y reposo. La tasa de produccin de calor de este hombre es aproximadamente igual a la de una sola bombilla de 100 V. Determinantes de la tasa metablica Dado que muchos factores hacen variar la tasa metablica (Tabla 13-2), cuando se desea comparar las tasas metablicas de diferentes personas, es esencial controlar tantas variables como sea posible. La prueba utilizada en los campos clnico y experimental para encontrar la tasa metablica basal (TMB) trata de lograrlo tipificando las condiciones: en un cuarto de temperatura cmoda, el sujeto se halla en situacin de reposo mental y fsico, sin haber probado alimento por lo menos en las ltimas 12 horas. A estas condiciones se las designa arbitrariamente basales, siendo la tasa metablica durante el sueo realmente inferior a la

TMB. Se compara luego la TMB con los valores normales anteriormente determinados respecto de una persona del mismo peso, estatura, edad y sexo. La TMB se denomina a menudo, en forma apropiada, costo de vida metablico. En estas condiciones, la mayor parte de la energa es consumida, como podra imaginarse, por el corazn, hgado, riones, y cerebro. Su magnitud se relaciona no slo con el tamao fsico sino tambin con la edad y el sexo. En situacin de reposo, la tasa metablica del nio en crecimiento es, en relacin con su tamao, considerablemente ms alta que la del adulto porque aquel consume buena parte de su energa en la sntesis neta de tejido nuevo. Al otro extremo de la escala de edad, el costo de vida metablico decrece gradualmente con el avance de los aos, por razones que no se conocen. TABLA 13-2 Factores que afectan la tasa metablica Edad Sexo Estatura, peso y superficie corporal Crecimiento Gestacin, menstruacin, lactancia Infeccin u otras enfermedades Temperatura corporal Ingestin reciente de alimento (ADE) Ayuno prolongado Actividad muscular Estado emocional Sueo Temperatura ambiente Niveles circulantes de diversas hormonas, principalmente epinefrina y tiroxina. La tasa metablica de reposo de la mujer es generalmente inferior a la del hombre (aun teniendo en cuenta las diferencias de tamao) pero, por razones obvias, se aumenta notablemente durante el embarazo y la lactancia. Las mayores demandas presentadas al cuerpo por la infeccin u otra enfermedad incrementan generalmente el gasto energtico total; ms an, la presencia de la fiebre estimula directamente las tasas metablicas de reaccin, y aumenta la tasa metablica. La ingestin de alimento eleva asimismo la tasa metablica, como se demuestra midiendo el consumo de oxgeno o la produccin de calor de un hombre, en situacin de reposo, antes y despus de comer; la tasa metablica es, despus de comer, entre un 10 y un 20 por ciento superior. Este efecto que el alimento produce en la tasa metablica se conoce como accin dinmica especfica (ADE). La protena causa el mayor efecto, siendo mucho menor el del

carbohidrato y la grasa. La causa de la ADE no es lo que podra imaginarse, a saber, la energa consumida en la digestin y absorcin del alimento. ingerido. Estos procesos representan solamente una parte menor del aumento producido en la tasa metablica: la administracin intravenosa de aminocidos produce casi el mismo efecto de ADE que se observa en la ingestin oral del mismo material. La mayor parte del aumento de produccin de calor parece resultar del procesamiento de los nutrientes exgenos por parte del hgado, puesto que no ocurre en un animal al cual se le haya extrado el hgado. Con una dieta promedio, la ADE contribuye a la tasa metablica total aproximadamente en una dcima parte del metabolismo basal. A diferencia de la comida, el ayuno prolongado causa una disminucin en la tasa metablica. Esto. se debe, en parte, simplemente a la reduccin de la masa corporal, pero aunque se exprese en cantidad por peso, disminuye la tasa metablica. El mecanismo no es claro pero el valor de adaptacin de este cambio puede ser considerable, dado que rebaja la cantidad de depsitos de nutrientes que deben catabolizarse por da. Todas estas influencias que operan sobre la tasa metablica son pequeas en comparacin con los efectos de la actividad muscular (Tabla 13-3). Aun mnimos aumentos producidos en el tono muscular elevan significativamente la tasa metablica, y el ejercicio intenso puede aumentar la produccin de calor ms de quince veces. Los cambios que se operan en la actividad muscular explican tambin parte de los efectos causados sobre la tasa metablica del sueo (disminucin del tono muscular), cada de la temperatura ambiental (aumento del tono muscular, y tiritacin), y estado emocional (cambios inconscientes producidos en el tono muscular). La epinefrina y la tiroxina ejercen marcada influencia en la tasa metablica. La inyeccin intravenosa de epinefrina puede. incrementar rpidamente la produccin de calor en ms de un 30 por ciento. Como vimos, la epinefrina tiene efectos poderosos en el metabolismo orgnico, y su efecto calorgeno, esto es, productor de calor, se relaciona probablemente con la estimulacin que produce en el catabolismo del glicgeno y triglicrido, dado que el desdoblamiento del ATP y la liberacin de energa ocurren tanto en la degradacin como en la consiguiente sntesis nueva de tales molculas. Sea cual fuere el mecanismo, cuando quiera que se estimula la secrecin de epinefrina, se eleva la tasa metablica. Esto explica probablemente parte de la mayor produccin de calor, asociada con la tensin emocional, aunque contribuye as mismo la elevacin del tono muscular. ` La tiroxina aumenta tambin el consumo de oxgeno y la produccin de calor de la mayora de los tejidos del cuerpo, constituyendo el cerebro una excepcin importante. A diferencia de la epinefrina, este efecto calorgeno se demora para empezar de 6 a 12 horas, pero dura por muchos das, aun Tabla 13-3: consumo de energia drante los diferentes tipos de actividad en un hombre de 70 kg Forma de actividad Estar despierto, tendido, en situacin de tranquilidad Estar sentado, en situacin de reposo Mecanografiar rpidamente Vestirse o desvestirse Caminar en terreno plano, a una velocidad de 2,6 millas por hora Relacionarse sexualmente Montar en bicicleta, en terreno plano, a una velocidad 5,5 millas por hora Caminar por una pendiente del 3% , a una velocidad de 2,6 millas por hora Aserrar madera o palear nieve Trotar (5,3 millas por hora) Remar a un ritmo de 20 golpes por minuto Actividad mxima (sin entrenamiento) kcal/hora 77 100 140 150 200 280 304 357 480 570 828 1.440

despus de una sola inyeccin. Tan poderoso es este efecto que, a largo plazo la tiroxina excesiva, como es el caso de los pacientes de hipertiroidismo, induce gran cantidad de efectos resultantes del hipermetabolismo, los cuales ilustran muy bien la interdependencia de las funciones corporales. El aumento de demandas metablicas incrementa en gran medida el hambre y la ingestin de alimentos; la mayor ingestin resulta frecuentemente inadecuada para satisfacer las necesidades metablicas, y el catabolismo neto de los depsitos endgenos de protena y grasa conduce a la prdida de peso corporal; la prdida excesiva de protena del msculo esqueltico origina debilidad muscular; el catabolismo de la protena sea debilita los huesos y libera grandes cantidades de calcio en el lquido extracelular, originando as aumento de calcio plasmtico y urinario; el hipermetabolismo intensifica la demanda de vitaminas, y pueden presentarse enfermedades de deficiencia vitamina; se intensifica la respiracin a fin de suministrar el oxgeno adicional requerido; se eleva asimismo el dbito cardaco y, si se prolonga, el aumento de demandas cardacas puede causar una falla del corazn; la mayor produccin de calor activa los mecanismos de disipacin del calor, y es marcada la intolerancia de los ambientes de alta temperatura. Estos son tan slo unos cuantos de los numerosos resultados inducidos por el efecto calorgeno de la tiroxina. Los efectos importantes de la tiroxina, en relacin con el crecimiento y el desarrollo, descritos anteriormente, parecen diferir en un todo del efecto calorgeno. No son claros en la actualidad los mecanismos, mediante los cuales la tiroxina ejerce este efecto acentuado en el consumo de oxgeno y en la produccin de calor. Un valor de adaptacin de esta capacidad de la epinefrina y de la tiroxina para impulsar el metabolismo se encuentra en el papel que estas hormonas desempean en la regulacin de la temperatura del cuerpo (lo cual se explica detalladamente en un seccin posterior). Finalmente, debemos al menos mencionar la ntima relacin que existe entre la tiroxina y el sistema nervioso simptico. Por ejemplo, en los casos de hipertiroidismo, la administracin de epinefrina (o norepinefrina) causa efectos mucho ms profundos en el sistema cardiovascular y en el metabolismo, que si se tratara de una persona normal; y a la inversa, despus de la administracin de drogas que bloquean el sistema nervioso simptico, aun grandes dosis de tiroxina producen slo efectos menores. Esta relacin, aunque no se conoce su naturaleza precisa, proporciona un ejemplo excelente de la importancia de las interacciones hormona-hormona. Determinantes del equilibrio calrico total del cuerpo Utilizando como fundamento los conceptos bsicos de gasto energtico y tasa metablica, podemos considerar el equilibrio corporal total de caloras-combustible, esto es, establecer la relacin en trminos de entrada y salida. Segn las leyes de la termodinmica, en el estado estable, el gasto calrico total del cuerpo es igual a la entrada corporal total de combustible calrico. Ya identificamos las ltimas formas de gasto energtico: produccin interna de calor, trabajo externo, y sntesis molecular neta (depsito energtico). La fuente de entrada es naturalmente la energa contenida en el alimento ingerido. La ecuacin del equilibrio calrico es, por lo tanto, Ingestin de energa de alimentos = calor interno producido Nuestra ecuacin no incluye trmino alguno para la prdida de combustible por parte del cuerpo a travs de la excrecin urinaria de nutrientes. En una persona normal, los carbohidratos, aminocidos, y lpidos filtrados en el glomrulo son reabsorbidos, casi en su totalidad, por los tbulos, de tal manera que los riones no desempean papel importante alguno en la regulacin del equilibrio calrico. En ciertas enfermedades, sin embargo, siendo la ms importante de ellas la diabetes, las prdidas urinarias de las molculas orgnicas pueden ser realmente grandes y deberan incluirse en la ecuacin. En todas las personas normales + trabajo depsito de externo + energa

ocurren prdidas muy reducidas en la orina y materias fecales, y a travs del pelo y la pie! que se desprenden, pero las podemos pasar por alto como cantidades despreciables. Segn la prediccin de esta ecuacin de equilibrio calrico, son posibles tres estados: Ingestin de alimentos = produccin interna de calor + trabajo externo (peso corporal constante) Ingestin de alimentos > produccin interna de calor + trabajo externo (se aumenta el peso corporal) Ingestin de alimentos< produccin interna de calor + trabajo externo (el peso corporal se reduce, esto es, hay almacenamiento negativo de energa) En la mayora de los adultos, el peso corporal permanece notablemente constante durante largos- perodos de tiempo, implicando esto que los mecanismos reguladores fisiolgicos precisos operan para controlar (1) la ingestin de alimentos, o (2) la produccin interna de calor, ms el trabajo externo, o (3) las dos, conjuntamente. En realidad, todas estas variables estn sujetas a control, en el hombre, pero la cantidad de ingestin de alimentos constituye el factor dominante. Los mecanismos de control para la produccin de calor se encaminan primordialmente a la regulacin de la temperatura corporal, y no al equilibrio calrico total. Por ejemplo, cuando una persona tiene fro, su cuerpo produce calor adicional mediante la tiritacin, aunque se est muriendo de inanicin; y a la inversa, una persona robusta no es impelida automticamente por su hipotlamo a andar corriendo por todas partes; sucede todo lo contrario en la mayora de los casos. Es esencial entender que, como se demuestra mediante la ecuacin del equilibrio calrico, el grado de actividad de un individuo, esto es, la produccin de calor, ms el trabajo externo, es uno de los factores determinantes esenciales del equilibrio energtico total del cuerpo, pero su control fisiolgico automtico no se encamina primordialmente a lograr tal equilibrio. Ms todava, la actividad total de un hombre refleja generalmente el tipo de trabajo que realiza, su inclinacin a los deportes, etc. Surge la generalizacin importante de que la ingestin de alimentos es el factor principal de control automtico en-elan del equilibrio acalrica y pesa = poral constante. Modifiquemos los dos ejemplos anteriormente citados: cuando la exposicin al fro o el andar siempre corriendo causan un aumento en el gasto energtico, el individuo incrementa automticamente la ingestin de alimentos, en medida suficiente para suplir la energa adicional consumida (este ejemplo, sin embargo, se especificar en forma ms precisa en la seccin dedicada a la obesidad). A pesar del hecho de ser el control de la ingestin de alimentos el mecanismo principal mediante el cual se regula normalmente el equilibrio calrico, debe hacerse hincapi en que el equilibrio puede tambin lograrse en presencia de una ingestin de marcada deficiencia por medio de varias adaptaciones fisiolgicas. Estas respuestas a la desnutricin crnica parcial ofrecen un resumen excelente de muchos de los factores que determinan la tasa metablica. El experimento quiz ms sorprendente que se haya diseado para estudiar este problema se realiz con voluntarios normales, reduciendo la ingestin de caloras de 3.492 kcal /da a 1.570 kcal /da, durante 24 semanas (tales hombres eran soldados que realizaban una actividad fsica considerable). Inicialmente, la prdida de peso fue muy acelerada, y finalmente lleg a un promedio del 24 por ciento de los pesos corporales originales -de los sujetos, pero lo importante es el hecho de que los pesos se estabilizaron, esto es, se restableci el equilibrio calrico a pesar de la ingestin continuada de 1.570 kcal/da. Es evidente que la tasa metablica debe haber disminuido en una cantidad idntica. Esto se debi a una reduccin tanto de la TMB (40 por ciento), como de la actividad fsica, al volverse los voluntarios apticos y renuentes a comprometerse en cualquier actividad. La disminucin de la TMB se debi tanto a la prdida de masa corporal como a la reduccin del metabolismo del hgado y otros rganos, en forma que no guardaba proporcin con los cambios producidos en el peso (se ignora el mecanismo del ltimo cambio, pero no parece que se deba a cambios operados en la epinefrina o tiroxina circulantes). As pues, las personas pueden lograr un ajuste de restriccin calrica acentuada pero a costa de algo. Ms todava, en los nios, algunos de los cambios causados por la desnutricin son irreversibles.

Control de la ingestin de alimentos Centros hipotalmicos de integracin Las estructuras primordialmente comprometidas en el control de la ingestin de alimentos son varios conglomerados de clulas nerviosas (ncleos) del hipotlamo. Se ha logrado dilucidar el patrn general mediante una serie de experimentos en que se estimularon o destruyeron diversas reas del hipotlamo. La destruccin de ciertas reas reducidas de la parte ventromedial de la lnea media del hipotlamo induce voracidad y obesidad, como se observa en la Figura 13-23. Por el contrario, las lesiones pequeas producidas en la parte externa o hipotlamo lateral resultaron inhibir totalmente la accin de comer y cualquier tipo de conducta de ingestin de alimentos (Figura 13-24); tales animales murieron de inanicin sin tocar jams la comida que haba en sus jaulas. Finalmente, la destruccin de las reas hipotalmicas externas de los animales que haban sufrido anteriormente la destruccin hipotalmica de la lnea media hizo que tales ratas obesas dejaran de comer. Los experimentos en que se estimularon con electricidad las mismas reas hipotalmicas de animales no-anestesiados produjeron virtualmente los resultados opuestos; la estimulacin hipotalmica lateral indujo no solamente la accin de comer, sino tambin las de lamer, masticar, salivar, y la de bsqueda activa de alimento; la estimulacin ventromedial suspendi la accin de comer aun en el animal privado de comida con anterioridad. Estos tipos de experimento han conducido al concepto actual del control hipotalmico de la ingestin de alimentos, cuyo esquema aparece en la Figura 13-25. El hipotlamo lateral contiene un centro de alimentacin que estimula la salida eferente, la cual controla tanto las acciones motoras finales de comer como las conductas asociadas, por ejemplo la de bsqueda de alimento; las neuronas hipotalmicas ventromediales pueden, mediante el impulso sinptico, inhibir la actividad de este centro de alimentacin; as, la accin de comer procede, a menos que los centros de la lnea media sean estimulados de tal manera que inhiban los centros externos; a los impulsos de estimulacin que van a los centros de la lnea media se les denomina, en forma apropiada, seales de saciedad, y los centros mismos se llaman centros de sociedad. En estos trminos ilustra la Figura 13-25 la conducta de las ratas experimentales ya descrita.

Seales de saciedad Debe ser evidente que los centros hipotalmicos comprometidos en el control de la ingestin de alimentos sirven tan slo de centros de integracin que procesan el estmulo aferente y controlan la salida eferente. El impulso aferente debe suministrar la informacin crtica acerca de la necesidad de alimento. Aunque es obvio que la ingestin es a menudo estimulada por la vista o el olor del alimento, hoy en da consideramos que la ingestin es bsicamente un proceso tnico que contina, a no ser que sea suspendido por un estmulo que indique saciedad. En cierto sentido, empezamos a comer no porque lleguemos a experimentar hambre, sino porque dejamos de sentirnos hartos. Las primeras observaciones de que el hambre se asociaba generalmente con las contracciones del estmago vaco, y de que la distensin gstrica poda reducir el hambre condujeron a la hiptesis de que el hambre y la saciedad contaban con las seales de las vas aferentes del estmago y otras reas del tracto gastrointestinal. Sin embargo, los experimentos realizados desde aquel entonces han demostrado que la enervacin completa del tracto gastrointestinal superior no interfiere el mantenimiento normal del equilibrio energtico, y as, las seales gastrointestinales no pueden constituir los factores principales que regulan a largo plazo la ingestin de alimentos, aunque pueden desempear un papel de modificacin. No parece tampoco posible, en el campo puramente terico, que un sistema de detectacin masiva pueda mantener el equilibrio energtico, dado que el contenido calrico del alimento puede no guardar relacin alguna con su volumen. Esto conduce al problema difcil de descubrir las caractersticas que han de tener un receptor y una seal ambiental para poder detectar el contenido energtico total del cuerpo, el cual es, despus de todo, la variable que realmente est bajo regulacin. La experimentacin amplia ha conducido a tres hiptesis del todo distintas, pero de ninguna manera mutuamente excluyentes; son las teoras denominadas glucosttica, liposttica, y termosttica. La mayora de los entendidos en la materia aceptan que ninguna de ellas puede explicar todas las observaciones, y que probablemente todas las vas que ellas postulan contribuyen al control general de la ingestin de alimentos.

Elementos psicolgicos del control de la ingestin de alimentos Hasta aqu hemos expuesto el control de la ingestin de alimentos en forma idntica a la de cualquier otro sistema homeosttico de control, tal como los que regulan el sodio o el potasio. As pues, se destac la naturaleza "involuntaria" automtica del sistema, a pesar del hecho

evidente de existir correlacionadas psicolgicas del hambre y la saciedad. El problema puede plantearse de una manera simple: son las correlacionadas psicolgicas tan slo epifenmenos que acompaan la regulacin sin causarla, o constituyen ellas elementos esenciales dei proceso de regulacin? Este mismo problema ocurre en todos los casos en que las acciones voluntarias conductistas (por ejemplo, el hecho de buscar el alimento y comerlo) son las respuestas finales de un sistema homeosttico. As, la sed, la regulacin de la temperatura, el apetito de sal, y los apetitos especficos de otros nutrientes, implican todos ellos acciones con sumatorias voluntarias. Describimos aqu algunos de los datos interesantes de ingestin de alimentos que han revelado la simplicidad exagerada del sistema homeosttico descrito. Volvamos a los animales de lesiones hipotalmicas, y observmoslos ms de cerca. Primero, descubrimos que las ratas de lesiones ventromediales no mantienen indefinidamente su hiperfagia (exageracin en la comida); por el contrario, su ingestin de alimentos retorna poco a poco al nivel normal, de tal manera que, en ltimas, su peso corporal se estabiliza, aunque a un nivel muy superior al normal. As pues, recobran la capacidad de regular su contenido calrico total pero a un nivel mucho ms alto. Ms reveladores son an quizs los datos relacionados con su "motivacin" respecto de la comida, y sus respuestas a los diversos alimentos. Lo paradjico es que estas ratas hiperfgicas son de relativa negligencia para luchar por su alimento (recorrer un laberinto, presionar una barra, etc.) y de remilgada exquisitez; por ejemplo, el sabor ligeramente amargo de una cantidad muy pequea de quinina agregada al alimento puede hacer que dejen ste de una vez, sin que tal manipulacin tenga efecto alguno en los animales de control. Y a la inversa, la adicin de una cantidad reducida de endulzador hace que un animal de peso estabilizado se lance a otro perodo prolongado de voracidad.

El asunto de las ratas de lesiones hipotalmicas laterales es tambin ms complejo de lo que aparece en la descripcin original. Si estos animales que moriran de inanicin al dejarlos por su cuenta, se los alimenta durante varios meses mediante introduccin tubular del alimento al estmago, terminan por recobrar su capacidad de comer (y de beber) espontneamente y de regular sus pesos corporales, aunque a una tasa algo inferior a la normal. Durante el perodo de recuperacin (y aun despus de sta, en grado considerable) tales ratas comen slo alimentos hmedos y de muy buen sabor; es como si fueran impulsadas a la comida por el sabor, olor u otros estmulos de refuerzo, y no por los impulsos homeostticos descritos. Es obvio que estos datos exigen respecto de la funcin de los ncleos hipotalmicos ventromediales y laterales, y de los reflejos homeostticos que controlan la ingestin de alimentos, un concepto que supera en complejidad lo que se expuso anteriormente. Aunque, sin lugar a duda, el equilibrio calrico total refleja en gran parte el estmulo reflejo procedente de cierta combinacin de glucostatos, lipostatos, y termostatos, recibe tambin una gran influencia de refuerzo (tanto positivo como negativo) de factores tales como el olor, el sabor, la contextura, las asociaciones psicolgicas, etc. As pues, deben incluirse en alguna teora amplia acerca del control de la ingestin de alimentos, los conceptos conductistas de refuerzo, impulso, y motivacin que describiremos en un captulo posterior. Evidentemente, estos factores psicolgicos, que poco tienen que ver con el equilibrio energtico, son de gran importancia tratndose de personas obesas. Debe destacarse sin embargo, que la mayora de las personas, cuya obesidad se debe a factores psicolgicos, no aumentan continuamente de

peso; sus mecanismos automticos de control homeosttico operan, pero mantienen el contenido energtico total del cuerpo a niveles superiores al normal. (Ver Tabla 13-4. ) TABLA 13-4 Resumen de los factores que influyen en los centros hipotalmicos, los cuales controlan la ingestin de alimentos Glucosa plasmtica Total del tejido adiposo del cuerpo Temperatura corporal Estado de distensin gastrointestinal Factores psicolgicos, sociales y econmicos Apetitos de nutrimentos especficos Un punto importante, distinto de la regulacin del equilibrio calrico total, es la inquietud de la existencia de mecanismos homeostticos para el control de la ingestin de nutrimentos especficos. En otros trminos, anhela y busca una persona alimentos que contengan un nutriente esencial especfico (tiamina, niacina, etc.) cuando su cuerpo tiene deficiencia de tal sustancia? Tales sistemas reguladores indiscutiblemente existen para el agua (sed) y el sodio (apetito de sal), como se explic en el Captulo 11, pero la evidencia actual indica que puede no ser as, respecto de las sustancias orgnicas esenciales. Por el contrario, la conducta que parece originarse en el apetito especfico es realmente el resultado de efectos no-especficos de refuerzo de una enfermedad y su curacin. Tomemos como ejemplo la tiamina: al enfermar los animales por causa de la ingestin continua de alimentos deficientes en tiamina, luchan con avidez por conseguir cualquier alimento nuevo (por razn de las consecuencias aversivas asociadas con su alimento antiguo). Si el alimento nuevo contiene tiamina, empiezan a recobrarse en un lapso de horas, y los efectos de refuerzo positivo de tal mejora en su salud mantienen su preferencia por el alimento nuevo. As pues, a pesar de su naturaleza no-especfica, tal sistema le sirve extraordinariamente a los animales para orientar el consumo de cantidades adecuadas de los nutrimentos esenciales cuando existe la disponibilidad. En los seres humanos, la inquietud es naturalmente, mucho ms difcil de estudiar, y no se dispone sino de muy poca informacin. Se concluye, sin embargo, tal vez con cierta seguridad, que la seleccin humana de alimentos es dirigida principalmente por factores sociales y culturales. No hay duda de que muchos seguidores de la moda en cuestin de alimentacin llegan a enfermar o morir a consecuencia del hbito de comer poco, no obstante la disponibilidad inmediata de otras fuentes de alimento que contienen todos los nutrientes esenciales. Regulacin de la temperatura del cuerpo Los animales capaces de mantener su temperatura corporal dentro de lmites muy estrechos se denominan homeotrmicos. La importancia de adaptacin de esta capacidad se deriva ante todo de los efectos notables que causa la temperatura en la tasa de reacciones qumicas, en general, y en la actividad enzimtica, en particular. Los animales homeotrmicos estn libres de la reduccin de todas las funciones corporales, la cual ocurre al caer la temperatura del cuerpo. Sin embargo, las ventajas logradas mediante una temperatura corporal relativamente alta imponen una necesidad acentuada de mecanismos reguladores precisos, dado que aun las elevaciones moderadas de temperatura originan mal funcionamiento nervioso, alteracin proteica, y hasta pueden causar la muerte. La gente, en su mayora, sufre convulsiones a una temperatura corporal de 106 a 107 F, y 110 F es el lmite absoluto de la vida. Por el contrario, la mayora de los tejidos del cuerpo puede soportar un marcado enfriamiento (hasta menos de

45 F), lo cual ha encontrado una aplicacin importante en la ciruga cuando se requiere detener el corazn, ya que los tejidos congelados requieren poca nutricin.

La Figura 13-29 ilustra varias generalizaciones importantes acerca de la temperatura normal del cuerpo en el hombre: (1) La temperatura oral tiene un promedio aproximado de 1,0 F menos que tal del recto; as pues, la temperatura no es igual en las diferentes partes del cuerpo. (2) La temperatura interna no es absolutamente constante; vara cierto nmero de grados en las personas perfectamente normales, en respuesta al patrn de actividad y a la temperatura externa, y existe adems, una fluctuacin diurna caracterstica tal que la temperatura llega a su nivel ms bajo durante el sueo, y ligeramente superior durante el estado de vigilia, aunque la persona permanezca relajada en su lecho. Una variacin interesante en las mujeres es la de una temperatura mayor durante la segunda mitad del ciclo menstrual a causa de la progesterona (Captulo 14). Si se considera la temperatura como medida de la "concentracin" del calor, la regulacin de aquella puede estudiarse por nuestros mtodos acostumbrados del equilibrio. En este caso, el contenido total de calor corporal se determina por diferencia neta entre el calor producido y el calor perdido por parte del cuerpo. El mantenimiento de la temperatura corporal constante implica que ante todo la produccin de calor ha de ser igual a la prdida de calor. Ambas variables estn sujetas a un control fisiolgico preciso. La regulacin de la temperatura es un ejemplo clsico de sistemas de control biolgico; sus elementos generalizados aparecen en la figura 13-30. El equilibrio entre la produccin y la prdida de calor resulta perturbado continuamente ya por cambios producidos en la tasa metablica (constituyendo el ejercicio la fuente de mayor influencia) ya por cambios del ambiente externo que alteran la prdida de calor. Los cambios pequeos de temperatura corporal resultantes alteran en forma refleja la salida de los rganos efectores que impulsan la produccin o prdida de calor y establecen la temperatura corporal normal. Produccin de calor Se explicaron ya los conceptos bsicos de la produccin de calor. Recurdese que ste es producido posiblemente por todas las reacciones qumicas que ocurren en el cuerpo, y que el metabolismo del costo de vida por parte de todos los rganos establece el nivel basa de produccin de calor, la cual puede incrementarse a consecuencia de la contraccin muscular esqueltica, o por razn de la accin de varias hormonas.

Cambios producidos en la actividad muscular Los primeros cambios musculares en respuesta al fro los constituye un aumento gradual y general producido en el tono del msculo esqueltico. Esto conduce pronto a tiritar, la respuesta muscular caracterstica al fro, que consiste en los temblores rtmicos oscilatorios del msculo, de una tasa aproximada de 10 a 20 por segundo. Son de tal efectividad estas contracciones que la produccin de calor corporal puede incrementarse varias veces en segundos o minutos. Dado que no se realiza trabajo externo alguno, toda la energa liberada por la maquinaria metablica aparece como calor interno. Como siempre, las contracciones estn controladas directamente por las neuronas motoras eferentes que van a los msculos. Durante la tiritacin, estos nervios se hallan bajo el control de las vas descendentes sujetas al control principal del hipotlamo. Es importante anotar que esta va de la tiritacin puede ser suprimida, al menos en parte, por el impulso procedente de la corteza cerebral, dado que una persona que tiene fro deja de tiritar cuando comienza a realizar alguna actividad voluntaria. Adems del aumento de tono muscular y de la tiritacin, que son de naturaleza completamente refleja, el hombre utiliza tambin mecanismos voluntarios de produccin de calor tales como patear, palmotear, etc. Hasta aqu, nuestra exposicin se ha centrado en la respuesta muscular al fro; las reacciones contrarias ocurren en respuesta al calor. El tono muscular decrece en forma refleja y asimismo se disminuye el movimiento voluntario ("hace demasiado calor para moverse"). Sin embargo, estos intentos de reducir la produccin de calor son de capacidad relativamente limitada tanto por ser ya el tono muscular, de ordinario, suficientemente bajo, como por razn del efecto directo que un aumento corporal de temperatura causa en la tasa metablica. Como se observa en la Figura 13-31, la produccin de calor subi al enfriarse la temperatura ambiental por debajo del nivel normal, debindose tal respuesta al aumento de tono muscular y a la tiritacin. Al calentarse la temperatura del aposento por encima del nivel normal, ocurri una cada leve en la tasa metablica (disminucin del tono muscular), pero las temperaturas ms altas provocaron de nuevo una tasa metablica superior, ciertamente una respuesta inapropiada en lo que a la regulacin de la temperatura se refiere. La explicacin consiste en que la temperatura corprea alcanz un ligero ascenso en este punto y aument directamente la tasa de todas las reacciones metablicas; la capacidad del hombre para regular la temperatura mediante la reduccin de la tasa metablica aparece realmente limitada.

Termognesis no-temblorosa ('qumica") En la mayora de los animales experimentales, la exposicin crnica al fro induce un aumento en la tasa metablica, sin que ello obedezca a aumento de la actividad metablica. Al aumentar con el tiempo, tal termognesis, denominada no-temblorosa, se asocia ciertamente con una disminucin del grado de tiritacin. La causa de la termognesis carente de temblor ha sido objeto de controversia considerable; la evidencia actual indica que se debe principalmente a un aumento de secrecin de epinefrina, y a la actividad de los nervios simpticos que van al tejido adiposo. (La tiroxina puede asimismo estar comprometida, pero se trata de algo mucho menos claro.) Igualmente controvertido es el punto de la importancia que pueda tener para el hombre el fenmeno de la termognesis no temblorosa. Sin tener en cuenta los resultados de tales discusiones, parece claro que los cambios hormonales y la termognesis carente de temblor son, en el hombre, de importancia secundaria, y los cambios que se producen en la actividad muscular constituyen el control principal de la produccin de calor para la regulacin de la temperatura, por lo menos en la respuesta inicial a los cambios de sta.

Mecanismos de prdida de calor La superficie del cuerpo intercambia calor con el ambiente externo por radiacin, conduccin y convexin (Figura 13-32), y por evaporacin del agua. Radiacin, conduccin, convexin La superficie del cuerpo emite constantemente calor, en la forma de ondas electromagnticas. Simultneamente, todos los dems objetos densos estn

irradiando calor. La tasa de emisiones es determinada por la temperatura de la superficie que irradia. As pues, si la superficie del cuerpo es ms caliente que el promedio de las diversas superficies del ambiente, se pierde calor neto, a una tasa que depende directamente de la diferencia de temperatura. El sol es naturalmente un radiador potente, y la exposicin directa a l disminuye en gran manera la prdida de calor por radiacin, o la puede invertir. Conduccin es el intercambio de calor, no por energa radiante, sino simplemente por transferencia de energa trmica de un tomo a otro, o de una molcula a otra. El calor, como cualquier otra magnitud, se desplaza por un gradiente de concentracin, y as la superficie del cuerpo pierde o gana calor por conduccin nicamente mediante contacto directo con sustancias ms fras o ms calientes, incluyendo por supuesto el aire. Convexin es el proceso mediante el cual el aire (o el agua) contiguo al cuerpo se calienta, se desplaza, y es reemplazado por aire (o el agua) fresco, que a su vez sigue el mismo patrn. Ocurre siempre debido a que el aire caliente es menos denso y por lo tanto asciende, pero el proceso puede ser facilitado en gran manera por fuerzas externas tales como el viento o los ventiladores. En esta forma la convexin ayuda al intercambio conductivo de calor manteniendo continuamente un suministro de aire fresco. Faltando la convexin, el calor despreciable se perdera en el aire y la conduccin sera importante nicamente en circunstancias tan poco comunes como la de una inmersin en agua fra o la de sentarse desnudo en una silla fra. (Por razn de la gran importancia del desplazamiento del aire para ayudar a la prdida de calor se ha intentado cuantificar el efecto de refrescamiento que producen las diversas combinaciones de velocidad del aire con la temperatura; el instrumento ms til ha sido el indicador de viento fro.) Implicaremos tambin por lo tanto, la conduccin cuando utilicemos el trmino convexin. Debe ser ya claro que la prdida de calor por radiacin y convexin est determinada en gran parte por el gradiente de temperatura entre la superficie corporal y el ambiente externo. Es conveniente considerar el cuerpo como un ncleo central rodeado de una caparazn que consta de la piel y el tejido subcutneo (por conveniencia, nos referiremos a la capa compleja de tejidos mencionando simplemente el trmino piel) cuya capacidad de aislamiento puede alterarse. Es la temperatura del ncleo central la que se regula a un nivel aproximado de 99 F; por el contrario, como veremos, la temperatura de la superficie externa de la piel cambia notablemente. Si la piel fuera un aislante perfecto, no se perdera jams del ncleo cantidad alguna de calor; la superficie externa de la piel sera igual a la temperatura ambiente (excepto durante la exposicin directa al sol), y la convexin y radiacin netas seran cero. La piel no es por supuesto un aislante perfecto: la temperatura de su superficie externa se encuentra generalmente en algn punto medio entre la del ambiente externo y la del ncleo. Es de gran importancia para la regulacin de la temperatura del ncleo la sujecin de la efectividad de la piel, en calidad de aislante, al control fisiolgico mediante el cambio del flujo sanguneo que va a la piel. Cuanto mayor es la cantidad de sangre que del ncleo va a la piel, tanto ms se acerca la temperatura de sta a la del ncleo. En efecto, los vasos sanguneos disminuyen su capacidad de aislar la piel llevndole calor a su superficie (Figura 13-33). Estos vasos son controlados primordialmente por los nervios simpticos constrictores. La vasoconstriccin puede ser tan poderosa que la piel del dedo, por ejemplo, puede sufrir un 99 por ciento de reduccin en el flujo sanguneo durante su exposicin al fro. El modelo de respuesta vasomotora al fro y al calor aparece en el esquema de la Figura 13-34. La exposicin al fro aumenta el gradiente que media entre el ncleo y el ambiente; la vasoconstriccin de la piel aumenta el aislamiento de sta, reduce)la temperatura de la piel, y rebaja la prdida de calor. La exposicin al calor disminuye (o aun puede invertir) el gradiente que hay entre el ncleo y el ambiente; a efectos de permitir la prdida requerida de calor ocurre la vaso dilatacin de la piel, se incrementa el gradiente entre la piel y el ambiente, y se intensifica la prdida de calor. Aunque hablamos de la temperatura de la piel como si fuera uniforme en todo el cuerpo, ciertas reas participan mucho ms que otras en las respuestas vasomotoras; segn esto, las temperaturas de la piel varan con la localizacin.

Cules son los lmites de este tipo de proceso? El lmite inferior es obviamente el punto en que ha ocurrido la vasoconstriccin mxima de la piel; cualquier cada ulterior en la temperatura ambiental aumenta el gradiente y causa una prdida excesiva de calor. En este punto el cuerpo debe aumentar su produccin de calor a fin de mantener la temperatura. El lmite superior est fijado por el punto de vaso dilatacin mxima, la temperatura ambiente, y la temperatura misma del ncleo. Como se observa en la Figura 13-34, a temperaturas ambientales altas, ni aun la vaso dilatacin mxima puede establecer un gradiente ncleo-ambiente cuya altura basta para eliminar el calor tan pronto como se produce. Otro mecanismo de prdida de calor se pone por lo tanto urgentemente en juego, el sudor. As( pues, la contribucin vasomotora de la piel a la temperatura es de alta efectividad, al nivel medio de la temperatura ambiental (70 a 85 F), pero la carga mayor es sobrellevada por el aumento de produccin de calor, a temperaturas inferiores, y por el aumento de prdida de calor mediante la sudoracin, a temperaturas superiores. Quedan otros dos mecanismos importantes para alterar la prdida de calor por radiacin y convexin: los cambios que se producen en el rea de la superficie y los vestidos. Recogerse como un ovillo, agacharse y otros recursos similares en respuesta al fro, disminuyen el rea de superficie expuesta al ambiente, reduciendo as( la radiacin y la convexin. En el hombre, el vestido es asimismo un elemento importante en la regulacin de la temperatura, lo cual sustituye los efectos de aislamiento que producen las plumas en las aves y la piel en otros mamferos. El principio es similar en cuanto la superficie externa de los vestidos constituye ahora la "parte externa" de la superficie corporal. La piel pierde calor directamente en el espacio areo ocupado por los vestidos; stos, a su vez, recogen el calor del estrato areo interno y lo transfieren al ambiente externo. La capacidad de aislamiento de los vestidos. es determinada ante todo por su tipo y espesor, y asimismo por el espesor del aire atrapado. Hasta aqu hemos hablado solamente de la capacidad de los vestidos para reducir la prdida de calor; lo contrario es asimismo deseable cuando la temperatura ambiental es mayor que la corporal, dado que la radiacin y la conduccin producen entonces ganancia de calor. El hombre se aisla por lo tanto de las temperaturas superiores a la del cuerpo, mediante los vestidos que usa. Estos deben ser sin embargo tan amplios que permitan el movimiento adecuado del aire a fin de facilitar la evaporacin, nica fuente de prdida de calor en tales condiciones. El vestido blanco es ms fresco porque refleja la energa radiante, la cual absorben los vestidos obscuros. Contra la creencia popular, en la exposicin directa al sol, los vestidos amplios y de colores c laros son mucho ms refrescantes que la desnudez. Evaporacin La evaporacin del agua a partir de la piel y de las membranas que tapizan el tracto respiratorio constituye el segundo proceso importante para la prdida de calor corporal. Debe suministrarse la energa trmica para transformar el agua, del estado lquido al estado gaseoso. As pues, cuando quiera que se evapora el agua de la superficie del cuerpo, el calor requerido para impulsar el proceso es absorbido de la superficie, refrescndola de esa manera. Aun faltando el sudor, hay todava prdida de agua por difusin a travs de la piel, la cual no es completamente permeable. Durante la espiracin se pierde del tapizado respiratorio una cantidad similar. La prdida insensible de agua asciende aproximadamente a 600 ml /da en el hombre, y representa una parte importante de la prdida total de calor. A diferencia de esta difusin pasiva del agua, la sudoracin requiere la secrecin activa de liquido por parte de las glndulas del sudor y su expulsin al interior de los conductos, los cuales lo llevan a la superficie de la piel. El sudor es bombeado a la superficie por la contraccin peridica de clulas similares al msculo liso de los conductos. La produccin y acarreo del sudor a la superficie cuentan con la estimulacin de los nervios simpticos. El sudor es una solucin diluida que contiene ante todo cloruro de sodio. Esta prdida de sal y agua durante la sudoracin acentuada puede causar una disminucin de volumen plasmtico, capaz de provocar hipotensin, debilidad, y desvanecimiento. Se ha calculado que existen en el cuerpo humano del adulto ms de 2,5 millones de glndulas sudorparas, y se han registrado tasas de produccin de ms de 4 litros /hora. Esto equivale a 9 lb de agua, cuya evaporacin eliminara del cuerpo casi 1.200 kcal. Es indispensable tener en cuenta que el sudor debe evaporarse a fin de ejercer su efecto de refrescamiento. El principal factor determinante de la evaporacin es la concentracin del vapor de agua del aire, esto es, de la humedad. La incomodidad que se experimenta en los das hmedos se debe a la falta de evaporacin; las glndulas sudorparas continan secretando, pero el sudor simplemente permanece en la piel o se desliza por ella. Los dems mamferos difieren del hombre en su mayora, por la carencia de glndulas

sudorparas. Ellos incrementan las prdidas de evaporacin ante todo mediante el jadeo, con el cual intensifican el flujo pulmonar del aire y las prdidas crecientes de agua por parte del tapizado del tracto respiratorio, y mediante el lamido depositan agua en la piel o en el pel de sta, a efectos de evaporacin. La prdida de calor por evaporacin del sudor domina gradualmente al elevarse la temperatura ambiental, dado que la radiacin y la convexin disminuyen en forma lineal al reducirse el gradiente de temperatura cuerpo-ambiente. A temperaturas ambientales superiores a las del cuerpo, se gana realmente calor por radiacin y conduccin, y la evaporacin constituye el nico mecanismo para la prdida de calor. La capacidad del hombre para sobrevivir a tales temperaturas est determinada por la humedad y por su tasa mxima de sudoracin (Figura 13-35). Por ejemplo, cuando el aire est completamente seco, el hombre tolera una temperatura de 266 F durante 20 min. o ms, mientras el aire muy hmedo le resulta insoportable a una temperatura de 1150 E aun por pocos minutos.

Los cambios producidos en la sudoracin determinan la adaptacin crnica del hombre a las temperaturas altas. Una persona recin llegada a un clima clido tiene inicialmente poca capacidad de realizar trabajo, su temperatura corporal se eleva, y pueden presentarse debilidad y enfermedades graves. Despus de pocos das tolera mejor el trabajo, es poco el aumento de temperatura corporal, y se dice que la persona se ha aclimatado al calor. La temperatura corporal se mantiene baja porque la sudoracin empieza ms pronto, se elevan las tasas de sudor, y disminuye la cantidad de sodio que contiene el sudor. No se conocen an los mecanismos, aunque la elevacin de secrecin de aldosterona desempea un papel importante en la reduccin del sodio. Resumen de los mecanismos electores para la regulacin de la temperatura La Tabla 13-5 resume los mecanismos que regulan la temperatura, ninguno de los cuales constituye una respuesta total o nula, antes bien recurre a una gradacin de aumentos o disminuciones progresivas en la actividad. Como hemos visto, la produccin de calor por medio de la actividad del msculo esqueltico llega a adquirir mxima importancia hacia el extremo fro del espectro, mientras el aumento de prdida de calor por medio del sudor es decisivo en el extremo caliente.

Centros hipotalmicos comprometidos en la regulacin de la temperatura La extraccin de la corteza cerebral no mengua la capacidad de un animal para regular la temperatura, pero la destruccin del hipotlamo perturba gravemente tal regulacin. Las neuronas de esta ltima rea controlan, a travs de las vas descendentes, la salida de los nervios somtico motores que van al msculo esqueltico (tono muscular y tiritacin) y de los nervios simpticos que van a las arteriolas de la piel (vasoconstriccin y dilatacin), glndulas sudorparas, y medula suprarrenal. En aquellos animales en que la tiroxina es un elemento importante de la respuesta al fro, dichos centros controlan tambin la salida del factor hipotalmico que libera HET.

Estmulo aferente que va a los centros hipotalmicos El elemento final del termostato humano es el impulso aferente. Es obvio que estos reflejos reguladores de la temperatura requieren receptores capaces de detectar los cambios producidos en la temperatura del cuerpo. Hay dos grupos de receptores, uno en la piel (termorreceptores perifricos) y otro en ciertas estructuras corporales de mayor profundidad (termorreceptores centrales). Termorreceptores perifricos En la piel (y ciertas membranas de la mucosa) hay terminaciones nerviosas clasificadas generalmente como receptores fros y calientes. En cierto sentido, stos son trminos que crean confusin, dado que el fro no constituye una entidad diferente sino un grado ms bajo de calor. Realmente hay dos poblaciones de receptores de la piel sensibles a la temperatura, estimulada la una por un rango de temperaturas ms bajo que el que estimula la otra (Figura 13-36). La informacin procedente de estos receptores se transmite a travs de los nervios aferentes y de las vas ascendentes que van al hipotlamo, el cual responde con una salida eferente apropiada; de esta manera, el fuego de los receptores del fro estimula los mecanismos productores y conservadores del calor, mientras la ampliacin de fuego de los receptores del calor realiza exactamente lo contrario. Termorreceptores centrales Debe ser claro que los solos termorreceptores de la piel seran reguladores poco eficientes de la temperatura corporal por la simple razn de ser la temperatura del ncleo, no la de la piel, la que realmente se regula. En el mero campo terico parecera que tuvieran que existir en alguna parte del cuerpo receptores del ncleo, o sea, centrales, y en numerosos experimentos se los ha localizado, en gran parte, aun dirigidos al hipotlamo mismo (en otras localizaciones internas existen tambin termorreceptores importantes). En perros no-anestesiados, el calentamiento local de algunas neuronas hipotalmicas a travs de termodos previamente implantados hace que hagan fuego rpidamente (Figura 13-37), y reproduce el cuadro completo de la respuesta ordinaria del perro a un ambiente clido: se pone somnoliento, se estira para aumentar el rea de superficie, jadea intensamente, saliva, y se lame la piel. Y a la inversa, el refrescamiento local induce vaso-constriccin, tiritacin intensa, espojamiento del pelo y enroscamiento del cuerpo. Estos termo receptores hipotalmicos tienen conexiones sinpticas con los centros hipotalmicos de integracin los cuales reciben asimismo estmulo de otros termorreceptores centrales como tambin de los termorreceptores de la piel. Las contribuciones relativas precisas de los diversos termorreceptores son tema de discusin considerable. La Figura 13-38 resume los reflejos que regulan la temperatura.

Reproduccin
Durante muchos aos los campos de la fisiologa y conducta sexuales fueron los menos avanzados de todas las ramas de la fisiologa humana; la razn principal de dicho atraso la constituan las diferencias existentes entre las especies. La mayora de los mamferos, incluyendo al hombre, presenta mecanismos fisiolgicos semejantes en la funcin cardiaca, renal, respiratoria, etc., pero cambia la situacin cuando se trata de la fisiologa de la reproduccin. Antes de emprender las descripciones detalladas de la fisiologa reproductiva masculina y femenina es tal vez importante resumir parte de la terminologa ms usual y algunos de los patrones de clasificacin. Los principales rganos de la reproduccin se denominan gnadas, testculos en el macho y ovarios en la hembra. En ambos sexos, las gnadas tienen funciones dobles: (i) produccin de las clulas de reproduccin, el espermatozoide y los vulos, y (2) secrecin de las hormonas sexuales. El sistema de conductos (y las glndulas que los tapizan), a travs de los cuales son transportados el esperma y los vulos, se denomina en forma colectiva rganos accesorios de la reproduccin, y en el caso de la hembra se incluyen tambin normalmente los senos en esta categora. Finalmente, las caractersticas sexuales secundarias comprenden las numerosas diferencias externas (pelo, contornos corporales, etc.) existentes entre el macho y la hembra, las cuales no estn directamente comprometidas en la reproduccin. Las gnadas y los rganos accesorios de la reproduccin se hallan presentes en el momento de nacer pero permanecen relativamente pequeas y carentes de funcin hasta la llegada de la pubertad, hacia la edad de los diez a los catorce aos. Las caractersticas sexuales secundarias estn virtualmente ausentes hasta la pubertad. Este trmino significa realmente arribo a la madurez sexual, en el sentido de llegar a ser posible la concepcin; en su uso comn, se refiere generalmente a todo el perodo del desarrollo sexual que culmina con la maduracin sexual. El trmino adolescencia tiene un significado mucho ms amplio y comprende el perodo total de transicin de la niez a la edad adulta en todos los aspectos, y no solamente en el sexual. SECCION A FISIOLOGIA REPRODUCTIVA MASCULINA Las funciones masculinas esenciales de la reproduccin son la elaboracin del esperma (espermatognesis) y la colocacin del esperma en la hembra. Los rganos que producen el esperma, los testculos, desempean tambin una funcin endocrina, a saber, la elaboracin de la principal hormona sexual masculina, la testosterona. Cada testculo est compuesto de tipos diferentes de tejidos que prestan su colaboracin en las actividades espermatognicas y endocrinas, a saber, los tbulos seminferos y las clulas intersticiales, respectivamente. Es de gran importancia la relacin existente entre estas dos funciones bsicas; el proceso de la espermatognesis requiere testosterona, pero la produccin de sta no depende de la espermatognesis. En otros trminos, la deficiencia de testosterona produce esterilidad mediante la interrupcin de la espermatognesis, pero la interferencia de la funcin de los tbulos seminferos no altera la produccin normal de testosterona por parte de las clulas intersticiales. La gran importancia de esta relacin radica en que un mtodo sencillo y efectivo de esterilizar al macho es la vasectoma, ligacin quirrgica *y extraccin de un segmento del gran conducto que saca el esperma desde los testculos. Este procedimiento impide el paso del esperma y no parece alterar la secrecin de testosterona, la cual constituye el principal factor determinante del impulso sexual masculino y de la masculinidad en general. Espermatognesis Por la Figura 14-1 que presenta un esquema de corte transversal del testculo humano, es evidente que ste se compone ante todo de los numerosos tbulos seminferos altamente enrollados, cuya longitud combinada es aproximadamente de 750 pies. En la Figura 14-2, corte microscpico de un testculo de un humano adulto, puede observarse que los tbulos tienen un tapizado complejo de clulas, la mayora de las cuales se encuentra en diversas etapas de divisin; stas son las clulas que dan origen a las clulas espermticas.

LEI estrato externo de las clulas tubulares que se hallan en proceso de divisin son las clulas germinales no diferenciadas, denominadas espermatogonias, las cuales mediante divisin mittica, suministran una fuente continua de clulas nuevas. Algunos espermatogonias se desplazan de la membrana que tapiza el tbulo y aumentan notablemente de tamao. Cada clula grande, denominada ahora espermatocito primario, se divide para formar dos espermatocitos secundarios; cada uno de stos se subdivide a su vez en dos espermtidas, transformndose luego estos ltimos en espermatozoides (Figura 14-3). La divisin de los espermatocitos primarios mediante la meiosis difiere de la divisin mittica ordinaria. Durante la mitosis (Captulo 4), cada clula hija recibe el nmero completo de cromosomas; en la meiosis, sin embargo, cada clula hija recibe tan slo la mitad de los cromosomas presentes en la clula madre. Por lo tanto, cada espermatocito humano secundario contiene nicamente 23 cromosomas, y no los 46 presentes en otras clulas del cuerpo. La divisin del espermatocito secundario en espermtides es, en principio, una divisin mittica ordinaria, con la excepcin de no hallarse involucrados sino 23 cromosomas. Dado que el desarrollo d la clula germinal femenina sigue un patrn semejante, la combinacin eventual del esperma y el vulo da origen al restablecimiento del Conjunto normal de 46 cromosomas.

La fase final de la espermatognesis, o sea, la transformacin de los espermtides en espermatozoides maduros, no implica divisin celular ulterior alguna. La cabeza de un espermatozoide maduro (Figura 14-4) est constituida casi enteramente por el ncleo, masa densa de DNA que contiene la informacin gentica del esperma: -El extremo del ncleo est cubierto por un casquete denominado acrosoma, que consta de una vescula llena de protenas, derivada del aparato de Golgi, y de la cual se cree que contiene varias enzimas lticas, las cuales le hacen posible al esperma la entrada al vulo. La cola comprende un grupo de filamentos contrctiles de apariencia de actomiosina, cuya contraccin produce un movimiento de la cola similar al de un ltigo, capaz de impulsar el esperma a una velocidad de 1 a 4 mm/seg. Por ltimo, los mitocondrias del espermtide se encuentran reorganizados de tal manera que forman la parte media de la cola y suministran probablemente su energa. A travs de todo el proceso de maduracin, las clulas germinales que se encuentran en proceso de desarrollo permanecen ntimamente asociadas con otro tipo de clula, las clulas de Sertoli. Cada una de stas se extiende desde la membrana basal del tbulo seminfero hasta el propio lumen. Aparentemente les sirven de camino a los nutrientes a fin de que

puedan llegar a las clulas germinales en desarrollo, cuando stas se desplazan de la membrana basa; sin duda alguna, partes considerables de los espermtides se encuentran realmente empotradas en el citoplasma de las clulas de Sertoli. El estudio de estas clulas ha vuelto a cobrar fuerza recientemente con la demostracin de que ellas pueden perfectamente producir esteroides que actan en forma local para estimular la espermatognesis.

No se conocen an los mecanismos que orientan la notable transformacin celular del espermtide en espermatozoide maduro. En cualquier segmento reducido de los tbulos seminferos el proceso total de la espermatognesis avanza en una secuencia regular. Por ejemplo, en cualquier momento dado. virtualmente todos los espermatocitos primarios de una parte del tbulo se hallan en proceso de divisin, mientras en un segmento adyacente pueden estar dividindose los espermatocitos secundarios. El proceso total de un rea individual gasta aproximadamente 72 das. En los mamferos de reproduccin estacional, la espermatogenesis es peridica, y a la actividad les siguen la degeneracin de los espermatogonios y el recogimiento de los tbulos seminferos. Por el contrario, los animales no-estacionales, tales como el hombre, presentan una actividad continua en que se suceden los ciclos sin interrupcin. La caracterstica ms sorprendente de Ia espermatognesis es tal vez su magnitud real: el hombre normal puede elaborar varios centenares de millones de espermatozoides por da (el morueco produce billones). Paso de los espermatozoides En la Figura 14-5 se observa la organizacin anatmica del sistema de los conductos genitales masculinos. De los tbulos seminferos, los espermatozoides pasan a travs de una red de ductos interconectados altamente enrollados que se juntan para formar el epiddimo, el cual a su vez va al gran conducto deferente de paredes gruesas. El desplazamiento a travs de estos ductos se realiza mediante la accin peristltica de las clulas contrctiles de las paredes del dueto: en este momento los espermatozoides no tienen, en s, motilidad. Adems de suministrarles salida a los espermatozoides, este sistema desempea varias funciones importantes: (1) el epiddimo y la primera parte del conducto deferente almacenan espermatozoides con anterioridad a la eyaculacin: (2) durante su paso a travs del epiddimo o de su almacenamiento en l, una maduracin final le da al espermatozoides las capacidades tanto de la motilidad como de la fertilidad: esto parece contar con la mediacin del lquido secretado por el epitelio del epiddimo, pero es poco lo que se sabe acerca de este proceso, o de los factores que influyen en l: (3) en la eyaculacin se expelen los espermatozoides desde l epiddimo y l conducto deferente mediante fuertes contracciones del msculo liso que tapiza las paredes del ducto.

El conducto deferente a nivel de las vesculas seminales se contina como conducto eyaculador que pasa a travs de la prstata y se abre en la uretra.,t-as vesculas seminales y otras glndulas ms pequeas que tapizan los ductos genita les, secretan cantidades reducidas de lquido en forma continua, y cantidades mucho mayores durante el acto sexual (coito). Las secreciones constituyen la mayor parte del lquido eyaculad, el semen, el cual contiene gran cantidad de sustancias qumicas diferentes, cuyas funciones se estudian en la actualidad. Una funcin del lquido seminal es la de lograrla dilucin cabal de los espermatozoides (en los seres humanos, ste constituye solamente un porcentaje bajo del semen total eyaculado): sin tal dilucin se dificulta la motilidad. Adems, a la motilidad del esperma contribuyen tambin sustancias qumicas especficas: por ejemplo, las vesculas seminales secretan grandes cantidades del carbohidrato fructosa que utiliza el aparato contrctil del espermatozoide para la produccin de energa. Explicaremos, posteriormente las posibles contribuciones de las prostaglandinas, grupo de cidos grasos que se encuentra en grandes concentraciones en el lquido seminal.

FIGURA 14-4 Espermatozoide humano maduro.

Ereccin Los elementos principales del acto sexual masculino son la ereccin del pene, la cual permite la entrada a la vagina femenina, y la eyaculacin del semen que contiene el esperma, en la vagina. La ereccin es un fenmeno vascular que puede entenderse mediante el estudio de la estructura del pene (Figura 14-6). Este rgano est compuesto casi completamente de tres cordones cilndricos de tejido erctil, que son en realidad espacios vasculares. Normalmente las arteriolas que abastecen estas cmaras se hallan recogidas de tal manera que contienen poca sangre y el pene es flccido; durante la excitacin sexual, las arteriolas se dilatan, las cmaras se inundan de sangre, y el pene se hace rgido. Ms todava, al expandirse los tejidos erctiles, las venas que los drenan se comprimen, reduciendo as a un mnimo el flujo de salida y contribuyendo al empozamiento de la sangre. Este proceso completo ocurre rpidamente y la ereccin total gasta a veces tan slo de 5 a 10 seg. La dilatacin vascular se realiza mediante la estimulacin de los nervios parasimpticos y la inhibicin de los nervios simpticos que van a las arteriolas y al pene (Figura 14-7). Este parece ser uno de los pocos casos de control parasimptico directo respecto de los vasos sanguneos de alta resistencia. Adems de estos efectos vasculares, los nervios parasimpticos estimulan las glndulas de la uretra a segregar un material de tipo de mucosa el cual ayuda a la lubricacin. Qu receptores y qu va aferente inician estos reflejos? El impulso principal pro cede de los mecano receptores de alta sensibilidad que se hallan localizados en el extremo del pene. Las fibras aferentes que conducen los impulsos hacen sinapsis en la parte baja de la medula espinal y desencadenan el flujo eferente. Debe hacerse hincapi, sin embargo, en que los centros cerebrales superiores pueden ejercer, a travs de las vas descendentes, efectos acentuados de facilitacin o inhibicin en las neuronas eferentes. As pues, los pensamientos o las emociones pueden causar ereccin en ausencia completa de estimulacin mecnica del pene; y a la inversa, la ausencia de ereccin (impotencia) puede obedecer con frecuencia a perturbaciones psicolgicas. La capacidad del alcohol para interferirla ereccin se debe probablemente a los efectos que produce en los centros cerebrales superiores.

Eyaculacin Este proceso es fundamentalmente un reflejo espinal pues las vas aferentes son en apariencia idnticas a las que se describieron respecto de la ereccin Cuando el nivel de la estimulacin llega a un pico crtico,.se provoca una secuencia automtica tpica de descarga eferente tanto hacia el msculo liso de los ductos genitales como hacia el msculo esqueltico de la base del pene. La contribucin precisa de las diversas vas es compleja, pero la respuesta general puede dividirse en dos fases: (1) los ductos genitales se contraen a consecuencia de la estimulacin simptica que les llega, vaciando as sus contenidos en la uretra (emisin), y (2) el semen se expele del pene mediante una serie de contracciones musculares rpidas. Durante la eyaculacin se cierra el esfnter de la base de la vejiga de tal manera que el esperma no puede entrar a sta ni puede expulsarse orina. Las contracciones rtmicas del pene durante la eyaculacin van asociadas a un placer intenso, y todo el evento se denomina orgasmo. A la notable contraccin simultnea del msculo esqueltico que se extiende por todo el cuerpo sigue la aparicin rpida de una relajacin muscular y psicolgica. En el orgasmo hay asimismo un marcado aumento de frecuencia cardiaca y presin sangunea. Una vez que ha ocurrido la eyaculacin hay un perodo denominado latente durante el cual no es posible una segunda ereccin; este perodo vara en gran manera y puede ser de horas en hombres completamente normales. El volumen promedio de lquido eyaculado es de 3 ml, y contiene aproximadamente 300 millones de espermatozoides. Sin embargo, la escala de valores normales es extremadamente amplia y actualmente se revalan los conceptos antiguos de la concentracin mnima de espermatozoides requeridos para la fertilidad. Aunque la cantidad es importante, es obvio que la calidad de los espermatozoides constituye otro factor crtico determinante de la fertilidad.

Control hormonal de las funciones masculinas de la reproduccin Virtualmente todos los aspectos de la funcin masculina de la reproduccin estn controlados en forma directa o indirecta, bajo el influjo de la testosterona o de las gonadotropinas de la hipfisis anterior, la hormona estimulante del folculo (FSH) y la hormona luteinizante (LH ). Estas hormonas hipofisiarias recibieron la denominacin con base en los efectos conocidos en la hembra, pero sus estructuras moleculares son exactamente iguales en ambos sexos. (La LH, en el macho, se denomina frecuentemente hormona estimuladora de las clulas intersticiales, ICSH.( La FSH y la LH ejercen sus efectos en los testculos, mientras la testosterona presenta un amplio espectro de acciones no solamente en los testculos sino tambin en los rganos accesorios de la reproduccin, en las caractersticas sexuales secundarias, en la conducta sexual, y en el metabolismo orgnico, en general. Efectos de la testosterona Espermatognesis Para la espermatognesis se requieren en forma indispensable cantidades adecuadas de la hormona esteroide testosterona, y la esterilidad es un resultado invariable de la deficiencia de tal hormona. Las clulas que secretan testosterona se denominan clulas intersticiales; como se observa en la Figura 14-2, se hallan diseminadas entre los tbulos seminferos. Parece probable que los efectos estimulantes de la testosterona en la espermatognesis sean ejercidos en forma local por la hormona que se difunde desde las clulas intersticiales hacia el interior de los tbulos seminferos. La testosterona no es la nica hormona necesaria para la espermatognesis; se requieren asimismo las gonadotropinas hipofisiarias; su relacin con la testosterona la explicaremos ms adelante. rganos accesorios de la reproduccin La morfologa y funcin de todo el sistema conductor masculino, las glndulas que lo tapizan, y el pene, dependen todos ellos de la

testosterona. En el hombre, despus de la extraccin de los testculos (castracin), todos los rganos accesorios de la reproduccin disminuyen de tamao (Figura 14-8), las glndulas reducen notablemente sus tasas de secrecin, y la actividad del msculo liso de los ductos resulta inhibida. La ereccin y la eyaculacin son de ordinario deficientes. Tales defectos desaparecen con la administracin de testosterona.

Conducta La mayor parte de nuestra informacin se ha logrado mediante experimentos realizados con animales distintos de los seres humanos, pero aun por la informacin fragmentaria que tenemos acerca del hombre se duda poco de que el desarrollo y mantenimiento de su impulso y conducta sexuales normales dependan de la testosterona, y de que puedan dificultarse en gran medida por razn de la castracin. Sin embargo, es un error suponer que la conducta sexual masculina desviada deba obedecer, por lo tanto, a la deficiencia o exceso de testosterona. Por ejemplo, los homosexuales masculinos en su mayora (pero no en su totalidad) tienen tasas normales de secrecin de testosterona; aunque la administracin de testosterona exgena puede a veces incrementar en ellos la actividad sexual, sta permanece homosexual. Hasta hoy no se ha establecido una correlacin precisa entre la homosexualidad o la hipersexualidad y el estado hormonal, ya de los hombres, ya de las mujeres. Un punto que ha llegado a convertirse recientemente en tema de enorme controversia es el que se refiere a la posibilidad de que la testosterona influya en otras conductas humanas adems de la del sexo, es decir, se quiere saber si existen diferencias inherentes al hombre o a la mujer, o si las diferencias observadas en la conducta son todas condicionadas en forma social. Se duda poco de que las diferencias biolgicas basadas en el sexo existan en otros mamferos; la conducta que quiz mejor se haya estudiado es la de la agresin, la cual es evidentemente mayor en los machos, y depende de la testosterona. Es obvia la dificultad de responder a tales inquietudes en relacin con los seres humanos, pero los esfuerzos actuales por despojar tales incgnitas tratan de sujetarse al control cientfico. Caractersticas sexuales secundarias En el mundo animal las caractersticas sexuales secundarias se escalonan desde las exticas danzas de galanteo de las salamandras hasta la melena del len y las astas del ciervo. En- muchas especies son importantes para las funciones sexuales normales; las astas utilizadas en la competencia por la hembra y la voz profunda e impresionante del sapo son tan slo dos ejemplos de los millares que existen. En el hombre, virtualmente todas las caractersticas secundarias masculinas obvias dependen de la testosterona. Por ejemplo, un cuerpo de hombre castrado antes de la pubertad no desarrolla barba ni vello axilar o pbico. Un descubrimiento extrao que no se ha logrado explicar es el hecho de que la calvicie, aunque en parte determinada genticamente, no ocurre en los hombres castrados. Otras caractersticas sexuales secundarias que dependen de la testosterona son la profundizacin de la voz (originada en el crecimiento de la laringe), la contextura de la piel, la secrecin espesa de las glndulas sebceas de la piel (lo cual

predispone al acn), y el patrn masculino de distribucin de los msculos y la grasa. Esto nos conduce a un campo de efectos de la testosterona descritos normalmente como efectos metablicos generales, muy difciles de separar de las caractersticas sexuales secundarias. Es obvio que los cuerpos de los hombres y de las mujeres (aun exceptuando los senos y los genitales externos) tienen apariencias muy diferentes; las curvas de la mujer se deben en gran parte a la distribucin femenina de la grasa, especialmente en la regin de las caderas y en la parte baja del abdomen, sin que tal diferenciacin falte en los miembros.. La castracin del macho desarrolla gradualmente este patrn; y lo pierde, por el contrario, una mujer tratada con testosterona. Una segunda diferencia muy evidente es la de la masa del msculo esqueltico; la testosterona ejerce un efecto acentuado en el msculo esqueltico que lo lleva a aumentar su tamao. La relacin general de la testosterona con el crecimiento general del cuerpo ya se explic en el Captulo 13. Mecanismo de accin de la testosterona El hecho de que la testosterona ejerza efectos de tan extraordinaria amplitud no debe opacar lo que parece ser un denominador comn, a saber, que su accin principal es la de promover el crecimiento. La testosterona, como otras hormonas esteroides, acta en el ncleo celular para promover separada o conjuntamente la trascripcin o traduccin de la informacin gentica, pero no se conocen an los mecanismos precisos. Ms an, nos queda todava el problema de explicar la especificidad de la accin, o sea, el hecho de que slo ciertos tipos de clulas responden a la testosterona y, en ese caso, de manera cualitativa y cuantitativa diferente. Finalmente, se ignora por completo la forma en que se afecta la conducta. La testosterona no es una hormona nicamente masculina. La testosterona y las sustancias a ella similares, es decir, los andrgenos, pueden encontrarse en la sangre de mujeres normales. En la mujer, el sitio de produccin es ante todo la glndula suprarrenal, la cual aporta asimismo algunos andrgenos en el hombre. La cantidad y poder de los andrgenos secretados por la glndula suprarrenal son de ordinario reducidos. Estos andrgenos desempean varios papeles importantes en la mujer, especficamente la estimulacin del crecimiento general del cuerpo (Captulo 13) y el mantenimiento del impulso sexual. En varios estados patolgicos, la suprarrenal femenina puede secretar cantidades anormalmente Wandes de andrgeno, las cuales producen un marcada virilismo; desaparece la distribucin femenina de la grasa, aparece la barba juntamente con la distribucin vellosa del cuerpo, la voz baja de tono, se ampla la masa del msculo esqueltico, crece el cltoris (homlogo del pene masculino), y los senos decrecen en tamao. Estos cambios ilustran la dependencia de las caractersticas secundarias respecto de la hormona sexual. Se sigue asimismo la esterilidad. Hipfisis anterior y control hipotalmico de la funcin testicular La FSH y la LH son esenciales para la normalidad de la espermatognesis y secrecin de testosterona. Despus de la extraccin de la hipfisis anterior, los testculos disminuyen notablemente de peso, y cesan casi por completo la espermatognesis y la secrecin de testosterona. La FSH estimula directamente la espermatognesis, mientras la LH estimula la secrecin de testosterona, pero por requerirse tambin la testosterona para la espermatognesis, es obvio que la LH resulta indirectamente comprometida en este proceso. No queda completa la exposicin acerca de la hipfisis anterior sin la inclusin del hipotlamo. Como se explic en el Captulo 7, todas las hormonas de la hipfisis anterior estn bajo el control de factores liberadores secretados por reas discretas del hipotlamo, los cuales llegan a la hipfisis por los vasos sanguneos del sistema porta hipotlamo hipofisiario. Este estmulo es esencial para la funcin sexual ya que la destruccin de las reas hipotalmicas pertinentes detiene la espermatognesis y reduce notablemente la secrecin de testosterona. La Figura 14-9 resume las relaciones del hipotlamo, hipfisis anterior, y testculos. Qu controla la secrecin de los factores hipotalmicos de liberacin de la FSH y LH? Se sabe que la testosterona ejerce una inhibicin de retroalimentacin negativa de la secrecin de LH a travs tanto de la hipfisis anterior como del hipotlamo. La testosterona tiene menos efecto en la secrecin de la FSH, yen la actualidad se ignora la forma precisa en que los testculos ejercen su inhibicin de retroalimentacin negativa respecto de dicha secrecin. La

solucin de este ltimo problema no es algo de mero inters acadmico, dado que un agente que inhibe tan slo la FSH y no la LH, constituira un anticonceptivo masculino ideal. Se bloqueara la espermatognesis pero no la secrecin de testosterona. Como se recalc en el Captulo 7, tales retroalimentaciones ngativas son nicamente factores que modifican pero no controlan en forma primordial la secrecin. Recurdese que las clulas hipotalmicas que producen los factores liberadores son clulas nerviosas; nos queda la generalizacin de que estas clulas nerviosas secretan sus factores liberadores, o como resultado de alguna automaticidad inherente, o como consecuencia de los estmulos que llegan a ellas a travs de las conexiones sinpticas con otras neuronas. Es importante darse cuenta de que a pesar del evento del desencadenamiento, la secrecin de los factores liberadores para la LH y la FSH procede, durante la vida adulta del macho, probablemente de una manera normal, a una tasa ms o menos fija y continua; segn esto, fa liberacin deFSH y LH,la espermatognesis, y la secrecin de testosterona ocurren tambin a ritmos relativamente invariables. Esto no es lo comn tratndose de sistemas hormonales y, lo que es ms importante, difiere totalmente de los grandes desplazamientos cclicos de actividad, tan caractersticos de las hormonas femeninas de la reproduccin. En este punto no sobra, sin embargo, una palabra de cautela porque los trabajos recientes llevados a cabo con mamferos no-primates han indicado que los niveles de testosterona pueden hacerse variar en respuesta a diversos estmulos sexuales y sociales; no se sabe qu cabida tengan en el hombre tales estudios.

SECCION B FISIOLOGIA FEMENINA DE LA REPRODUCCION

A diferencia de la produccin continua de esperma por parte del macho, la maduracin y liberacin de la clula germinal femenina, el vulo, son cclicas e intermitentes. Este patrn es valedero no slo respecto del desarrollo del vulo sino tambin de la estructura y funcin quiz de todo el sistema femenino de la reproduccin (Figura 14-10). En los seres humanos y otros primates estos ciclos se denominan ciclos menstruales. Funcin ovrica El ovario humano, como el testculo, tiene una doble finalidad: (7) produccin de los vulos, y (2) secrecin de las hormonas sexuales femeninas, el estrgeno y la progesterona. Crecimiento del vulo y el folculo Obsrvense en la Figura 14-11, corte transversal de un ovario extrado a un mono rhesus, las numerosas agrupaciones celulares discretas conocidas como folculos primordiales. Cada folculo est compuesto de un vulo rodeado de un estrato individual de clulas achatadas. Se calcula que al momento de nacer, los ovarios humanos normales contienen unos 400.000 de tales folculos, sin que aparezcan unidades nuevas con posterioridad al nacimiento;, as pues, en contraste marcado con el macho, la hembra recin nacida tiene ya la totalidad de las clulas germinales que ha de poseer. nicamente unas pocas, tal vez 400, estn destinadas a alcanzar la madurez completa durante su vida sexual activa. Todas las dems se degeneran a partir del momento de nacer, de tal manera que hacia la iniciacin de la menopausia quedan, si acaso, unas pocas. En consecuencia los vulos

que son liberados hacia el fin de la vida sexual de una mujer son ms antiguos que los liberados inmediatamente despus de la pubertad; algunos han opinado que ciertos defectos congnitos comunes entre los hijos de mujeres maduras son consecuencia de los cambios que los aos causan en el vulo. En la Figura 14-11 hay todava un gran nmero de folculos primarios, principalmente en la periferia del ovario, pero hay asimismo una gran cantidad de folculos maduros en etapas diferentes de desarrollo. El desenvolvimiento del folculo se caracteriza por un aumento del tamao del vulo y una proliferacin de las clulas que rodean el folculo. El vulo llega a separarse de las clulas foliculares mediante una membrana gruesa, la zona pelcida, la cual

se forma probablemente de clulas foliculares. Al crecer el folculo, se forman nuevos estratos celulares, no slo por mitosis de la clulas foliculares originales sino tambin debido al crecimiento de clulas ovricas especializadas de tejido conjuntivo. Cuando el folculo llega a cierto dimetro, empieza a formarse un espacio lleno de lquido, el antrum, entre las clulas foliculares, a consecuencia del lquido que ellas secretan. No sabemos mediante qu mecanismos se estimula el desarrollo de ciertos folculos primarios, mientras la mayora, carente de estimulacin, se degenera sin alcanzar jams una etapa de crecimiento. Por el tiempo en que empieza a formarse el antrum, el vulo ha alcanzado la plenitud de su tamao. A partir de este momento, el folculo crece debido en parte a la proliferacin celular folicular continuada, y en parte a la expansin del antrum. Finalmente, el vulo rodeado por la zona pelcida y un estrato fino de clulas foliculares ocupa una cresta fina que se proyecta hacia el interior del antrum. Este llega a ser tan grande que la pared delgada del folculo completamente maduro se hincha en realidad, y en esa forma sobresale de la superficie del ovario. La ovulacin ocurre cuando la pared de la parte hinchada se rompe y el vulo, rodeado ceidamente por la zona pelcida y por las clulas foliculares, es arrastrado fuera del ovario por el lquido antrl (Figura 14-12). Muchas mujeres experimentan grados diversos de dolor abdominal a mitad de sus ciclos menstruales, lo cual se ha considerado comnmente como irritacin abdominal inducida por la entrada de los contenidos foliculares durante la ovulacin. Segn la evidencia reciente acerca del tiempo preciso de la ovulacin, dicho concepto que temporalmente goz de buena acogida, puede resultar errado, sin que se conozca la causa de tal incomodidad. En el ovario de la mujer adulta, hay siempre varios folculos que contienen antrum, y cuyos tamaos varan; pero durante cada ciclo, lo normal es que slo un folculo llegue a la madurez completa ya descrita, cuyo proceso requiere aproximadamente dos semanas. Todos los dems folculos antrales parcialmente madurados sufran la degeneracin en alguna etapa de su crecimiento, sin que se conozca el mecanismo del caso. Ocasionalmente (o sea, en una proporcin que oscila entre el 1 y el 2 por ciento de todos los ciclos), dos o ms folculos llegan a la madurez, y la ovulacin puede ser de ms de una unidad. Esta es la causa ms comn de los nacimientos mltiples; en tales casos se trata de hermanos no-idnticos o fraternales. Divisin del vulo Un aspecto esencial del desarrollo del vulo es su patrn de divisin celular. Los vulos presentes en el momento de nacer son el resultado de numerosas divisiones mitticas ocurridas durante la vida intrauterina. Despus del nacimiento no ocurre divisin ulterior alguna exactamente hasta antes de la ovulacin, momento en el cual se divide el vulo maduro que est a punto de ser liberado. Esta divisin es meitica y anloga a la divisin del espermatocito primario porque cada clula hija recibe tan slo 23 cromosomas, en sola clula retiene virtualmente todo el citoplasma, mientras la lugar de los habituales 46. En esta divisin, sin embargo, una otra es apenas pequea y rudimentaria. De esta manera, el

vulo que ya ha alcanzado la plenitud de su tamao pierde la mitad de los cromosomas pero casi nada de su citoplasma rico en nutrientes. Despus de la ovulacin (ciertamente despus de penetrar el espermatozoide), se produce en el oviducto (tubo de Falopio) una segunda divisin celular, de acuerdo al patrn mittico ordinario, y las clulas hijas retienen cada una 23 cromosomas. Y aqu tambin, una de las clulas hijas retiene casi la totalidad del citoplasma. El resultado neto consiste en que cada vulo primitivo es capaz de producir tan slo un vulo maduro fecundable (Figura 14-13); por el contrario, cada espermatocito primario produce cuatro espermatozoides viables. Formacin del cuerpo lteo Despus de la ruptura del folculo y descarga del lquido antral y del vulo, ocurre cierta transformacin dentro del folculo, el cual se rompe y el antrum se llena de lquido parcialmente coagulado. Las clulas foliculares se ensanchan extraordinariamente y se llenan de lpido; la estructura completa de apariencia de glndula, se denomina cuerpo lteo. Si el vulo descargado no es fecundado, esto es, si no ocurre el embarazo, el cuerpo lteo llega a su desarrollo mximo en un tiempo aproximado de 10 das, y luego se degenera rpidamente. Si se, presenta el embarazo, el cuerpo lteo crece y persiste casi hasta terminar aqul. Hormonas ovricas Las hormonas sexuales femeninas secretadas por el ovario son los esteroides, estrgeno' y progesterona. LGs estrgenos son secretados hasta cierto punto por diversos tipos de clula ovrica, pero ante todo por las clulas foliculares (no por el vulo) y por el cuerpo lteo. En cantidades muy reducidas, la progesterona puede ser secretada por las clulas foliculares, pero su fuente principal la constituye el cuerpo lteo. Explicaremos lalisiologa detallada de estas hormonas. Naturaleza cclica de la funcin ovrica La duracin de un ciclo menstrual vara considerablemente de una mujer a otra, y su promedio aproximado es de 28 das. En un ciclo tpico de tal nmero de das, el sangrado menstrual ocurre en el primero de stos, y alrededor del 14 la ovulacin. En trminos de funcin ovrica, el ciclo menstrual puede dividirse por lo tanto en dos fases aproximadamente iguales: (1) la fase folicular, durante la cual se desarrollan tan slo un folculo y un vulo hasta la madurez total y (2) la fase ltea, durante la cual el cuerpo lteo es la estructura ovrica activa. Debe

recalcarse que el da de la ovulacin vara de una mujer a otra, y aun con frecuencia, en la misma mujer, de un mes a otro. Control de la funcin ovrica El patrn fundamental que controla el desarrollo del vulo, la ovulacin, y la formacin del cuerpo lteo es anlogo a los controles descritos con relacin a la funcin testicular, en cuanto las gonadotropinas de la hipfisis anterior, la FSH y la LH, como tambin la hormona sexual gondica, o sea, el estrgeno, desempean papeles de primer orden. Sin embargo, el esquema general es ms complejo en la hembra ya que incluye una segunda hormona gondica importante (la progesterona), y un ciclo hormonal completamente distinto de las estables tasas continuas de secrecin hormonal masculina. A efectos de orientacin, observemos primero los cambios que se producen en las concentraciones sanguneas de las cuatro hormonas participantes durante un ciclo normal de menstruacin (Figura 14-14). Obsrvese que la FSH se encuentra ligeramente ms alta en la parte inicial de la fase folicular del ciclo menstrual, y luego decrece en forma estable durante el resto del perodo, a excepcin de un transitorio pico reducido que se presenta a mitad del ciclo. La LH es completamente constante durante la mayor parte de la fase folicular pero a mitad de ciclo presenta luego una gran intensificacin (de 12 a 24 horas antes de la ovulacin, aproximadamente) seguida de una declinacin lenta y progresiva durante la fase luteal. El patrn del estrgeno es ms complejo. Despus de permanecer ms o menos bajo y estable durante la primera semana (mientras se desarrolla el folculo), se eleva hasta alcanzar un pico exactamente antes de iniciarla HL su intensificacin. Tal pico es seguido de una cada, un segundo pico (debido a la secrecin por parte del cuerpo lteo), y finalmente, de una rpida declinacin durante los ltimos das del ciclo. El patrn de la progesterona es el ms simple de todos; durante la fase folicular, los ovarios virtualmente no secretan progesterona alguna, pero. poco despus de la ovulacin empieza el cuerpo lteo en desarrollo a secretar progesterona, y desde este momento el patrn de la progesterona es similar al del estrgeno. Esperamos que, despus de esta introduccin explicativa, el lector comprenda la forma en que todos estos cambios se interrelacionan para lograr un patrn autocontrolado. Control del folculo y desarrollo del vulo El crecimiento y desarrollo de los folculos dependen de la hormona estimuladora de los folculos (FSH) y de la hormona luteinizante (LH). Segn esto, el ovario de un animal al cul se le ha extrado la hipfisis presenta numerosos folculos iniciales pero ningn folculo antral tardo. Un segundo requisito para el desarrollo de los folculos es el estrgeno, cuya actuacin puede desarrollarse principalmente en forma local dentro del ovario. El estrgeno es secretado en gran parte por las clulas foliculares con un incremento progresivo que acompaa el ensanchamiento del folculo. Sin embargo, esta secrecin tambin requiere FSH y LH. As pues, como se observa en la Figura 14-15, la FSH y la LH se requieren tanto para el desarrollo folicular normal como para la secrecin de estrgeno.

FIGURA 14-14 Resmen de las concentraciones hormonales plasmticas, eventos ovricos, y cambios producidos en el tero durante el ciclo menstrual. Control de la ovulacin

Si despus de haberle extrado la hipfisis (por causa de alguna enfermedad), se le administran cada da a una mujer cantidades pequeas de FSH y LH, se observan en ella desarrollo folicular normal, maduracin del vulo, y secrecin de estrgeno, sin que ocurra la ovulacin. Si, por otra parte, despus de unos 14 das de esta terapia, se le aplican una o dos inyecciones ms abundantes de LH, se presenta la ovulacin. Esto es precisamente lo que sucede en la mujer normal; el vulo madura durante dos semanas bajo la influencia de la FSH, LH, y el estrgeno, y se desencadena la ovulacin mediante la emisin hipofisiaria rpida y breve de cantidades mayores de LH (Figura 14-16). No es claro el mecanismo especfico mediante el cual la LH causa luego la ovulacin;

Segn la mejor evidencia actual, la hormona induce un aumento en la sntesis de enzimas que catalizan la disolucin qumica de las finas membranas foliculares y ovricas en la prominencia del folculo maduro. As pues, la intensificacin de la LH a mitad de ciclo sobresale quiz como el evento aislado ms decisivo de todo el ciclo menstrual; es su presencia ciertamente la que constituye la diferencia ms notoria entre el patrn femenino de la secrecin hipofisiaria, y el patrn masculino, relativamente invariable. Cul es la causa de la intensificacin de la LH? La explicacin es relativamente simple en los animales que slo ovulan despus de la cpula; se excitan los receptores del tracto genital femenino, y las neuronas aferentes transmiten finalmente estos impulsos al hipotlamo donde son estimuladas las neuronas que secretan el factor liberador de LH. No es lo que ocurre en los seres humanos y en la mayora de los mamferos restantes, ya que la ovulacin sucede en forma regular sin relacionarse cada ciclo con el coito. Dado el papel decisivo de la intensificacin de la LH en la ovulacin, se ha realizado gran cantidad de estudios, pero ha habido siempre serias dificultades en la interpretacin tanto por presentarse en este campo diferencias considerables de una a otra especie como por la dificultad, resuelta hace apenas poco tiempo, de medir con precisin en la sangre las hormonas pertinentes. El punto est muy lejos d aclararse, y aqu presentaremos

lo que ms probablemente parece ser el mecanismo que opera en la mujer. La razn para tratar aqu este problema con cierta profundidad radica en la importancia prctica que implica no slo para las mujeres relativamente escasas en quienes no se produce la ovulacin, sino tambin para toda la poblacin mundial, ya que un conocimiento ms preciso del mecanismo que desencadena la intensificacin normal de la LH podra suministrar la base para mtodos de control de natalidad ms fisiolgicos que aqullos de que se dispone en la actualidad.

Parece muy probable que existan dos centros cerebrales-reguladores cuyas neuronas hagan sinapsis en ltima instancia con las clulas que secretan el factor liberador', de LH. Uno de ellos -el centro "tnico"- se halla localizado en el hipotlamo y ejerce un efecto estimulante continuo en la secrecin del LH-RF(y FSH-RF), cuya magnitud depende del grado de inhibicin de retroalimentacin negativa ejercida por el estrgeno sobre el centro. Es este centro el que controla la secrecin de las gonadotropinas durante todo el ciclo, a excepcin del perodo de intensificacin de la LH a mitad de ciclo. La localizacin del otro centro -el centro "cclico"- es todava incierta, pero se trata probablemente del hipotlamo 0 del rea que est detrs de l: sus neuronas son estimuladas (y no inhibidas, como sucede con el centro tnico) por los niveles altos de estrgeno. Ms todava, este centro cclico es objeto, demarcada inhibicin por parte de la progesterona. Estos hechos explican en forma conveniente la intensificacin de la LH y la ovulacin. Al elevarse rpidamente la secrecin de estrgeno durante la ltima mitad de la fase folicular, su concentracin sangunea se eleva eventualmente en medida suficiente para estimular el centro cclico, el cual mediante sus conexiones sinpticas con las neuronas que secretan LH-RF, causa una intensificacin de la LH, que, a su vez, induce la ovulacin. Por qu no se da sino una intensificacin por ciclo, esto es, por qu el estrgeno elevado que hay en la mayor parte

de la fase luteal no contina induciendo intensificaciones de LH? La respuesta ms probable es la de que a consecuencia de la ovulacin y formacin subsiguiente del cuerpo lteo, inducidas ambas por la intensificacin de la LH, se inicia la secrecin de progesterona, y sta inhibe el centro cclico. Hasta aqu nos hemos ocupado de los efectos que las hormonas sexuales producen en el cerebro. Hay adems buena cantidad de evidencia que refuerza el concepto de que el estrgeno ejerce gran parte de sus efectos de inhibicin y estimulacin en la secrecin de LH, mediante un efecto directo en las clulas hipofisiarias mismas. As pues, los niveles bajos de estrgeno pueden inhibir no slo el centro tnico del .cerebro sino tambin las clulas hipofisaris secretoras de LH. Y a la inversa, los niveles altos de estrgeno estimulan probablemente en forma directa estas clulas hipofisiarias (ampliando tal vez su sensibilidad a la LH-RF), como tambin en forma indirecta a travs del centro cclico. El resultado final es 3 naturalmente el mismo. Control del cuerpo lteo En ciertas especies, por ejemplo, en la rata, es claro que la formacin y mantenimiento del cuerpo lteo dependen de una tercera gonadotropina hipofisiaria, la prolactina. En las mujeres no parece ser ste el caso. La mayora de los entendidos en la materia opinan actualmente que la induccin de la formacin del cuerpo lteo en la mujer depende nicamente de la ovulacin, mientras la formacin misma ocurre en forma autnoma, esto es, sin dependencia alguna de estmulos externos. Una vez que se ha formado, el cuerpo lteo requiere para su mantenimiento cierto estmulo proveniente de la LH (y no de la prolactina), pero es realmente pequea la cantidad de HL requerida. Qu hace degenerar el cuerpo lteo al no presentarse el embarazo? Respecto de este punto, la situacin es nuevamente muy oscura La concentracin sangunea de la LH no presenta disminucin alguna repentina durante la fase luteal tarda, de tal manera que resulta difcil atribuir la regresin a cualquier retiro repentino de la LH. En algunas especies de mamferos, parece que la regresin es inducida en forma activa por alguna sustancia (quiz la prostaglandina) producida por el tero libre de embarazo, pero no parece ocurrir as en la mujer. Existen otras hiptesis, incluyendo la idea de que el cuerpo lteo tiene un perodo vital "incorporado" de 10 a 14 das aproximadamente y de que "se destruye por s mismo", a menos que se lo impida la aparicin del embarazo. Explicaremos la forma en que ste puede impedirlo. Durante su corta vida, el cuerpo lteo secreta grandes cantidades de estrgeno y progesterona. Estas hormonas, particularmente el estrgeno, ejercen una poderosa inhibicin de retroalimentacin negativa (a travs del hipotlamo e hipfisis anterior) de la secrecin tnica de FSH y LH . Segn esto, durante la fase luteal del ciclo, se reduce la secrecin de gonadotropina hipofisiaria, lo cual explica la disminucin de la tasa de maduracin folicular durante esta segunda mitad del ciclo. Con la degeneracin del cuerpo lteo disminuyen las concentraciones sanguneas de estrgeno y progesterona, aumentan la FSH y la LH, y se estimula la maduracin de un folculo nuevo. Resumen Los eventos explicados hasta aqu en esta seccin aparecen resumidos en la Figura 14-14 en que se observan los cambios ovricos y hormonales producidos durante un ciclo menstrual normal, libre de embarazo: 1 Bajo la influencia de la FSH, la LH, y el estrgeno, se maduran tan slo un folculo y un vulo, en 2 semanas aproximadamente. 2 Durante la segunda de estas dos semanas aumenta progresivamente la secrecin de estrgeno por parte de las clulas foliculares y otros tipos de clulas ovricas, bajo la influencia de la LH y la FSH.

3 Durante varios das cercanos a la mitad del periodo, la produccin de LH (y la de FSH, en menor medida) se incrementa en forma acentuada a consecuencia de los efectos estimulantes que producen los altos niveles de estrgeno en el centro cclicoy en la hipfisis. 4 La concentracin alta de LH induce la ruptura de las membranas ovricas foliculares, y ocurre la ovulacin (sin que se conozca el posible papel que desempea la FSH ). 5 La secrecin de estrgeno disminuye durante varios das despus de la ovulacin, debido tal vez en parte a la ruptura del folculo. 6 El folculo roto se transforma rpidamente en el cuerpo lteo, el cual secreta grandes cantidades tanto de estrgeno como de progesterona. 7 La alta concentracin sangunea de estrgeno inhibe la liberacin de LH y F SH, reduciendo en esa forma sus concentraciones sanguneas e impidiendo el desarrollo de un folculo u vulo nuevos durante las dos ltimas semanas del perodo adems la progesterona impide cualquier intensificacin adicional de la LH, mediante la inhibicin del centro cclico. 8 La no-fecundacin conduce mediante mecanismos desconocidos a la degeneracin del cuerpo lteo durante los ltimos das del ciclo. 9 El cuerpo lteo en desintegracin es incapaz de mantener su secrecin de estrgeno y progesterona, y sus concentraciones sanguneas decaen rpidamente. 10 La disminucin acentuada de estrgeno y progesterona sus pende la inhibicin de la secrecin de FSH. 11 La concentracin sangunea de FSH empieza a elevarse, se estimula el desarrollo del folculo y el vulo, y empieza de nuevo el ciclo. Cambios uterinos producidos durante el ciclo menstrual Durante el ciclo menstrual ocurren grandes cambios en la morfologa uterina, los cuales pueden atribuirse completamente a los efectos del estrgeno y la progesterona. El estrgeno estimula el crecimiento del msculo liso uterino (miometrtio) y del epitelio glandular (endometrio) que tapiza su superficie interna. La progesterona acta en el endometrio preparado por el estrgeno para convertirlo en tejido de secrecin activa: las glndulas se enrollan y se llenan con el glicgeno secretado; los vasos sanguneos adoptan la forma de espiral y se hacen ms numerosos; en las glndulas y tejido conjuntivo del tapizado se acumulan diversas enzimas. Todos estos cambios van idealmente encaminados a procurar un ambiente hospitalario para la implantacin de un vulo fecundado. El estrgeno y la progesterona causan asimismo efectos importantes en el moco secretado por la cervix, o primera parte del tero. Bajo la influencia del solo estrgeno, dicho moco es abundante, claro y carente de viscosidad; todas estas caractersticas se hallan en su punto ms alto por el tiempo de ovulacin, y facilitan la penetracin por parte del esperma. Por el contrario, la progesterona hace que el moco cervical se vuelva espeso y viscoso, constituyndose as esencialmente en un "tapn" de obstruccin importante contra la entrada de las bacterias provenientes de la vagina, una proteccin ms para el feto en caso de producirse la concepcin. Los cambios producidos en el endometrio a travs del ciclo menstrual normal deben ser ya de fcil comprensin (Figura 14-14). 1 La disminucin de la progesterona y estrgeno sanguneos, resultante de la regresin del cuerpo lteo, priva al tapizado endometrial altamente desarrollado de su apoyo hormonal; la consecuencia inmediata es la constriccin profunda e los vasos sanguneos uterinos, la cual conduce a la disminucin de suministro de oxgeno y nutrientes. Empieza la desintegracin,

comienza todo el tapizado a descarnar, y se inicial el flujo menstrual, marcando as el primer da del ciclo. 2 Despus del periodo inicial de la constriccin vascular, las arteriolas del endometrio se dilatan, originando de esa manera la hemorragia a travs de las paredes capilares debilitadas; el flujo menstrual consta de esta sangre, mezclada con desecho del endometrio. (La prdida sangunea promedia en cada periodo es de 50 a 150 ml de sangre.) 3 La fase menstrual contina de 3 a 5 das, durante los cuales son bajos los niveles de estrgeno sanguneo. 4 El flujo menstrual cesa al rehacerse el endometrio, y este aumenta luego bajo la influencia de la concentracin creciente de estrgeno sanguneo; este perodo, o fase proliferativa, dura por espacio de 10 das entre la cesacin de la menstruacin y la ovulacin. 5 Despus de la ovulacin y formacin del cuerpo lteo, la progesterona, actuando en armona con el estrgeno, induce el tipo secretorio de endometrio ya descrito. 6 Este periodo, o fase secretoria, se termina con la desintegracin del cuerpo lteo, y queda completo el ciclo. Es evidente que las fases del ciclo menstrual pueden denominarse con base en los eventos ovricos o uterinos. As, la fase folicular ovrica comprende las fases menstrual uterina y Jade proliferacin; la fase luteal ovrica es la misma fase secretoria uterina. El punto esencial est en que los cambios uterinos reflejan simplemente los efectos de las concentraciones sanguneas variables del estrgeno y progesterona a travs del ciclo. A su vez, el patrn secretorio de estas hormonas refleja las interacciones complejas entre el hipotlamo, hipfisis anterior, y ovarios, ya descritas TABLA 14-1 Efectos de los esteroides sexuales femeninos Efectos de los estrgenos 1 Crecimiento de los ovarios y los folculos 2 Crecimiento y mantenimiento del msculo liso y de los tapizados epiteliales de todo el tracto reproductivo Tambin: a Oviductos: b Utero: aumento de motilidad y actividad ciliar aumento de motilidad secrecin de mucus cervical abundante y claro c Vagina: aumento de "cornificacin" (estratificacin de las clulas epiteliales) 3 Crecimiento de los genitales externos 4 Crecimiento de los senos (especialmente de los ductos)

5 Desarrollo de la configuracin corporal femenina: espalda estrecha, caderas amplias, muslos convergentes, brazos divergentes 6 Estimulacin de la secrecin lquida de las glndulas sebceas ("antiacn") 7 Patrn del vello pbico (el crecimiento real del vello pbico y axilar es estimulado por el andrgeno) 8 Estimulacin del anabolismo de las protenas y cierre de la epfisis (en respuesta a la estimulacin de los andrgenos suprarrenales?) 9 Impulso y conducta sexuales (papel de los andrgenos?) 10 Reduccin del colesterol sanguneo 11 Efectos vasculares (deficiencia "fogonazos") 12 Efectos de retroalimentacin en el hipotlamo e hipfisis anterior Efectos de la progesterona 1 Estimulacin de la secrecin por parte del endometrio; tambin induce secreciones cervicales espesas y viscosas

2 Estimulacin del crecimiento del miometrio (en caso de embarazo) 3 Disminucin de la motilidad de los oviductos y el tero 4 Disminucin de la "cornificacin" vaginal 5 Estimulacin del crecimiento de los senos (especialmente del tejido glandular) 6 Inhibicin de los efectos de la prolactina en los senos 7 Elevacin de la temperatura corporal 8 Efectos de retroalimentacin en el hipotlamo e hipfisis anterior Efectos no-uterinos del estrgeno y la progesterona Los efectos uterinos de las hormonas sexuales descritos anteriormente representan tan slo un conjunto de la gran variedad que ejercen el estrgeno y la progesterona (Tabla 14-1); todos estos efectos se estudian en este captulo, y aqu aparecen enumerados como punto de referencia. Los efectos del estrgeno observados en la hembra son anlogos a los de la testosterona observados en el macho, en cuanto el estrgeno ejerce un control dominante en todos los rganos sexuales accesorios y caractersticas sexuales secundarias. La estimuacin estrognica mantiene todo el tracto genital femenino -tero, oviductos, vagina las glndulas que tapizan el tracto, los genitales externos, y los senos. Es responsable de la distribucin femenina del vello del cuerpo y de la configuracin corporal femenina general: espalda estrecha, caderas amplias y las caractersticas "curvas" femeninas, ubicacin resultante de la grasa en las caderas, abdomen, y otros sitios. El estrgeno tiene un efecto anablico mucho menos general en los tejidos no-reproductivos que la testosterona, pero contribuye probablemente a la

aceleracin del crecimiento corporal general durante la pubertad. Finalmente, como ya se explic, el estrgeno se requiere para la maduracin del folculo y el vulo; su aumento de secrecin durante la pubertad, en armona con el de las gonadotropinas de la hipfisis, permite la ovulacin y la aparicin de los ciclos menstruales. Durante el resto de la vida reproductiva de la mujer, el estrgeno contina apoyando a los ovarios, rganos accesorios, y caractersticas secundarias. Dada la notable variacin de la concentracin sangunea a travs de todo el ciclo, en todas estas funciones dependientes se presentan cambios asociados, entre los cuales se destacan las manifestaciones uterinas.

Lo mismo que la testosterona, el estrgeno acta sobre el ncleo celular, y su mecanismo bioqumico de accin parece hallarse al nivel de los genes mismos. Debe advertirse que el estrgeno no es una hormona nicamente femenina. Cantidades reducidas y ordinariamente insignificantes de estrgeno son secretadas por las clulas suprarrenales masculinas y por las intersticiales testiculares (Figura 14-17), siendo probablemente las ltimas responsables del ensanchamiento mamilar muy comnmente observado en los jvenes, durante la pubertad; en apariencia, las clulas intersticiales liberan en su rpido desarrollo cantidades significativas de estrgeno juntamente con las cantidades mucho mayores de testosterona. La progesterona se halla en cantidades considerables nicamente durante la fase luteal del ciclo menstrual, y sus efectos no son de tanta amplitud como los del estrgeno, siendo los cambios endrometriales los ms sobresalientes. La progesterona ejerce tambin efectos importantes en los senos, oviductos, y msculo liso uterino, cuya importancia se expondr ms adelante. Una propiedad interesante de la progesterona es su capacidad de elevar la temperatura corporal, aparentemente por medio de un efecto directo causado en el hipotlamo. El fenmeno sirve de indicador til aunque rudimentario, del tiempo de la ovulacin, ya que el aumento de secrecin de progesterona asociado con la formacin del cuerpo lteo hace que la temperatura corporal se eleve ligeramente y permanezca elevada durante la fase luteal. La progesterona causa asimismo cierta transformacin de las clulas que tapizan la vagina, y el examen microscpico de algunas de estas clulas proporciona otro indicio de que la ovulacin se ha presentado o no. Respuesta sexual femenina

Hasta hace muy poco tiempo, el tab de la respuesta sexual sobre todo en el caso de la mujer era tan marcado que no se lograba progresar en la investigacin cientfica objetiva, pero tal punto es actualmente objeto de estudio y es de esperarse que los conocimientos avancen rpidamente. La evidencia actual indica que la respuesta femenina al coito es muy similar a la masculina en cuanto se caracteriza por una notable vasocongestin y contraccin muscular de muchas reas del cuerpo. Por ejemplo, la creciente excitacin sexual se asocia con un abultamiento de los senos y ereccin de los pezones, a consecuencia de la contraccin de los filamentos musculares que hay en ellos. Durante el coito, la mucosa vaginal se congestiona considerablemente y trasuda un lubricante viscoso. Los sitios principales de la sensacin sexual femenina son la vagina y el rea de los genitales externos que se encuentran inmediatamente encima de la abertura vaginal, particularmente el cltoris (Figura 14-10). Esta caa pequea es homloga al pene y est compuesta principalmente de tejido erctil y dotada de gran cantidad de terminaciones nerviosas sensitivas. Durante la excitacin sexual, el cltoris se pone erecto en forma muy similar al pene, y su masaje durante el coito constituye una fuente primordial de tensin sexual. Segn las recientes observaciones directas de la funcin clitoral durante el apareamiento humano, resulta infundada la mayor parte de la informacin que se encuentra en los manuales sexuales de todo expendio de revistas, los cuales dedican casi invariablemente captulos enteros a ensearle al hombre la manera de mantener el contacto del pene con el cltoris durante el coito. En efecto, durante la mayor parte de ste, la posicin del cltoris erecto excluye completamente el contacto del pene, y el masaje se mantiene automticamente en forma indirecta mediante el movimiento que el pene causa en los labios, los cuales tocan el cltoris. La etapa final de la excitacin sexual femenina puede ser el proceso del orgasmo, como sucede en el macho; si no se presenta el orgasmo, hay una resolucin lenta de los cambios fsicos y de la excitacin sexual. En la hembra no se da el equivalente de la eyaculacin masculina pero a excepcin de esto, las correlacionadas fsicas del orgasmo son muy similares en ambos sexos: hay un aumento repentino en la actividad del msculo esqueltico, la cual compromete casi todas las partes del cuerpo, y sigue luego una relajacin rpida; crecen la frecuencia cardaca y la presin sangunea; la contraparte femenina de la contraccin genital masculina es la contraccin rtmica y transitoria de la vagina y el tero. Desde el punto de vista psicolgico, la mujer siente un instante repentino de liberacin seguido inmediatamente de una conciencia intensa de sensacin clitrica y plvica de radiacin hacia arriba, descrita frecuentemente como apertura hacia arriba. Se presenta finalmente una sensacin de tibieza y relajacin. Lo mismo que en el hombre, los mecanismos que sustentan estos elementos fsicos y psicolgicos de la respuesta sexual permanecen virtualmente ignorados. Una inquietud imporante es la de saber si el orgasmo femenino desempea un papel importante en la seguridad de la fecundacin. Se crea, anteriormente que las contracciones femeninas orgsmicas podan suministrar una succin que atrajera el esperma sacndolo de la vagina; parece claro actualmente sin embargo; que las contracciones uterinas son por el contrario expulsivas (como en el trabajo). (En una seccin posterior se trata el problema del transporte del esperma dentro del tracto genital femenino.) Un interrogante final relacionado con la respuesta sexual femenina es el del impulso sexual. Por incongruente que parezca, el deseo sexual en la mujer adulta depende ms delos andrgenos que del estrgeno. As pues, la libido no se altera de ordinario por la extraccin de los ovarios (o por su anlogo fisiolgic, la menopausia). Por el contrario, el deseo sexual se reduce en gran manera mediante la adrenalectoma, ya que tales glndulas son en la mujer la fuente principal de andrgenos. Finalmente, las mujeres a las cuales se les administran grandes dosis de testosterona (para el tratamiento del cncer en los senos) experimentan por lo general un gran aumento en el deseo sexual. Completamos as la visin general de la fisiologa reproductiva normal de la mujer libre de embarazo. Al inspeccionar a travs de este laberinto, se olvida fcilmente la funcin primordial atendida por todo el sistema, a saber la de la reproduccin. Segn esto, debemos regresar

ahora al vulo maduro que dejamos libre en la cavidad abdominal, encontrarle un compaero, y seguirlo a travs del embarazo, parto, y lactancia. Enbarazo Despus de la eyaculacin en la vagina, los espermatozoides viven aproximadamente 48 horas; despus de la ovulacin, el vulo permanece frtil de 10 a 15 horas. Como consecuencia neta, para que el embarazo ocurra debe realizarse el coito a lo sumo 48 horas antes o 15 horas despus de la ovulacin (son nicamente cifras de promedio, y es probable que haya una variacin considerable en el tiempo de supervivencia tanto de los espermatozoides como del vulo). Sin embargo, aun estos cortos lmites de tiempo son probablemente demasiado amplios ya que los vulos ms viejos, aunque frtiles, presentan despus de la fecundacin cierta variedad de mal funcionamiento que origina frecuentemente su muerte rpida. Parece bastante seguro que los ovuladores reflejos, como el conejo, son mucho ms eficientes que los seres humanos en lo que a viabilidad de la preez se refiere. Transporte del vulo En la ovulacin, el vulo es sacado a la superficie del ovario, y su primera misin es la de lograr la entrada al oviducto. El extremo de ste tiene proyecciones largas en forma de dedo, tapizadas de epitelio ciliado (Figura 14-10). Durante la ovulacin, el msculo liso de estas proyecciones las hace deslizar por encima del ovario mientras los cilios golpean en ondas hacia el interior del ducto; estos movimientos succionan inmediatamente el vulo hacia la parte interna cuando sale del ovario y lo inician en su viaje hacia el tero. La adaptabilidad funcional de este sistema ha sido sorprendentemente demostrada por el hecho de que las mujeres que slo poseen un ovario y un oviducto, localizado ste en el lado opuesto de aqul, por ejemplo, ovario derecho y oviducto izquierdo, pueden quedar embarazadas. Una vez en el oviducto; el vulo se desplaza rpidamente durante varios minutos, impelido por los cilios y por las contracciones de la cobertura del msculo liso del ducto; las contracciones disminuyen pronto, y el desplazamiento del vulo se hace tan lento qu gasta varios das para llegar al tero. La fecundacin debe ocurrir por lo tanto en el oviducto, dado el reducido perodo vital del vulo no-fecundado. En este aspecto el efecto inhibitorio de la progesterona sobre e msculo liso del oviducto es probablemente de importancia considerable en cuanto el desplazamiento del vulo a travs del oviducto sera de otra manera demasiado rpido. El estrgeno, por el contrario, ampla la motilidad del oviducto en tal forma que, durante la fase luteal, el grado real de motilidad representa una interrelacin sutil entre los efectos opuestos de los esteroides sexuales.

Transporte de los espermatozoides El transporte de los espermatozoides al sitio de fecundacin, dentro del oviducto, es tan rpido que los primeros llegan en 30 minutos a partir de la eyaculacin. Esto sucede con tal rapidez que no parece obedecer a la mera motilidad de los espermatozoides; el movimiento producido por la cola del espermatozoide es probablemente esencial tan slo para las etapas finales de acercamiento y penetracin en el vulo. El acto mismo del coito proporciona cierto mpetu al desplazamiento entre la vagina y el tero por razn de la presin lquida de la eyaculacin y de la accin de bombeo del pene durante el orgasmo. Despus del coito, el mecanismo principal de transporte son las contracciones de la musculatura uterina y del oviducto. Son oscuros an los factores que controlan estas contracciones musculares pero es posible que comprendan ciertos derivados de los cidos grasos (prostagiandinas) del semen que hagan contraer el msculo liso. Si para el lector es difcil imaginar la forma en que el oviducto puede simultneamente desplazar el vulo en una direccin, y ayudarle al movimiento del esperma en direccin contraria, no lo es menos para los fisilogos. La tasa de mortalidad de los espermatozoides durante su viaje es muy alta; de los varios centenares de millones depositados en la vagina, solamente llegan al oviducto unos cuantos millares. Esta es una de las razones principales de la enorme cantidad de espermatozoides en el lquido eyaculado, a

saber, lograr la preez; de all puede originarse la seleccin del espermatozoide ms "adecuado". Adems de ayudar al transporte de los espermatozoides, el tracto femenino de reproduccin ejerce un segundo efecto decisivo sobre ellos, a saber el de darles la capacidad de fecundar el huevo. Aunque, como ya lo dijimos, los espermatozoides adquieren cierto grado de madurez durante su permanencia en el epiddimo, no son todava capaces de penetrar a.la zona pelcida que rodea el vulo sino despus de haber permanecido por algn tiempo en el tracto femenino. Del mecanismo mediante el cual se realiza este proceso denominado capacitacin, se tiene todava muy poco conocimiento. Entrada de los espermatezoides al vulo El espermatozoide realiza su contacto inicial con el vulo presumiblemente por movimiento aleatorio, sin que haya evidencia considerable acerca de la existencia de sustancias qumicas de "atraccin". Despus de hacer contacto, el espermatozoide se desplaza rpidamente entre las clulas foliculares adherentes y a travs de la zona pelcida, liberando de su casquete acrosomtico, y tal vez tambin de otros sitios, enzimas que degradan las conexiones celulares y los enlaces intermoleculares. Una vez que se halla en la travesa de la zona pelcida, el espermatozoide hace contacto con la membrana celular del vulo y, mediante mecanismos desconocidos que implican la fusin de las membranas, pasa lentamente al interior del citoplasma, perdiendo frecuentemente su cola 1 en el proceso. Los ncleos del espermatozoide y el vulo se unen; la clula contiene entonces 46 cromosomas, y la fecundacin queda completa. Sin embargo, la viabilidad depende de que se les cierre la entrada a otros espermatozoides, los cuales inevitablemente impiden el desarrollo del huevo fecundado. Aunque no se conoce el mecanismo, es claro que la entrada a. espermatozoide causa una transformacin qumica notable rpida de la zona pelcida, hacindola impenetrable a otro espermatozoide. El huevo fecundado se halla entonces listo para empezar su desarrollo mientras contina descendiendo por el oviducto hasta el tero. Si no hubiera ocurrido la fecundacin, el vulo sera objeto de desintegracin lenta cayendo normalmente en manos de los fagocitos del tapizado del tero. Rara vez permanece un vulo fecundado en el oviducto, en el cual es posible, sin embargo, la implantacin. Tales embarazos tubales no pueden prosperar por falta del espacio que necesita el feto para crecer, y eventualmente se requiere una intervencin quirrgica. Desarrollo inicial, implantacin, y placentacin Durante la cmoda travesa de 3 a 4 das por el oviducto, el vulo fecundado sufre cierto 2 nmero de divisiones celulares, y despus de llegar al tero, flota libre en el lquido intrauterino (del cual recibe sus nutrientes) por espacio de varios das ms, sometido en todo momento al proceso de la divisin celular Todo este perodo de tiempo corresponde a los das que median entre el 14 y el 21 del tpico ciclo menstrual; as pues mientras el vulo es objeto de fecundacin y desarrollo inicial, el tapizado uterino se halla simultneamente en proceso de preparacin por parte del estrgeno y la progesterona para recibirlo Aproximadamente el da 21 del ciclo, esto es, 7 das despus de la ovulacin, se realiza la implantacin. Para ese entonces el vulo fecundado se ha desarrollado convirtindose en una bola de clulas que rodean una cavidad central recientemente formada, llena de lquido, denominada blastocisto.

La Figura 14-18 presenta un corte de blastocisto; obsrvese la desaparicin de la zona pelcida, evento necesario para la implantacin. La masa celular interna se destina a convertirse en el feto mismo, mientras el tapizado exterior de clulas se est ya diferenciando en clulas especializadas, trofoblastos, las cuales han de constituir las membranas nutrientes destinadas al feto, como ya se explic. Desintegrada la zona pelcida, se ensancha rpidamente el estrato trofoblstico y hace contacto con la pared uterina. Se ha descubierto que las clulas trofoblsticas de los blastocistos extradas del tero son realmente adhesivas, sobre todo en la regin que cubre la masa celular interna; es esta parte la que adhiere al endometrio cuando se produce el contacto, y la que inicia la implantacin (Figura 14-19). Tal contacto inicial induce en alguna forma el desarrollo rpido de los trofoblastos, los cuales liberan enzimas lticas capaces de degradar el tejido endometrial. De esta manera el embrin se abre paso literalmente a mordiscos hacia el interior del endometrio, en el cual queda pronto incrustado (Figura 14-20). Las fuerzas destructoras del estrato trofoblstico desempean una segunda funcin importante: la degradacin de las clulas endometriales, ricas en nutrientes, suministra el combustible metablico y la materia prima al embrin en desarrollo; de tal desecho celular absorbe directamente los materiales el embrin durante este perodo, en absoluta dependencia. Este sistema resulta, sin embargo, adecuado para abastecer al embrin solamente durante las primeras semanas, cuando est todava muy pequeo. El sistema 3 posterior de relevo es la circulacin fetal y la placenta.

La placenta es una combinacin de tejidos fetales y maternos entrelazados que sirve de rgano de intercambio entre la madre y el feto. El estrato trofoblstico que se expande rompe los capilares endometriales, permitindole as a la sangre materna rezumarse hacia los espacios que lo rodean; la coagulacin es impedida por la presencia de cierta sustancia anticoagulante producida por los trofoblastos. Pronto el estrato trofoblstico se extiende a todo el rededor y se proyecta hacia el interior de estas reas rezumadoras (Figura 14-20). Para ese entonces el embrin en desarrollo ha comenzado a enviar al interior de estas proyecciones trofoblsticas vasos sanguneos, que son, en su totalidad, ramificaciones de vasos mayores, arterias y venas umbilicales, las cuales se comunican con las arterias y venas intraembrinicas principales a travs del cordn umbilical (Figura 14-21). Pocas semanas despus de la implantacin, este sistema se encuentra perfectamente establecido, el corazn del feto ha comenzado a bombear sangre, y todo el mecanismo destinado a la nutricin del feto se halla en operacin. Los productos de desecho se desplazan de la sangre fetal, a travs de las membranas de la

placenta, hacia la sangre materna; los nutrientes van en direccin opuesta. Muchas sustancias, tales como el oxgeno y el bixido de carbono, se desplazan por simple difusin pasiva, mientras otras sustancias son acarreadas por mecanismos de transporte activo que operan en las membras de la placenta. Al principio, como ya se explic, las proyecciones trofoblsticas yacen simplemente en los espacios endometriales colmados de sangre, linfa, y cierta cantidad de desecho de los tejidos. Este patrn bsico (Figura 14-21) se mantiene durante todo el embarazo, pero muchas alteraciones estructurales tienen el efecto neto de hacer ms eficiente el sistema; por ejemplo, el estrato trofoblstico se adelgaza, reducindose as la distancia entre la sangre materna y la fetal. Debe destacarse que hay intercambio de materiales entre las dos corrientes sanguneas sin mezclarse realmente la sangre de la madre con la del feto; la sangre materna entra a la placenta a travs de la arteria uterina, se extiende a travs del endometrio esponjoso, y sale luego por las venas uterinas; en forma similar, la sangre del feto nunca sale de los vasos de ste. El sistema es anlogo, en diversos aspectos, al rin artificial descrito en el Captulo 11, y los espacios vasculares sirven de bao a travs del cual pasan los vasos del feto como la tubera de la dilisis. Una diferencia importante consiste en que el transporte activo es un elemento importante de la funcin de la placenta. Ms todava, la placenta debe servirle al embrin no slo de rin sino tambin de tracto gastrointestinal y pulmones. Por ltimo, como se explicar luego, la placenta (probablemente los trofoblastos) secreta varias hormonas de importancia decisiva para el mantenimiento del embarazo. El feto, flotando en su cavidad completamente llena de lquido, y adherido a la placenta mediante el cordn umbilical (Figura 14-22), se desarrolla hasta convertirse en infante viable, en el lapso de los 9 meses siguientes (es frecuente que sobrevivan los nios nacidos prematuramente, a menudo hasta de slo 7 meses). (La descripcin del desarrollo intrauterino sobrepasa los propsitos de este libro, pero se la puede encontrar en cualquier texto comn de embriologa humana.)

FIGURA 14-20 Embrin humano de 11 das completamente implantado en el tapizado uterino. [De A.T. Herting y J. Rock, Carnegie Contrib. Embryol., 29:127 (1941).] Es de gran importancia la sujecin del feto durante estos 9 meses a la influencia considerable de gran cantidad de factores (ruido, sustancias qumicas, etc.) que afectan a la madre. Las

drogas que toma la madre pueden llegar al feto a travs de la placenta, e influir en su crecimiento y desarrollo. El desastre de la talidomida record amargamente hace pocos aos esta realidad, como de nuevo nos la pone hoy de presente el nmero cada vez mayor de nios que, a consecuencia de la herona utilizada por las madres durante la gestacin, presentan los sntomas de retiro de dicha droga. Dos ejemplos ms: el plomo y el DDT cruzan muy fcilmente la placenta; y acerca de los agentes que se encuentran en el ambiente, ignoramos los efectos potenciales. Cambios hormonales producidos durante la gestacin A travs de la gestacin, las estructuras y funciones uterinas especializadas dependen de las altas concentraciones de estrgeno y progesterona en circulacin (Figura 14-23). Durante los 3 primeros meses de gestacin aproximadamente casi todas estas hormonas esteroides son suministradas por el activsimo cuerpo lteo, formado despus de la ovulacin. Recurdese que si no se ha producido el embarazo, dicha estructura de apariencia glandular se degenera dentro de las 2 semanas siguientes a la ovulacin; por el contrario, el crecimiento continuado del cuerpo lteo y la secrecin ininterrumpida de esteroides se asocian con un feto en desarrollo. La persistencia del cuerpo lteo es esencial, dado que se requiere la secrecin continuada de estrgeno y progesterona para mantener el tapizado uterino e impedir la menstruacin (la cual no se presenta durante la gestacin). Ya se mencion la carencia de conocimientos acerca de los factores que hacen degenerar el cuerpo lteo durante un ciclo libre de embarazo; su persistencia durante ste se debe, al menos en parte, a una hormona procedente de la placenta, denominada gonadofropina corinica (CG). Casi inmediatamente despus de empezar su erosin endometrial, las clulas trofoblsticas comienzan a secretar CG hacia la sangre materna. Esta hormona proteica tiene propiedades muy similares a las de la HL aunque es qumicamente diferente. No se sabe qu conduzca a su secrecin, pero la CG estimula poderosamente la secrecin de esteroides por parte del cuerpo lteo. Recurdese que la secrecin tnica tanto de la LH como de la FSH es objeto de fuerte inhibicin por parte del estrgeno (es probable, asimismo, que la CG misma inhiba la liberacin de LH y FSH); por lo tanto, las concentraciones sanguneas de estas gonadotropinas hipofisiarias permanecen extremadamente .bajas a travs de la gestacin; en el transcurso de sta se eliminan por dicho medio el desarrollo folicular ulterior, la ovulacin, y los ciclos menstruales. Por el contrario, la secrecin de CG por parte de la placenta es inhibida en grado mucho menor por estos esteroides. La actividad de la CG, de semejanza considerable con la de la LH, constitua anteriormente la base de la mayor parte de los exmenes de gestacin; la sangre o la orina (en la cual se excreta la CG) contienen ya, hacia el final del primer mes de gestacin de una mujer, suficiente CG para producir reacciones detectables al inyectrsela a animales de prueba, por ejemplo, (1) ovulacin acompaada de la formacin de cuerpos lteos en el ovario de la hembra del ratn, (2) ovulacin en la hembra del conejo, (3) liberacin de esperma por parte del macho de la rana. Estas pruebas han resultado de ser de alta precisin (98 por ciento si la realizacin es apropiada) pero se las est reemplazando en la actualidad por una determinacin qumica rpida y altamente sensible de la CG.

La secrecin de la CG aumenta rpidamente hacia el inicio de la gestacin, llegando a un pico entre los 60 y los 80 das, contados a partir de la terminacin del ltimo perodo menstrual; decae luego con igual rapidez de tal manera que hacia el final del tercer mes ha alcanzado un nivel bajo, pero definitivamente detectable, que permanece ms o menos constante durante el embarazo. En asociacin con tal decaimiento de secrecin de la CG, empieza la placenta misma a secretar grandes cantidades de estrgeno y progesterona. Los aumentos muy acentuados de esteroides sanguneos durante los ltimos 6 meses de gestacin se deben casi totalmente a la secrecin de la placenta. El cuerpo lteo permanece pero la contribucin de la

placenta minimiza su aporte; la extraccin de los ovarios realizada durante los ltimos 6 meses ciertamente no produce efecto alguno en la gestacin, mientras llevada a cabo durante los primeros 3 meses causa la prdida inmediata del feto (aborto) Desde el punto de vista clnico de la secrecin de esteroides por parte de la placenta es importante y til el hecho de que sta a diferencia de los dems rganos del cuerpo que producen esteroides, no es capaz de realizar por s sola la secuencia total de las reacciones que conducen a los esteroides terminados. Tampoco lo son los rganos fetales productores de esteroides, pero los pasos que le faltan al uno se hallan presentes en el otro, y viceversa. Se complementan pues mutuamente la placenta y el feto mediante el transporte de intermediarios que operan entre ellos, con un suministro de compuestos bsicos procedentes de la circulacin materna y la afluencia de esteroides terminados. Es posible por lo tanto, comprobar el bienestar del feto midiendo en la sangre materna las concentraciones de esteroides que se originan principalmente en el feto; un ejemplo es el estrgeno estriol. Por ltimo, este rgano sorprendente no slo produce esteroides y CG sino tambin otras cuantas hormonas. As como la C G imita muy de cerca la actividad de la L H, es muy posible ciertamente que la placenta produzca un conjunto completo de anlogos a las hormonas de la hipfisis anterior. La mejor documentada actualmente es una hormona de efectos muy similares a los que produce la hormona del crecimiento (como tambin la prolactina). Esta hormona puede desempear un papel importante en el mantenimiento de un equilibrio proteico positivo en la madre, movilizacin de grasas con fines energticos, y estabilizacin de la glucosa plasmtica a niveles relativamente altos para satisfacer las necesidades del feto. Muchos de los numerosos cambios fisiolgicos restantes, hormonales y no hormonales, que ocurren en la madre durante la gestacin, tales como el aumento de tasa metablica y apetito, son consecuencias evidentes de las demandas metablicas del feto en crecimiento. De gran importancia es el metabolismo de la sal y el agua a causa de su relacin con la toxemia de la gestacin. Durante un embarazo normal se aumentan considerablemente el agua y el sodio del cuerpo, elevndose en 1 litro aproximado el solo volumen extracelular. En la actualidad parece que el factor principal es la mayor secrecin de renina, aldosterona, y ADH, pero no son claros los mecanismos responsables. Algunas mujeres retienen cantidades anormalmente grandes de lquido, su orina contiene protena, y presentan hipertensin, la cual puede causar convulsiones en caso de alcanzar un nivel considerable. Estos son los sntomas de la enfermedad conocida como toxemia de la gestacin. Dado que por lo comn se la logra controlar mediante la restriccin de la sal, en los Estados Unidos aparece primordialmente en los sectores socioeconmicos ms bajos, a saber, los que carecen de cuidados mdicos adecuados durante la gestacin. A pesar de la asociacin evidente con la retencin de sal, han fracasado las, tentativas de determinar los factores responsables de la enfermedad: por ejemplo, no parece probable que se deba a un papel de la aldosterona, ya que la toxemia de mximo nivel puede presentarse en mujeres adrenolectomizadas. Parto (Salida del nio)

La gestacin humana normal dura unas 40 semanas, aunque muchos nios nacen 1 o 2 semanas antes o despus. La salida del nio, y la consiguiente de la placenta, son producidas por fuertes contracciones rtmicas del tero. En realidad, pasadas unas 30 semanas empiezan a aparecer en el tero contracciones dbiles y poco frecuentes cuya fuerza y frecuencia aumentan gradualmente. Durante el ltimo mes, el total de los contenidos uterinos se desplaza hacia abajo de tal manera que el nio llega a hacer contacto con la salida del tero, o sea, con la cervix. En ms del 90 por ciento de los nacimientos, la cabeza del nio viene hacia abajo y sirve de cua para dilatar el canal cervical. Al comenzar el trance, las contracciones uterinas han alcanzado ya un nivel considerable de coordinacin e intensidad (aunque por lo comn son indoloras inicialmente) y se presentan entonces a intervalos aproximados de 10 a 15 minutos. Durante este perodo o antes, ordinariamente se rompe la membrana que rodea el feto, y el lquido intrauterino sale de la vagina. Cuando las contracciones que empiezan en la parte superior y descienden al tero, crecen en intensidad y frecuencia el canal cervical es impelido a abrirse hasta un dimetro mximo aproximado de 10 cm. En este punto, las contracciones que sin desplazar el feto haban servido tan slo para dilatar la cervix, lo desplazan ahora a travs de la cervix y la vagina. En este momento, la madre, al intensificar la presin abdominal baja, puede ayudarles a las contracciones uterinas a sacar el nio. Los vasos umbilicales y la placenta se hallan todava en funcionamiento, de tal manera que el nio no es an independiente pero pocos minutos despus de la salida los vasos placentales tanto del nio como de la madre se contraen completamente, el total de la placenta se separa de la pared uterina subyacente, y una onda de contracciones uterinas saca asimismo la placenta (el alumbramiento). De ordinario, el proceso total se desarrolla en forma automtica y no requiere intervencin mdica real alguna, pero en un porcentaje reducido de casos, la posicin del nio o algn defecto materno pueden interferir la salida normal. La posicin es importante por varias razones: (1) si el nio no est orientado cabeza abajo, otra parte de su cuerpo est en contacto con la cervix y es generalmente una cua de efectividad mucho menor; (2) por razn de su gran dimetro en comparacin con el resto del cuerpo, si la cabeza viene de ltima, puede encontrar obstculo en el canal cervical, originndose all problemas evidentes al intentar el nio respirar; y (3) si el cordn umbilical queda pisado entre el canal del nacimiento y el nio, pueden comprimirse mecnicamente los vasos umbilicales. A pesar de estas dificultades potenciales, la mayora de los nios que no vienen orientados cabeza abajo nacen normalmente y con poca dificultad.

Qu mecanismos controlan los eventos del parto? Consideremos un conjunto de hechos bien establecidos: 1 El tero est compuesto de msculo liso capaz de contracciones autnomas, y dotado de ritmicidad inherente; ambos mecanismos reciben la ayuda del estiramiento muscular. 2 Las neuronas eferentes que van al tero son de poca importancia en el parto, puesto que la anestesia que se les aplica no interfiere en absoluto la salida. 3 La progesterona ejerce un poderoso efecto inhibitorio en la contractilidad uterina. Poco antes de la salida, la secrecin de progesterona (y estrgeno) decae a veces, debido quiz a los cambios que la "edad" causa en la placenta. 4 La oxitocina, una de las hormonas que libera la hipfisis posterior, es un estimulante de maximo poder respecto del msculo uterino. La oxitocina es liberada en forma refleja en respuesta al estmulo aferente que, de los receptores del tero y, en especial, de la cerviz, va al interior del hipotlamo. 5 El tero embarazado contiene varias prostaglandinas, una de las cuales es un fuerte estimulante del msculo liso uterino; se ha demostrado un aumento de liberacin de esta sustancia durante el trance del parto. Estos hechos pueden organizarse ahora en un patrn unificado, como se observa en la Figura 14-24. Las contribuciones precisas de cada uno de estos factores no estn claras; ms todava, no podemos responder a la pregunta clave: qu factor (si tal es el caso) inicia realmente el proceso? Una vez comenzado, las contracciones uterinas ejercen un efecto de retroalimentacin positiva sobre s mismas mediante la estimulacin refleja de la oxitocina y la facilitacin local de su contractilidad inherente; pero, qu inicia las contracciones? La disminucin de progesterona no puede ser esencial simplemente porque no se presenta en la mayora de las mujeres. Ni es tampoco un requisito la distensin uterina o la presencia del feto, como lo atestigua el hecho notable de que el "trance" tpico empieza por el tiempo esperado en los animales a los cuales se les ha extrado el feto con algunas semanas de anterioridad. Recientemente se ha tratado de descubrirle a la prostaglandina un papel de primer orden pero la evidencia est muy lejos de ser concluyente. Prescindiendo de sus contribuciones relativas

al parto normal, tanto las prostaglandinas como la oxitocina son tiles desde el punto de vista clnico para la induccin artificial del trance.

Lactada Tal vez ningn otro proceso demuestre tan claramente la complicada interrelacin de los diversos mecanismos hormonales de control como la produccin de la leche. El control endocrino ha sido establecido por numerosas investigaciones y observaciones, ninguna de las cuales es ms sorprendente que la de 1910, realizada con unas mellizas siamesas; una de ellas qued embarazada, y ambas lactaron despus del parto. Los senos estn formados de duetos tapizados de epitelio, los cuales convergen a los pezones. Estos duetos se ramifican a travs de todo el tejido del seno y terminan en estructuras de apariencia de saco, tpicas de las glndulas exocrinas, denominadas alvolos. Estos secretan la leche y parecen racimos de uvas con tallos que terminan en los duetos. Los alvolos y los duetos inmediatamente adyacentes a ellos estn rodeados de clulas contrctiles especializadas, denominadas clulas mioepiteliales. Antes de la pubertad, los senos son pequeos y tienen una estructura interna reducida. Con la llegada de la pubertad, el estrgeno y la progesterona actan armnicamente en los ductos y alvolos para producir la arquitectura bsica del seno adulto. Sin embargo, adems de estos esteroides, el desarrollo normal de los senos requiere durante la pubertad prolactina y hormona del crecimiento, secretadas ambas por la hipfisis anterior. Durante cada ciclo menstrual, la morfologa de los senos flucta en asociacin con las cambiantes concentraciones sanguneas de estrgeno y progesterona, pero estos cambios son pequeos en comparacin con el marcado ensanchamiento de los senos que ocurre durante la gestacin a consecuencia de los efectos estimulantes causados por el estrgeno y la progesterona tanto en los ductos como en los alvolos. Son tambin frecuentes, sin duda alguna, el desarrollo in utero de los senos fetales y la produccin de la denominada leche de brujas; este desarrollo infantil es por supuesto transitorio, y desaparece rpidamente cuando, con el parto, el beb se libera de la estimulacin de las hormonas sexuales. La hormona individual ms importante en la promocin de la produccin lctea es la prolactina, procedente de la hipfisis anterior. Sin embargo, a pesar del hecho de elevarse la prolactina y ensancharse notablemente los senos al avanzar la gestacin, no hay secrecin de leche. Qu sucede al momento del parto que permita la aparicin de la lactancia? Los experimentos realizados con otros mamferos han demostrado que la extraccin del feto durante la gestacin realizada sin interferir la placenta no induce la lactancia; por el contrario, la extraccin de la placenta, realizada en cualquier momento de la gestacin avanzada, origina la aparicin de la lactancia. La mayor parte de la evidencia indica que el efecto inhibitorio de la placenta se debe a su secrecin de estrgeno y progesterona que, en gran concentracin, parece inhibir la

produccin lctea mediante una accin directa en los senos. As pues, el parto remueve las fuentes de los esteroides sexuales y asimismo la inhibicin. No se ha clasificado an el estmulo del aumento de secrecin de prolactina durante la gestacin (la estimulacin por parte del estrgeno es slo un factor), pero se conoce bien el factor principal que mantiene la secrecin durante la lactancia: es el estmulo reflejo que va al hipotlamo, partiendo de los receptores ubicados en los pezones, los cuales son estimulados por el amamantamiento (Figura 14-25). Al cesar ste, se interrumpe pronto la produccin de leche que, de lo contrario, puede continuar durante aos. Existe un proceso reflejo final que es esencial para el amamantamiento. La leche es secretada al interior del lumen de los avolos (Figura 14-26), pero dada la estructura de stos el nio no puede succionarla sino despus de desplazarse aquella hacia el interior de los ductos. Este proceso se denomina descenso de la leche y se realiza mediante la contraccin de las clulas mioepiteliales que rodean los alvolos; la contraccin est directamente bajo el control de la oxitocina, la cual es liberada en forma refleja por el amamantamiento (Figura 14-27), 1 exactamente como la prolactina . Muchas mujeres experimentan contracciones uterinas durante la lactancia por razn de los efectos uterinos de la oxitocina. Los centros cerebrales superiores ejercen tambin un influjo importante en la liberacin de la oxitocina: muchas madres lactantes dejan escapar la leche cuando llora el nio. Dado el papel central del sistema nervioso en los reflejos de la lactancia, no sorprende que los factores psicolgicos puedan interferir la capacidad de una mujer para amamantar.

El resultado final de todos estos procesos, la leche, contiene cuatro elementos principales: agua, protena, grasa y el carbohidrato lactosa. Las clulas alveolares mamarias deben ser capaces de extraer la materia prima -aminocidos, cidos, grasos, glicerol, glucosa, etc- de la sangre, y de elaborarla convirtindola en sustancias de peso molecular superior. Estos procesos sintticos requieren la participacin de la prolactina, insulina, hormona del crecimiento, cortisol, y probablemente de otras hormonas una coordinacin admirable. Otro reflejo neuroendocrino importante desencadenado por el amamantamiento es la inhibicin de la liberacin de FSH y LH por parte de la hipfisis, con el consiguiente bloqueo de la ovulacin. En muchas mujeres esta inhibicin es, en apariencia, relativamente corta y un 50 por ciento aproximado de ellas empieza a ovular a pesar de la lactancia continuada. Es comn el embarazo en las mujeres que se consideran seguras por la idea errnea de que el amamantamiento no se asocia con la ovulacin. Control de la natalidad Apenas ltimamente viene considerndose necesario el control de la natalidad, no por motivos personales sino por razn de la supervivencia general de la humanidad. Si no cambian las tasas actuales de natalidad, la poblacin mundial va a expandirse tan rpidamente que a consecuencia de la inanicin y polucin ambiental han de originarse finalmente muertes masivas. Se calcula en 8 millones la poblacin mundial del ao 6000 antes de Cristo. Al iniciarse la era cristina, constaba de unos 250 millones, habindose doblado por lo tanto aproximadamente cinco veces en 6.000 aos. Los 500 millones del ao 1600, era todava una cifra ms o menos baja. La razn principal de este crecimiento de relativa lentitud era la tasa enorme de mortalidad; la mayora de los nios moran durante sus primeros aos, y el promedio de expectativa de vida era an en el ao 1800 aproximadamente de 40 aos. La Figura 14-28 ilustra el crecimiento de la poblacin desde 1650; sta se dobla cada vez con mayor frecuencia, y la prxima duplicacin, a partir de este momento, ocurrir en menos de 50 aos. La poblacin mundial se aumentar de 3.200 a 6.400 millones sin que alcance a preverse lmite alguno. No hay la ms mnima posibilidad de que la ciencia pueda obligar a la tierra a acomodar tales cantidades por un tiempo largo. Slo con una tasa de mortalidad igual a la de natalidad cesara pronto tal duplicacin peridica y se estabilizara la poblacin! El nico modo de evitar dicha catstrofe consiste en reducir la tasa de natalidad. No se trata ya de una decisin puramente personal sino de un problema universal.

FIGURA 14-26 Alvolo de una glndula mamaria de coneja lactante. Las clulas contienen diminutas gotas grasas que, junto con el citoplasma adyancente, son expulsadas al lumen (Adapatado de Bloom y Fawcett.)

La Tabla 14-2 resume los medios posibles de impedir la fertilidad. La presentamos aqu porque sirve para resumir una parte importante de la informacin presentada en este captulo (en la tabla no aparecen hechos nuevos). Respecto de cada posibilidad enumerada existen muchos aspectos de prevencin posible; por ejemplo, la implantacin es extremadamente compleja y requiere una larga secuencia de eventos. As frente a cada posibilidad, la investigacin cientfica gira alrededor de la inquietud: cules son los eventos fisiolgicos normales que hacen posible el proceso, y de qu manera podemos nosotros intervenir para impedirlos? Hasta hace poco tiempo, las tcnicas del control de natalidad (anticoncepcin) eran principalmente aquellas que le impiden al espermatozoide llegar al vulo; diafragmas vaginales, jaleas exterminadoras de los espermatozoides, y condones masculinos. Cada uno de estos mtodos tiene sus aspectos antiestticos y, lo que es ms importante, carecen con frecuencia de efectividad (Tabla 14-3). Otro mtodo de amplia utilizacin es el denominado mtodo del ritmo en el cual las parejas simplemente se abstienen del coito por el tiempo de la ovulacin. Desafortunadamente es difcil determinar ste en forma precisa aun valindose de tcnicas de laboratorio; por ejemplo, la elevacin de la temperatura corporal asociada con la progesterona o el cambio producido en el moco cervical y epitelio vaginal, todos los cuales son indicadores de la ovulacin, ocurren nicamente despus de sta. Dicho problema, en combinacin con la gran variabilidad del tiempo de la ovulacin en muchas mujeres, explica la razn de ser dicha tcnica slo parcialmente efectiva.

FIGURA 14-27 La secrecin de oxitocina y el descenso de la leche estn bajo el control del reflejo de lactancia. Desde 1950, se ha buscado de manera intensiva un mtodo anticonceptivo simple y eficaz, siendo el primer fruto de tales estudios "la pldora" o anticonceptivo oral. Su elaboracin se bas en el conocimiento de que las combinaciones de estrgeno y progesterona inhiben la liberacin de la gonadotropina de la hipfisis, lo cual impide la ovulacin. Los agentes ms comnmente utilizados, por lo menos al principio, eran las combinaciones de una sustancia semejante al estrgeno y otra similar a la progesterona (progestgenos). La pldora se toma durante 20 das de cada mes, interrumpiendo luego durante 5 das; el retiro de los esteroides produce la menstruacin, y el resultado neto es un ciclo menstrual sin ovulacin. El retiro mensual se requiere para eyitar la hemorragia "precipitada" que ocurrira si los esteroides se administraran en forma continua. Otro tipo de rgimen es el denominado mtodo secuencial en qu s administra solamente estrgeno durante 15 das, seguido de estrgeno y progestgeno durante 5 das, y suspender a continuacin ambos esteroides. Como sucede con las pldoras

de combinacin, este rgimen interfiere la secrecin ordenada de las gonadotropinas e impide la ovulacin; no se presenta intensificacin alguna de la HL, debido, al menos en parte, a los niveles constantes de estrgeno esto es, ausencia de una elevacin del nivel del estrgeno que sea capaz de ejercer retroalimentacin positiva. Finalmente, otro tipo de pldora anticonceptiva es el solo progestgeno, administrado ya en forma continua, ya en forma intermitente. Segn los estudios del mecanismo de accin de esta ltima minipldora, como la han llamado, sta no impide de ordinario la ovulacin. Interfiere ms bien otros pasos requeridos para la fertilidad. Recurdese que la progesterona causa un engrosamiento del moco cervical; esto es lo que hacen las pldoras de progestgeno, y probablemente le impiden al esperma la entrada al tero. Ms todava, ya se ha clarificado que todos los anticonceptivos orales tienen efectos mltiples contra la fertilidad. En otros trminos, el medio hormonal requerido para el embarazo normal es tal que estos esteroides exgenos interfieren muchos de los pasos que hay entre el coito y la implantacin del blastocisto. Tomados en forma correcta, son efectivos casi en un 100 por ciento (siendo el porcentaje de la minipldora un poco inferior). Se han registrado efectos laterales, graves tales como coagulacin intravascular, pero slo en un nmero reducido de mujeres; sin embargo, slo el tiempo puede demostrar si finalmente han de aparecer efectos indeseables a consecuencia de la alteracin crnica del equilibrio hormonal normal. Otro tipo de anticonceptivo de alta efectividad (aunque no del 100 por ciento), que ilustra la dependencia del embarazo respecto de las condiciones adecuadas, es el dispositivo intrauterino (Tabla 14-3). La colocacin de uno de estos objetos pequeos en el tero impide el embarazo, interfiriendo aparentemente de alguna manera la preparacin endometrial para la aceptacin del blastocisto.

TABLA 14-2 Posibles medios de prevenir la fertilidad masculina I Interferencia de la supervivencia del esperma a Prevencin del proceso de maduracin en el epiddimo b Prevencin del funcionamiento de las glndulas accesorias 1 Prevencin de la accin del estrgeno en las glndulas accesorias

2 Prevencin de la formacin de secrecin de las glndulas accesorias . 3 Prevencin de la secrecin de las glndulas accesorias para evitar su entrada a la uretra c Creacin de un medio hostil al esperma en el conducto deferente o en la uretra II Interferencia de la actividad de los testculos a nivel de los mismos a Prevencin de la accin del andrgeno en los tbulos seminferos b Prevencin de la accin de la FSH en los tblos seminferos c Prevencin de la divisin del esperma ' III Interferencia de la actividad hipofisiaria a Prevencin de la secrecin de FSH a nivel hipofisiario b Prevencin de la accin del factor liberador de FSH en la hipfisis c Prevencin de la secrecin del factor liberador de la FSH d Prevencin de la inhibicin desconocida de los tbulos seminferos de la secrecin de FSH e Eliminacin de los factores nerviosos centrales extrahipotalmicos requeridos para la actividad normal de la reproduccin Posibles medios de prevenir la fertilidad femenina I Interferencia de la actividad de los ovarios a nivel de los mismos a Prevencin de la iniciacin del crecimiento folicular (ausencia de respuesta al aumento temprano de FSH) b Prevencin de la respuesta a la intensificacin ovulatoria de la LH c Prevencin de la maduracin folicular u ovular (por ejemplo, inhibicin de la divisin meitica) d Prevencin de la formacin del cuerpo lteo e Prevencin de la secrecin ovrica de estrgeno f Prevencin de la secrecin ovrica de progesterona g Prevencin del mantenimiento del cuerpo lteo durante el embarazo temprano II Interferencia de la actividad hipofisiaria a Prevencin de la secrecin de FSH, LH, o de ambas, a nivel hipofisiario b Prevencin de la accin de los factores liberadores en la hipfisis c Prevencin de la secrecin de los factores liberadores d Alteracin de la accin del estrgeno o de la progesterona en el

centro tnico (demasiada o excesivamente poca) e Prevencin de la accin del estrgeno en el centro cclico f Eliminacin de los factores nerviosos centrales extrahipotalmicos

necesarios para la actividad hipotalmica reproductiva normal III Interferencia de la accin del esperma

a Prevencin de la entrada del esperma a la vagina b Prevencin de la entrada del esperma al tero c Prevencin de la entrada del esperma a los oviductos d Creacin de un medio hostil al esperma en la vagina, el tero o los oviductos e Prevencin de la capacitacin del esperma f Prevencin de la entrada del esperma al vulo por- accin en aqul IV Interferencia de la actividad del vulo a Prevencin de la salida de los vulos del ovario b Prevencin de la entrada de los vulos a los oviductos c Creacin de un medio hostil a los vulos en los oviductos d Prevencin de la penetracin del esperma al vulo por accin de ste V Prevencin de la supervivencia del vulo fertilizado a Prevencin de la mitosis en los vulos fertilizados b Alteracin de la migracin a travs de la trompa de Faliopio (muy rpida o muy lenta) c Prevencin de la. implantacin del blastocisto en la pared-uterina d Destruccin o expulsin del embrin despus de la implantacin en la pared uterina e Prevencin de la secrecin de GC por parte de la placenta f Prevencin de la secrecin de esteroides sexuales por parte de la placenta TABLA 14-3 Mtodo Embarazos de 100 mujeres por ao 115 31

Ninguno Ducha

Ritmo Jalea sola Retiro Condn Diafragma Dispositivo intrauterino Anticonceptivo oral correctamente empleado

24 20 18 14 12 5 1 0

La investigacin contina en bsqueda de un mtodo efectivo que reduzca an ms la posibilidad de efectos laterales indeseables, y que sea sin embargo fcil de utilizar. Casi cada uno de los mtodos de la Tabla 14-2 merece que se le haga el seguimiento. Dos productos recientes constituyen medicinas postcoitales: las prostaglandinas y el dietilstilbestrol (DES), semejante al estrgeno. Ambos causan aumento de contracciones del tracto genital femenino, y pueden por lo tanto causarla expulsin del vulo fecundado o hacer imposible la implantacin. El entusiasmo por el DES ha decada ante la posibilidad de que tenga propiedades cancergenas. La prevencin de la fertilidad es de gran importancia, pero la otra cara de la moneda es el problema de la carencia indeseada de fertilidad. Aproximadamente el 10 por ciento de las parejas casadas de los Estados Unidos carecen de fertilidad. La carencia de sta tiene muchas causas unas conocidas, otras desconocidas-; ciertamente la Tabla 14-2 proporciona igualmente una lista de causas posibles de falta de fertilidad. La investigacin cuidadosa de las parejas no frtiles permite a menudo el diagnstico y terapia del problema bsico. SECCION C LA CRONOLOGIA DEL DESARROLLO SEXUAL Determinacin sexual El sexo es determinado por la herencia gentica del individuo, especficamente por dos cromosomas denominados cromosomas sexuales. Con tcnicas apropiadas de cultivo de tejidos, todos los cromosomas de las clulas humanas pueden hacerse visibles; tales estudios han demostrado la presencia de 46 cromosomas, 22 pares de cromosomas somticos y 1 par de cromosomas sexuales. El mayor de los cromosomas sexuales se denomina cromosoma X y el menor cromosoma Y. Los machos genticos poseen un X y un Y, mientras las hembras tienen dos cromosomas X (Figura 14-29). La diferencia gentica entre el macho y la hembra es pues simplemente la diferencia de un cromosoma. Debe ser clara la razn de la distribucin sexual aproximadamente igual de la poblacin (Figura 14-30): la hembra puede aportar solamente un cromosoma X, mientras el macho, durante la meiosis, produce esperma, la mitad del cual es X y la otra mitad Y. Cuando se juntan el espermatozoide y el vulo, el 50 por ciento debe tener XX y el 50 por ciento XY. Es interesante, sin embargo, el hecho de que las proporciones sexuales en el momento del nacimiento no son de 1:1. Hay tendencia por el contrario a una ligera preponderancia de los machos (en Inglaterra, la proporcin de nacimientos de varones, frente a los de mujeres, es de 1,06). Ms sorprendente an es que la proporcin en el momento de la concepcin parece ser mucho ms alta. Por diversos tipos de evidencia se ha calculado que puede haber un 30 por ciento ms de concepciones de varones que de nias. En esto hay varias implicaciones. Primero, debe haber una tasa de mortalidad in utero considerablemente mayor para los varones. Segundo, el espermatozoide "macho", esto es, el XY, debe tener alguna ventaja sobre el "femenino", en su viaje hacia el huevo y fecundacin de ste. Algunos han opinado, por ejemplo, que dado el peso ms liviano del cromosoma Y con relacin al de X, el espermatozoide "macho" puede ser capaz de viajar ms rpidamente. Existen muchas ms teoras pero estamos muy lejos de poder dar una respuesta. Ms an, debe sealarse que las proporciones de concepcin y

nacimiento presentan variacin considerable en las diferentes partes del mundo, y sin duda alguna, en las reas rurales y urbanas del mismo pas. Los mtodos de hacer visibles los cromosomas humanos son realmente difciles. Sin embargo, de manera totalmente accidental, se descubri un mtodo fcil para distinguir entre los cromosomas sexuales; las clulas del tejido femenino (siendo muchas las facilidades que ofrecen las raeduras de la mucosa de la mejilla) contienen una masa nuclear fcil de detectar de la cual se cree que se deriva de una combinacin cromosomtica XX. Se la ha denominado cromatina sexual, y no se la encuentra ordinariamente en las clulas macho. El mtodo ha resultado valedero cuando el sexo gentico es dudoso. La utilizacin de ste y la visualizacin de tejidos de cultivo, mucho ms exigente, han revelado un grupo de anormalidades sexuales genticas, caracterizadas por combinaciones cromosomticas grotescas tales como XXX, XXY, X, y muchas otras. Es oscura la forma en que surgen tales combinaciones, pero el resultado final es generalmente trgico, a saber, el fracaso del desarrollo sexual normal en los aspectos anatmico y funcional. Por ejemplo, los pacientes dotados de un solo cromosoma sexual, un X, no presentan desarrollo gondico alguno; aparentemente se necesitan ambos cromosomas X para el crecimiento ovrico normal durante el desarrollo embriolgico. Diferenciacin sexual No sorprende que las personas de dotacin gentica anormal presenten un desarrollo sexual anormal, pero el estudio cuidadoso ha manifestado tambin la existencia de pacientes dotados de combinaciones cromosomticas normales pero de apariencia y funcionamiento sexual anormales. Por ejemplo, un macho gentico (XY) puede tener testculos y rganos genitales internos femeninos (vagina y tero); tales personas se denominan seudohermafroditas machos. Esta especie de enigma nos lleva al terreno de la diferenciacin sexual, esto es, al proceso mediante el cual el feto desarrollo las caractersticas masculinas o femeninas bajo la direccin de su conformacin gentica. Los genes determinan directamente slo si el individuo ha de tener testculos u ovarios; virtualmente todo el resto de la diferenciacin sexual depende de esta gnada genticamente determinada. Diferenciacin de las gnadas Las gnadas masculinas y femeninas se derivan embriolgicamente del mismo sitio del cuerpo. Hasta la sexta semana de vida no existe diferenciacin alguna de este sitio. Durante la sptima semana, los testculos empiezan a desarrollarse en el macho; en la hembra gentica no ocurre esto, y empiezan a desarrollarse los ovarios algunas semanas ms tarde. La gnada embrinica, testculo u ovario, regula luego el resto del desarrollo sexual del individuo.

Diferenciacin de los rganos genitales internos y externos El feto, en su ms temprana edad, es sexualmente bipotencial en cuanto a sistema interno de ductos y rganos genitales externos se refiere. Durante la diferenciacin, se desarrolla completamente el sistema masculino o femenino de ductos, quedan el contrario apenas como vestigio. En el campo externo se desarrolla en forma similar un pene o un cltoris, y el tejido que lo rodea se funde para llegar a constituir un escroto si se trata del macho, o permanece separado, en calidad de labios, si se trata de la hembra,

Poco tiempo despus del desarrollo gondico empiezan a diferenciarse los ductos y glndulas genitales, y ms tarde an los rganos genitales externos. En muchas especies es posible extraer o lesionar el rea de la cual se derivan las gnadas, sin interrumpir el embarazo. En tal caso, sea cual fuere el sexo gentico, el embrin carente de gnadas desarrolla rganos genitales internos femeninos (tero, vagina, etc.). Se concluye que normalmente la presencia de los testculos en funcionamiento represa el desarrollo del sistema femenino de ductos e induce el desarrollo de los rganos masculinos; por el contrario, no se requiere la presencia de una gnada femenina para el desarrollo de los rganos femeninos. Los testculos ejercen estos efectos mediante la secrecin de una sustancia desconocida (probablemente distinta de la testosterona), la cual acta en el tejido genital en desarrollo. Este concepto de los inductores se aplica virtualmente en todas las reas del desarrollo embriolgico. Un anlisis similar vale para el desarrollo posterior de los rganos genitales externos, a excepcin de que el inductor parece ser aqu la testosterona secretada por las clulas intersticiales, en respuesta a la estimulacin de la gonadotropina corinica procedente de la placenta. Puede realizarse tambin la inversa de este tipo de experimento; la Figura 14-31 presenta un mono genticamente femenino, a cuya madre se le administraron grandes dosis de testosterona durante el perodo crtico del desarrollo de los rganos genitales externos; tiene escroto y cltoris notablemente ensanchado. Volviendo al paciente XY del sistema femenino de ductos, anteriormente descrito, parece razonable sospechar una falla en su funcionamiento gondico durante el perodo de diferenciacin de ductos. Obsrvese que, segn el tiempo de la falla gondica, podran desarrollarse los rganos genitales internos y externos de sexos opuestos.

Diferenciacin sexual del sistema nervioso central Como hemos visto, el hipotlamo masculino y femenino difieren en cuanto en la hembra hay una secrecin cclica del factor liberador de la LH, mientras en el macho hay una liberacin ms bien fija y continua. En los primates (en oposicin a las ratas) parece que esto no refleja diferencia cualitativa alguna en la impronta hipotalmica entre el macho y la hembra; se debe ms bien simplemente al hecho descrito anteriormente de que grandes cantidades de la hormona sexual femenina dominante, o sea de estrgeno, pueden estimular la liberacin de LH mientras la testosterona puede slo inhibirla. Se ha demostrado pues recientemente que la administracin de estrgeno provoca en los monos machos castrados intensificaciones de (aLH, imposibles de distinguir de las que presentan las hembras.

La situacin puede ser completamente diferente respecto de la conducta sexual en cuanto las diferencias cualitativas pueden imprimirse durante el desarrollo; los monos genticamente femeninos a los cuales se les administra testosterona durante su vida tarda in utero presentan, al llegar a la edad adulta, no slo rganos genitales externos masculinizados sino tambin conducta sexual masculina acentuada. Con esto se relaciona la inquietud acerca de la necesidad de exposicin a los andrgenos durante la existencia in utero para l desarrollo de otros patrones de conducta, distintos de los del sexo. Para otros primates la respuesta parece nuevamente ser un s terminante; por ejemplo, una cra de mono femenina virilizada presenta, durante el crecimiento, un alto grado de conducta ldica de tipo macho. La evidencia respecto de los seres humanos es muy escasa; el grupo mejor estudiado es quiz el de 10 mujeres que accidentalmente fueron virilizadas durante su desarrollo tardo in utero porque a sus madres se les administraron hormonas sintticas (para prevenir el aborto) de las cuales se ignoraba entonces que fueran andrognicas. Al momento de nacer, tenan rganos genitales externos masculinos (cltoris ensanchado y escroto vaco fundido) pero rganos genitales internos normales; esto se corrigi quirrgicamente en edad muy temprana y se estudi cuidadosamente su conducta durante los aos siguientes (entre 5 y 15), y se la compar con la de un grupo de control, nivelado con ellas en cuanto fue posible. De las 10 nias, 9 tenan conductas de nios: preferan juguetes en lugar de muecas, actividades al aire libre (subir a los rboles, bisbol, ftbol), jugar con nios, vestir como ellos. Sus niveles altos de consumo de energa fsica y autoafirmacin eran perfectamente anlogos al juego rudo y desordenado de las monas masculinizadas antes de nacer. Estaban mucho ms interesadas en sus futuras carreras y mucho menos en los nios y en el matrimonio. Sin embargo, aunque su inters por

las invitaciones ,y por los amigos se manifestaba retardado, no haba indicio alguno de lesbianismo. Con base en este estudio y otros cuantos semejantes, la conclusin tentativa actual afirma que el factor ms poderoso en la determinacin de la identidad y conducta de gnero lo constituyen las influencias de la experiencia y de la vida social, pero tales influencias juegan con una gama de potenciales que obedecen en alguna forma a la exposicin prenatal a la testosterona (en el caso del varn), o a la ausencia de dicha exposicin (en el caso de la mujer). En resumen (Figura 14-32), es evidente que las secreciones gondicas masculinas desempean un papel crucial en la determinacin de la diferenciacin sexual normal in utero o inmediatamente despus del nacimiento. Poco despus del parto, cuando la gnada est privada de la accin estimulante de la gonadotropina corinica, la secrecin de testosterona se hace muy baja hasta la pubertad, poca en que aumenta de nuevo para estimular los rganos a los cuales haba ayudado anteriormente a diferenciarse. Es probable, por el contrario, que el estrgeno tome poca parte activa en el desarrollo in utero, y que la diferenciacin femenina requiera tan slo la ausencia de secrecin testicular. El estrgeno es naturalmente el agente estimulador de los rganos sexuales femeninos durante la pubertad y la vida adulta. Por ltimo los cromosomas X y Y parecen indicar nicamente si han de desarrollarse testculos u ovarios. Pubertad La pubertad es el perodo de ocurrencia generalmente ubicada entre los diez y catorce aos de edad, durante el cual maduran los rganos de reproduccin, y sta se hace posible. En el varn, los tbulos seminferos empiezan a producir esperma; los ductos genitales, las glndulas y el pene se ensanchan y se hacen funcionales; las caractersticas sexuales secundarias se desarrollan; y se inicia el impulso sexual. Todos estos fenmenos son efectos de la testosterona, y la pubertad es; en el macho, el resultado directo de la aparicin de la secrecin de testosterona por parte de los testculos (Figura 14-33). Aunque durante la vida fetal tarda hay secrecin significativa de testosterona, en los primeros das posteriores al nacimiento desaparecen las clulas intersticiales, y, la secrecin de testosterona se reduce en gran manera hasta la pubertad.

La pregunta crtica es sta: qu estimula la secrecin de testosterona en la pubertad? O a la inversa: qu la inhibe antes de la pubertad? Los experimentos realizados con el. testculo o con el trasplante de la hipfisis en otros mamferos, y los estudios de inyecciones hormonales realizados en el hombre han sealado el hipotlamo como el sitio decisivo del control Antes de la pubertad, el hipotlamo no secreta cantidades significativas de factores liberadores que estimulen la secrecin de FSH y LH (Figura 14-34); privados de estas hormonas gonadotrpicas, los testculos no llegan a producir esperma ni grandes cantidades de

testosterona. La pubertad se inicia mediante una alteracin desconocida de la funcin cerebral, la cual permite la secrecin de los factores hipotalmicos de liberacin para la LH y la FSH; no se conoce an el mecanismo de este cambio. Es interesante el hecho de que los nios que tienen tumores cerebrales u otras lesiones en el hipotlamo o en la glndula pineal pueden tener una pubertad precoz, esto es, maduracin sexual a una edad demasiado temprana, a veces a los 5 aos de vida, pero persiste la controversia acerca de estos "experimentos de la naturaleza". En la actualidad se investiga especialmente el posible papel de la misteriosa glndula pineal en el control de la reproduccin.

El cuadro de la mujer es del todo anlogo al del hombre. Durante la niez, el estrgeno se secreta a niveles muy bajos (Figura 14-17). Segn esto, los rganos sexuales accesorios femeninos permanecen pequeos y carentes de funcionamiento; hay caractersticas sexuales secundarias mnimas y no ocurre la maduracin de vulos. Lo mismo que en el caso del varn, es probable que el letargo prepuberal se deba principalmente a la secrecin deficiente de los factores hipotalmicos deliberacin que controlan la secrecin de FSH y LH, y la aparicin de la pubertad es ocasionada por una alteracin producida en la funcin cerebral que eleva la secrecin de estos factores de liberacin. Durante la pubertad, la produccin de cantidades mayores de factores de liberacin eleva la secrecin de gonadotropinas y estrgeno de la hipfisis. El aumento de estrgeno induce los cambios sorprendentes asociados con la pubertad y, mediante su efecto estimulante en el centro cclico hipotalmico, permite la iniciacin de los ciclos menstruales. La pubertad precoz ocurre tambin en las mujeres; la madre ms joven que se haya registrado dio a luz un nio alentado, de tiempo completo, mediante operacin cesrea, a la edad de 5 aos, 8 meses. Sorprende el hecho de que la luz, que causa un efecto poderoso en la vida sexual de otros animales, ejerce tambin algn efecto en los seres humanos. Las nias ciegas llegan a la pubertad con anterioridad considerable a las nis nrmales, y las azafatas de lneas areas cuyos patrones normales de da-noche se rompen por razn de los prolongados vuelos de jet, tienen tam bin frecuentes irregularidades menstruales. Debe reconcerse que los eventos de maduracin de la pubertad proceden generalmente en una secuencia ordenada, pero las edades en que ocurren pueden variar de un individuo a otro. En los nios, el primer indicio de la pubertad es la aceleracin dei crecimiento de los testculos y del escroto; poco despus aparece el vello pbico, y ms tarde an el vello axilar y la barba facial. La aceleracin del crecimiento del pene empieza a la edad promedio de 13 (sobre un rango de 11 a 14,5 aos), y ha llegado a su plenitud hacia los 15 (13,5 a 17). Pero obsrvese que, por razn del traslapo de los rangos, algunos muchachos pueden estar ya completamente maduros mientras otros, a la misma edad (por ejemplo a los 13,5), pueden hallarse an en la neta etapa prepuberal. Esto puede conducir evidentemente a graves problemas sociales y

psicolgicos. En las nias, la aparicin del brote de los senos es por lo comn el primer evento (edad promedio = 11) aunque ocasionalmente el vello pbico puede aparecer antes. La menarquia o primer ciclo menstrual, es un evento posterior (promedio = 13) que ocurre casi invariablemente despus que ha pasado el pico de la aceleracin total del crecimiento corporal. Los ciclos menstruales tempranos no van de ordinario acompaados de ovulacin de modo que la imposibilidad de concebir se extiende de 12 a 18 meses despus de la menarquia. Uno de los hechos ms sorprendentes en relacin con sta, es el de haberse disminuido durante los ltimos 150 aos, en todos los pases industrializados, la edad en que ella ocurre. En Noruega, por ejemplo, la edad promedio era en 1830 casi de 17,5 aos, mientras hoy es apenas de 13. En este fenmeno puede haber jugado un papel causal importante el mejoramiento de la nutricin, pero es probable que hayan contribuido otros factores hasta hoy desconocidos. Es de imaginarse nuevamente aqu el impacto social y psicolgico de un cambio semejante en los jvenes.

Menopausia

La funcin ovrica declina gradualmente de un pico alcanzado por lo comn antes de la edad de los treinta, pero los problemas importantes, si es que se presentan, no aparecen de ordinario antes de los cuarenta. Las Figuras 14-35 y 14-36 demuestran que la causa de la declinacin es la capacidad decreciente de los ovarios maduros para responder a las gonadotropinas de la hipfisis. La secrecin de estrgeno decae a pesar del hecho de que las gonadotropinas parcialmente liberadas por la inhibicin de retroalimentacin negativa por parte del estrgeno, son secretadas en cantidades mayores. La ovulacin y los perodos menstruales se hacen irregulares y finalmente cesan por completo. Ms all de estos eventos, contina de ordinario alguna secrecin de estrgeno, la cual disminuye poco a poco hasta ser ste inadecuado para mantener los tejidos que de l dependen: los senos y los rganos genitales se atrofian gradualmente; la disminucin de anabolismo proteico causa el adelgazamiento de la piel y de los huesos; sin embargo, el impulso sexual frecuentemente no disminuye, y an puede incrementarse. No son poco comunes las perturbaciones emocionales graves durante la menopausia, y se las atribuye por lo comn, no a un efecto directo de la deficiencia de estrgeno sino a la naturaleza de desarreglo de todo el perodo-la conciencia de haberse terminado la capacidad reproductiva, los fogonazos, etc. Estos, tan tpicos de la menopausia, se originan en la dilatacin de las arteriolas, lo cual causa una sensacin de tibieza y sudoracin acentuada. Se desconoce la razn por la cual la deficiencia de estrgeno causa este efecto. Muchos de los sntomas de la menopausia pueden reducirse mediante la administracin de cantidades pequeas de estrgeno. Otro aspecto importante de la menopausia es la relacin entre el estrgeno y el colesterol plasmtico. Aqul rebaja significativamente ste, y tal efecto u otro relacionado que se opere sobre el metabolismo lpido puede explicar la razn de que las mujeres sufran mucho menos comnmente de arteriosclerosis que los hombres, salvo despus de aparecer la menopausia, cuando la incidencia se hace semejante en ambos sexos. Los cambios producidos por la edad en el hombre son muchos menos drsticos. Iniciadas en la pubertad, las secreciones de testosterona y gonadotropinas de la hipfisis continan a travs de la vida adulta (Figuras 14-33 y 14-34). Una disminucin estable en la secrecin de testosterona durante las dcadas posteriores refleja, en apariencia, un deterioro lento de la funcin testicular. Esta elevacin, de imagen fiel, producida en la secrecin de gonadotropinas, se debe a la disminucin de inhibicin de retroalimentacin negativa procedente de la disminucin de concentracin de la testosterona plasmtica. A pesar de la disminucin significativa, la secrecin de testosterona permanece suficientemente alta en la mayora de los hombres como para mantener el vigor sexual a travs de la vida, y se sabe de casos de fertilidad de hombres de ms de ochenta aos. No hay pues, en general, una cesacin completa de la funcin reproductiva, anloga a la menopausia.

Mecanismos de defensa del cuerpo

Todos los animales dotados de sistema vascular deben ser capaces de reducir a un mnimo la prdida sangunea consiguiente a la lesin vascular. En el hombre, la coagulacin sangunea es tan slo uno de los varios mecanismos importantes de la hemostasis. El mecanismo hemosttico predominante vara con el tipo y nmero de vasos lesionados, y segn la localizacin del dao. Los prerrequisitos bsicos para la hemorragia son (1) prdida de la continuidad vascular, o incremento notable de permeabilidad tal que las clulas puedan rezumarse; (2) presin vascular interna que supere la externa, dado que la hemorragia sucede por flujo masivo. Segn esto, la hemorragia se suspende con la eliminacin de uno de tales requisitos: anulando la diferencia de presin que favorece la prdida sangunea, o bloqueando la parte vascular lesionada. Todos los procesos hemostticos realizan una de tales operaciones. Vamos a exponer la secuencia probable de los eventos que ocurren en la lesin de los vasos pequeos -arteriolas, capilares, vnulas- porque constituyen la fuente ms comn de hemorragia en la vida ordinaria, y asimismo porque los mecanismos hemostticos son de mxima eficiencia en la curacin de tales lesiones. Por el contrario, la hemorragia de una arteria lesionada de tamao grande o mediano no es, por lo comn, susceptible de control por parte del cuerpo, y requiere ayudas bsicas tales como la aplicacin de presin y ligaduras. La hemorragia de una vena es menos peligrosa por razn de la baja presin hidrosttica venosa; la disminucin de presin hidrosttica inducida por la simple elevacin de la parte que sangra puede ciertamente detener la hemorragia. Adems, si la hemorragia venosa va a los tejidos, la acumulacin de la sangre (hematoma) puede aumentar la presin intersticial en medida suficiente como para eliminar el gradiente de presin requerido para la continuacin de la prdida sangunea. Los eventos hemostticos de los vasos pequeos (Tabla 15-1) no se presentan en ordenacin secuencia neta, y antes bien se traslapan en el tiempo y se interrelacionan ntimamente en el aspecto funcional. Las plaquetas desempean un papel decisivo en los cuatro ltimos elementos hemostticos de nuestra-sinopsis. En el hombre, las plaquetas circulantes (Figura 15-1) son corpsculos incoloros mucho ms pequeos que los eritrocitos, y contienen numerosos grnulos. Es difcil saber el nmero de plaquetas individuales que se encuentran en la sangre, dado que tan pronto como se extrae alguna cantidad de sta para estudiarla, aqullas forman agregados que quedan adheridos a las superficies; sin embargo, una cifra aceptada generalmente es la de aproximadamente 250 millones por mililitro de sangre (comprese este dato con otros valores cellares sanguneos que aparecen en la Tabla 15-2). Las plaquetas no son clulas completas puesto que les faltan los ncleos. Se originan en ciertas clulas de gran tamao (megacariocitos) que se encuentran en la mdula sea y son aparentemente partes de su citoplasma, los cuales al desprenderse, entran en la circulacin. No se conocen los factores que controlan la tasa deformacin de las plaquetas. TABLA 15-1 Sinopsis de los eventos hemostticos de los vasos sanguneos pequeos 1 2 3 4 5 6 Contraccin del msculo liso de la pared del vaso lesionado Adhesin del endotelio lesionado Acumulacin de plaquetas para formar un tapn Facilitacin de la vasoconstriccin inicial Coagulacin sangunea, o sea, formacin de un cogulo de fibrina Retraccin del cogulo

Eventos hemostticos anteriores a la formacin del cogulo Contraccin del vaso lesionado Cuando se rompe o lesiona un vaso sanguneo, su respuesta inmediata es la de la constriccin. Tal espasmo es de larga duracin especialmente en las venas y arterias mayores, y puede ser de intensidad suficiente para cerrar en forma total el extremo perforado. Su valor de adaptacin es obvio, pero cul es el mecanismo? Sabemos que tal espasmo inicial es independiente de las plaquetas o del proceso de coagulacin, en general, y no se ha considerado que las sustancias humorales locales se hallen implicadas. Lo ms probable parece ser que la ruptura de la pared vascular estimule directamente en alguna forma el msculo liso o los nervios que llegan a ella.

TABLA 15-2 Cantidad y distribucin de los eritrocitos y clulas blancas en la sangre humana normal Total de eritrocitos = 5.000.000.000 de clulas por mililitro de sangre Total de clulas blancas = 7.000.000 de clulas por mililitro de sangre Porcentaje de clulas blancas totales: Granulocitos polimorfonucleares: Neutrfilos 50-70 Eosinfilos 1-4 Basfilos 0,1 Clulas mononucleares: Monocitos 2-8 Linfocitos 20-40 Restaamiento de las superficies endoteliales

Tal evento ocurre como resultado directo del espasmo inicial que presiona las paredes endoteliales opuestas del vaso hasta juntarlas. Dicho contacto induce una adhesividad capaz de mantenerlas unidas frente a presiones altas an despus de comenzar a desaparecer la vasoconstriccin activa. La lesin misma altera tambin las propiedades de la superficie del vaso y facilita la adhesividad de las membranas averiadas. Es probable que todo este proceso sea de gran importancia nicamente en los vasos mnimos de la microcirculacin. Ocurre asimismo en forma independiente respecto de las plaquetas. Formacin de un tapn de plaqueta El compromiso de las plaquetas en los eventos hemostticos requiere su adhesin a una superficie. Aunque las plaquetas tienen cierta propensin a adherir a muchas superficies extraas o speras, no se unen a las clulas endoteliales normales que tapizan los vasos sanguneos. Sin embargo, la lesin de un vaso rompe el endotelio y expone el tejido conjuntivo subyacente con sus molculas de colgeno'. Las plaquetas adhieren fuertemente al colgeno, y tal adhesin desencadena de alguna manera la liberacin de poderosos agentes qumicos por parte de los grnulos de las plaquetas, incluyendo la adenosina difosfato (ADF). La ADF hace luego que la superficie de las plaquetas adheridas adquiera gran adhesividad, de tal manera que a las plaquetas anteriores se sumen otras nuevas y se construya as( rpidamente por medio de este proceso autoperpetuado (de retroalimentacin positiva) un agregado o tapn de plaquetas. Dicho tapn, en general, puede ocluir vasos pequeos hasta el punto de disminuir o aun detener la hemorragia procedente de ellos, pero en s mismo es relativamente inestable y no puede soportar por largo tiempo las presiones altas de los vasos mayores. Sin embargo, a pesar de su papel de estancador de la sangre, la adhesin de las plaquetas constituye uno de los eventos cruciales de la hemostasis porque, como veremos, la liberacin de las sustancias qumicas de las plaquetas, desencadenada por la adhesin, induce asimismo la vasoconstriccin y la coagulacin sangunea.

Facilitacin humoral de la vasoconstriccin Como hemos visto, el espasmo vascular inicial que sigue a la lesin vascular es una respuesta directa del msculo liso, en s mismo, o de su inervacin. El mantenimiento de la vasoconstriccin en los vasos pequeos se debe, sin embargo, a la liberacin local de serotonina y epinefrina por parte de las plaquetas acumuladas; una y otra son poderosos vasoconstrictores. Esta vasoconstriccin secundaria y prolongada no se presenta, a menos que haya ocurrido la adhesin de las plaquetas y la descarga. granular. Los cuatro primeros eventos de la. hemostasis aparecen resumidos en la Figura 15-2. Coagulacin sangunea: formacin del cogulo A pesar de la participacin de los cuatro mecanismos que acabamos de describir, la coagulacin sangunea constituye en el hombre la defensa hemosttica dominante, como lo atestigua el hecho de que, con pocas excepciones, la hemorragia anormal se asocia con algn defecto de coagulacin. Los defectos netamente vasculares que interfieren los mecanismos hemostticos de precoagulacin ciertamente se presentan, pero slo rara vez constituyen la causa de la hemorragia anormal. El evento que transforma la sangre en un gel slido es la conversin de la protena plasmtica fibringeno en fibrina. El fibringeno es una protena soluble, grande, de forma de caa (de un peso molecular aproximado de 340.000), producida por el hgado, que se encuentra siempre en el plasma de las personas normales. Su conversin en fibrina es catalizada por la enzima trombina.

En esta reaccin, varios polipptidos pequeos de carga negativa se desprenden del fibringeno, dndole as a la gran molcula restante un alto grado de atraccin respecto de las molculas semejantes a ella. Se unen por los extremos y por los lados, y forman fibrina (Figura 15-3). Esta polimerizacin hace que la parte liquida de la sangre adquiera la apariencia de un postre de gelatina. Adems, todos los elementos celulares de la sangre quedan enredados en la malla y contribuyen a su resistencia. Debe destacarse que la coagulacin se debe bsicamente a la fibrina y puede ocurrir en ausencia de clulas sanguneas (a excepcin de las plaquetas). Dado que el fibringeno se halla siempre presente en la sangre, la enzima trombina debe, en circunstancias normales, estar ausente, y su formacin debe ser desencadenada por. una tesin vascular. La generacin de trombina sigue el mismo principio general de la fibrina en cuanto la protrombina, precursor inactivo, es producida por el hgado, y se la encuentra normalmente en la sangre, debindose su conversin en trombina, durante la formacin del cogulo, a la accin enzimtica:

Simplemente hemos retrotrado la pregunta esencial un paso atrs: qu cataliza la conversin de la protrombina en trombina? (Tal es el signo de interrogacin de la ecuacin.) La respuesta consiste en que esta reaccin es catalizada tambin por otro factor plasmtico que, a su vez, es objeto de activacin por parte de otro factor plasmtico el cual... Nos encontramos pues frente a una cascada de factores proteicos plasmticos, cada uno de los cuales es normalmente inactivo hasta que llega a ser activado por el anterior de la secuencia (Figura 15-4). Por ltimo, el factor final de la secuencia es activado y cataliza, a su vez, la activacin de la protrombina, esto es, su conversin en trombina. Debemos sealar que la designacin A y B de nuestro modelo se escogi arbitrariamente para demostrar el principio general. El primero se denomina factor de Hageman y tiene, como se explicar en secciones posteriores, otras cuantas funciones importantes adems de la de iniciar la coagulacin. Cul es el valor de adaptacin de tal cadena? Ciertamente no es anloga a la cadena de transporte de electrones, la cual produce un poco de energa en varios pasos, dado que no ocurre formacin de cogulo alguno hasta el paso final. No tenemos respuesta a tal pregunta. Hay por lo menos una desventaja en cuanto muchos defectos potenciales, ya hereditarios, ya inducidos por alguna enfermedad, pueden bloquear todo el sistema, interfiriendo as la formacin de cogulos. Adems de estos factores proteicos del plasma, para varios pasos se requiere el calcio como cofactor. Sin embargo, la deficiencia de calcio nunca es causa de defectos de coagulacin en el hombre, dado que se requieren tan slo cantidades muy pequeas. Por la Figura 15-4 puede observarse que no hemos respondido la pregunta bsica de qu es lo que inicia la coagulacin. Qu activa la primera protena (factor de Hageman o factor A de la figura) en la secuencia cataltica? La respuesta es: el contacto de esta protena con una superficie vascular lesionada, y ms probablemente con las fibras de colgeno que se hallan debajo del endotelio averiado (como sucede en la aglomeracin de plaquetas). Hemos llegado finalmente al eslabn de conexin entre la lesin vascular y la iniciacin de la coagulacin.

Sin embargo, ni aun la activacin del contacto de este primer factor puede producir la coagulacin en ausencia de plaquetas. Para varios de los pasos de la secuencia cataltica se requiere como cofactor una sustancia fosfolpida expuesta en la superficie de las plaquetas durante su adhesin y aglutinacin. As pues, el evento crtico que inicia la formacin de cogulos es el contacto de la sangre con una superficie lesionada, y esto por dos razones: (1) activa el primer factor de la secuencia de activacin y (2) causa la adhesin de las plaquetas y la exposicin de un cofactor fosfolpido. Un detalle final es el de que la trombina ampla notablemente la adhesin de las plaquetas como tambin su aglutinacin; iniciada pues la formacin de trombina, la reaccin general progresa de manera explosiva, debido al efecto de retroalimentacin positiva de la trombina. Nuestra figura creciente puede ya completarse (Figura 15-5). Todo este proceso ocurre nicamente en forma local en el sitio de la lesin vascular. Cada elemento activo se forma, funciona y se inactiva rpidamente sin diseminarse por el resto de la circulacin. De otra manera, dada la naturaleza de reaccin en cadena, de la respuesta, la aparicin de fosfolpido plaquetario y cualquier otro factor individual activado en la circulacin general inducira la coagulacin masiva extendida a travs de todo el cuerpo. Debe ser clara asimismo la razn de que la sangre se coagule cuando se la extrae del cuerpo y se la coloca en un tubo de vidrio. Esto no tiene nada que ver con la exposicin al aire, como lo supone el vulgo; sucede porque la superficie del vidrio induce precisamente los mismos efectos causados por una superficie vascular lesionada. Una cobertura de silicn demora notablemente la coagulacin mediante la reduccin de la actividad qumica de la superficie del vidrio.

El hgado desempea varios papeles importantes indirectos en el funcionamiento general del mecanismo de coagulacin (Figura 15-6). Primero, es el sitio de produccin de muchos de los factores plasmticos, la protrombina, y el fibringeno, aunque se desconocen los mecanismos reflejos que controlan sus tasas de sntesis. Segundo, las sales biliares producidas por el hgado se requieren para la absorcin gastrointestinal normal de la vitamina K, soluble en los lpidos, la cual es un cofactor esencial en la sntesis heptica de la protrombina y de -los factores plasmticos. Por estas dos razones los pacientes aquejados de una enfermedad heptica o de deficiencia de absorcin gastrointestinal de grasas tienen con frecuencia problemas serios de hemorragias.

Finalmente debe decirse algo acerca de la contribucin de un factor tisular (ms bien que sanguneo) en relacin con la coagulacin. Si se hace una extraccin de casi cualquiera de los tejidos del cuerpo y se inyecta dicho extracto en sangre normal no coagulada, depositada en un tubo cubierto de silicn, la coagulacin se presenta en pocos segundos. La explicacin consiste en que los tejidos contienen una sustancia conocida como tromboplastina tisular que puede sustituir tanto el fosfolpido plaquetario como varios de los factores plasmticos, y as no se requiere ya una superficie anormal para iniciar la coagulacin. Es la llamada va extrnseca de coagulacin, para distinguirla de, la va intrnseca, descrita anteriormente. Su contribucin cuantitativa a la coagulacin intravascular normal no est clara, pero es posible que desempee un papel esencial en la respuesta a muchas infecciones bacterianas, mediante la iniciacin de cogulos intersticiales de fibrina, los cuales pueden bloquear una mayor diseminacin de las bacterias. Esto completa la exposicin de los eventos que conducen a la formacin de cogulos. El evento iniciador es la presencia de una superficie vascular lesionada que induce la adhesin de las plaquetas y la activacin del primer factor plasmtico de la secuencia cataltica, la cual conduce a la generacin de trombina. Para la reaccin general se requieren calcio y un fosfolpido plaquetario. Como paso final, la trombina, mediante accin enzimtica, hace desprender del fibringeno varios polipptidos pequeos, lo cual conduce a la formacin de cogulos por medio de la generacin de filamentos polimerizadores de fibrina. Un defecto o la falta de cualquiera de estos elementos puede inducir la coagulacin inadecuada y la hemorragia prolongada. Retraccin del cogulo Cuando se recoge cuidadosamente la sangre y se la coloca en una probeta de vidrio, la coagulacin ocurre generalmente entre 5 y 8 minutos despus, y todo el volumen sanguneo se presenta como un gel coagulado. Sin embargo, durante los siguientes 30 minutos, ocurre una transformacin sorprendente; el cogulo literalmente se contrae, desalojando el lquido que constitua una gran parte del gel. El resultado final es un cogulo pequeo y duro ubicado en el fondo del tubo, y un gran volumen de suero que flota en la parte superior (el plasma desprovisto de fibringeno se denomina suero). Se hace as ms densa y fuerte la masa de fibrina y clulas atrapadas. En el cuerpo, este proceso se denomina retraccin de los cogulos. Adems de incrementar la resistencia del cogulo, tiene la ventaja de juntar an ms las paredes vasculares adheridas al cogulo. La retraccin del cogulo se debe a las plaquetas. Al formarse alrededor de stas los filamentos de fibrina durante la coagulacin, la masa aglutinada de plaquetas enva a lo largo de ellos seudpodos adherentes. Estos se contraen luego acercando as los filamentos de fibrina y desalojando el suero. Se ha demostrado que las plaquetas contienen protena contrctil de apariencia de actomiosina, y desdoblan ATP durante la retraccin del cogulo. Los diversos papeles que las plaquetas desempean en la hemostasis aparecen resumidos en la Figura 15-7.

El sistema anticoagulante Se ha observado desde hace muchos aos que los cogulos frecuentemente desaparecen despues de permanecer de pie la persona por un tiempo considerable. Sucede asimismo que, en cierta variedad de circunstancias especiales, incluyendo la invasin endometriai por parte de las clulas placentarias fetales, la sangre no llega a coagularse. Tal fenmeno se debe a la enzima proteoltica llamada plasmina, la cual es capaz de descomponer la fibrina, disolviendo as un cogulo. La fisiologa de la plasmina guarda ciertas similitudes sorprendentes con la de los factores de coagulacin, en cuanto circula en la sangre de una manera inactiva que, en forma enzimtica, se convierte en plasmina activa por la accin del factor de Hageman activado, como tambin por la de otras sustancias que se encuentran en el lquido tisular (Figura 15-8). Puede parecer paradjico que la misma sustancia, el factor de Hageman, desencadene simultneamente los sistemas coagulantes y anticoagulantes. De hecho, sin embargo, esto tiene sentido dado que la plasmina generada llega a quedar atrapada dentro del cogulo recin formado y lo disuelve lentamente contribuyendo as a la reparacin de los tejidos en un momento en que ya ha pasado el peligro de hemorragia. El sistema anticoagulante tiene asimismo, sin duda alguna, otras funciones. Es posible que constantemente se depositen cantidades reducidas de fibrina a todo lo largo del rbol vascular, y que la plasmina acte sobre la fibrina para impedir la coagulacin. El tejido pulmonar, por ejemplo, contiene una sustancia que activa la plasmina; esto explica probablemente la capacidad del pulmn para disolver la fibrina que sus capilares dejan filtrar de la sangre. Ms an, la pared uterina es sobremanera rica en un activador similar, y as la sangre menstrual normal de ordinario no se coagula. Un segundo anticoagulante de ocurrencia natural es la heparina. Esta sustancia que se encuentra en diversas clulas del cuerpo, especialmente en las del pezn, acta interfiriendo la capacidad de la trombina para desdoblar el fibringeno. A pesar de su presencia en el cuerpo y de ser el anticoagulante ms poderoso que se conozca, no hay en realidad buena evidencia de que desempee un papel fisiolgico en la prevencin del cogulo. Por otra parte, la heparina es de amplia utilizacin en medicina como anticoagulante.

INMUNOLOGA: LAS DEFENSAS DEL CUERPO CONTRA LOS MATERIALES EXTRAOS La inmunidad constituye todos los mecanismos fisiolgicos que le permiten al cuerpo reconocer los materiales como extraos a s mismo, y neutralizarlos o eliminarlos; estos mecanismos mantienen, en esencia, la identidad del "yo". En trminos clsicos, la inmunidad se refera a la resistencia del cuerpo a los microbios: virus, bacterias, y otros organismos unicelulares y multicelulares. Se reconoce actualmente, sin embargo, que el sistema inmunolgico tiene, fuera de sta, otras funciones diversas. Se halla comprometido tanto en la eliminacin de las clulas corporales "gastadas" o lesionadas (tales como los eritrocitos viejos), y en la destruccin de tipos celulares anormales o cambiantes que surgen dentro del cuerpo. Esta ltima funcin conocida como vigilancia inmunolgica, constituye aparentemente una de las defensas principales del cuerpo contra el cncer. Se ha evidenciado asimismo que las respuestas inmunolgicas, en vez de ser siempre beneficiosas, pueden originar lesiones serias en el cuerpo. Tales efectos nocivos pueden contribuir al desarrollo de cierta variedad de enfermedades conocidas conjuntamente como alergias (o hipersensibilidad). Adems, el sistema inmunolgico parece estar involucrado en el proceso del envejecimiento. Constituye finalmente el principal obstculo para el xito en el trasplante de rganos. A consecuencia de sus amplias relaciones, figura entre las reas de investigacin biolgica que, en los 5 o 10 ltimos aos, han crecido ms rpidamente o han producido un mayor cmulo de informacin nueva y motivadora, aunque a veces apabullante. Las respuestas inmunolgicas pueden clasificarse (Tabla 15-3) en dos categoras: (1) mecanismos de defensa no especficos y (2) mecanismos inmunolgicos especficos. Las respuestas inmunolgicas especificas dependen de la exposicin anterior a la sustancia extraa especifica, reconocimiento de ella con ocasin de una nueva exposicin, y de la reaccin frente a ella. Por el contrario, los mecanismos de defensa no-especficos, o innatos, no dependen de una exposicin previa a la sustancia extraa del caso; ellos protegen, por el contrario, en forma no-selectiva contra las sustancias extraas, sin tener que reconocer sus identidades especficas. Son particularmente importantes durante la exposicin inicial a un organismo extrao, antes de ser activadas las respuestas inmunolgicas especificas. La inmunidad especifica puede dividirse en dos categoras principales: humoral y de mediacin celular, Ambas constituyen la funcin de las clulas linfoides, y una diferencia critica entre ellas consiste, como veremos, en que la primera tiene la mediacin de los anticuerpos circulantes, y la segunda la de los linfocitos sensibilizados. Las respuestas inmunolgicas pueden considerarse, lo mismo que otros procesos homeostticos del cuerpo, como secuencias de eventos de estimulo-respuesta. En tal anlisis, los grupos de clulas que median en las respuestas finales son clulas efectoras, pero antes de empezar la descripcin detallada de la inmunologa mediante la presentacin de las clulas efectoras comprometidas, mencionemos primero al menos sus oponentes principales: los microbios (o microorganismos) -bacterias, virus y hongos-. Las bacterias son organismos unicelulares que pertenecen al reino de las plantas. Tienen, como es tpico de dichas clulas, no slo una membrana celular sino tambin una cobertura exterior, la pared celular. La mayora de las bacterias son clulas completas de contenido propio, en cuanto tienen toda la maquinaria requerida para sostener la vida y para reproducirse. Por el contrario, los virus, como se explic en el Captulo 4, son esencialmente ncleos de cidos nucleicos rodeados de una cobertura proteica. Les falta tanto la maquinaria enzimtica para la produccin de energa como los ribosomas esenciales para la sntesis proteica. No pueden, por lo tanto, sobrevivir por si mismos y deben por el contrario "vivir" dentro de otras clulas cuyo aparato metablico utilizan, esto es, son parsitos obligados. Otros tipos de microorganismos y parsitos multicelulares son potencialmente nocivos para el hombre, pero nos ocuparemos principalmente de los mecanismos con que el cuerpo se defiende de las bacterias y los virus. En qu forma lesionan los microorganismos y ponen en peligro la salud? Existen muchas respuestas a esta pregunta, segn la bacteria o virus especifico comprometido. Algunos

causan destruccin celular en forma directa mediante la liberacin local de enzimas que degradan las membranas y organelos celulares. Otros despiden toxinas que pueden actuar a travs de todo el cuerpo perturbando las funciones del sistema neuromuscular y de otros rganos y tejidos. Ms an, la presencia de microorganismos puede constituir una prdida continua de los suministros energticos del cuerpo. Los virus, en especial, capturan a menudo la maquinaria metablica y reproductiva de la clula en que habitan-algunas formas de cncer, en el hombre, pueden ciertamente ser causadas por virus. Debe admitirse, sin embargo, que no se conocen los mecanismos lesivos de muchas enfermedades infecciosas. TABLA 15-3 Clasificacin de los mecanismos inmunolgicos 1 2 Mecanismos de defensa no-especficos Mecanismos inmunolgicos especficos a Humorales (anticuerpos) b De mediacin celular (linfocitos "sensibilizados") Clulas efectoras del sistema inmunolgico Las clulas efectoras del sistema inmunolgico estn distribuidas a travs de los rganos y tejidos del cuerpo, pero muchas se hallan encerradas dentro de los denominados tejidos linfoides: timo, ndulos, linfticos, bazo, y reas del tapizado del tracto gastrointestinal (Figura 15-10) Los tipos celulares principales son los granulocitos, linfocitos, monocitos, macrfagos, y clulas plasmticas. Los tres primeros tipos circulan en la sangre y constituyen las clulas sanguneas blancas o leucocitos. Si se toma una gota de sangre, y se le agregan luego los colorantes apropiados, al examinarla al microscopio, pueden observarse los diversos tipos celulares ilustrados en la Figura 15-11, y enumerados en la Tabla 15-2. Ms del 99 por ciento de todas las clulas son eritrocitos, cuyas funciones se describieron en el Captulo 10. Las clulas restantes, esto es, clulas sanguneas blancas, se clasifican segn su estructura y afinidad respecto de los diversos colorantes. El nombre granulocitos polimorfonucleares se refiere a los tres tipos de clulas de ncleos lobulados y abundantes grnulos citoplasmticos. Los grnulos de un grupo no demuestran preferencia alguna por ningn colorante, y las clulas se denominan por lo tanto neutrfilos. Los grnulos del segundo grupo toman el colorante rojo eosina, dndoles as a las clulas su nombre de eosinfilos. Las clulas del tercer grupo tienen cierta afinidad respecto de un colorante bsico, y se denominan basofilos. Los tres grupos de granulocitos son producidos en la medula sea y liberados en la circulacin. Debe entenderse que, a diferencia de los eritrocitos, las funciones principales de los leucocitos no se ejercen dentro de los vasos sanguneos sino en el lquido intersticial, esto es, los leucocitos utilizan el sistema circulatorio tan slo como va para llegar a un rea lesionada o invadida. Una vez alli, abandonan los vasos sanguneos para entrar al tejido y realizar sus funciones. La funcin principal del neutrfilo es la fagocitosis, la ingestin y digestin de material en forma de partculas. La duracin de su vida alcanza apenas- unos pocos das, y es incapaz de dividirse, de tal manera que necesita un suministro continuo por parte de la mdula sea. El eosinfilo se halla igualmente comprometido en la fagocitosis pero se desconoce su funcin precisa. El basfilo, por el contrario, no es una clula fagoctica; contiene antes bien poderosas sustancias qumicas tales como la histamina, las cuales libera en forma local, respuesta que, como veremos, puede contribuir de manera importante a la lesin de los tejidos y a la alergia. El basfilo es virtualmente idntico al grupo de clulas conocidas como mastocftos que, sin circular, se encuentran en el tejido conjuntivo de todo el cuerpo; es decir, el basfilo es, en esencia, un mastocito circulante.

Un segundo tipo de leucocito, que en su apariencia difiere completamente de los granulocitos, es el monocito. Estas clulas que son producidas asimismo por la mdula sea, son en cierto modo mayores que los granulocitos, y estn dotados de un ncleo oval o en forma de herradura y grnulos citoplasmticos relativamente escasos. Al entrar a un rea que ha sido invadida o vulnerada, los monocitos se transforman en macrfagos. La funcin de los monocitos circulantes es pues la de suministrar a los tejidos una fuente de nuevos macrfagos, cuya funcin describiremos ms adelante. La ltima clase de leucocito es el linfocito (en una persona normal, las clulas sanguneas blancas tienen aproximadamente la distribucin que aparece en la Tabla 15-2). Sus rasgos estructurales sobresalientes los constituyen un ncleo relativamente grande y un citoplasma circundante escaso. El conjunto circulante de linfocitos viaja continuamente de la sangre a la linfa a travs las membranas capilares; luego a los ganglios linfticos, y finalmente de nuevo a la sangre. Sin embargo, los linfocitos circulantes constituyen tan slo una parte muy pequea del total de linfocitos corporales, la mayor parte de los cuales se encuentra en cualquier instante en los tejidos linfoides. La vida de los linfocitos y las interacciones entre ellos y los diversos rganos linfoides enumerados anteriormente son en realidad complejas; se las describir en una seccin posterior: Basta por el momento indicar que los linfocitos (y una lnea de clulas hijas, las clulas plasmticas) son responsables de la inmunidad especfica. Son las clulas que secretan anticuerpos (inmunidad humoral), o participan en las respuestas inmunolgicas de mediacin celular.

El ltimo tipo de clula efectora es el macrfago, cuya principal funcin, lo mismo que la del neutrfilo, es la fagocitosis. Los macrfagos se encuentran diseminados en los tejidos de todo el cuerpo. En el hgado, bazo, ganglios linfticos, y mdula sea, forman parte del tapizado de los canales vasculares y linfticos. La estructura de estas clulas vara de un lugar a otro, pero sus rasgos distintivos comunes son los numerosos grnulos citoplasmticos y la capacidad de ingerir casi cualquier tipo de partcula extraa. El mtodo de identificacin consiste, por cierto, en inyectarles un colorante y observar qu clulas tisulares lo captan en mayor medida. Los macrfagos tisulares son capaces de actividad mittica, pero la divisin no es el nico mecanismo mediante el cual crecen ,.en nmero; en respuesta a la invasin por parte de microorganismos u otro material extrao, los monocitos pueden transformarse en macrfagos imposibles de distinguir de los macrfagos tisulares comunes. Mecanismos de defensa no-especficos "Barreras" externas anatmica y qumica Las primeras lneas de defensa del cuerpo contra la infeccin son las barreras que ofrecen las superficies expuestas al ambiente externo. Muy pocos microorganismos pueden atravesar la piel intacta, y las glndulas sudorparas, sebceas, y lacrimales secretan sustancias qumicas que son altamente txicas a ciertas formas de bacterias. Las membranas de la mucosa contienen asimismo sustancias qumicas antimicrobianas, pero es ms importante el hecho de la viscosidad del moco. Cuando adhieren a l, las partculas pueden ser arrastradas por la accin ciliar, como sucede en el tracto respiratorio superior, o engullidas por las clulas fagocticas. Otros mecanismos especializados en relacin con las barreras superficiales son los vellos de la entrada nasal, los reflejos de la tos, y la secrecin cida del estmago. Por ltimo, una,/"barrera" importante frente a la infeccin est constituida por la flora microbiana normal de la piel y otros tapizados expuestos al ambiente externo; estos microbios impiden el crecimiento de otros microorganismos potencialmente ms virulentos. Respuesta inflamatoria no-especfica A pesar de la efectividad de las barreras externas, cantidades reducidas de microorganismos pasan diariamente a travs de ellas. Pinsese en todas las grietas diminutas producidas en la piel o en las membranas de la mucosa por el cepillado dental, afeitada, rasguos mnimos, etc. Adems, hoy se reconoce que muchos virus logran atravesar en alguna forma la piel o las membranas de la mucosa, aparentemente intactas y sanas. En ciertas condiciones y frente a determinados microbios, las barreras externas pueden ser simplemente ineficaces.

Una vez que el invasor ha logrado entrar, desencadena la inflamacin, la cual es la respuesta bsica a la lesin. Las manifestaciones locales de la respuesta inflamatoria constituyen una secuencia compleja de eventos altamente interrelacionados, cuyas funciones generales consisten en llevar protenas plasmticas y fagocitos al rea lesionada, de tal manera que puedan destruir los invasores extraos y organizar el escenario para la reparacin tisular. La naturaleza de la secuencia de eventos que constituyen la reaccin inflamatoria vara segn el agente lesivo (bacterias, fro, calor, trauma, etc.), sitio de la lesin, y estado del cuerpo. Pero dado que las similitudes son, en muchos aspectos, ms sorprendentes que las diferencias, la inflamacin puede considerarse como una respuesta relativamente estereotipada a la lesin tisular cuyas manifestaciones precisas-difieren segn el agente lesivo especfico y otras

variables importantes. Debe anotarse que, en esta seccin, la inflamacin aparece descrita en su forma ms fundamental, o sea, como respuesta innata no especfica al material extrao. Como veremos, la inflamacin sigue siendo tambin el escenario para la realizacin de respuestas inmunolgicas especficas, cuya diferencia radica en que todo el proceso se ampla y adquiere mayor eficiencia mediante la participacin de anticuerpos y linfocitos sensibilizados. La secuencia de eventos en una infeccin local puede resumirse as: 1 Entrada inicial de los microbios 2 Vasodilatacin de todos los vasos de la microcirculacin, lo cual conduce a un aumento de flujo sanguneo 3 Aumento considerable de permeabilidad vascular a las protenas 4 Filtracin del lquido hacia el interior del tejido, lo cual origina la hinchazn 5 Salida de los neutrfilos (y ms tarde, de los monocitos), de los vasos a los tejidos 6 Fagocitosis y destruccin de los microbios 7 Reparacin tisular Las manifestaciones ms evidentes y familiares de este proceso son el enrojecimiento, hinchazn, calor, y dolor, siendo este ltimo el resultado tanto de la distensin como de la liberacin de sustancias en las terminaciones nerviosas aferentes. Vasodilatacin y aumento de permeabilidad a las protenas El aumento de flujo sanguneo y permeabilidad vascular a las protenas ocurre inmediatamente despus de la lesin tisular. Es fcil demostrar experimentalmente el aumento de permeabilidad mediante la difusin de colorantes coloidales a travs de las paredes de los capilares y vnulas pequeas. Los mediadores qumicos de estas respuestas dilatan la mayora de los vasos de la microcirculacin y alteran de alguna manera el material intercelular hasta el punto de hacerlo perfectamente permeable a las grandes molculas. Las causas del edema tisular deben ser evidentes, dado el conocimiento que se tiene de los factores que determinan el intercambio del lquido capilar (Captulo 9). Recurdese que el principal de los factores que favorecen el desplazamiento del lquido intersticial hacia el interior del capilar es el gradiente de concentracin del agua, el cual se origina en presencia de protena plasmtica, pero no intersticial. Durante la inflamacin, la protena que se filtra de los vasos a consecuencia del aumento de permeabilidad se aglomera localmente en el intersticio, eliminando as la diferencia proteica entre el plasma y el intersticio. Un segundo factor que favorece la filtracin es la dilatacin arteriolar asociada con la inflamacin, la cual aumenta la presin hidrosttica capilar mediante la reduccin de la resistencia arteriolar. El valor de adaptacin de todos estos cambios vasculares es doble: (1) el aumento de flujo sanguneo asegura un adecuado suministro de leucocitos fagocticos y protenas plasmticas, cuya importancia es vital para las respuestas inmunolgicas (las cuales describiremos ms adelante) al rea inflamada, y (2) el aumento de la permeabilidad capilar a la protena garantiza la entrada al rea inflamada, de las protenas plasmticas pertinentes-restringidas todas ellas normalmente por las membranas capilares. Los principales mediadores qumicos directos de estos cambios vasculares producidos en respuestas inflamatorias, no-especficas son la histamina y un grupo de polipptidosl conocidos como quininas. La histamina se halla presente en muchos tejidos del cuerpo pero tiene especial concentracin' en los mastocitos, basfilos circulantes, y plaquetas. Su liberacin es inducida por una gran variedad de factores. En una respuesta inflamatoria en que no se encuentran respuestas inmunolgicas especficas, dos de los factores principales son el simple rompimiento mecnico de las clulas que contienen histamina, y las sustancias qumicas que,

secretadas por los neutrfilos, son atradas al sitio (Figura 15-12). Adems de sus efectos de dilatacin y aumento de permeabilidad, la histamina liberada causa efectos notables en el msculo liso no-vascular, siendo tal vez el ms importante el de la constriccin de las vas respiratorias.

Las quininas son polipptidos pequeos cuyos efectos vasculares se asemejan a los de la histamina. Las quininas se generan en el plasma, de las siguientes maneras (Figura 15-13): en el plasma hay una enzima denominada calicrena, la cual existe generalmente en forma inactiva, pero cuando es objeto de activacin, cataliza el desdoblamiento de las quininas de otra protena plasmtica de ocurrencia normal, cuya denominacin apropiada es quininogeno. Qu es lo que activa esta enzima? Encontramos nuevamente que mltiples factores son capaces de realizarlo, pero en ausencia de respuestas inmunolgicas especificas, el ms importante es una sustancia qumica mencionada ya en la seccin de este captulo en que se trat la hemostasis: el factor de Hageman, activado. Aqu est una de las numerosas conexiones entre el sistema hemosttico y los sistemas inmunes. Recurdese que el factor de Hageman es, en s mismo, inactivo hasta que lo activa en forma local el contacto con superficies vasculares alteradas; una vez activado, cataliza los primeros pasos de las secuencias de cascada que conducen tanto a la coagulacin como a la formacin de plasmina. Vemos ahora que, adems, conduce a la activacin de la enzima clave del sistema generador de quinina, contribuyendo as a las primeras fases del proceso inflamatorio.

Adems de ser generada de la forma inactiva que tiene en la sangre, la calicrena activa se encuentra tambin en muchos tejidos diferentes del cuerpo, como tambin en los neutrfilos. Iniciada la inflamacin, la calicrena que se encuentra en estas fuentes contribuye a la generacin de quinina. Se trata, en esencia, de una retroalimentacin positiva, dado que el quiningeno plasmtico est ordinariamente protegido de la accin de la calicrena tisular, siendo aqul una molcula demasiado grande para poder pasar a travs de los capilares; al incrementarse la permeabilidad vascular, penetra a los tejidos, permitiendo as la generacin de quinina adicional y una mayor inflamacin. Se trata tambin de retroalimentacin positiva en un segundo aspecto; como veremos en la seccin siguiente, las quininas realmente atraen los neutrfilos al rea. Debe observarse asimismo que, por sus efectos en los terminales de las neuronas aferentes, las quininas explican en gran parte el dolor asociado con la inflamacin. Exudacin de los neutrfilos Entre 30 y 60 minutos despus de aparecer la inflamacin, se presenta una interaccin notable entre el endotelio vascular y los neutrfilos circulantes. Primero, los neutrfilos llevados por la sangre empiezan a adherir a la superficie interna del endotelio. El proceso es completamente especfico puesto que los eritrocitos no presentan tendencia adhesiva alguna, y otros leucocitos, si acaso, slo ms tarde. Sigue siendo un misterio la forma en que el endotelio adquiere adhesividad con la lesin.

Despus de adherir a la superficie, los neutrfilos empiezan a presentar una actividad considerable semejante a la de las amibas. Pronto se inserta una estrecha proyeccin ameboide en el espacio que hay entre dos clulas endoteliales (Figura 15-14), y todo el neutrfilo pasa comprimido, penetrando as en el intersticio. Las alteraciones de la estructura vascular

inducidas por los agentes liberados descritos anteriormente pueden facilitar este proceso al aflojar las conexiones intercelulares, o puede darse que el neutrfilo simplemente separe la conexin mediante la fuerza de su movimiento ameboide. Por medio de este proceso (exudacin de los neutrfilos), penetran en las reas inflamadas del tejido grandes cantidades de neutrfilos. Este evento depende de la quimitaxis, o atraccin de los neutrfilos a un rea inflamada, por parte de ciertas sustancias qumicas. Nuevamente encontramos una multitud de sustancias quimitcticas procedentes de cierta variedad de fuentes, incluyendo las bacterias y los neutrfilos mismos. Las quininas son asimismo poderosos agentes quimitcticos. Vemos aqu nuevamente la naturaleza de retroalimentacin positiva del proceso inflamatorio (Figura 15-15). La exudacin de los leucocitos no se limita ordinariamente a los neutrfilos. Siguen los monocitos pero mucho ms tarde (aunque no es clara su modalidad de entrada), y una vez en el tejido, se transforman en macrfagos. Mientras tanto, los macrfagos normalmente presentes en el tejido han empezado a multiplicarse por mitosis, y a adquirir motilidad. Todos los tipos fagocticos se hallan pues presentes en el rea inflamada. Al principio de la infeccin predominan ordinariamente los neutrfilos, pero tienden a morir ms rpidamente que los dems, produciendo as ms adelante una imagen predominantemente mononuclear. En ciertos tipos de respuestas inflamatorias alrgicas o parasitarias, los eosinfilos se encuentran en mayora sorprendente. Una de las pruebas de la "fluidez nasal" inducida en forma alrgica consiste ciertamente en estudiar una cantidad pequea de la descarga nasal para observar la presencia de eosinfilos. Fagocitosis La fagocitosis es la funcin principal de la respuesta inflamatoria, y el aumento de flujo sanguneo, permeabilidad vascular, y exudacin de leucocitos, sirve tan slo para garantizar la presencia de cantidades adecuadas de fagocitos y suministrar el medio requerido para la realizacin de su funcin. El proceso de la fagocitosis aparece demostrado en la Figura 15-16. El fagocito engulle el organismo mediante la invaginacin de la membrana y la formacin de una bolsa. Una vez dentro, el microbio permanece en su propia bolsa, separado del citoplasma del fagocito por un estrato de la membrana celular de ste.

El paso siguiente observando "in vitro" se denomina degranulacin (Figura 15-17). La membrana que rodea la bolsa hace contacto con los grnulos del fagocito, los cuales son lisosomas llenos de cierta variedad de enzimas hidrolticas; las dos membranas se funden y los grnulos, an intactos, entran a la bolsa; las membranas lisosomticas que separan los contenidos de la bolsa y del lisosoma se rompen, y las enzimas poderosas son descargadas en la bolsa. Este proceso de degranulacin, segn se lo observa en el microscopio, ocurre en forma explosiva, y todos estos eventos subsiguientes al engullimiento requieren con frecuencia menos de 10 minutos.

Las sustancias liberadas por parte de los lisosomas matan el microorganismo y lo catabolizan en productos de bajo peso molecular que pueden luego ser liberados en forma segura por el fagocito, o utilizados realmente por la clula en sus propios procesos metablicos. Las partculas extraas nodegradables (tales como la madera, los colorantes de tatuaje, o el metal) pueden ser retenidas indefinidamente dentro de los macrfagos. El proceso total no termina necesariamente con la muerte del fagocito, el cual puede repetir su funcin una y otra vez. Los neutrfilos pueden liberar tambin grnulos lisosomticos completos en el lquido extracelular; las enzimas que liberan estos grnulos atacan el detritus extracelular en el sitio de la lesin, facilitndoles as a los macrfagos el trabajo de devorarlo al final de la batalla, y allanando el camino para la reparacin del rea lesionada. La Figura 15-18 resume los eventos bsicos de la respuesta inflamatoria local a la infeccin. Hasta aqu hemos presentado el papel de los fagocitos, pero qu hacen los microorganismos durante todo este tiempo para protegerse? La mayor parte de ellos hacen muy poco. Ciertos tipos, sin embargo, liberan sustancias que se difunden hacia el interior del citoplasma fagocitario y rompen las membranas de los lisosomas, permitindoles as a estas poderosas sustancias qumicas destruir el fagocito mismo.

Reparacin de los tejidos La etapa final del proceso inflamatorio es la reparacin de los tejidos. Segn el tejido implicado, es posible que se realice, o no, la reparacin de las clulas de rganos especficos (por ejemplo, la regeneracin ocurre en la piel y el hgado, pero no en el msculo ni en el sistema nervioso central; los dos ltimos tejidos son incapaces de divisin celular en los adultos). Adems, los fibroblastos del rea se dividen rpidamente, y empiezan a secretar grandes cantidades de colgeno, el cual dota el rea de gran fuerza de tensin.

El resultado final puede ser la reparacin completa (con o sin cicatriz), la formacin de absceso, o la formacin de granuloma. Un absceso es bsicamente un saco de pus (microbios, leucocitos, y detritus licuefacto) circundado de fibroblastos y colgeno. Tal cosa ocurre cuando la destruccin tisular es muy grave y cuando no se logran destruir, sino slo contener, los microbios. Cuando se llega a esta etapa debe drenarse el absceso porque por su cuenta no se resuelve. Un granuloma se presenta cuando la inflamacin ha sido causada por ciertos microbios (tales como las bacterias que causan la tuberculosis) que son engullidos por los fagocitos pero permanecen vivos dentro de ellos. Ocurre tambin cuando el agente inflamatorio es una sustancia no-, microbiana que no puede ser digerida por los fagocitos. El granuloma consta de numerosos estratos de clulas de tipo de fagocito, entre las cuales las centrales contienen el material irritante. De ordinario, todo el conjunto est rodeado de una cpsula fibrosa. De esta manera, una persona puede albergar dentro de su cuerpo, durante muchos aos, bacterias vivas productoras de tuberculosis, sin que se presenten efectos nocivos mientras los microbios permanezcan encerrados dentro del granuloma y no tengan posibilidad de escapar.

Manifestaciones sistmicas de inflamacin Hasta aqu hemos descrito la respuesta inflamatoria local. Cules son las respuestas sistmicas y generales del organismo? Probablemente la seal sistmica ms comn y sorprendente de la lesin es la fiebre. La sustancia principalmente responsable de la reinstalacin del termostato hipotalmico, como se explic en el Captulo 13, es una protena liberada por los neutrfilos (y quizs por otras clulas) que participan en la respuesta inflamatoria. Cuando un animal tratado previamente con una droga que elimine la mayor parte de sus neutrfilos adquiere una infeccin bacteriana, a duras penas se eleva su temperatura corporal. Se desconoce el mecanismo que estimula la sntesis y liberacin de este pirgeno por parte de los neutrfilos. Aunque esta teora unitaria de la fiebre puede explicar la mayor parte de los descubrimientos experimentales, es tambin

muy probable que ciertas protenas liberadas por las bacterias mismas acten directamente en el cerebro para causar la fiebre. El extracto de estas bacterias, inyectado en forma directa en el lquido cerebroespinal, induce rpidamente la fiebre. Se cree, sin embargo, actualmente que el efecto principal de tales toxinas bacterianas consiste en lesionar los neutrfilos, liberando as en la sangre o linfa el pirgeno de stos. Se esperara que la fiebre, dada su concomitancia consistente respecto de la infeccin, desempeara algn papel protector importante; hasta hoy, sin embargo, es poca la evidencia de que una temperatura corporal elevada ample la resistencia del cuerpo. Por el contrario, la fiebre puede ser completamente lesiva, y en especial sus efectos en el funcionamiento del sistema nervioso central; y no son raras las convulsiones cuando a los nios pequeos les sube mucho la fiebre. Ms an, la temperatura corporal elevada, al aumentar las tasas de todas las reacciones qumicas, ocasiona una carga mayor en el sistema circulatorio y en los tejidos implicados generalmente en el metabolismo. Otra manifestacin sistmica de muchas enfermedades bacterianas es la leucocitosis, o aumento considerable en la sntesis y liberacin de neutrfilos por parte de la mdula sea. Por el contrario, las infecciones virales frecuentemente se asocian con la disminucin de neutrfilos. Se desconocen los factores que controlan estos fennemos. Con pocas excepciones especficas, no sabemos cul sea el responsable de malestar general, dolor, y debilidad que tan frecuentemente acompaan la infeccin. Nuestra ignorancia se extiende aun a los sntomas ms evidentes tales como la prdida del apetito. Se espera que esta importante y prometedora rea general atraiga a un mayor nmero de investigadores en el futuro. Interfern Se trata de un mecanismo de defensa no-especfico contra la infeccin viral. Es una protena que inhibe el crecimiento y replicacin viral, y puede ser producida por diferentes tipos celulares del cuerpo en respuesta a una infeccin viral de una clula especfica. Su produccin (o falta de produccin) puede entenderse por los principios bsicos de la sntesis proteica (Captulo 4). Cuando no hay virus dentro de la clula anfitriona, existe el potencial para la sntesis de interferones, pero sta se encuentra inhibida. La entrada de un virus a la clula elimina en cierta manera el represor, induciendo as la sntesis de interferones por parte de los mecanismos ordinarios del DNA-RNA y ribosomticos. El inductor (o depresor) puede muy bien ser el cido nucleico vira. Una vez sintetizado, el interfern puede abandonar la clula, entrar a la circulacin, y ser tomado por otra clula, a pesar del hecho de ser una protena. En el plasma (y en las secreciones epiteliales) se encuentra siempre cierta cantidad de interfern, pero durante la infeccin viral se presenta un aumento considerable. El interfern, como ya se dijo, no es especfico; todos los virus inducen el mismo tipo de sntesis de interfern, y ste a su vez puede inhibirla multiplicacin de muchos virus diferentes. Otras cuantas propiedades del interfern difieren de las que se observan en los anticuerpos (cuya descripcin viene ms adelante), y le confieren gran valor de adaptacin. (1) El sistema es de reaccin rpida, inicindose la sntesis de interfern pocas horas despus de la aparicin de una infeccin viral. Es un momento en que la formacin de anticuerpos est apenas inicindose, particularmente si se trata de una primera infeccin. (2) Los anticuerpos no pueden entrar a las clulas humanas intactas, de tal manera que un virus, despus de lograr la entrada a la clula anfitriona, queda a salvo de un ataque de anticuerpos; por el contrario, las funciones del interfern dentro de la clula infectada previenen el crecimiento ulterior, y la multiplicacin del virus de una clula a otra. No es imposible que, en un futuro prximo, los mdicos administren interfern a los pacientes aquejados de enfermedades virales a fin de ampliar su resistencia. Respuestas ininunolgicas especficas En lo que al sistema inmunolgico especfico se refiere, existen dos partes: una en que intervienen los anticuerpos secretados por determinada poblacin de clulas linfoides, y otra en que media directamente una segunda poblacin diferente de linfocitos. Las dos poblaciones

celulares se han denominado clulas B y clulas T, respectivamente, por razones que se relacionan con la forma en que se desenvuelve su vida. Todos los linfocitos provienen originariamente de precursores ubicados en la mdula sea. Despus de su liberacin por parte de dicha mdula (Figura 15-19), las clulas destinadas a ser clulas T viajan al timo (de donde el nombre de clulas T), el cual de alguna manera las capacita para diferenciarse y madurar hasta convertirse en clulas capaces de realizar las actividades asociadas con la inmunidad de mediacin celular. Las clulas T abandonan luego el timo y se ubican en los ndulos linfticos y otros tejidos linfoides, pero el timo contina influyendo en ellas por medio de una hormona que secretan sus clulas epiteliales. Aunque la mayor parte de esta actividad ocurre con anterioridad a la pubertad cuando el timo se halla en el apogeo de su tamao y actividad, la mayora de las clulas T goza de una vida realmente larga, de tal manera que la extraccin del timo durante la vida adulta tiene poco efecto en la resistencia de una persona.

Por el contrario, las clulas B no entran al timo despus de su liberacin por parte de la mdula sea. En el pollo, ellas entran a un rgano grastrointestinal, conocido como bolsa de Fabricio (de donde el nombre de clulas B), la cual las capacita para diferenciarse en clulas productoras de anticuerpos. De la bolsa, ellas emigran luego a los ganglios linfticos y otros tejidos linfoides (Figura 15-19). Los seres humanos no tienen dicha bolsa y no existe an certeza en relacin con el rgano que desempea su funcin (por tal razn se ha mantenido el nombre de clulas B). Debe quedar claro, de todos modos, que la destinacin de un linfocito recientemente sintetizado y liberado por parte de la mdula sea a funcionar como clula T (inmunidad de mediacin celular), o como clula B (inmunidad humoral), depende de su paso a travs del timo o de su contraparte humana de la bolsa. El microscopio electrnico de barrido ha posibilitado ya una diferenciacin estructural entre los dos tipos de lnfocitos (Figura 15-20). Las clulas B tienen en su superficie muchas proyecciones de apariencia de dedo, mientras son pocas las que poseen las clulas T. En las muestras de sangre tomadas a personas de buena salud, alrededor del 20 por ciento de los linfocitos son clulas B, y el resto, clulas T. En general, las clulas B y las clulas T desempean funciones diferentes. Las clulas B confieren, mediante sus anticuerpos secretados, resistencia de inmunologa especfica contra la mayora de las bacterias. Las clulas T son los transportadores principales de la inmunologa especfica contra los hongos, virus, parsitos, y las pocas bacterias que, para salvarse, han de vivir dentro de las clulas. Las clulas T median asimismo en la destruccin de las clulas cancerosas y en el rechazo de los trasplantes de tejidos slidos. La divisin del trabajo entre las dos poblaciones celulares se demuestra claramente mediante las siguientes observaciones

clnicas: los pacientes, cuyas clulas B son deficientes, producen pocos anticuerpos y son de extremada sensibilidad a la infeccin de la mayora de las bacterias. Son, sin embargo, de resistencia considerable a la infeccin de invasores no-bacterianos y bacterias intracelulares. Ms an, son capaces de rechazar injertos de tejido slido, de manera ms o menos corriente. Por el contrario, otros pacientes que poseen las tpicas clulas B pero carecen de clulas T pueden secretar anticuerpos en forma normal, y presentan exactamente el patrn contrario; su capacidad de tolerar los injertos es sobremanera sorprendente. Ms todava, estos pacientes presentan una incidencia mucho ms alta de cncer que la poblacin normal o que los pacientes deficientes de anticuerpos y clulas B. En la explicacin que sigue luego, destacamos la separacin de funciones de la inmunidad humoral (clulas B) y de la inmunidad de mediacin celular (clulas T). Se est clarificando, sin embargo, rpidamente que no es segura una separacin completa. En formas que an no se comprenden bien, las clulas B y las clulas T influyen mutuamente en la respectiva actividad, de manera tanto sinrgica como inhibitoria. Tales interacciones demostrarn, por cierto, ser de gran importancia, pero nos abstenemos de explicarlas con amplitud de detalles, dada la escasez de informacin bien definida. Antgenos y anticuerpos Un anticuerpo es una protena especializada capaz de combinarse qumicamente con el antgeno especfico que estimul su produccin. Y a la inversa, los antgenos son sustancias que inducen la sntesis de anticuerpos con los cuales pueden luego combinarse en forma especfica. En la definicin es esencial el trmino "especficamente" dado que una sustancia antignica reacciona slo con el tipo de anticuerpos provocados por su propia clase de molcula o por otra de marcada relacin. La especificidad se relaciona pues con la estructura qumica del antgeno y su anticuerpo. Se aplica probablemente la misma analoga de cerradura y llave que se utiliz para exponer la combinacin enzima-sustrato. Los anticuerpos se componen todos de cadenas de polipptidos y son idnticos, a excepcin de un nmero relativamente reducido de aminocidos que ocupan las primeras posiciones en las cadenas. Estas diferencias constituyen la especificidad del anticuerpo. La estructura tridimensional que estos aminocidos dan a la extremidad de las cadenas le permite al anticuerpo reconocerla estructura complementaria del antgeno y combinarse con l.

Los anticuerpos pertenecen en su totalidad a la familia de las protenas conocidas como globulinas gama, y reciben asimismo la denominacin de inmunoglobulinas. Pueden subdividirse ulteriormente en cinco clases, segn las diferencias de estructura qumica y funcin biolgica. Su designacin se hace mediante las letras G, A, M, D, y E que se colocan despus del smbolo Ig (el cual significa inmunoglobulina). Los anticuerpos IgG e IgM suministran la mayor parte de la inmunidad especfica contra los microbios infecciosos. La otra clase de que tendremos que ocuparnos ampliamente es la IgE, porque estos anticuerpos median en ciertas respuestas alrgicas. Los anticuerpos IgA son producidos por el tejido linfoide que tapiza los tractos GI, respiratorio y genitourinario, y ejercen sus actividades principales en las secreciones de estos tractos. En la actualidad es incierta lafuncin de la clase IgD. Dado que un determinante esencial de la capaciaad antignica es el tamao (la mayora de los antgenos son de pesos moleculares que pasan de los 10.000), muchas sustancias qumicas inyectadas en el cuerpo no inducen formacin de anticuerpos. Muchas molculas ms pequeas actan, sin embargo, como antgenos despus de adherir a una de las protenas del anfitrin, formando as un complejo suficientemente grande para inducir la formacin de anticuerpos (Figura 15-21 A). Con anticuerpos inducidos por otro antgeno, pueden asimismo combinarse otras sustancias de bajo peso molecular, incapaces de inducir la sntesis de anticuerpos a causa de su tamao reducido; en tales casos, la unidad estructural del gran antgeno autntico que fue crtico en el proceso de induccin debe haber sido similar o idntico

al de la molcula pequea (Figura 15-21 B). Estos dos ltimos fenmenos explican la razn de que muchas molculas pequeas puedan causar ataques alrgicos.

Los antgenos de que ms nos ocuparemos ocurren en la superficie de los microbios o son productos microbianos, tales como las toxinas bacterianas. Sin embargo, los elementos de casi cualquier clula o molcula extraa que de ordinario no se encuentra en el cuerpo, por ejemplo, la penicilina, pueden actuar como antgenos. An los elementos normales del cuerpo pueden, por cierto, inducir la formacin de anticuerpos, en circunstancias poco comunes. Una vez formados, los anticuerpos (cuyo mecanismo se explicar en una seccin posterior) son liberados en la sangre, llegan al sitio donde se encuentra el antgeno, y s combinan con l. Funciones de los anticuerpos Activacin del sistema complementario En una seccin anterior describimos la forma en que una respuesta inflamatoria local es inducida en forma no-especfica por cualquier lesin tisular. Veremos ahora que la presencia de los complejos antgeno-anticuerpo desencadena eventos que amplan profundamente la respuesta inflamatoria. En otros trminos, la funcin principal de los mecanismos inmunolgicos humorales es la de ampliar y hacer ms eficiente la respuesta inflamatoria y la eliminacin celular ya iniciada de manera no especfica por parte de los invasores. De esta manera, la vasodilatacin, el aumento de permeabilidad vascular a la protena, la exudacin de neutrfilos, y la fagocitosis, son en su totalidad objeto de ampliacin considerable; adems, como veremos, los microbios pueden ser destruidos sin que preceda la fagocitosis. En qu forma ampla la inflamacin la inflamacin la presencia de los complejos antigenoanticuerpo? Existen varios mecanismos pero el mas importante de ellos comprende el sistema

del complemento. Es un ejemplo ms (fuera de los sistemas de coagulacin, plasmina, y quinina) de un sistema que consta de un grupo de protenas plasmticas que normalmente circulan en la sangre, en estado inactivo; con la activacin de la primera protena del grupo, ocurre una cascada secuencial en que, a partir de los precursores inactivos, se generan las, molculas activas. Los activadores del paso inicial de la secuencia del complemento son complejos antigeno -anticuerpo, aunque en la actualidad no se conoce la forma en que el evento ocurre. Los elementos activos del complemento, generados en la secuencia, actan luego como mediadores (Figura 15-22) para la ampliacin de los diversos aspectos de la respuesta inflamatoria en el sistema del complemento (hay once protenas que median en efectos diferente, pero nos referiremos al grupo con la denominacin colectiva de "complemento"). Al ser activadas, algunas de las protenas del complemento amplan la vasodilatacin y el aumento de permeabilidad mediante efectos directos en la vasculatura, estimulando asimismo la liberacin de histamina por parte de los mastocitos y plaquetas, y por medio de la activacin de la calicrena plasmtica. Facilitan tambin la exudacin de neutrofilos actuando como agentes quimiotacticos poderosos. Otros elementos del complemento amplan la fagocitosis envolviendo el microbio y permitindole en alguna forma al fagocito una posibiladad mejor de apoderarse de l. Esta es una funcin particularmente importante porque muchas bcterias virulentas tienen una gruesa cpsula de polisacridos que resiste fuertemente al engullimiento por parte de los fagocitos'. El complemento acta pues a manera de sistema de ampliacin respecto de la inflamacin. Una vez activado por la presencia de los complejos antgeno-anticuerpo, se convierte en el mediador individual ms importante de la respuesta inflamatoria local. Ms an, ciertas protenas del complemento median todava en otro efecto que de ordinario no es parte de la respuesta inflamatoria bsica no-especfica: la eliminacin directa de los microbios sin fagocitosis previa. El complemento acta aparentemente como una enzima que se combina con la superficie de los microbios y cataliza la degradacin de la estructura lpida de las paredes, haciendo as permeable el microbio y causndole la muerte (lo cual difiere en un todo de la otra accin del complemento en las paredes celulares, a consecuencia de la cual se ampla la fagocitosis). Estos elementos del complemento se combinan nicamente con las clulas a las cuales el anticuerpo est ya adherido; se dice pues que el anticuerpo "fija" el complemento a la superficie celular. Debe destacarse que la especificidad en todas estas respuestas reside en los antgenos y anticuerpos, no en el complemento. Este es activado casi por cualquier complejo de antgenos y anticuerpos (por lo menos cuando el anticuerpo es de la clase IgG o IgM). En otros trminos, hay slo un conjunto de molculas complementarias, y una vez activadas, hacen esencialmente lo mismo, sin que cuente la identidad especfica del invasor. Son altamente especficas, por el contrario, la formacin de anticuerpos para los antgenos del invasor y su combinacin subsiguiente. La funcin de los anticuerpos es la de identificar (o sea "marcar") como extraas las clulas invasoras (combinndose con los antgenos especficos de los anticuerpos que se encuentran en 1a superficie de las clulas) y la de activar el sistema del complemento, el cual media luego en el ataque real. La funcin de "identificacin" de los anticuerpos sirve para "guiar" aquellos elementos del complemento que facilitan la fagocitosis o matan directamente los microbios; es decir, los anticuerpos deben garantizar que estos elementos del complemento se combinen solamente con las clulas invasoras y no en forma aleatoria con las propias clulas del cuerpo (de otra manera, stas podran ser vctimas de los fagocitos u objeto de destruccin). En cierta forma, la presencia del anticuerpo combinado con el antgeno en la superficie de la clula invasora permite que el complemento se combine asimismo con los sitios superficiales y ejerza sus efectos.

Hasta hace muy poco tiempo, se crea que los complejos antgeno-anticuerpo eran los nicos activadores del sistema complementario. La evidencia actual indica, sin embargo, que el caso puede ser diferente y ha abierto el camino a la posibilidad importante de que el sistema del complemento participe en la respuesta inflamatoria y eliminacin de las clulas en cierta variedad de estados normales y patolgicos, aun en ausencia de complejos antgeno-anticuerpo. La evaluacin de la importancia fisiolgica de los activadores no-especficos del complemento debe esperar investigaciones ulteriores. Una de las posibilidades ms interesantes es la de que el factor de Hageman, anteriormente explicado, active quizs el sistema del complemento, como tambin los sistemas de coagulacin, plasmina, y quinina. Para resumir, el complemento desempea varias funciones importantes para la inmunidad: (1) ampliacin de toda la respuesta inflamatora local cuya culminacin es la fagocitosis; (2) eliminacin directa de los microorganismos sin que preceda la fagocitosis. Neutralizacin directa de las toxinas bacterianas y de los virus Las toxinas bacterianas y ciertos elementos virales actan como antgenos para inducir la produccin de anticuerpos especficos. Estos se combinan luego qumicamente con las toxinas y los virus a fin de neutralizarlos. La neutralizacin en relacin con un virus significa que el anticuerpo combinado previene en cierta forma la adhesin del virus a las membranas de la clula anfitriona, impidiendo as la entrada del virus a la clula. Dado que los virus son necesariamente parsitos intracelulares, esto es, que pueden vivir slo en las clulas de la anfitriona, el anticuerpo mata el virus indirectamente cortndole el acceso a las posibles clulas anfitrionas. En forma similar, los anticuerpos neutralizan las toxinas bacterianas al combinarse qumicamente con ellas, impidiendo as la interaccin de la toxina con los sitios susceptibles de la membrana celular. Los anticuerpos tienen generalmente ms de un sitio potencial para la combinacin con el antgeno, de tal manera que se forma un agregado, o cadena, de complejos (Figura 15-23) antgeno-anticuerpo, que luego es vctima de los fagocitos.

Produccin de anticuerpos Cuando un antgeno extrao llega a los ganglios linfticos, bazo, o placas linfoides de los tapizados epiteliales del cuerpo, desencadena la sntesis de anticuerpos. El antgeno puede llegar al bazo a travs de la sangre pero mucho ms comnmente es llevado de su sitio de entrada a los ganglios linfticos por la va linftica. All estimula una parte muy reducida de los linfocitos B para que sufran una rpida divisin celular, cuyo producto se diferencia pronto en clulas plasmticas que son las productoras activas de los anticuerpos. El aspecto ms sorprendente de esta transformacin es una notable expansin del citoplasma, el cual consta casi enteramente del tipo granular de retculo endoplasmtico (Figura 15-24) propio de otras clulas que elaboran protena para exportar; despus de la sntesis, los antcuerpos son liberados en la sangre o en la linfa. La descendencia de las clulas B que no se diferencia completamente en clulas plasmticas, constituye la "memoria" del hecho, lista a responder con mayor rapidez y fuerza en caso de reaparicin del antgeno en alguna ocasin posterior.

Afirmamos, obsrvese, bien, que nicamente una parte reducida del total de clulas B responde a cualquier antgeno dado. Puede demostrarse asimismo que los diferentes antgenos estimulan poblaciones completamente diferentes (clones) de clulas B. Esto obedece a que las clulas de cualquier clona linfoctica (y los plasmocitos a que da lugar) son capaces de secretar slo un tipo de anticuerpo. Esta limitada capacidad sinttica fue determinada probablemente por mutaciones aleatorias (durante la vida embrionaria) de los genes que codifican los aminocidos variables en las partes terminales de las cadenas de los anticuerpos. Segn esta teora clonal, los diversos antgenos no dirigen una clula individual a la produccin de anticuerpos diferentes; cada antgeno especfico desencadena la actividad en la clona de clulas ya predeterminada a la secrecin exclusiva del anticuerpo especfico de ese antgeno. El antgeno selecciona estaciona determinada, y no otra, porque la clula B despliega en su superficie las molculas del anticuerpo que es capaz de producir. Estos anticuerpos superficiales actan como sitios receptores con los cuales el antgeno puede combinarse, desencadenando as todo el proceso divisorio, diferenciacin, y secrecin de anticuerpos de que ya se habl. La implicacin desconcertante pero estadsticamente posible es la de que deben existir millones de clonas diferentes, una por cada uno de los antgenos posibles que un individuo pudiera encontrar durante su vida. Al concluir esta seccin acerca de la `sntesis de los anticuerpos, debe advertirse que la interaccin entre el antgeno y el sitio receptor de las clulas B debe ser considerablemente ms compleja de lo que se explic anteriormente, porque parece claro que los macrfagos desempean tambin un papel crucial. Durante la activacin de las clulas B por parte de los antgenos ocurre una aglomeracin de macrfagos alrededor de la clona pertinente de clulas B. Es probable que los macrfagos procesen el antgeno de tal manera que le permitan activar los sitios receptores, pero no se conoce la realidad de tales eventos. Para la sntesis de ciertos anticuerpos posiblemente se requiere alguna cooperacin de las clulas T. Inmunidad activa y pasiva Hemos estado exponiendo la formacin de los anticuerpos sin tener en cuenta el curso de los eventos en el tiempo. La respuesta de la maquinaria productora de anticuerpos a la invasin por parte de un antgeno extrao vara enormemente segn haya habido una exposicin anterior a ese antgeno. La respuesta de los anticuerpos al primer contacto con un antgeno microbiano ocurre lentamente en un lapso de varios das, mientras permanece por largos perodos de tiempo algn anticuerpo circulante, pero una infeccin subsiguiente provoca una descarga inmediata y acentuada de anticuerpos especficos (Figura 15-25). Es evidente que este tipo de "memoria" aumenta en gran manera la resistencia cuando se presenta una infeccin subsiguiente con determinado microorganismo. Tal resistencia producida por el contacto real con microorganismos y sus toxinas u otros elementos antignicos, se denomina inmunidad activa. Antes de los tiempos modernos, la nica manera de desarrollarla inmunidad

activa consista en sufrir realmente una infeccin, pero hoy se utiliza cierta variedad de tcnicas mdicas, o sea, la inyeccin de vacunas o derivados microbianos. El material que propiamente se inyecta pueden ser cantidades pequeas de microbios vivos o debilitados, por ejemplo, la vacuna del polio, cantidades reducidas de toxinas, o materiales antignicos inofensivos derivados del microorganismo o de su toxina. El principio general es siempre el mismo: la exposicin del cuerpo al agente origina la induccin de la maquinaria sintetizadora de anticuerpos requerida para la respuesta rpida y efectiva a la posible infeccin futura por parte de determinado organismo. Debe advertirse, sin embargo, que no todos los microorganismos inducen la inmunidad activa. Respecto de muchos microorganismos no se presenta en la respuesta de los anticuerpos el elemento de la memoria, y la formacin de anticuerpos sigue el mismo curso temporal sea cual fuere la frecuencia con que el cuerpo se ha infectado con determinado microorganismo. Un segundo tipo de inmunidad conocida como inmunidad pasiva, es simplemente la transferencia directa de anticuerpos de formacin activa de una persona (o animal) a otra, recibiendo sta de ese modo anticuerpos preformados. Este intercambio ocurre normalmente entre el feto y la madre a travs de la placenta, y es una fuente importante de proteccin para el nio durante los primeros meses de vida cuando -su propia capacidad de sntesis de antcuerpos es relativamente escasa. El mismo principio se utiliza en el campo clnico cuando a una persona se le administra la antitoxina especfica o la globulina gama concentrada, por encontrarse expuesta al sarampin, hepatitis, o ttano, o estar ya sufriendo de cualquiera de tales enfermedades. La proteccin de esta transferencia pasiva de anticuerpos es relativamente corta, reducindose de ordinario a unas pocas semanas. El procedimiento no carece de peligro, dado que los anticuerpos inyectados (a menudo de origen no-humano) pueden servir en s mismos de antgenos, al provocar la produccin de anticuerpos activos por parte del receptor, y posiblemente respuestas alrgicas considerables. Inmunidad de mediacin celular Los linfocitos T son responsables de la inmunidad de mediacin celular. Con la exposicin inicial a un antgeno apropiado, una clona de clulas T llega a "sensibilizarse" respecto de ese antgeno determinado. No est claro el mecanismo mediante el cual ocurre esto pero le da al linfocito la capacidad deliberar en forma local una batera poderosa de sustancias qumicas cuando el linfocito encuentra nuevamente ese antgeno y se combina con l (el antgeno se combina con los sitios receptores de la superficie de la clula T sensibilizada). Debemos destacar una diferencia geogrfica importante entre la funcin de las clulas T y la de las clulas B. Los anticuerpos son secretados por la descendencia de las clulas B localizadas en los ganglios linfticos y otros rganos linfoides muy alejados del sitio de la invasin, y llegan a ste por la va sangunea; por el contrario, las clulas T viajan al sitio de la invasin donde, al combinarse con el antgeno, liberan sus sustancias qumicas. Como ocurre con el sistema B, algunos de los linfocitos sensibilizados (se denotan con dicho trmino especficamente las clulas T) no participan realmente en la respuesta inmunolgica pero sirven de "banco de memoria" que acelera y ampla en gran manera la respuesta inmunolgica si la persona llega a quedar expuesta nuevamente al antgeno especfico. La inmunidad activa existe pues para las respuestas inmunolgicas de mediacin celular lo mismo que para las respuestas de los anticuerpos. Cmo puede inducirse la inmunidad pasiva en este sistema? Esto puede hacerse mediante la administracin de linfocitos sensibilizados tomados de una persona (o animal) previamente infectada. Las sustancias qumicas, liberadas cuando los linfocitos sensibilizados se combinan con el antgeno especfico, matan directamente las clulas extraas y actan adems como sistema de ampliacin para la facilitacin de la respuesta inflamatoria y la fagocitosis. As pues, la inmunidad de mediacin celular es anloga a la inmunidad humoral en cuanto sirve en gran parte para ampliar y hacer ms eficientes los mecanismos de defensa no-especficos provocados ya por el material extrao. La diferencia principal consiste en que la inmunidad humoral utiliza un grupo circulante de protenas plasmticas (el sistema del complemento) como sistema principal de ampliacin, mientras las clulas T literalmente producen y secretan su propio sistema qumico de ampliacin.

Como podra predecirse, algunas de estas sustancias qumicas son factores quimiotcticos. Estos sirven para atraer al rea slo algunos neutrfilos pero una cantidad mucho mayor de monocitos. Estos se convierten en macrfagos y empiezan su tarea de fagocitosis. Pero los linfocitos van un paso ms all: no solamente secretan factores quimiotcticos para atraer los futuros macrfagos; secretan otra sustancia que mantiene los macrfagos en el rea y los estimula a una actividad fagoctica mayor (y por cierto se los denomina macrfagos "furiosos"). Adems de facilitar de esta manera la eliminacin de las clulas destinatarias, los linfocitos secretan las denominadas citotoxinas, capaces de matar directamente clulas destinatarias, es decir, sin que haya fagocitosis. He aqu otra analoga con el sistema del complemento, el cual puede destruir directamente las clulas, como tambin facilitar la fagocitosis. La lista de sustancias secretadas por los linfocitos sensibilizados al ocurrir la combinacin con el antgeno especfico no es de manera alguna completa. Parece haber muchas otras sustancias qumicas cuyas funciones se investigan en la actualidad. Por ejemplo, se sabe que el interfern es liberado en gran cantidad por estas clulas. Podemos resumir ahora la interaccin entre los mecanismos inmunolgicos no-especficos y los especficos, en la resistencia a la infeccin. Cuando un microbio es encontrado por primera vez, los mecanismos de defensa no-especficos le impiden la entrada, y si la logra intentan eliminarlo por fagocitosis. Simultneamente, los antgenos que se encuentran en material extrao inducen el desarrollo final de clonas celulares especficas capaces de la produccin de anticuerpos o de respuestas inmunolgicas de mediacin celular, o de ambas. Si las defensas no-especficas logran el xito rpidamente, es posible que estas respuestas inmunolgicas especficas jams desempeen un papel importante. Si el xito es slo parcial, es posible que la infeccin persista por un tiempo suficientemente largo para que lleguen a la escena cantidades significativas de anticuerpos o de clulas T sensibilizadas, o de unos y otras; el anticuerpo activa su sistema qumico de ampliacin -o sea el complemento- que no solamente ampla la fagocitosis sino tambin destruye directamente las clulas extraas. Las sustancias qumicas liberadas por las clulas T sensibilizadas desempean funciones similares. En cualquiera de los dos casos, todos los encuentros subsiguientes con ese microbio se asociarn con la misma secuencia de eventos, con la diferencia bsica de que las respuestas inmunolgicas especficas se ponen en juego mucho ms pronto y con mucha mayor fuerza, es decir, la persona goza de la inmunidad activa contra ese microbio. Factores que alteran la resistencia del cuerpo a la infeccin Examinemos dos afirmaciones aparentemente opuestas: (1) la tuberculosis es causada por el bacilo tuberculoso: (2) la tuberculosis es causada por la desnutricin. La primera afirmacin parece ms precisa en el sentido de que la enfermedad, o sea la tuberculosis, no ha de ocurrir en ausencia de infeccin por parte de los bacilos tuberculosos. Sabemos, sin embargo, asimismo que muchas personas albergan estas bacterias sin que nunca se les desarrolle la tuberculosis. Deben existir, por lo tanto, otros factores que perturbando el equilibrio entre el anfitrin y el microbio, permitan la invasin, la multiplicacin, y la produccin de sntomas. En cierto sentido, entonces, la desnutricin "causa" la tuberculosis, dado que tales son sus efectos. De hecho, no se necesita recurrir a muchos subterfugios de semntica una vez que se tiene claro que la presencia del microbio es la causa necesaria, aunque a menudo insuficiente de la enfermedad. Se hace, por lo tanto, muy importante definir aquellas influencias que determinan la capacidad del cuerpo para resistir a la infeccin. Aqu presentamos slo algunos ejemplos. La hormona cortisol se administra de ordinario en grandes dosis especficamente para inhibir la inflamacin (por ejemplo, en el caso de pacientes aquejados de artritis), lo cual se realiza de maneras diferentes. Esta administracin de cortisol puede ocasionalmente reducir la resistencia en medida suficiente para que ocurra una infeccin. Ms todava, como veremos, el cuerpo secreta normalmente grandes cantidades de cortisol cuando una persona se encuentra en estado de tensin psquica o fsica; es probable que esto pueda causar reduccin en la resistencia. El estado nutricional general de una persona es asimismo extremadamente importante, pero no hay indicacin alguna de que el exceso de vitaminas, etc., pueda incrementar la resistencia.

Una enfermedad preexistente (infecciosa o no infecciosa) puede predisponer el cuerpo a la infeccin. Los diabticos, por ejemplo, sufren de cierta propensin a numerosas infecciones, lo cual se explica al menos en parte con base en la funcin deficiente de los leucocitos. Muchas otras enfermedades se asocian de manera similar con la disminucin de resistencia, aunque no necesariamente sobre la misma base. Ms an, cualquier lesin causada en un tejido reduce su resistencia, alterando tal vez el ambiente qumico o interfiriendo su suministro sanguneo. En numerosos ejemplos, uno de los mecanismos bsicos de resistencia es, en s mismo, deficiente. Un caso sorprendente es el de la deficiencia congnita de la globulina gama del plasma, esto es, la falla en la sntesis de anticuerpos; ritos pacientes no pueden sobrevivir sin frecuentes inyecciones intravenosas de globulina gama. Puede existir tambin una deficiencia mortal de complemento. Una disminucin en la produccin de leucocitos es asimismo una causa importante de la disminucin de resistencia, como sucede por ejemplo con los pacientes a quienes se les hace el trasplante de tejido o de algn rgano, y a los cuales deben suministrarse drogas con el fin especfico de inhibir el rechazo. La cantidad total de leucocitos en circulacin no es necesariamente crtica; los pacientes de leucemia, por ejemplo, pueden tener cantidades tremendas de neutrfilos o monocitos sanguneos, pero estas clulas son casi todas inmaduras o incapaces de funcionar de manera normal; tales pacientes son extremadamente inclinados a la infeccin. La reduccin de actividad funcional de los linfocitos se observa tambin en las personas mayores, y puede explicar la disminucin de su resistencia. Debemos mencionar finalmente el ms importante de los agentes externos que empleamos para alterarla resistencia a la infeccin, los antibiticos, como lo es la penicilina. La utilizacin de estos agentes antibacterianos se hace posible porque son lesivos respecto de los microbios pero relativamente inofensivos frente a las clulas del cuerpo. Esta caracterstica los distingue de los desinfectantes, los cuales son agentes antibacterianos de gran efectividad pero asimismo muy txicos para el cuerpo. El trmino "relativamente" es de suma importancia dado que todos los antibiticos son txicos en mayor o menor grado, y no deben utilizarse en forma indiscriminada. Una segunda razn para que se los utilice con cuidado la constituye el problema de la resistencia a la droga. La mayora de las grandes poblaciones bacterianas contiene mutantes que no son sensibles a la droga, la cual los descarta por tal razn. Estos pocos son capaces de multiplicarse en grandes poblaciones resistentes a los efectos de ese determinado antibitico. Tal vez ms importante todava es el hecho de que la resistencia puede transferirse directamente de un microbio a otro que antes careca de resistencia, por medio de agentes qumicos ("factores de resistencia") que pasan entre ellos. Una tercera razn para el uso cuidadoso de los antibiticos consiste en que estos agentes pueden en realidad contribuir a una infeccin nueva mediante la alteracin de la flora normal, de tal manera que se presenta el sobrecrecimiento de una especie resistente a los antibiticos. Los antibiticos ejercen una amplia variedad de efectos, pero el denominador comn es la interferencia de la sntesis de una o ms de las macromolculas esenciales de las bacterias. Por ejemplo, las actinomicinas pueden prevenir la sntesis del DNA y el RNA, bloqueando as la divisin bacteriana y la sntesis proteica. Como podra esperarse, tales antibiticos son tambin de alta efectividad contra los virus pero no pueden utilizarse en el hombre porque su toxicidad no es selectiva. Esto es valedero respecto de todos los antibiticos virales hasta hoy desarrollados, y carecemos an de una terapia qumica antiviral efectiva. Vigilancia inmunolgica: defensa contra el cncer Una funcin importante de la inmunidad de mediacin celular es la de reconocer y destruir las clulas cancerosas. Esto se hace posible por el hecho de que virtualmente todas las clulas cancerosas tienen algunos antgenos superficiales diferentes de los de otras clulas del cuerpo y pueden, por lo tanto, ser reconocidas como "extraas". Es probable que el cncer surja como resultado de la alteracin gentica (por parte de los virus, sustancias qumicas, radiacin, etc.) en las clulas corporales anteriormente normales. Una manifestacin del cambio gentico es la aparicin de los nuevos antgenos superficiales. Las clulas T circulantes se encuentran con estas clulas extraas y se sensibilizan respecto de ellas, se combinan con los antgenos de su

superficie, y liberan las sustancias qumicas efectoras que destruyen las clulas mediante los mecanismos descritos anteriormente. Se cree en la actualidad que tales transformaciones ocurren con mucha frecuencia, es decir, que podemos "adquirir el cncer una vez por da" (segn apreciaciones de un experto) pero que las clulas son destruidas tan pronto como surgen. Segn este concepto, slo cuando el sistema de mediacin celular carece de efectividad para reconocer o para destruir las clulas, stas se multiplican y producen el cncer clnico. En este ltimo aspecto puede ocurrir una interaccin importante entre los sistemas humoral y de mediacin celular, la cual protege realmente la clula cancerosa. Acabamos de sealar que los antgenos de tumores especficos estimulan el desarrollo de linfocitos sensibilizados contra s mismos. Simultneamente es posible que ellos estimulen tambin la produccin de anticuerpos circulantes (de la clase IgG) por parte de las clulas B. Estos anticuerpos se combinan con los sitios antignicos de la superficie celular pero por alguna razn son incapaces de activar el complemento. Por lo tanto, el complejo antgeno-anticuerpo no causa lesin alguna a la clula cancerosa. Pero, por combinarse los anticuerpos con los antgenos de la superficie, los linfocitos sensibilizados no pueden llegar hasta los antgenos; segn esto, la clula T no es estimulada a liberar sus sustancias qumicas. Tales anticuerpos protectores se denominan anticuerpos "de bloqueo", y el proceso se denomina ampliacin inmunolgica. Es claro que las cantidades relativas de anticuerpo de bloqueo y clulas T sensibilizadas, provocadas por el estmulo antignico, constituyen un factor importante para decidir si la clula cancerosa ha de ser o no destruida. De gran importancia potencial es el descubrimiento de que la deficiencia proteica de la dieta dificulta notablemente la produccin de anticuerpos IgG, y favorece por lo tanto la destruccin de las clulas tumorales. Favorece la ingestin abundante de protenas el crecimiento de los tumores mediante la facilitacin de la sntesis de IgG? Puede controlarse desde el punto de vista mdico el crecimiento de ciertos tumores mediante la restriccin de determinados aminocidos? Tales preguntas an no respondidas y muchas otras tienen una importancia prctica evidente; es posible que una comprensin ms completa de los procesos inmunolgicos permita el desarrollo de armas anticancerosas efectivas. Rechazo de los trasplantes de tejidos El sistema inmunolgico de mediacin celular es asimismo responsable principalmente del reconocimiento y destruccin, esto es, del rechazo de los trasplantes de tejidos. En las superficies de todas las clulas nucleadas del organismo de un individuo se hallan las molculas proteicas que son antignicas, denominadas antgenos de histocompatibilidad. Los genes que codifican para estas protenas son naturalmente heredados de los padres del individuo de tal manera que el grupo de antgenos de la descendencia es, en parte, similar al de los padres, pero no idntico. Es claro que mientras ms relacionadas estn dos personas tanto ms semejantes han de ser los antgenos, pero ninguna pareja de personas (a excepcin de los mellizos iguales) posee grupos idnticos. As pues, los antgenos de la superficie constituyen la base de la individualidad inmunolgica. Cuando el tejido se trasplanta de un individuo a otro, aquellos antgenos de la superficie que difieren de los del receptor son reconocidos como extraos y son destruidos por las clulas T en circulacin, las cuales se sensibilizan respecto de ellos. Como en el caso de la respuesta a las clulas cancerosas, las clulas extraas pueden estimular tambin la secrecin de anticuerpos "de bloqueo" circulantes; si esto ocurre se amplan las posibilidades de supervivencia para el injerto. Ntese que, en inmunologa, un fenmeno es deseable o indeseable segn el punto de vista; el crecimiento tumoral es indeseable, mientras es deseable la facilitacin del trasplante. Algunos de los instrumentos ms preciados en la reduccin del rechazo del trasplante son la radiacin y las drogas que matan en forma activa los linfocitos en divisin y disminuyen por tal medio la poblacin celular T. Desafortunadamente esto origina tambin disminucin de las clulas B de tal manera que se disminuye la produccin de anticuerpos y el paciente se hace sobremanera susceptible a la infeccin. Un mtodo de mayor discriminacin, actualmente en prueba, consiste en preparar e inyectarle al receptor anticuerpos contra sus clulas T; de esta manera se destruiran sus clulas T pero no sus clulas B. Muchos otros instrumentos se

encuentran actualmente en proceso de desarrollo, y todos ellos dependen de una buena comprensin de la fisiologa bsica de las respuestas inmunolgicas especficas. Como podra predecirse por la seccin anterior, los receptores de injertos a los cuales se les administra algn medicamento para reducir su actividad de las clulas T presentan aumento de tendencia a desarrollar ciertos tipos de cncer. En relacin con el problema general del rechazo de los injertos debe confesarse que es uno de los puntos an no resueltos en el campo de la inmunologa: cmo les impide el cuerpo a sus propias clulas la produccin de anticuerpos o linfocitos sensibilizados, o sea, cmo distingue entre los propios antgenos.y los ajenos? Parece que, en general, cualesquiera antgenos que se hallen presentes en la vida embrionaria y durante la vida inicial del neonato son reconocidos como propios, y contra ellos no se forman posteriormente en la vida anticuerpos ni linfocitos sensibilizados, despus que han madurado los mecanismos inmunolgicos especficos. Esto puede demostrarse engaando al embrin de la siguiente manera: se le inyectan a un embrin de rata durante su vida uterina clulas extraas de rata; meses ms tarde cuando al ratn maduro se le hace un injerto de la misma especie extraa, no se produce el rechazo. La generalizacin que acaba de establecerse es naturalmente un hecho emprico, pero en ninguna forma constituye una explicacin. La evidencia actual garantiza la generalizacin de que el timo est, como podra predecirse, mucho ms comprometido en esta "impronta" del autorreconocimiento, aunque se desconoce la forma en que esto ocurre. El punto obviamente rebasa el inters acadmico puesto que podramos lograr la tolerancia de los trasplantes a condicin de haber comprendido debidamente el mecanismo mediante el cual se establece la tolerancia para los propios tejidos. Reacciones a la transfusin y tipos sanguneos Las reacciones a la transfusin son un ejemplo especial de rechazo de tejidos; ms todava, ilustran el hecho de que los anticuerpos ms bien que las clulas T sensibilizadas pueden ser a veces el factor principal que conduzca a la destruccin de las clulas no-microbianas. Desde muy temprano se reconoci que la transfusin de sangre hecha a una persona era seguida rpidamente las ms de las veces por una aglomeracin y hemlisis de eritrocitos con la aparicin de hemoglobina en el plasma. En caso de gravedad, se observaba asociacin de ictericia, fiebre, y cierta variedad de lesiones tisulares debidas a la liberacin de los contenidos de eritrocitos. Con la identificacin de los antgenos superficiales de los eritrocitos, se demostr ltimamente que la lesin de los glbulos rojos era causada por la reaccin de los antgenos y anticuerpos. Entre las grandes cantidades de antgenos de la membrana de los eritrocitos, reconocemos todava los A, B, y O, como los ms importantes. Estos antgenos se heredan, particularmente los A y los B. De esta manera, un individuo dotado de los genes para A y O, o para B y O, ha de desarrollar nicamente el antgeno A o B. Segn esto, los posibles tipos sanguneos son A, B, O, y AB. Si se siguiera el patrn tpico de induccin de anticuerpos, se esperara que una persona de tipo A desarrollara anticuerpos contra las clulas de tipo B tan slo si se le introdujeran en su cuerpo las clulas B. Sin embargo, lo que es atpico en este sistema es que, aun sin exposicin inicial, la persona de tipo A tiene siempre una concentracin plasmtica alta de anticuerpos antiB. No se conoce la secuencia de eventos que durante la vida inicial conducen a la presencia de los denominados anticuerpos naturales en todas las personas de tipo A. De manera similar, las personas de tipo B tienen niveles altos de anticuerpo antiA; las personas de tipo AB no tienen obviamente anticuerpo antiA ni antiB; las personas de tipo O tienen ambos; los anticuerpos antiO no se encuentran generalmente en nadie. Con esta informacin como base, qu suceder si a una persona de tipo A se le aplica sangre de tipo B? Hay dos incompatibilidades: (1) el anticuerpo antiB del receptor hace que las clulas de la transfusin sean atacadas, y (2) el anticuerpo antiA del plasma de la transfusin hace que las clulas del receptor sean atacadas. Esto ltimo es por lo comn de poca importancia, sin embargo, porque los anticuerpos de la transfusin quedan tan diluidos en el plasma del receptor que carecen prcticamente de eficiencia. Es la destruccin de las clulas de la transfusin la que produce la reaccin de la transfusin. En la Tabla 15-4 se observa el rango

de posibilidades. Debe ser clara la razn de que las personas de tipo O reciban frecuentemente la denominacin de donadores universales, mientras las personas de tipo AB sean receptores universales. Estos trminos crean, sin embargo, confusin y peligro puesto que existe una gran cantidad de antgenos de eritrocitos y de anticuerpos plasmticos que son incompatibles, adems de los de tipo ABO. La sangre del donante y del receptor deben pues aparearse cuidadosamente, a no ser que se trate de una emergencia grave. Otro antgeno de gran importancia mdica es el denominado factor Rh (cuyo primer estudio se hizo en el mono rhesus, de donde procede su nombre) del cual se sabe actualmente que constituye un grupo de antgenos de la membrana de los eritrocitos. El sistema Rh sigue el patrn inmunolgico clsico en cuanto nadie desarrolla anticuerpos antiRh, a menos que se halle expuesto a las clulas de tipo Rh (denominadas generalmente clulas positivas Rh) de otra persona. Aunque esto puede ser un problema en una persona de Rh negativo, (o sea, que en sus clulas no tenga antgeno Rh) sujeta a transfusiones mltiples de sangre Rh positiva, su mayor importancia est en la relacin de la madre con el feto (Figura 15-26). Cuando una madre de Rh negativo porta un feto de Rh positivo, aparentemente algunos de los eritrocitos fetales pueden cruzar las barreras placentarias hacia el interior de la circulacin materna, inducindola a sintetizar anticuerpos antiRh. Estos, a su vez, cruzan la placenta hacia el interior del feto contra cuyos eritrocitos hacen que se lance un ataque. La hemlisis resultante puede ser suficientemente grave para matar el feto o producir anemia de alto grado. Ms an, en estos nios puede originarse una lesin cerebral irreversible. Por fortuna, tan slo un 5 por ciento aproximado de las madres de Rh negativo producen realmente anticuerpos antiRh mientras portan un beb de Rh positivo. Ms todava el primer nio est casi siempre a salvo, y son los embarazos posteriores los que se hacen ms peligrosos por razn del elemento de memoria de los mecanismos inmunolgicos. Adems del problema del Rh, otras incompatibilidades maternas y fetales de los eritrocitos pueden producir una imagen similar. TABLA 15-4 Resumen de las incompatibilidades de tipo sanguineo ABO

Receptor A o AB BuO BoAB Au0 A, B, o AB O A, B, AB, u O

Alergia y lesin tisular

Donante A A B B AB AB O

Incompatible ?
No S No S No S No

Las respuestas inmunolgicas evidentemente evolucionaron para proteger el cuerpo contra la invasin por parte de material extrao. Desafortunadamente, causan a menudo mal funcionamiento o lesin en el cuerpo mismo. El trmino alergia o hipersensibilidad se refiere a una reactividad adquirida frente a un antgeno, la cual puede originar lesin corporal al presentarse la exposicin subsiguiente a ese determinado antgeno. Las respuestas alrgicas pueden obedecer a la activacin del sistema humoral o bien del sistema de mediacin celular. Hay cierta variedad de tipos de respuestas alrgicas, de las cuales describiremos slo dos categoras: alergia atpica y enfermedad autoinmunolgica. Alergia atpica

Es el tipo que el vulgo asocia con el trmino alergia. Cierta parte de la poblacin es susceptible de sensibilizacin por parte de antgenos ambientales tales como el polen, polvos, alimentos, etc. La exposicin inicial al antgeno conduce a cierta sntesis de anticuerpos, y, lo que es ms importante, al depsito de la memoria que caracteriza la inmunidad activa. Con la reexposicin, el antgeno provoca una respuesta ms acentuada de anticuerpos. Hasta aqu no hay nada nuevo. Qu es entonces lo que conduce a la lesin corporal? El hecho es que tales antgenos estimulan la produccin de anticuerpos de la clase IgE, los cuales, con su liberacin por parte de las clulas plasmticas, circulan hacia diversas partes del cuerpo y adhieren a los mastocitos (y basfilos). Cuando el antgeno se combina luego con el IgE adherido al mastocito, el complejo desencadena, mediante mecanismos desconocidos (el complemento no se halla comprometido), una liberacin de histamina y otras sustancias qumicas vasoactivas de los mastocitos. Tales sustancias qumicas inician luego una respuesta inflamatoria local. As pues, los sntomas de la alergia atpica se deben a los diversos efectos de estas sustancias qumicas y al sitio corporal en que ocurre la combinacin antgeno-IgE-mastocito. Por ejemplo, cuando una persona previamente sensibilizada inhala polen de "ragweed", el antgeno se combina con el IgE y los mastocitos de las vas respiratorias. La histamina liberada causa aumento en la secrecin de moco, incremento en el flujo sanguneo, filtracin de las protenas, y constriccin del msculo liso que tapiza las vas del aire. Siguen pues los sntomas de la congestin, fluidez nasal, estornudo, y dificultad para respirar que caracterizan la fiebre del heno.

De esta manera, los sntomas de la alergia atpica pueden localizarse en el sitio de entrada del antgeno. Sin embargo, a veces los sntomas sistmicos pueden originarse si entran a la circulacin grandes cantidades de sustancias qumicas vasoactivas liberadas y causan hipotensin y constriccin bronquiolar acentuadas. Es posible que esta secuencia de eventos

que eventualmente causan la muerte, sea provocada en ciertas personas sensibilizadas por el antgeno en una simple picadura de abeja. Un enigma mayor para los bilogos lo constituye la naturaleza inapropiada de la mayora de las respuestas alrgicas atpicas que son de ordinario mucho ms lesivas para el cuerpo que el antgeno mismo que inicia el desencadenamiento. En otros trminos, vemos claramente la naturaleza de desadaptacin de las reacciones del antgeno e IgE, pero no sabemos la razn por la cual haya evolucionado un sistema tal, o sea, desconocemos la funcin fisiolgica normal subsumida por los anticuerpos del IgE. De manera similar, se ignora por qu cierta parte de la poblacin sea vctima de las alergias atpicas. Como puede muy bien imaginarse, los antihistamnicos ofrecen cierto alivio en las alergias atpicas; se trata de algo incompleto, sin embargo, dado que otros agentes vasoactivos son asimismo liberados por parte de los mastocitos. En casos graves, se recurre a la capacidad antiinflamatoria de grandes dosis de cortisol. La terapia conocida como desensibilizacin presenta igualmente gran inters porque ofrece otro ejemplo de los denominados anticuerpos de bloqueo. Despus de identificar el antgeno especfico respecto del cual una persona es sensible, se lo inyecta frecuentemente en cantidades mnimas pero crecientes. Este procedimiento induce la sntesis de anticuerpos IgE contra el antgeno, de tal manera que cuando ste vuelve a ser descubierto en su camino normal es rodeado por estos anticuerpos IgG que le impiden combinarse con el IgE. No se origina respuesta alrgica alguna por no estar los anticuerpos IgG fijos en los mastocitos.

Funciones del cortisol en el stress Muchos de los efectos ms importantes dei cortisol se dan sobre el metabolismo orgnico. El cortisol (1) estimula el catabolismo proteico, (2) estimula la captacin de aminocidos por parte del hgado, y su conversin en la glucosa (gloconeogenesis), (3) permite la esiimulacin de la-glucneognesis por parte de otras hormonas (glucagn, hormona del crecimiento, etc.), y (4) inhibe la captacin de glucosa y la oxidacin por parte de muchas clulas del cuerpo ("antagonismo insulnico") pero no por parte del cerebro. Son sin duda tan sorprendentes estos efectos que al cortisol se lo califica con frecuencia de glucocorticoide para distinguirlo del otro esteroide suprarrenal principal, la aldosterona, denominada mineralcorticoide porque sus principales efectos se dan sobre el metabolismo del sodio y el potasio. Estos efectos resultan idealmente adecuados para afrontar una situacin de tensin. Primero, un animal enfrentado a una amenaza potencial se ve generalmente forzado a prescindir del alimento, y estos cambios metablicos son esenciales para sobrevivir durante el ayuno -un animal adrenalectomizado muere sin duda rpidamente de hipoglicemina y mal funcionamiento cerebral, desarrollados durante el ayuno. Segundo, los aminocidos liberados por el catabolismo de los depsitos proteicos del cuerpo no slo suministran energa, mediante la gluconeognesis, sino tambin constituyen una fuente potencial de aminocidos para la reparacin de los tejidos en caso de presentarse alguna lesin. He aqu unas cuantas de las implicaciones que, siendo importantes desde el punto de vista mdico, pueden encontrarse en estos efectos metablicos asociados con la tensin: (1) cualquier paciente que se halle enfermo o sujeto a una intervencin quirrgica cataboliza cantidades considerables de protena corporal; (2) cuando un diabtico llega a infectarse requiere una cantidad de insulina muy superior a la ordinaria; (3) un nio sujeto a un grado alto de tensin de cualquier clase presenta retraso en su crecimiento. Las explicaciones de estos fenmenos deben ser evidentes.

El cortisol tiene efectos importantes que difieren de los que produce en el metabolismo orgnico. Uno de los ms importantes es el de ampliar la reactividad vascular. En caso de tensin aun moderada, un paciente aquejado de escasez de cortisol puede entrar en "shock" y hasta morir si no se lo trata a tiempo. Esto se debe ante todo a una gran disminucin de la resistencia perifrica total. Por razones desconocidas, la tensin induce dilatacin arteriolar generalizada, a pesar de la descarga masiva del sistema nervioso simptico, a menos que se hallen presentes grandes cantidades de cortisol. Gran parte de su efecto contrarrestante puede atribuirse al hecho de que las cantidades reducidas de cortisol le permiten a la norepinefrina inducir la vasoconstriccin, pero esto no puede ser sino parte del asunto, dado que para impedir en forma total la hipotensin inducida por la tensin se requieren cantidades de cortisol considerablemente mayores. En otros trminos, la respuesta cardiovascular normal a la tensin requiere aumento de secrecin de cortisol, y no bastan las cantidades apenas permisivas. Hasta aqu hemos presentado el valor de adaptacin del aumento de cortisol inducido por la tensin principalmente en lo que se refiere al papel que desempea en la preparacin fsica del cuerpo para la lucha y la fuga, y no se duda de la importancia del cortisol en este campo. En los ltimos aos se ha hecho evidente, sin embargo, que el cortisol puede desempear otras funciones importantes. La Tabla 15-5 es una lista parcial de la gran variedad de situaciones psicosociales de las cuales se ha demostrado que se asocian con el aumento de la secrecin de cortisol. Los denominadores comunes de muchos de ellos son la novedad y el reto. Son de gran inters, por lo tanto, los experimentos recientes segn los cuales el cortisol aumenta el aprendizaje en los animales experimentales, probablemente mediante acciones directas ejercidas en el cerebro. Es pues posible que el aumento producido en la secrecin de cortisol bajo la induccin de la tensin psicosocial ayude a adaptarse a la tensin al facilitar el aprendizaje de respuestas apropiadas.

Otras hormonas liberadas durante el stress Otras hormonas de liberacin bien definida durante muchos tipos de tensin son la aldosterona, la hormona antidiurtica, y la hormona del crecimiento. Los aumentos de ADH y aldosterona aseguran la retencin de sodio y agua dentro del cuerpo, adaptacin que es importante frente a las prdidas potenciales debidas a la hemorragia y al sudor. La hormona del crecimiento refuerza los efectos de antagonismo insulnico del cortisol y los efectos de movilizacin de grasas de la epinefrina. Ms an, estimula probablemente la captacin de aminocidos por parte de un tejido lesionado, y facilita as la reparacin de los tejidos si fuere del caso; pero dado que no puede contrarrestar los efectos catablicos proteicos generalizados respecto del aumento de cortisol, no se dificulta la gluconeognesis. Finalmente, la evidencia reciente indica que esta lista de hormonas, cuyas tasas de secrecin son alteradas por la tensin, no est completa de manera alguna. Es probable que la tensin influya en la secrecin de casi cualquier hormona conocida. Aumentan a menudo, por ejemplo, la prolactina, la tiroxina, y el glucagn, mientras disminuyen las gonadotropinas hipofisiarias (HL y HEF), la insulina, y los esteroides sexuales (testosterona o estrgeno). No est claro el valor de adaptacin de muchos de estos cambios pero puede ser importante su eventual contribucin a los procesos de enfermedad inducida por la tensin.