ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 17-078-B-10

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Sclrose latrale amyotrophique (II)

Examens complmentaires, anatomie pathologique, physiopathologie et traitement
P Bouche N Le Forestier
R s u m . Le diagnostic de sclrose latrale amyotrophique (SLA) est gnralement ais sur les seules donnes cliniques et volutives. Nanmoins, il est indispensable de pratiquer un examen lectrophysiologique qui permet, en dehors du diagnostic, de juger du prol volutif et de suivre les effets des essais thrapeutiques. De nouvelles techniques ont t rcemment introduites telles la stimulation magntique ou le comptage des units motrices. Parmi les autres examens, il faut citer limagerie par rsonance magntique (IRM) et le PET (positron emission tomography) scannner. Les aspects anatomopathologiques nont gure vari depuis les premires descriptions, si ce nest la mise en vidence dinclusions, dont certaines pourraient tre spciques comme celles ragissant lubiquitine. Des progrs certains ont t raliss dans la comprhension des mcanismes de la dgnrescence motoneuronale qui fait intervenir lexcitotoxicit, notamment par le glutamate, sans ngliger pour autant les rles des radicaux libres, limmunit et les neurolaments. Les thrapeutiques symptomatiques ont aussi connu des avances relles comme la gastrostomie percutane ou lassistance respiratoire. De nombreux traitements vise tiopathognique sont en cours dessai ou dj utiliss comme le riluzole, un antiglutamate. Dautres substances sont en cours dtude comme les facteurs de croissance ou les antioxydants.
1999, Elsevier, Paris.

Examens complmentaires
Examen lectromyographique
Lexamen lectromyographique est indispensable pour le diagnostic de maladie du motoneurone. Il nexiste pas de signes lectriques pathognomoniques pour ce type daffection, mais un ensemble darguments qui permettent dvoquer une lsion localise aux motoneurones. La premire tude lectromyographique importante sur une large srie de patients atteints de SLA a t ralise par Lambert [86] la Mayo Clinic de Rochester. Par la suite, de nombreuses publications nont fait que complter ce remarquable travail.

Examen lectromyographique proprement dit ou examen de dtection laiguille lectrode

En dtection laide daiguilles lectrodes concentriques, on examine les activits de repos et deffort des muscles. Au repos, la prsence de fasciculations lexamen est retrouve de faon si frquente que, selon Lambert [86], le diagnostic de SLA ne doit pas tre accept en leur absence. Cependant, des fasciculations existent chez des sujets sains ou dans des affections relativement bnignes. Prs de deux tiers de sujets normaux auraient ou prsenteraient des fasciculations. Dautre part, il existe

Pierre Bouche : Praticien hospitalier, chef de service, service dexplorations fonctionnelles, dpartement de neurologie. Nadine Le Forestier : Neurologue. Groupe hospitalier, service du Pr Meininger. Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Elsevier, Paris Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bouche P et Le Forestier N. Sclrose latrale amyotrophique (II). Examens complmentaires, anatomie pathologique, physiopathologie et traitement. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Neurologie, 17-078-B10, 1999, 10 p.

des affections qui associent crampes ou douleurs et fasciculations, runies parfois sous le nom de syndrome douleur-fasciculation [69] dans lesquelles il nexiste pas datrophie ou de dcit musculaire et o lvolution est bnigne. Dautres cas ont t rapports o crampes et fasciculations survenaient plusieurs annes aprs une poliomylite. Dans aucun de ces cas suivis sur au moins 3 ans ne survenait de dcit moteur et dans deux cas sur trois, au contraire, une hypertrophie compensatrice de dnervation apparaissait [49]. Les potentiels daction associs aux fasciculations ont les dimensions de ceux observs lors de la contraction volontaire. Ils peuvent tre simples, diphasiques ou triphasiques, ou encore polyphasiques de longue dure. Ltude en bre unique montre que les fasciculations sont plus stables et faciles recruter au cours de la phase prcoce de la maladie et que, plus tardivement, elles sont volontiers instables, plus complexes et plus difficiles recruter. Les fasciculations seraient dorigine proximale dans les phases prcoces de la maladie et distale dans les phases plus tardives [35]. Les fasciculations peuvent tre un des premiers signes de la maladie et observes dans des territoires musculaires qui sont habituellement pargns dans les autres affections du systme nerveux priphrique, comme les muscles du tronc ou de labdomen. Les fasciculations peuvent aisment tre enregistres par lectrodes de surface [67]. Leur prsence et leur extension ont, semble-t-il, peu de valeur pronostique. Cependant, elles diminuent lorsque progresse la maladie et que les bres musculaires perdent leur innervation [34]. Les activits de dnervation dtectes au repos (potentiels de brillation et potentiels lents dnervation) ne sont pas frquemment observes dans les phases prcoces de la maladie. En gnral, leur prsence signale une pousse volutive de la maladie. Sur 100 patients examins par Lambert [86], des potentiels de brillation furent dtects dans 25 % de 24 muscles (biceps) avec une force normale lexamen clinique, dans 54 % de 39 muscles avec une force aux trois quarts de la normale, et dans 97 % de 56 muscles avec une force de moins de la moiti de la normale. Nanmoins, leur prsence, mme aux stades conrms de la maladie, ne semble pas aussi frquente, trouve dans seulement 30 % des cas [6]. Elles sont plus frquemment observes dans les muscles paraspinaux [81]. Les salves pseudomyotoniques ne sont en revanche jamais observes dans les formes habituelles de SLA, mais peuvent ltre dans des formes de plus lente volution. leffort, le trac recueilli rete la perte en unit motrice. Il existerait une disproportion entre la perte svre des neurones et la discrtion relative de

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SCLROSE LATRALE AMYOTROPHIQUE (II)

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latrophie musculaire dans certains cas de SLA, cela malgr la disparition dun tiers un quart des motoneurones. Latrophie ou le dcit musculaire peuvent ne pas tre vidents cliniquement, en raison de la rinnervation collatrale par les bres nerveuses restantes. Ce processus pourrait rendre compte de la raret de la brillation et de llargissement des potentiels dunit motrice, rencontrs prcocement dans lvolution de cette affection. Ainsi, lamplitude moyenne des potentiels dunit motrice est trois fois plus grande dans les muscles dont la force est diminue de moiti ou plus que dans ceux force normale et 38 % des muscles force normale ont dj des amplitudes de potentiels plus grandes que la normale [ 8 6 ] . Ainsi, laugmentation damplitude des potentiels est un des traits caractristiques des affections de la corne antrieure. Les potentiels daction peuvent atteindre, dans la SLA, 20 mV en amplitude, soit dix fois lamplitude trouve dans un muscle normal. De telles units sont parfois appeles potentiels gants . De mme, la dure des potentiels daction dunit motrice est prolonge jusqu deux fois les valeurs trouves dans un muscle normal. Une grande proportion de potentiels polyphasiques est frquemment observe dans la SLA : dans 10 20 % des muscles modrment atteints contre 4 % ltat normal. Llargissement des potentiels dunit motrice peut tre d la rinnervation collatrale ( sprouting ) mais aussi un mcanisme de synchronisation des units motrices. Les tudes quantitatives ralises (en estimant le nombre dunits motrices dans les muscles pdieux et court abducteur du pouce) sur des patients avec SLA ont montr une trs rapide dperdition en units motrices dans la phase initiale de la maladie, puis un ralentissement de cette perte lors des phases ultrieures [15]. Assez rapidement, les units motrices gantes disparaissent, peut-tre en raison dun defect prsynaptique. La rapidit de disparition des units motrices surpasse sans doute les capacits de rinnervation et rend compte de lapparition de latrophie musculaire. Lexamen lectromyographique de dtection permet ainsi de recueillir des aspects parfois caractristiques dune affection du motoneurone. La slection des diffrents muscles tudier prsente aussi une grande importance. Ainsi ltude des muscles innervation bulbaire, telle la langue, doit toujours tre faite, mais aussi les muscles du cou et les muscles respiratoires. Si presque tous les muscles stris peuvent tre touchs par la maladie, il existe des exceptions remarquables et pas toujours expliques. Il en est ainsi des muscles oculomoteurs et des muscles anaux.

Une rduction minime ou plus marque de lamplitude du potentiel voqu sensitif a t note dans certaine sries [54] et une discrte diminution de la conduction chez quelques patients qui prsentaient une forme, par ailleurs classique, de SLA [6]. Ltude des potentiels voqus somesthsiques a montr un ralentissement de la conduction le long des voies sensitives centrales dans quelques sries [147]. Ces altrations sensitives infracliniques semblent parallles la dtrioration des fonctions motrices [53]. Le rexe H, rexe monosynaptique, est plus facilement obtenu chez les patients atteints de SLA que chez les sujets normaux, ce qui tmoignerait dune hyperexcitabilit des motoneurones, correspondant peut-tre au syndrome pyramidal et sa persistance serait corrle avec des patients prsentant une dure de survie plus longue [96]. Le systme nerveux autonome ne parat pas pargn, puisquune altration des rponses cutanes sympathiques tait absente dans 40 % des cas de SLA tudis [39].

tude de la transmission neuromusculaire

Denys et Norris [38], chez 55 patients atteints de SLA, ont trouv une anomalie de la transmission dans 67 % des cas, en utilisant la technique de stimulation rptitive sur le couple nerf cubital-muscle hypothnar. Le dcrment tait plus prononc sur les muscles les plus atrophis. De plus, les muscles prsentant des fasciculations avaient un dcrment plus important que ceux sans fasciculation. Le refroidissement du muscle entranait, comme dans la myasthnie, une rduction du dcrment. Linjection ddrophonium amliorait le defect synaptique. Les auteurs suggraient que le trouble de transmission rsultait dune diminution de la fonction trophique du neurone, suivie de modications morphologiques de la plaque motrice. Pour Bernstein et Antel [8], le dcrment ntait prsent que dans les formes rapidement volutives ; pour chaque patient, il ny avait pas de relation signicative entre le dcrment et lamplitude du potentiel voqu musculaire. Ainsi, selon ces auteurs, le dcrment observ chez les patients atteints de SLA est li directement au degr dactivit de la maladie. Une anomalie de la jonction neuromusculaire a t montre par tude intracellulaire et pourrait ainsi expliquer la fatigabilit frquemment observe dans la SLA [94]. Les tudes lectrophysiologiques ont aussi comme objectif de juger de la svrit et de la course volutive de la maladie. Ltude en bre unique et par macroEMG (macrolectromyographie) a rendu ces objectifs ralisables [132] . Globalement, un jitter anormal est une caractristique de la rinnervation prcoce. Une augmentation du jitter serait associe des blocages des inux nerveux et une augmentation de la densit en bres serait suggestive dun rarrangement des bres musculaires d la rinnervation collatrale (sprouting). On peut dcrire quatre stades volutifs de la maladie. Dans la phase prcoce de la maladie, la force musculaire est normale et la densit en bres est lgrement augmente due la rinnervation prcoce. Dans la seconde phase de la maladie, la force et la trophicit musculaires demeurent normales mais la densit en bres est augmente et il existe quelques anomalies du jitter et des blocages. Cest une phase de rinnervation relativement bien compense. Les potentiels en macroEMG atteignent leur plus grande amplitude. Dans le troisime stade de la maladie, le muscle est faible et latrophie musculaire prsente, la densit en bres est augmente de faon importante, le jitter est augment et il y a de nombreux blocages. Cest la phase de dcompensation prcoce et de perte en units motrices. Dans le dernier stade de la maladie, le muscle est trs faible et atrophi, la densit en bres diminue et les blocages sont nombreux dans les rares units motrices survivantes. De petits potentiels sont observs en macroEMG. La rinnervation a chou. Les tudes lectrophysiologiques sont ncessaires dans lvaluation des essais thrapeutiques. Pour cela, des critres ont t dnis en 1990 par la Fdration mondiale de neurologie El Escorial (tableau I). Des techniques apparues plus rcemment permettent aussi dtudier lexcitabilit et la conduction motrice des voies centrales. Les premires tudes ont montr un allongement du temps de conduction central aprs stimulation magntique du cortex [70]. Lamplitude du potentiel voqu moteur tait aussi rduit. Eisen et al [43] ont montr une absence de rponse chez des patients avec une svre paralysie bulbaire et une hyperrexie. Le seuil cortical dexcitation par stimulation magntique est bas dans la phase prcoce de la maladie et augmente au cours de lvolution de la maladie [43]. Le recueil des rponses voques sur la langue et les muscles orofaciaux a montr quil existait une atteinte infraclinique prcoce des faisceaux corticobulbaires dans la SLA [139]. Lestimation du nombre des units motrices est une technique ancienne. Elle a rcemment t utilise pour valuer les modalits de progression de la maladie. Cette technique parat tre la plus able pour juger de la progression de la maladie [33].

Examens de stimulodtection
Les vitesses de conduction nerveuse motrice sont habituellement normales chez les patients atteints de SLA. Dans ltude de Lambert [86], lexamen a port sur 322 patients. Les vitesses de conduction motrice des nerfs cubital et sciatique poplit externe taient respectivement de 8 et 16 % infrieures aux valeurs normales moyennes. Cependant, des valeurs plus basses sont gnralement trouves lorsque latrophie musculaire progresse. Dans ltude de Denys [37], portant sur 186 patients atteints de SLA, la valeur moyenne des vitesses de conduction motrice tait rduite de 11 % par rapport aux sujets tmoins (11 % pour le nerf cubital, 14 % pour le mdian et 8 % pour le sciatique poplit externe). Les vitesses de conduction motrice diminuaient paralllement latrophie musculaire. Ainsi, des valeurs anormalement basses peuvent tre observes en prsence dune atrophie importante. Les latences distales motrices sont galement dans les limites de la normale mais peuvent tre prolonges, plus particulirement pour le nerf mdian. Le mcanisme rgissant le ralentissement de la conduction nerveuse motrice nest pas clairement lucid. Il pourrait sagir dune dperdition lective des bres effrentes de gros calibre conduction rapide. Mais il semble que la destruction des motoneurones se fasse de faon alatoire. Ainsi est-il possible dobserver des vitesses de conduction motrice normales en prsence datrophie musculaire marque, ce qui est fortement vocateur de ce type de maladie. En prsence dune perte axonale notable, la conduction nerveuse motrice ne descend jamais en dessous de 80 % de la limite infrieure de la normale [27]. Il ny a pas de bloc de conduction ou de dispersion temporelle. Londe F est une onde tardive obtenue par stimulation antidromique du motoneurone ; son tude permet de recueillir des renseignements sur ltat dexcitabilit du pool motoneuronal. Les latences des ondes F peuvent tre lgrement allonges. Il existe surtout des anomalies dans la frquence des rponses (rduction) et une augmentation des rponses identiques, repeater F wave [115]. Lamplitude des ondes F peut aussi tre augmente, jusqu 30 % de la rponse motrice directe. La conduction nerveuse dans les bres affrentes est habituellement normale et cette normalit est dune grande valeur pour le diagnostic. Dans ltude de Lambert [86], les vitesses de conduction sensitive taient normales, de mme que lamplitude des potentiels voqus sensitifs. En revanche, Brown et Jaatoul [15] trouvaient une diminution des potentiels voqus digitaux, suggrant ainsi lexistence dune trs discrte dgnrescence des axones sensitifs distaux dans la SLA sans altration notable des ganglions ou des racines postrieures.
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Tableau I. Signes lectrophysiologiques datteinte du neurone moteur priphrique (critres dEl Escorial [146]).
Signes certains : Signes probables : un ou plus des critres suivants : Signes possibles : un ou plus des critres suivants : - appauvrissement en UM avec frquences suprieures 10 Hz + PUM neurognes (grande amplitude et dure augmente) + brillations - appauvrissement en UM ou PUM neurognes + brillations + PUM instables - diminution du nombre dUM (MUNE) + macro MUP de taille augmente - appauvrissement + PUM neurognes + brillations ou PUM instables - PUM polyphasiques ou densit de bres augmente - PUM damplitude diminue si la maladie volue depuis plus de 5 ans ou sil y a une amyotrophie - PEM damplitude diminue - PEM modi entre sites proximal et distal de manire uniforme le long du nerf - VCM diminue jusqu 30 % si le PEM est suprieure 10 % de la normale - VCM diminue jusqu 50 % si le PEM est infrieur 10 % de la normale - dcrment du PEM jusqu 20 % 2 Hz - diminution de la VCS et de lamplitude du PS suprieure 90 % de la normale - dcharges complexes rptitives - absence de fasciculations

UM : unit motrice ; PUM : potentiel dunit motrice ; MUNE : motor unit number estimation ; PEM : potentiel voqu musculaire ; VCM : vitesse de conduction motrice ; VCS : vitesse de conduction sensitive ; PS : potentiel sensitif.

Examens par imagerie

Les aspects en IRM : les IRM crbrale et mdullaire sont souvent pratiques pour liminer dautres diagnostics. Il est nanmoins frquent de constater des hypersignaux de la substance blanche correspondant aux voies corticospinales [121]. Des hypersignaux ont galement t constats dans les faisceaux corticospinaux de la moelle en T1 [140] et T2 [136]. Des anomalies du signal (diminution dintensit) ont aussi t constates dans le cortex moteur [71]. LIRM de la langue a montr que celle-ci tait plus souvent et plus svrement atteinte que ne le laissait supposer laspect clinique [21]. Lexamen spectroscopique des protons par rsonance magntique a montr des modications du cortex moteur de patients atteints de SLA, notamment une rduction du NAA (N-actylaspartate) qui correspondrait une perte motoneuronale dans cette rgion [10]. Le rapport NA (N-actylaspartate et Nactylaspartylglutamate) sur Cr (cratine/phosphocratine) serait trs abaiss dans les formes avec spasticit importante ou atteinte bulbaire marque, alors que dans les formes avec atteinte prdominante du motoneurone priphrique, le rapport serait proche de la normale [31].

Anatomie pathologique
Depuis les grandes sries de Lawyer et Netsky [88], Brownell et al [16] et Castaigne et al [19], peu de changements ont t apports dans les descriptions pathologiques de la SLA, tout du moins en ce qui concerne les aspects macroscopiques. Plus rcemment, grce lutilisation des marquages immunohistochimiques et la microscopie lectronique, des altrations du cytosquelette des motoneurones ont pu tre mises en vidence. Pour les formes familiales, les plus grandes sries sont, avant la dcouverte des mutations de la superoxyde dismutase (SOD1), celles de Hirano et al [65] et de Horton et al [66] . Les aspects anatomopathologiques des formes hrditaires avec mutations de la SOD1 ont t rapports par Takahashi et al [133], Orrell et al [113], Rouleau et al [119] et Shaw et al [125]. Dans les formes de SLA et dmence, l-aussi il sagit le plus souvent de cas isols. Mitsuyama [102] a publi une tude anatomopathologique de 25 cas de dmence prsnile et SLA rencontrs au Japon. Dautres observations, plus rcentes, font tat de cas particuliers. Les tudes anatomiques sur les cas observs dans lle de Guam sont nombreuses (Hirano et al [63]). McGeer et al [97] ont rcemment fait le point sur les aspects observs dans les formes Parkinson-dmence (bodig) et dans les formes SLA (lytico).

Liquide cphalorachidien
Il est gnralement normal. Les seules anomalies rencontres rsident dans le taux de la protinorachie. Castaigne et al [20] ont rapport lexistence dune lvation de la protinorachie dans 39 % des cas de SLA. Guiloff et al [55] ont tudi les corrlations entre lge et le taux de la protinorachie chez 38 patients atteints de SLA. Huit patients avaient un taux entre 0,75 et 1,52 g/L. Ces patients taient gnralement plus jeunes que la moyenne des patients atteints de SLA, mais les aspects cliniques et pathologiques ntaient pas signicativement diffrents de ceux qui prsentaient un taux de protinorachie infrieur.

Aspects macro- et microscopiques

Formes sporadiques de SLA
Lassociation dune atteinte bilatrale et symtrique des cornes antrieures, de la voie pyramidale et des noyaux bulbaires est la forme la plus habituelle de cette affection. Dans quelques rares cas, latteinte est localise lune ou lautre de ces structures, permettant ainsi de dcrire des formes anatomocliniques plus ou moins bien individualises telles latrophie musculaire progressive, la sclrose latrale primitive (SLP) et la paralysie bulbaire progressive. Dans la srie de Lawyer et Netsky [88], sur 53 cas de patients atteints de maladie du motoneurone, 51 cas de SLA typique comportaient des lsions des motoneurones et une dmylinisation des faisceaux antrolatraux. Les deux autres cas taient des exemples datrophie musculaire progressive avec une volution plus lente, mais ils rejoignaient ultrieurement le groupe de SLA classique. Dans la srie de Brownell et al [16], 36 cas sur 45 taient considrs comme typiques. Cependant, huit dentre eux navaient pas de lsions de la voie corticospinale. Dans la srie de Castaigne et al [19], 42 cas sur 61 appartenaient la forme typique. Latteinte des cornes antrieures est constante, quoique dintensit et de rpartition variables. Le degr de dpopulation neuronale est souvent massif (dans 44 cas sur 53 pour Lawyer et Netsky [88] ). La dpopulation est dimportance et dintensit gales, quel que soit le niveau mdullaire considr (dans 18 cas sur 42 pour Castaigne et al [19]). La dpopulation cellulaire tait observe tous les niveaux (cervical, lombaire et bulbaire) ; cependant, dans trois cas, seuls les segments cervicaux et lombaires taient affects et, dans trois autres cas, le segment lombaire tait pargn [88]. Dans les cas de Castaigne et al [19], latteinte prdominait au renement cervical et dans aucun cas latteinte ne prdominait sur le renement lombaire. Cette localisation cervicale prfrentielle ne semble pas correspondre un type clinique particulier. En effet, elle a t constate avec la mme intensit aussi bien dans les formes typiques de SLA que dans les formes pseudopolynvritiques [19]. La dpopulation neuronale saccompagne dune gliose astrocytaire. Lorsque la dpopulation est moins marque, ce sont semble-t-il les noyaux antrolatraux et antromdians qui sont affects prfrentiellement. Au sein dun groupe de neurones affects, la susceptibilit individuelle de chaque neurone nest pas uniforme. Il est en effet frquent de noter des motoneurones survivants qui paraissent morphologiquement normaux, dans un groupe
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Biopsie neuromusculaire
La biopsie neuromusculaire prsente peu dintrt dans le diagnostic de la SLA. Des altrations des nerfs sensitifs prlevs la biopsie ont t rapportes [41]. Dans la majorit des cas, le nerf sensitif est normal, ce qui, en prsence dun aspect de dnervation musculaire marque, est un argument important pour le diagnostic. Les rsultats de la biopsie musculaire confortent le diagnostic datteinte du motoneurone. Les aspects habituellement rencontrs et les plus signicatifs sont les suivants : on trouve des petites bres angules dans presque tous les cas, une atrophie des bres de type I et II dans la plupart des cas et parfois une hypertrophie concernant gnralement les bres de type II ; enn, un aspect fasciculaire ou grouping des bres est observ dans tous les cas. Les autres anomalies ne sont pas spciques. Patten et al [114] ont constat que le degr de dcit musculaire tait corrl avec le degr de densit de bres atrophiques et quun meilleur pronostic tait en rapport avec un regroupement des bres de type I. Bien que les deux types de bres soient intresss dans la majorit des cas de SLA, ces constatations laissent supposer que latteinte des bres de type I est en relation plus directe avec lactivit de la maladie.

Autres examens
Une lvation modre de la cratine-kinase srique a t observe dans 35 100 % des cas de patients atteints de SLA. Cette activit enzymatique semble tre en rapport avec le dcit musculaire axial et latrophie musculaire, mais non avec la dure ou le type dvolution de la maladie [59]. Une lvation de lisoenzyme MB de la cratine-kinase, considre comme dorigine cardiaque, a t trouve chez plus de 30 % de patients atteints de SLA. Sa prsence serait corrle avec la prsence, dans les biopsies musculaires, de bres positives la phosphatase alcaline correspondant des bres en voie de rgnrescence [78].

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motoneuronal svrement dpeupl. Dans la SLA comme dans dautres affections du motoneurone, telle la maladie de Werdnig-Hoffmann, les noyaux situs au niveau du deuxime segment sacr ou noyau dOnufrowicz, innervant les muscles prinaux (sphincter externe de lurtre et de lanus), sont anatomiquement indemnes [93]. L atteinte des noyaux bulbaires est remarquable par sa constance et comparable celle des cellules de la corne antrieure. Pour Brownell et al [16] et Castaigne et al [19], les noyaux du XII (nerf hypoglosse) taient altrs dans tous les cas. Les atteintes nuclaires du V (nerf trijumeau), du VII (nerf facial) et du X (nerf vague) taient frquemment observes [16]. Castaigne et al [19] observrent une atteinte du noyau du X dans 29 cas, du noyau ambigu dans sept cas et du noyau du VII dans deux cas seulement. Les noyaux oculomoteurs sont toujours pargns. La seule observation de lsion anatomique des noyaux oculomoteurs est celle de Harvey et al [60]. Enn, Castaigne et al [19] nont rvl aucune lsion anatomique des noyaux du V, malgr la prsence dun dcit clinique des massters. Latteinte de la voie pyramidale est variable selon les niveaux. Elle est visible tous les tages mdullaires, mais plus particulirement au niveau du renement cervical. Dans la majorit des cas, la dmylinisation dborde sur le cordon antrolatral et, un moindre degr, sur les faisceaux rubro-, vestibulo- et tectospinaux, ainsi que sur les faisceaux spinothalamiques et spinocrbelleux [132]. Latteinte isole des faisceaux pyramidaux na t observe que dans quatre cas dans la srie de Castaigne et al [19], dans huit de la srie de Brownell et al [16] et de Lawyer et Netsky [88]. Dans le tronc crbral, la dmylinisation nest visible sur toute sa hauteur que dans 23 cas sur 42 dans la srie de Castaigne et al [19], les lsions dgnratives les plus intenses tant situes dans les pyramides bulbaires. La dmylinisation peut rester limite au bulbe (dans huit cas) [19]. La dgnrescence se retrouve au niveau de la capsule interne o elle prdomine au niveau du bras postrieur. ltage thalamique et sous-thalamique, on peut observer des lsions discrtes. Des aspects de gliose sous-corticale tendue ont t observs [83]. Les lsions corticales sont gnralement peu marques. Dans ltude de Castaigne et al [19], les lsions prdominaient dans la partie suprieure de la frontale ascendante. Une dpopulation neuronale, souvent par plages, accompagne de gliose, tait observe dans 31 cas. Les autres aires corticales paraissaient normales ou trs modrment altres. Pour Brownell et al [16], la dpopulation ou labsence des cellules gantes pyramidales dans le gyrus prcentral tait observe dans tous les cas sauf six. Dans les huit cas o il nexistait pas de signe datteinte du systme pyramidal, une perte des cellules gantes corticales tait note dans six cas. Les lsions des nerfs et des muscles sont variables dans leur intensit et leur rpartition. Les nerfs moteurs prsentent des lsions de dgnrescence axonale. Parmi dix patients atteints de la SLA, biopsis, deux prsentaient des paresthsies et quatre autres des anomalies objectives de la sensibilit [41], sept sur dix prsentaient des altrations des bres sensitives au teasing. Dans ltude de Bradley et al [12], les anomalies histologiques observes sur les nerfs phrniques de 11 patients atteints de SLA suggraient lexistence dune atrophie axonale distale superpose la dgnrescence des corps cellulaires des motoneurones. Les altrations musculaires sont celles dune atrophie fasciculaire par dnervation. Des tudes des protines microtubulaires des nerfs intercostaux suggrent quil existe des modications de la btatubuline et des protines tau prcdant les altrations morphologiques des nerfs [9].

formes familiales avec dgnrescence des cordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux [ 1 0 3 ] . Laccumulation de neurolaments phosphoryls serait la consquence dune perturbation du transport axonal [128]. La fragmentation de lappareil de Golgi, prsente dans 30 % des cas de SLA, serait aussi un vnement prcoce dans la dgnrescence neuronale observe dans la SLA [62]. Les corps de Bunina ont dabord t dcrits dans les formes familiales de SLA, puis dans les formes sporadiques et dans celles de lle de Guam. Ils reprsenteraient une accumulation anormale de matriel protique dorigine inconnue associ lappareil de Golgi. Pour certains, les corps de Bunina seraient les seuls marqueurs spciques de la SLA [112]. Lubiquitine est une protine de petite taille (8,5 kDa) trouve dans toutes les cellules impliques dans la protolyse non lysosomale ATP (acide adnosine triphosphorique)-dpendante des protines cellulaires anormales [95]. Les tudes immunohistochimiques ont montr que des structures positives lubiquitine taient prsentes dans les cornes antrieures de la moelle des formes sporadiques, familiales et de lle de Guam [91].

Formes anatomocliniques
Formes avec atteinte prdominante de la corne antrieure
Dans aucun cas de Castaigne et al forme cliniquement purement amyotrophique, il ny avait intgrit des faisceaux pyramidaux [19]. Dans la srie de Lawyer et Netsky [88], deux cas seulement sur 53 taient des atrophies musculaires progressives sur lesquelles existaient anatomiquement des lsions des voies pyramidales. En revanche, dans la srie de Brownell et al [16], huit cas sur 36 navaient aucune lsion de la substance blanche mdullaire. Dans la srie de Chou [23] , 28 cas taient des atrophies musculaires progressives sans lsions anatomiques dcelables du systme pyramidal. Dans trois cas, malgr la prsence de signes pyramidaux lexamen, lautopsie rvlait lintgrit de la voie pyramidale. Dans deux cas datrophie musculaire progressive de longue dure, une dgnrescence des faisceaux pyramidaux ou une perte neuronale des cellules de Betz ont t observes [73]. Ces observations permettent de mettre en doute lexistence dune forme purement priphrique de SLA.

SLA forme pyramidale pure : SLP

Brownell et al [16] ont rapport trois cas comportant des lsions dgnratives svres des faisceaux pyramidaux avec une atteinte minime des cellules de la corne antrieure. Dans les sries de Castaigne et al [19] et de Lawyer et Netsky [88], aucun cas ne comportait de lsions massives et prdominantes des voies pyramidales. La forme pyramidale pure ou SLP parat ainsi trs rare et mme discute. Les rares cas dautopsie de patients suspects de SLP ont montr une perte souvent marque, voire complte, des cellules de Betz de la couche 5 du cortex prcentral, associe une diminution des neurones pyramidaux des couches 3 et 5 et une gliose sous-corticale. Les voies pyramidales tout au long de leur trajet paraissent dmylinises. Les motoneurones du tronc crbral et de la moelle paraissent indemnes [117] bien que, dans dautres cas, il existe une perte modre en motoneurones dans la corne antrieure de la moelle [17]. Des observations isoles ont pu rvler des aspects histopathologiques particuliers, notamment la prsence de faon diffuse de corps de Lewy dans le cortex, les rgions sous-corticales, le tronc crbral et la moelle [58].

Aspects microscopiques particuliers

La simple atrophie du neurone est la modication le plus frquemment rencontre dans la SLA. Cette atrophie est caractrise par une contraction du cytoplasme qui devient sombre et basophile, tandis que le noyau devient pycnotique et que les dendrites sont dforms en tire-bouchon [64]. Une autre anomalie frquemment observe est un dpt intracytoplasmique de granules de lipofuchsine. Il ne semble pas sagir dun mcanisme actif, mais plutt dune accumulation excessive de pigment due la contraction du cytoplasme. Une chromatolyse peut tre note, diffrente des aspects de chromatolyse centrale observs aprs axotomie. Ce dernier aspect ne se verrait que dans les formes volution rapide. Castaigne et al [19] les ont observs dans quatre cas, mais ceux-ci ne semblaient pas relever de formes aigus. Des cellules fantmes (ghost-cells) peuvent tre observes, elles sont probablement dues un gonement du pricaryon et des prolongements cytoplasmiques. La neuronophagie est rarement observe, elle est le plus souvent associe aux aspects de chromatolyse. Les altrations du cytosquelette ont t rcemment mises en vidence par limmunocytochimie et les tudes en microscopie lectronique. Laccumulation de neurolaments dans les parties proximales de laxone et dans le pricaryone a t largement dcrite. Cette accumulation est probablement responsable des aspects de gonement axonal proximal [122]. Il sagit de neurolaments phosphoryls dont laccumulation serait une des modications les plus prcoces dans la SLA [62]. Dans le corps cellulaire, les neurolaments prennent laspect de corps sphrodes observs dans prs de 70 % des cas de SLA [91] . Ils sont prsents aussi bien dans les formes sporadiques de SLA que dans les formes de lle de Guam et dans certaines
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SLA forme bulbaire

Elle est frquente cliniquement, tout du moins si lon considre uniquement les formes de dbut. Mais, habituellement, les lsions anatomiques dbordent les noyaux bulbaires. Dans la srie de Brownell et al [16], quatre cas sur huit de formes atrophiques pures sans lsions des voies pyramidales avaient dbut par une atteinte bulbaire. Trois cas de Castaigne et al [19] avaient des lsions bulbaires massives, mais un seul prsentait une forme pure, sans dmylinisation signicative de la voie pyramidale.

SLA et lsions des cordons postrieurs

Trois cas de Castaigne et al [19] prsentaient une dmylinisation des cordons postrieurs. Dans les trois cas, le tableau clinique tait celui dune SLA classique et aucun trouble sensitif objectif navait t not. Le troisime patient avait cependant prsent des douleurs avec sensations de cuisson et de froid glacial. De mme, Brownell et al [16] relevaient, au sein de leurs 36 cas typiques, trois cas o existait une dmylinisation marque des cordons postrieurs. Sa signication demeure obscure car, ct de formes classiques de SLA, elle se voit aussi dans des formes familiales o on la retrouve dans 70 % des autopsies contre 10 % dans la forme sporadique [69]. Dans six familles sur dix dans lesquelles existait une atteinte des cordons postrieurs, il existait galement une dgnrescence de la colonne de Clarke, et dans quatre une dgnrescence spinocrbelleuse [68].

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Formes familiales de SLA

Elles comportent donc quelques particularits anatomiques : dune part, une plus grande frquence de dgnrescence des cordons postrieurs (70 % des cas) ; dautre part, des lsions des faisceaux spinocrbelleux et des inclusions hyalines dans les cellules des cornes antrieures [65]. Dans les trois familles o coexistaient SLA et syndrome dmentiel, il ny avait pas de dgnrescence des cordons postrieurs et spinocrbelleux. Latrophie corticale tait prdominance frontotemporale. Dans les formes familiales associant SLA, syndrome dmentiel et syndrome extrapyramidal, il existait des aspects de dgnrescence neurobrillaire dans le cortex, les rgions sous-thalamiques, le gyrus parahippocampique et, moins frquemment, dans lhippocampe [134]. Les auteurs rapportrent deux cas anatomiques provenant dune mme famille. Il existait, dans les deux cas, des lsions dgnratives des cordons postrieurs et spinocrbelleux. Dans le deuxime cas, les lsions taient plus tendues, touchant galement les noyaux sacrs du groupe X dOnuf et les noyaux oculomoteurs dans lesquels des inclusions hyalines intracytoplasmiques furent observes. Ces constatations pathologiques laissent supposer que les SLA familiales sont des affections dgnratrives multisystmiques [134]. Horton et al [66] considrent quil existe au moins trois types diffrents de SLA familiales : le premier est caractris par des lsions limites aux cornes antrieures de la moelle et au faisceau pyramidal ; le second prsente, en plus, des lsions des cordons postrieurs, de la colonne de Clarke et des faisceaux spinocrbelleux ; le troisime type nest pas anatomiquement diffrent du second mais lvolution clinique en est beaucoup plus prolonge. Les aspects histopathologiques des formes avec mutations de la SOD1 ont t rapports rcemment. Il ne sagit que de formes isoles et les aspects neuropathologiques paraissent discordants. Dans un cas, la maladie voluait depuis 20 ans. Il existait, dans les neurones du pallidum, de la substance noire, du locus coeruleus et dans le noyau olivaire infrieur, des dgnrescences neurobrillaires qui ragissaient aux anticorps de neurolament et tau mais pas lubiquitine [113]. Un autre cas prsentait une forme plus classique dvolution. Il existait une accumulation importante et tendue de neurolaments dans les motoneurones suggrant que deux mcanismes, laccumulation de neurolaments et la toxicit de la SOD1, agissaient ensemble [119] . Dans un autre cas dvolution rapide, prsentant des symptmes sensitifs marqus, il existait une atteinte des cordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux. Des inclusions semblables aux corps de Lewy, ragissant lubiquitine, taient prsentes dans les motoneurones de la moelle et du tronc crbral [133]. Enn, dans un autre cas, il existait une accumulation de neurolaments ragissant lubiquitine, dans les motoneurones du cortex, du tronc crbral et de la moelle [125] . Cette observation laisserait supposer que les formes sporadiques et familiales de SLA ne seraient pas diffrentes, tout du moins sur le plan neuropathologique [125] . Il faut cependant souligner que dans ltude neuropathologique de Cudkowicz et al [ 2 9 ] , latteinte des faisceaux corticospinaux tait discrte ou absente, contrastant avec latteinte svre constate dans les formes sporadiques de SLA.

dmentiel frontal [79]. Le systme limbique semble tre impliqu dans les manifestations dmentielles comme en tmoignent les altrations observes [75]. Dans les rares formes, hors de lle de Guam, associant SLA, Parkinson et dmence, on a pu observer une perte neuronale dans la substance noire, des modications spongiformes dans les couches supercielles du cortex, labsence de corps de Lewy, de plaques sniles et de dgnrescence neurobrillaire, associes une perte neuronale svre dans les cornes antrieures de la moelle [51]. Dautres observations font tat dabondants corps de Lewy dans le cortex et la substance noire, associs des dgnrescences neurobrillaires [36]. Il nest pas pour autant certain que la dcouverte dabondantes inclusions du type corps de Lewy soit en rapport avec une forme particulire de SLA comme ont pu le suggrer Kato et al [76].

Formes juvniles de SLA

Elles ont t peu tudies. Nelson et Prensky [109] ont observ, en dehors des lsions habituelles rencontres dans la SLA classique, des inclusions basophiles intracytoplasmiques dans le cortex, les rgions sous-corticales, les noyaux du tronc crbral et les motoneurones spinaux ; ils en font ainsi une entit particulire, probablement diffrente de la SLA commune de ladulte.

Tableaux de SLA rencontrs dans lle de Guam

Ils ont en revanche t parfaitement bien tudis. Hirano et al [63] observrent, chez tous les 34 Chamorros dcds de SLA ou forme lytico , une dpopulation neuronale svre dans les cornes antrieures de la moelle, une dmylinisation des faisceaux pyramidaux dans 90 % des cas et lintgrit des faisceaux spinocrbelleux et des cordons postrieurs dans tous les cas. Des aspects de dgnrescence neurobrillaire furent observs dans le cortex et la moelle, plus particulirement dans le cortex frontotemporal, lhippocampe, la substance noire, le locus coeruleus, le noyau dentel et les cornes antrieures. Il existait galement une dgnrescence granulovacuolaire dans les cellules pyramidales de la corne dAmmon. Dans une tude faite sur les autopsies de Chamorros normaux, Anderson et al [3] trouvrent des anomalies identiques celles observes chez les Chamorros atteints de la maladie. Les tudes en immunocytochimie ont montr que la composition antignique des dgnrescences neurobrillaires tait identique celle observe dans la maladie dAlzheimer [123]. Certains auteurs estiment que les deux syndromes rencontrs dans lle de Guam, la forme lytico et la forme bodig ou complexe Parkinson/dmence, seraient dus deux gnes diffrents [97].

tiopathognie
Hypothse virale
Cest la plus ancienne et celle le plus souvent voque, sans doute en raison des analogies avec latteinte des motoneurones de la corne antrieure observe dans la poliomylite antrieure aigu et avec la dcouverte dun agent ultraltrable transmissible lanimal dans la maladie de CreutzfeldtJakob et le kuru. Mais les recherches faites dans ce sens se sont avres dcevantes sinon ngatives. Cependant, Kott et al [80] ont trouv une troite relation entre poliovirus et groupe tissulaire HLA ( human leucocyte antigen)-A3 chez les patients atteints de SLA. Aucun virus de type polio na pu tre mis en vidence aprs hybridation molculaire et il ne semble exister aucun lment en faveur de la persistance du virus polio dans le syndrome postpolio [98]. Aucun autre virus na pu tre dcouvert aprs culture de tissu nerveux ou dans le srum et le liquide cphalorachidien (LCR) de patients atteints de SLA. De mme, labsence danticorps et des cultures ngatives ont galement conrm la faiblesse de cette hypothse et les tentatives de transmission lanimal se sont avres infructueuses. Rcemment, il a t montr que des squences dentrovirus, proches du virus Coxsackie B, ont t dtectes dans la moelle de SLA sporadiques [145]. Nanmoins, la recherche dune infection persistante par un poliovirus ou autre entrovirus par tude en PCR (polymerase chain reaction) sur des coupes de cerveau de patients dcds de SLA na pas apport darguments dcisifs [130].

SLA et dmence
Dans sa revue de la littrature, Hudson [68] trouve 27 cas anatomiques sur 42 cas de SLA avec syndrome dmentiel avec ou sans syndrome extrapyramidal. Une dgnrescence du motoneurone est retrouve dans tous les cas et une dmylinisation du faisceau pyramidal dans trois quarts des cas, tandis que les cordons postrieurs ne sont touchs que dans deux cas. Dixhuit cas ne prsentaient quun syndrome dmentiel associ la SLA. Latrophie corticale prdominait dans les rgions frontotemporales. Ces lsions dgnratives et la dpopulation neuronale, accompagne de gliose, taient prsentes dans tous les cas et, dans la moiti des cas, elles prdominaient dans les couches 2 et 3 du cortex. Une apparence spongieuse tait souvent note dans ces couches. Dans trois quarts des cas, il existait des lsions dgnratives dans les noyaux gris et la rgion sous-thalamique. Les aspects de dgnrescence neurobrillaire, granulovacuolaire et des inclusions argentophiles nont pas t observs. Dans huit cas, le syndrome dmentiel tait associ un syndrome extrapyramidal. Les lsions taient peu prs identiques aux prcdentes, mais la dgnrescence de la substantia nigra et du pallidum tait note dans tous les cas sauf un. Le dernier cas tait un exemple de SLA avec Parkinson sans dmence. La dpopulation neuronale et la gliose taient massives dans la substantia nigra et le pallidum avec des aspects de dgnrescence neurobrillaire dans la substantia nigra. Mitsuyama [102] a rapport 26 cas de SLA associe une dmence prsnile observs au Japon. Les modications pathologiques observes dans le cerveau navaient rien de spcique, hormis ce quil est habituel dobserver dans les SLA sporadiques classiques. On considre ainsi quil existe au moins trois types de syndrome dmentiel associ la SLA : type Alzheimer [105], type Pick [110] et type frontal avec gliose sous-corticale et modications spongiformes [108], sans doute la forme la plus commune, plus exceptionnellement la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Il peut exceptionnellement exister une ophtalmoplgie associe un syndrome

Rle des mtaux

Le rle du plomb a t soulev par plusieurs auteurs. Il est vrai que certaines formes cliniques de neuropathies saturnines peuvent en imposer pour une affection purement motoneuronale. Le taux de plomb dans le plasma de patients atteints de SLA serait signicativement plus lev que chez les sujets tmoins, mais il ny aurait aucune diffrence signicative dans les muscles [26]. Le taux de plomb dans les cornes antrieures de patients atteints de SLA a t trouv signicativement lev [ 8 2 ] . Nagata et al [ 1 0 7 ] trouvrent une augmentation de la concentration en slnium et une diminution de celle en manganse dans le sang de patients atteints de SLA. Le rle des mtaux dans la SLA demeure actuellement trs hypothtique et nest probablement pas, sil existe, dterminant.
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Hypothse hormonale
Il existe peu darguments convaincants en faveur dune hypothse hormonale dans la SLA. Weiner [141] avait mis lhypothse que, dans la SLA, les rcepteurs aux andrognes des motoneurones taient non fonctionnels, entranant ainsi une impossibilit de rpondre une varit dagressions, y compris la dgnrescence axonale. Le rle de la thyrode a galement t avanc, mais les explorations thyrodiennes se sont avres tre ngatives chez des patients atteints de SLA [77].

Tableau II. Physiopathologie de la sclrose latrale amyotrophique (daprs Jackson et Bryan [1998] [73]).
I Acquisition : patients susceptibles de dvelopper la maladie mutations de la SOD1 toxiques (cycade) dcit en transport de glutamate dcit en chane lourde de neurolament vieillissement accumulation de radicaux libres accumulation de neurolaments excitotoxicit du glutamate auto-immunit accumulation des radicaux libres accumulation des neurolaments excitotoxicit du glutamate auto-immunit vulnrabilit des canaux calcium du neurone moteur apoptse ncrose

II Activation : tous les patients du I ne sont pas amens dvelopper le syndrome clinique moins de :

Hypothse biochimique
Atteinte primitive du motoneurone
En raison de lexistence, dans les atteintes motoneuronales de lhomme et de lanimal (souris Wobbler), dune anomalie du mtabolisme de lacide ribonuclique (ARN), Bradley et Krasin [13] mettent lhypothse que, dans la SLA, lanomalie primitive serait une accumulation dacide dsoxyribonuclique (ADN) anormal. Cet ADN anormal, inclus dans le corps cellulaire du motoneurone, serait incapable dentreprendre les transcriptions normales. LADN anormal serait le rsultat dun dcit dune isoenzyme de la rparation enzymatique de lADN.
III Propagation du processus

IV Mort cellulaire
SOD1 : superoxyde dismutase-1.

Rle des rcepteurs et des neuromdiateurs

Lactivit actylcholinestrasique plasmatique des patients atteints de SLA serait presque le double de celle trouve chez les sujets tmoins [48]. Il a t not une rduction importante des rcepteurs muscariniques et la glycine dans la SLA, en corrlation troite avec le degr de la perte neuronale [144].

Rle du muscle ou hypothse myognique

La dgnrescence du motoneurone pourrait tre due une dfaillance des cellules musculaires librer une hormone neurotrophique motrice approprie. Cela entranerait une dtrioration des fonctions des cellules de la corne antrieure. Les travaux de Gurney et al [56] apportent une autre perspective sur le rle du muscle. Les srums de patients atteints de SLA sont capables dinhiber le bourgeonnement des terminaisons des axones moteurs de rat, lorsque ces bourgeonnements sont induits par la toxine botulinique. Il existerait ainsi dans le srum de patients atteints de SLA des anticorps dirigs contre une protine de masse molculaire de 56 000. Cette protine serait capable de provoquer une extension des neurites dans des cultures de neurones spinaux. Cette hypothse mrite conrmation, mais les difficults techniques ont t soulignes par beaucoup. Lide que la dgnrescence motoneuronale provient dune anomalie du signal priphrique (muscle) est fort sduisante, cest en tout cas une approche originale de cette affection et qui peut tre tendue dautres maladies dgnratives.

Il active plusieurs types de rcepteurs. Les rcepteurs NMDA (N-mthyl-Daspartate) et non-NMDA : AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5mthylisoxasole-4-propionique acide) ou KAI (kanate). Ces rcepteurs permettent lentre du sodium et ventuellement du potassium. Dautres rcepteurs peuvent tre activs, comme ceux coupls la protine G. Le glutamate est enlev de lespace synaptique et des milieux extracellulaires par des transporteurs situs dans les astrocytes et les lments neuronaux. Les AAE seraient neurotoxiques forte concentration. En effet, un excs chronique ou aigu dAAE conduit une ncrose neuronale de type apoptotique comme en tmoigne la prsence de ballonnisation et de vacuolisation des mitochondries et du rticulum endoplasmique secondaire un excs de calcium intracellulaire [22]. Exprimentalement, un blocage pharmacologique des transporteurs du glutamate conduit la mort neuronale, notamment des motoneurones [118]. Dans la SLA, de nombreux faits plaident en faveur du rle nfaste des AAE : taux lev de glutamate dans le srum de patients atteints de SLA [116], augmentation de 100 200 % du taux de glutamate et daspartate dans le LCR de patients SLA [118], rduction du taux de glutamate dans le systme nerveux central en post-mortem [138]. Des tudes plus rcentes ont montr quil existait un dcit du transport des AAE et notamment du glutamate. Ce dcit serait d une perte slective en transporteur EAAT2 ou GLT-1 spcique des astrocytes [118]. La perte en GLT-1 conduit un excs de glutamate extracellulaire et la toxicit sur le motoneurone surviendrait par la voie des rcepteurs non-NMDA permables au calcium.

Blocage du transport axonal

Laccumulation de neurolaments dans le pricaryon et la partie proximale de laxone du motoneurone a t observe. Ces neurolaments ont t identis, il sagit de substances de 10 nm de diamtre intervenant principalement dans le transport axonal. Par suite de cette accumulation, les neurolaments perdraient leur fonction essentielle et, secondairement, ce blocage serait responsable de la mort du motoneurone.

Rle des radicaux libres et de la SOD1 - stress oxydatif

Lhypothse du rle des radicaux libres dans la physiopathologie de la SLA nest pas nouveau. Mais la dcouverte rcente de mutations du gne de la SOD1 dans des cas de SLA familiale a tabli limportance du rle que pourraient jouer les radicaux libres dans la dgnrescence motoneuronale. Nanmoins, le rle direct dun dcit de la SOD1 dans la gense de la mort neuronale nest pas encore clairement tabli. Il semble cependant que lexcitotoxicit et les radicaux libres puissent tre troitement lis dans ce processus de mort neuronale. Lutilisation de modles animaux transgniques, notamment la souris, semble montrer que les diverses mutations de la SOD entranent une dgnrescence neuronale par une augmentation de la fonction et non une perte de lactivit enzymatique de la SOD [57].

Dcit en hexosaminidase
Pour terminer, il faut signaler quun dcit enzymatique a t rapport dans quelques rares cas de maladies du motoneurone. Il sagit dun dcit en hexosaminidase. Dans ceux rapports par Mitsumoto et al [101], un des patients prsentait une SLA juvnile avec dmence, ataxie et neuropathie priphrique. Un autre cas, dune famille diffrente, prsentait une forme datrophie musculaire progressive pure.

Anomalies du cytosquelette - neurolaments

La prsence danomalies importantes des neurolaments dans les neurones moteurs de patients atteints de SLA a t bien tablie [61] . Une souris transgnique surexprimant le gne humain lourd pour les neurolaments ou le gne lger mut des neurolaments dveloppe un tableau proche de la SLA [90]. Rcemment, des mutations sur le gne lourd de la sous-unit des neurolaments (NF-H gne) ont t dtectes dans des cas de SLA sporadiques [50] et un cas de SLA familiale [119]. La surexpression du gne NF-H entrane dimportantes anomalies du transport axonal [24].

Conceptions rcentes (tableau II)

Sans pour autant liminer les hypothses virales ou toxiques, la physiopathologie de la SLA repose aujourdhui sur des hypothses qui ont reu quelques conrmations et permettent ainsi de mieux apprhender les mcanismes responsables de la perte motoneuronale. Il est dailleurs probable que plusieurs mcanismes puissent agir en commun ou successivement. On retiendra plus particulirement quatre mcanismes : lexcitotoxicit, principalement due au glutamate ; le rle des radicaux libres et de la SOD1 ; les anomalies du cytosquelette, le rle des neurolaments ; lauto-immunit.

Hypothse immunologique
Ltude des groupes tissulaires a donn des rsultats quelque peu contradictoires. Dans ltude dAntel et al [4], il existait une augmentation du nombre de sujets avec HLA-A3 dans le groupe SLA compar aux tmoins. Cette prsence serait en relation avec la rapidit dvolution de la maladie ; en revanche, dans les formes volution lente, cinq patients sur six navaient pas de HLA-A3 mais le HLA-A12. Quant lexistence dun facteur cytotoxique, elle na pas, malgr des rsultats parfois encourageants, retenu lattention de la plupart des chercheurs.

Excitotoxicit
Lhypothse excitotoxique est celle qui a reu le plus de conrmations. Le glutamate, acide amin excitateur (AAE), est un neurotransmetteur libr par les terminaisons prsynaptiques au cours dun processus calcium-dpendant.
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Tableau III. Essais thrapeutiques dans la sclrose latrale amyotrophique.

Essais thrapeutiques
Excitotoxicit par le glutamate - Acides amins branchs (Tandan et al, 1996 [135]) - Dextromthorphan (blocage des rcepteurs NMDA) (Gredal et al, 1997 [52]) - Lamotrigine (antiglutamate) (Eisen et al, 1993 [44]) - Gabapentine (antiglutamate) (Miller et al, 1996 [99]) - Riluzole (antiglutamate) (Bensimon et al, 1994 [7]) (Lacomblez et al, 1996 [85]) - Nimodipine (inhibiteur calcique) (Miller et al, 1996 [100]) - Ceftriaxone (Italian ALS study group, 1996 [137]) - Actylcystine (Louwerse et al, 1995 [92]) - SOD1 (Cudkowicz et al, 1997 [30]) - Slgiline (Lange et al, 1998 [87]) - CNTF ( ALS CNTF treatment study group, 1996 [2]) - BDNF (en cours de publication) - IGF1 (Borasio et al, 1998 [11]) sans effet sans effet sans effet (diminution des fasciculations) sans effet signicatif mais tendance positive dans le groupe trait effet favorable sur la survie et sur les formes bulbaires effet favorable sur la survie sans effet sans effet sans effet sans effet sans effet sans effet sans effet sans effet

Rsultats

Stress oxydatif

Facteurs neurotrophiques

NMDA : N-mthyl-D-aspartate ; CNTF : ciliary neurotrophic factor ; BDNF : brain-derived neurotrophic factor ; SOD1 : superoxyde dismutase-1.

Un certain nombre darguments plaident en faveur du rle de lauto-immunit dans la SLA : il existe des modles animaux exprimentaux de maladie auto-immune du motoneurone ; on a pu mettre en vidence des dpts dimmunoglobulines et de lymphocytes T activs dans la moelle et le cortex moteur de patients SLA ; il existe des anticorps dirigs contre les canaux calcium dans la grande majorit des patients SLA ; ces anticorps, qui altrent le fonctionnement du canal calcium, affectent le fonctionnement des terminaisons des nerfs moteurs chez la souris [127]. Des anticorps antineurolaments ont t trouvs dans un petit nombre de patients SLA qui auraient une volution plus longue de leur maladie [28].

Rle des facteurs de croissance

Ils ne semblent pas intervenir directement dans la pathognie de la SLA bien quils rgulent la survie des neurones moteurs in vivo [45]. Ils sont ainsi largement utiliss actuellement dans les essais thrapeutiques (tableau III).

Traitements
Symptomatiques (tableau IV)
Pour la faiblesse musculaire, qui est frquemment accompagne datrophie musculaire et surtout de fatigabilit qui semble multifactorielle [124], peu de mdicaments se sont avrs tre efficaces. La pyridostigmine et la nostigmine (anticholinestrasiques) ont t utilises dans cette affection. Aprs une brve amlioration des symptmes, dailleurs inconstante, cette thrapeutique savrait tre inefficace au bout de quelques semaines avec comme consquence laggravation ventuelle de lhypersialorrhe. Il en est de mme de la guanidine, une drogue agissant au niveau prsynaptique de la plaque motrice en augmentant la libration dactylcholine : les rsultats ne sont pas signicatifs [111]. De plus, la drogue prsente une certaine toxicit et peut mme parfois provoquer une accentuation de la paralysie. La 3,4diaminopyridine na pas montr non plus deffet favorable [1]. Lhypertonie nentrane gnralement pas dinconfort majeur. Dans le cas contraire, des essais de traitement par le baclofne ont parfois permis de diminuer la contracture. Mais cette thrapeutique peut savrer double tranchant en aggravant ou en faisant apparatre le dcit moteur priphrique sous-jacent. Le dantrolne est de maniement plus dlicat de par ses effets toxiques et pourrait galement, dans certains cas, provoquer une accentuation de la paralysie. Le diazpam, myorelaxant majeur, est aussi de maniement difficile et habituellement peu utilis.
Tableau IV. Traitements symptomatiques de la sclrose latrale amyotrophique.
Symptmes
Faiblesse, dcit moteur, troubles de la marche Crampes Spasticit Douleurs Troubles de la dglutition Hypersalivation Perte de la parole Dpression, insomnie Dcit ventilatoire

Traitements
physiothrapie, orthses, cannes, dambulateur, fauteuil roulant quinine, diazpam, phnytone baclofne, nicergoline (de prfrence par voie intraveineuse), ttrazpam analgsiques, opiacs nourritures adaptes (mixes), supplments calciques, sondes gastriques, gastrostomie percutane aspirateurs, amitriptyline, atropine utilisation dcrans, synthtiseurs vocaux, ordinateurs antidpresseurs, anxiolytiques assistance ventilatoire

Le traitement du dcit moteur ne se limite pas aux drogues. Dans les cas de dcit des membres suprieurs, un appareillage adapt serait souhaitable, et ce prcocement dans lvolution de la maladie. Il en est de mme pour les membres infrieurs o le pied tombant doit tre rapidement appareill par des releveurs plus que par des chaussures montantes. La prescription du fauteuil roulant doit tre faite prcocement, ds les premiers troubles de la marche, malgr les difficults dacceptation par le patient, pour viter laggravation fonctionnelle et les chutes. La place et limportance de la rducation sont actuellement dbattues. Une physiothrapie active pourrait tre bnque en maintenant les mobilits articulaires et en prvenant les contractures. Lexercice pourrait, en outre, encourager lhypertrophie compensatrice des units motrices survivantes. Cette compensation fonctionnelle pourrait tre efficace chez certains patients puisquune dperdition de 80 90 % des units motrices dans un muscle pourrait ne pas entraner de dcit moteur signicatif. Pour dautres, la physiothrapie doit tre limite au strict minimum an de ne pas puiser les motoneurones survivants. Les signes bulbaires sont souvent gnrateurs dune extrme anxit et sont source de complications redoutables. Le traitement de la dysphagie est difficile et doit tre adapt chaque cas. Lalimentation semi-liquide est prfrable. Lalimentation par sonde et la gastrostomie sont dindication plus spcique et sont discutes au coup par coup. La gastrostomie endoscopique percutane est de ralisation simple et peu traumatisante [120]. Elle doit tre prescrite prcocement, ds que la perte de poids atteint 5 kg, car lamaigrissement aggrave la faiblesse musculaire, notamment diaphragmatique. Dans certains cas, la myotomie cricopharyngienne a permis une amlioration des troubles de la dglutition [89]. Parfois, la dysphagie due une atteinte bulbaire pure peut tre amliore par des drogues anticholinestrasiques administres peu de temps avant les repas, mais leur action ne se poursuit gnralement pas au-del de quelques semaines ou mois. Lhypersialorrhe peut tre contrle, dans les cas mineurs, par des drogues anticholinergiques. Le traitement de la dysarthrie et de la dysphonie est gnralement trs dcevant. La rducation est dune relative utilit en raison de la rapide volution de la maladie. Certains patients utilisent pour communiquer des amplicateurs et microphones ou encore des techniques plus sophistiques assistes par ordinateur. Les troubles respiratoires sont galement difficiles contrler, les exercices de toilettage pulmonaire sont dune relative utilit. Mais, le plus souvent, se pose le problme de lassistance ventilatoire. Les complications respiratoires sont les causes les plus frquentes de dcs dans la SLA. Il est souvent difficile dapprcier le degr dinsuffisance respiratoire chez ces patients aux activits physiques rduites. Le dcit ventilatoire est souvent dj trs prononc alors quil nexiste que peu de gne respiratoire. Il est ainsi ncessaire dexplorer rgulirement les capacits respiratoires par mesure de la capacit vitale par spiromtrie. Cela peut tre ralis chaque visite, soit tous les 3 mois, ou au moins tous les 6 mois. La dcision dassistance respiratoire est difficile poser et ncessite une parfaite entente entre le malade, son entourage et lquipe mdicale. Lutilisation dappareils ventilation intermittente par pression ngative peut servir soulager les muscles diaphragmatiques et retarder lusage de respirateurs pression positive qui peuvent aussi tre utiliss de faon intermittente, notamment nocturne, avant denvisager la trachotomie et lassistance ventilatoire permanente [73]. Les crampes musculaires, parfois fort gnantes, sont plus faciles traiter, que lon utilise les drivs de la quinine, le diazpam ou la phnytone. ct des ces principaux symptmes inhrents la maladie surviennent frquemment dautres symptmes secondaires qui sont le plus souvent msestims et incorrectement traits, comme les douleurs, les chutes, la constipation et ldme des jambes. Un syndrome dpressif est frquent, notamment au dbut de la maladie, et ncessite un traitement adapt.
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Neurologie

Essais thrapeutiques vise tiopathognique

Ils ont t fort nombreux dans la SLA. Trs peu se sont avrs concluants. Les mtaux lourds : le rle du plomb suscite encore de nombreuses tudes et des traitements par des chlateurs du plomb (pnicillamine) ont t utiliss sans rsultats signicatifs [25]. Les virus : bien quaucune tiologie virale nait pu tre dmontre dans la SLA, la possibilit quil sagisse dune affection virus lents reste encore une hypothse retenue par certains. Des thrapeutiques vise antivirale ont donc t et sont encore entreprises. Lamantadine, agent antiviral agissant sur les premiers stades de la rplication virale, na montr aucune action efficace relle dans la SLA [105]. De mme, des molcules inhibant la traduction de lARN messager viral comme lisoprinosine et linterfron- ont t utilises sans rsultats favorables signicatifs [47, 104]. Plus rcemment, la zidovudine (agent antirtrovirus) na pas non plus montr deffets bnques [143]. Les thrapeutiques vise immunitaire : aucun essai thrapeutique na t concluant, quil sagisse dchanges plasmatiques [126] , dazathioprine associe aux corticodes [142] , de ciclosporine [5] , dimmunoglobulines humaines intraveineuses [32], ou enn dirradiation lymphode complte [40]. Essais divers : en labsence dune thrapeutique agissant directement sur la cause, il est tentant dessayer des molcules pouvant intervenir sur les mcanismes de la dgnrescence ou encore en augmentant les capacits motoneuronales de repousse. Les gangliosides sont susceptibles dtre incorpors dans les membranes des cellules nerveuses, des tudes exprimentales ont montr leur pouvoir de repousse axonale, mais les essais thrapeutiques nont pas rpondu aux espoirs que lon mettait en eux [85]. Weiner [141] avait montr que les andrognes exeraient un rle trophique sur le systme nerveux moteur et quun dcit en rcepteurs aux andrognes dans

les motoneurones pourrait tre lorigine de la dgnrescence cellulaire observe dans la SLA, mais un essai thrapeutique par la testostrone intramusculaire na montr aucun rsultat favorable [74]. Enn, lutilisation de la TRH (thyrostimulin releasing hormone) dans la SLA repose sur des arguments exprimentaux. Engel et al [46] ont les premiers rapport les effets bnques de ladministration de TRH par voie intraveineuse. Les doses utilises taient leves et les effets secondaires non ngligeables. Leffet bnque consistait en une diminution de la spasticit et une amlioration de la force musculaire dapparition rapide (dans les minutes suivant linjection) mais de dure brve (quelques heures). Lauto-injection en sous-cutan de TRH parat tre la voie dlection. Les doses peuvent tre rduites et le confort du patient amlior. Ladministration intrathcale a aussi t propose [129]. De nombreux essais thrapeutiques utilisant la TRH ou des analogues de la TRH ont t publis [54]. Il est trs difficile de se faire une opinion objective sur ce mode de traitement. Aprs une priode despoirs raisonns, il semble quil faille quelque peu dchanter et, si des rsultats favorables sont encore rapports [18], en fait il na jamais t dmontr que cette substance pouvait agir sur le cours volutif de la maladie, ni mme amliorer de faon durable les manifestations cliniques. En rapport avec les hypothses rcentes sur la physiopathologie de la SLA, de nouveaux essais thrapeutiques ont t mens. Trois axes principaux sont explors : les thrapeutiques agissant sur lexcitotoxicit, notamment du glutamate, celles agissant sur le stress oxydatif et enn celles utilisant les facteurs de croissance (tableau III). Parmi les nombreux essais raliss, seuls ceux utilisant le riluzole (antiglutamate complexe pr- et postsynaptique agissant sur les canaux sodium) ont montr une relle efficacit sur la dure de survie [7, 84].

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