Cytokines

Encore une indication pour linterfron 2b : le lymphome folliculaire

Paracortex Follicule lymphode

A.I.M. a publi dans ses derniers numros un important dossier consacr aux cytokines. Lactualit nous permet aujourdhui de nous attacher lune dentre elles dans une nouvelle indication. En effet, linterfron 2b (Introna, laboratoire Schering-Plough) vient dobtenir une extension dAMM dans une maladie grave : le lymphome folliculaire. Le point sur ce cancer incurable et sur cette nouvelle modalit thrapeutique.
Le lymphome folliculaire, une maladie dvolution inluctable
Parmi les cancers des cellules lymphodes, on distingue les lymphomes hodgkiniens et les lymphomes des cellules B et T. Le lymphome folliculaire (LF), qui intresse les lymphocytes B des centres germinatifs des follicules lymphodes, reprsente 25 40 % des lymphomes non hodgkiniens. Cest un cancer relativement rare puisquil concerne environ 8 10 000 personnes en France, mais cest celui dont la frquence augmente le plus aprs le mlanome, de lordre de 10 % par an, et on compte chaque anne, en France, quelque 1 200 nouveaux cas. Cette progression est probablement due des facteurs environnementaux, toxiques industriels (en particulier les pesticides utiliss en agriculture) ou naturels (on a ainsi not la frquence des LF chez les travailleurs du bois). Le LF est donc une prolifration tumorale des lymphocytes B lintrieur des centres folliculeux des ganglions lymphatiques. Cest probablement le cancer dont on connat le mieux les tapes intimes de sa survenue : il se produit sur ces cellules une translocation chromosomique spcifique (de 14 18), qui entrane une hyperexpression du gne BCL2 et de sa protine qui intervient normalement dans la rgulation de lapoptose (voir encadr), cest--dire dans la programmation de la mort cellulaire. Cette hyperexpression bloque lapoptose et les lymphocytes B, anormaux et immortels, saccumulent. Stimuls par dautres oncognes, ils vont voluer en lymphome.

Des examens biologiques sont importants titre pronostique : llvation des taux de LDH (lactico-deshydrognase, enzyme cytoplasmique des cellules lymphodes) et de la Bta 2 microglobuline (protine synthtise en quantit anormale par les cellules pathologiques) sont le signe dun stade avanc de la maladie car ils renseignent sur la masse tumorale du LF, cest--dire sur la quantit totale de cellules tumorales contenues dans lorganisme. q Le LF de stade localis (stade I et II non abdominal sans masse tumorale importante) est associ une survie prolonge, et environ 50 % des malades peuvent alors tre guris par une radiothrapie rgionale. Malheureusement, au moment du diagnostic, moins de 15 % des malades en sont encore ce stade.

Lorsque la masse tumorale est importante, la mdiane de survie est infrieure 3 ans
q Les stades dissmins (III et IV) ne peuvent tre guris lheure actuelle mais la dmarche thrapeutique est diffrente selon limportance de la masse tumorale : lorsque celle-ci est peu importante, la mdiane de survie atteint 7 10 ans, et de nombreux auteurs prconisent labstention thrapeutique initiale, en particulier chez les sujets de plus de 60 ans sans facteurs pronostiques graves ; lorsque la masse tumorale est importante, ce qui est le cas dans 50 60 % des LF, la mdiane de survie est de moins de 3 ans et le traitement est ncessaire ds le diagnostic. Les seules thrapeutiques disponibles visent retarder autant que faire se peut lvolution du lymphome en conservant au patient une qualit de vie aussi bonne que possible. Souvent efficaces initialement, elles ne permettent jamais de rmisson complte et lissue de la maladie reste fatale. Ces dernires annes ont vu lvolution des propositions thrapeutiques vers une polychimiothrapie avec anthracyclyne (protocole CHVP). Par ailleurs, ds les essais de phase II, linterfron , dont on connat laction antiprolifrative, avait prouv son efficacit dans un pourcentage lev de LF chimio-rsistants.

La premire phase, indolente , ninquite pas le sujet

Cette volution est inluctable. Au dpart, le LF mrite bien son nom d indolent : un petit ganglion localis qui peut rester stable, et mme disparatre pendant quelques mois, souvent au niveau du cou, ninquite pas le sujet. Puis, ladnopathie grossit et dissmine et, lorsque le malade consulte, la maladie est dj bien installe : dans 80 % des cas la moelle osseuse est atteinte. Lvolution devient alors plus agressive, avec lapparition dimportantes masses tumorales, des localisations extraganglionnaires, une altration de ltat gnral, de la fivre, un amaigrissement, et aboutit la mort. Le diagnostic repose en premier lieu sur la biopsie exrse ganglionnaire qui permet la classification histologique du LF ( petites cellules, grandes cellules, mixtes), mais surtout le diagnostic diffrentiel (notamment avec lhyperplasie lymphode folliculaire qui nest pas une tumeur maligne) grce, en particulier, la mise en vidence de la protine BCL2. Cest une opration dlicate, hautement spcialise, essentielle pour viter les insuffisances diagnostiques. Lexamen clinique ou par scannographie permet dapprcier le degr de dissmination, et la biopsie de la moelle hmatopotique , latteinte de celle-ci.

C Un ganglion normal (A) contient des follicules lymphodes, sige de la diffrenciation des lymphocytes B. Le paracortex contient les cellules lymphodes T. Dans le lymphome folliculaire (B et C), les follicules lymphodes sont rpartis dans la totalit du ganglion, dans la zone corticale comme dans la zone mdullaire.
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Source :
Confrence de presse organise par les laboratoires Schering-Plough. Intervenants : Pr Brousse (hp. Necker, Paris), Pr B. Coiffier (CH Lyon sud), Dr Ph. Solal-Celigny (coordinateur du groupe dtude des lymphomes folliculaires), Dr Rimailho (directeur mdical Schering-Plough) et Dr L. Morteau (Directeur division hospitalire Schering-Plough).

DR

Un allongement de la survie
Ainsi tait justifi lintrt dune association simultane de ces deux protocoles thrapeutiques. Cest ce travail qui a t entrepris en 1986 sous lgide du GELF (GrouA.I.M. Dcembre 1993 N 4

Lapoptose ou la mort cellulaire programme

Les cellules peuvent se trouver dans 3 tats, le repos, la prolifration et la voie suicidaire, lapoptose. En grec, le mot apoptose signifie la chute des feuilles des arbres en automne. Cest une mort programme. Lhomostasie tissulaire repose sur un quilibre constant entre mort et prolifration cellulaire, quilibre rgul par des signaux (hormones, facteurs de croissance) provenant des cellules voisines. Lapoptose est activ pour liminer slectivement les cellules devenues indsirables : cellules lses ou snescentes, cellules trangres leur milieu (par exemple des cellules pidermiques ayant migr dans le tissu sous-cutan la suite dun traumatisme), cellules en excs... On comprend donc que toute drgulation de lapoptose puisse avoir des effets dltres, quelle soit active par un signal inhabituel (agression virale par exemple) ou quelle soit diminue. Le gne BCL2 inhibe lapoptose des cellules dans lesquelles il sexprime, alors quun autre oncogne, C-myc, pourrait stimuler soit leur prolifration soit, au contraire, lapoptose. Dans le lymphome folliculaire, il y a hyperexpression du gne BCL2 aprs rarrangement chromosomique. Ainsi lapparition puis la croissance dune tumeur ne sont pas seulement la consquence dune prolifration cellulaire excessive mais le rsultat dun dsquilibre entre prolifration et apoptose. Cette notion moderne de loncognse qui fait lobjet de trs nombreuses recherches est une notion-cl qui devrait, terme, dboucher sur des traitements modulateurs de lapoptose.
DR

pement dtude des lymphomes). Cette tude franaise, dune grande rigueur mthodologique et portant sur une des plus grandes sries jamais tudie, a dur 5 ans. Elle vient dtre publie dans le New England Journal of Medicine (1) et est la premire dmontrer directement que dans les LF un stade avanc, lassociation des deux protocoles est suprieure la chimiothrapie seule : q elle augmente le taux de rponse global au traitement ( 6 mois, 76 % contre 58 %), q elle allonge la mdiane de survie sans vnement (34,5 mois contre 18 mois), q elle allonge la survie globale (86 % de survie 3 ans contre 69 %),

q elle conserve une bonne tolrance. La rigueur du protocole, le degr de significativit des rsultats permettent daffirmer que lassociation chimiothrapie + Introna 5 MUI, constitue aujourdhui le traitement de rfrence des LF de stade avanc et cest ce titre que Schering Plough a obtenu lAMM dans cette nouvelle indication. Le produit reste ltude dans le cas des faibles masses tumorales. Cette association nest certes pas le traitement dfinitif des LF et de nombreux progrs restent faire avant de pouvoir permettre une gurison dfinitive de cette maladie. s J.-P. Huv

Source : Articles Axel Kahn, E. Solary, R. Bertrand, Y. Pommier in M/S Medecine Sciences n 6-7, juillet 1993.

(1) 25 novembre 1993.

Etude immunohistochimique dun lymphome folliculaire avec un anticorps anti-bcl2. Les cellules lymphodes tumorales des follicules lymphomateux expriment cet oncogne, la diffrence des cellules B des follicules dun ganglion normal.

Linterfron : un large potentiel thrapeutique

q Les interfrons sont des protines naturelles du groupe des cytokines, ou modificateurs de la rponse biologique, au mme titre que les interleukines ou les facteurs de croissance (voir AIM n 2, p. 39). q Linterfron , notamment, est impliqu dans diffrents processus physiologiques : rsistance aux infections virales, rgulation de limmunit, rgulation de la prolifration cellulaire et de la diffrenciation, effets antitumoraux. Linterfron est un puissant inhibiteur de la prolifration cellulaire normale et noplasique. q A ct des interfrons naturels, on dispose actuellement dinterfrons de synthse, ou interfrons recombinants, produits par gnie gntique. Cest ainsi que Schering-Plough a synthtis linterfron 2b recombinant (Introna). Aujourdhui, les proprits thrapeutiques dIntrona sont utilises dans diffrentes maladies graves : cancers et maladies malignes du sang, hpatites virales chroniques actives B et C.

Indications thrapeutiques
En hmatologie
q Leucmie tricholeucocytes : cest une leucmie chronique rare, caractrise la NFS par une pancytopnie plus ou moins profonde et par la mise en vidence de cellules pathologiques, les lymphocytes chevelus. Lvolution de la maladie est variable, mais inluctablement progressive, marque par les complications propres aux cytopnies (hmorragies, infections) et finalement fatale. Introna a rvolutionn le traitement de cette affection, la posologie habituelle de 2MUI/m2/j, 3 fois par semaine. La rponse est quasi constante, survenant 1 3 mois aprs le dbut du traitement, avec une amlioration de la NFS (voire une normalisation dans 70 % des cas) et une disparition de la splnomgalie. Il persiste nanmoins des lots tumoraux dans la biopsie mdullaire, et la rmission complte stricto sensu est difficile dfinir ; mais le patient mne une vie normale. La rechute survient gnralement 6 24 mois aprs larrt du traitement. La reprise du traitement permet nouveau de contrler la maladie : des tudes contrles pourraient dmontrer que le traitement doit tre prolong vie. q Leucmie mylode chronique : ce syndrome myloprolifratif chronique volue en deux phases : une priode chronique et une priode de transformation aigu, o la maladie sacutise en leucmie aigu

myloblastique ou lymphoblastique. Cette acutisation est inluctable et constamment fatale en quelques mois. En phase chronique, le traitement habituel repose sur une chimiothrapie par lhydroxycarbamide ou le busulfan, qui contrle la prolifration mais nvite pas lacutisation ; cette dernire survient un taux constant de 10 20 % par an. Dans une tude portant sur 96 cas de LMC voluant depuis moins dun an, Introna a permis une rmission hmatologique stable dans 73 % des cas. Paralllement, est observe une diminution de la frquence de lanomalie caryotypique Ph1 (normalement retrouve dans 100 % des cellules mdullaires), tmoignant de la rmergence de lignes mdullaires normales. Ce phnomne est observ dans environ 24 % des cas. Par ailleurs, lefficacit dIntrona a t apprcie sur la survie long terme des patients concerns, avec des rsultats 62 mois suprieurs ceux observs 39 mois avec dautres chimiothrapies. q Mylome multiple, en traitement dentretien. Dans une tude randomise rcente portant sur 101 rpondeurs 12 cycles de chimiothrapie dinduction, 50 patients ont reu INTRONA, gnralement la dose de 3 MUI/m2 trois fois par semaine. Dans ce groupe, la dure mdiane de rponse se situe 26 mois (contre 14 mois dans le groupe non trait) et la mdiane de dure de survie se situe 52 mois (contre 39 mois dans le groupe non trait). Depuis mars 1993, Introna a obtenu lAMM pour le traitement des lymphomes folliculaires dissmins de forte masse tumorale. Dans les tumeurs solides
q Sarcome de Kaposi associ au SIDA : il sagit dune prolifration tumorale mixte, endothliale et fibroblastique, dont la nature maligne est conteste (bien que son comportement soit parfois trs agressif). Cette pathologie est sensible linterfron , avec un taux de rponse de lordre de 20 30 % des cas. Ce taux de rponse est particulirement lev chez les patients prsentant un dficit immunitaire incomplet (CD4 > 150/mm3) puisquil atteint 83 %, avec 58 % de rmission complte. q Mlanome malin dissmin : lincidence de cette tumeur maligne dorigine mlanocytaire est en forte progression (+ 5 10 % par an). Des essais de phase II de traitement par INTRONA du mlanome mtastas ont montr des taux de rponse de lordre de 20 25 %. Lassociation Introna + dacarbazine, value dans une tude pilote sur 44 patients, a permis un taux de rponse de 30 %. Une rgression complte de la tumeur sous traite-

ment par Introna a t observe chez un petit nombre de patients, avec un recul dpassant 2 3 ans. q Cancer du rein mtastatique ou rcidivant : en monothrapie, 79 % de rponses favorables sont obtenues sous Introna, dont 26 % de rponses objectives (rmission complte + rmission partielle). En association avec la vinblastine, les taux de rponses sont trs satisfaisants, de lordre de 41,3 %. Hpatites virales chroniques actives B et C :
q Hpatite virale B chronique active : le passage la chronicit dune hpatite virus B entrane un risque important de cirrhose et de carcinome hpatocellulaire. Un essai contrl a montr que ladministration dIntrona (5 MUI/j pendant 16 semaines) permet de normaliser les transaminases chez 43 % des patients et dinduire la perte de lADN viral avec sroconversion AgHBe-Ac antiHBe chez 36 % des patients. Une limination complte du virus (perte AgHBe) a t observe chez 12 % des patients. La meilleure efficacit semble obtenue en cas de fibrose hpatique non volue, en labsence de co-infection par le VIH, chez un sujet jeune ayant des transaminases leves et des signes dagressivit histologique. q Hpatite virale C chronique active : il sagit dun vritable problme de sant publique dans la mesure o des centaines de milliers dindividus ont t contamins lors de transfusions effectues avant lapparition du test de dpistage. Plusieurs milliers dentre eux dvelopperont une hpatite chronique active C avec son risque de cirrhose et dhpatocarcinome. Plusieurs essais contrls ont montr que ladministration dINTRONA (3 MUI 3 fois par semaine pendant 6 mois) fait rgresser les signes biologique et histologiques dagressivit chez la moiti des patients. Cette efficacit est dautant plus grande que le sujet est jeune, non co-infect par le VIH et que les lsions histologiques ne sont pas trop volues.

Un mdicament en dveloppement constant

Ces nombreuses indications de lAMM ne rsument probablement pas lensemble du potentiel thrapeutique de linterfron . De nombreuses tudes cliniques devraient aboutir, dans un avenir plus ou moins proche, recenser de nouvelles pathologies dans lesquelles Introna offre un indniable bnfice thrapeutique.
Daprs la communication du Dr Rimailho directeur mdical Schering-Plough

N 4 Dcembre 1993 A.I.M.