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Cytokines

Encore une indication pour l’interféron α 2b :

le lymphome folliculaire

Paracortex Follicule lymphoïde
Paracortex
Follicule
lymphoïde

A

le lymphome folliculaire Paracortex Follicule lymphoïde A B C Un ganglion normal (A) contient des follicules

B

C

Un ganglion normal (A) contient des follicules lymphoïdes, siège de la différenciation des lymphocytes B. Le paracortex contient les cellules lymphoïdes T. Dans le lymphome folliculaire (B et C), les follicules lymphoïdes sont répartis dans la totalité du ganglion, dans la zone corticale comme dans la zone médullaire.

dans la zone corticale comme dans la zone médullaire. Source : Conférence de presse organisée par

Source :

Conférence de presse organisée par les laboratoires Schering-Plough. Intervenants : Pr Brousse (hôp. Necker, Paris), Pr B. Coiffier (CH Lyon sud), Dr Ph. Solal-Celigny (coordinateur du groupe d’étude des lymphomes folliculaires), Dr Rimailho (directeur médical Schering-Plough) et Dr L. Morteau (Directeur division hospitalière Schering-Plough).

A.I.M. a publié dans ses derniers numéros un important dossier consacré aux cytokines. L’actualité nous permet aujourd’hui de nous attacher à l’une d’entre elles dans une nouvelle indication. En effet, l’interféron α 2b (Introna, laboratoire Schering-Plough) vient d’obtenir une extension d’AMM dans une maladie grave : le lymphome folliculaire. Le point sur ce cancer incurable et sur cette nouvelle modalité thérapeutique.

Le lymphome folliculaire, une maladie d’évolution inéluctable

Parmi les cancers des cellules lymphoïdes, on distingue les lym- phomes hodgkiniens et les lym- phomes des cellules B et T. Le lym- phome folliculaire (LF), qui intéresse les lymphocytes B des centres ger- minatifs des follicules lymphoïdes, représente 25 à 40 % des lym- phomes non hodgkiniens. C’est un cancer relativement rare puisqu’il concerne environ 8 à 10 000 per- sonnes en France, mais c’est celui dont la fréquence augmente le plus après le mélanome, de l’ordre de 10 % par an, et on compte chaque année, en France, quelque 1 200 nouveaux cas. Cette progres- sion est probablement due à des fac- teurs environnementaux, toxiques industriels (en particulier les pesti- cides utilisés en agriculture) ou na- turels (on a ainsi noté la fréquence des LF chez les travailleurs du bois). Le LF est donc une prolifération tumorale des lymphocytes B à l’in- térieur des centres folliculeux des ganglions lymphatiques. C’est probablement le cancer dont on connaît le mieux les étapes in- times de sa survenue : il se produit sur ces cellules une translocation chromosomique spécifique (de 14 à 18), qui entraîne une hyper- expression du gène BCL 2 et de sa protéine qui intervient normale- ment dans la régulation de l’apop- tose (voir encadré), c’est-à-dire dans la programmation de la mort cellu- laire. Cette hyperexpression bloque l’apoptose et les lymphocytes B, anormaux et immortels, s’accumu-

lent. Stimulés par d’autres oncogènes, ils vont évoluer en lymphome.

La première phase, « indolente », n’inquiète pas le sujet

Cette évolution est inéluctable. Au départ, le LF mérite bien son nom d’« indolent » : un petit gan- glion localisé qui peut rester stable, et même disparaître pendant quelques mois, souvent au niveau du cou, n’inquiète pas le sujet. Puis, l’adénopathie grossit et dissé- mine et, lorsque le malade consulte, la maladie est déjà bien installée : dans 80 % des cas la moelle osseuse est atteinte. L’évo- lution devient alors plus agressive, avec l’apparition d’importantes masses tumorales, des localisations extraganglionnaires, une altération de l’état général, de la fièvre, un amaigrissement, et aboutit à la mort. Le diagnostic repose en pre- mier lieu sur la biopsie exérèse ganglionnaire qui permet la clas- sification histologique du LF (à pe- tites cellules, à grandes cellules, mixtes), mais surtout le diagnostic différentiel (notamment avec l’hy- perplasie lymphoïde folliculaire qui n’est pas une tumeur maligne) grâce, en particulier, à la mise en évidence de la protéine BCL2. C’est une opé- ration délicate, hautement spéciali- sée, essentielle pour éviter les in- suffisances diagnostiques. L’examen clinique ou par scan- nographie permet d’apprécier le de- gré de dissémination, et la biopsie de la moelle hématopoïétique, l’atteinte de celle-ci.

Des examens biologiques sont importants à titre pronostique : l’élé- vation des taux de LDH (lactico-de- shydrogénase, enzyme cytoplas- mique des cellules lymphoïdes) et de la Bêta 2 microglobuline (pro- téine synthétisée en quantité anor- male par les cellules pathologiques) sont le signe d’un stade avancé de la maladie car ils renseignent sur la masse tumorale du LF, c’est-à-dire sur la quantité totale de cellules tu- morales contenues dans l’organisme. Le LF de stade localisé (stade I et II non abdominal sans masse tu- morale importante) est associé à une survie prolongée, et environ 50 % des malades peuvent alors être gué- ris par une radiothérapie régionale. Malheureusement, au moment du diagnostic, moins de 15 % des ma- lades en sont encore à ce stade.

Lorsque la masse tumorale est importante, la médiane de survie est inférieure à 3 ans

Les stades disséminés (III et IV) ne peuvent être guéris à l’heure actuelle mais la démarche thérapeutique est différente selon

l’importance de la masse tumorale :

– lorsque celle-ci est peu impor-

tante, la médiane de survie atteint 7

à 10 ans, et de nombreux auteurs préconisent l’abstention thérapeu-

tique initiale, en particulier chez les sujets de plus de 60 ans sans fac- teurs pronostiques graves ;

– lorsque la masse tumorale est im-

portante, ce qui est le cas dans 50 à 60 % des LF, la médiane de survie est de moins de 3 ans et le traite- ment est nécessaire dès le diagnostic. Les seules thérapeutiques dispo- nibles visent à retarder autant que faire se peut l’évolution du lym- phome en conservant au patient une qualité de vie aussi bonne que pos- sible. Souvent efficaces initialement, elles ne permettent jamais de ré- misson complète et l’issue de la ma- ladie reste fatale. Ces dernières années ont vu l’évo- lution des propositions thérapeu- tiques vers une polychimiothéra- pie avec anthracyclyne (protocole CHVP). Par ailleurs, dès les essais de phase II, l’interféron α, dont on connaît l’action antiproliférative, avait prouvé son efficacité dans un pour- centage élevé de LF chimio-résistants.

Un allongement de la survie

Ainsi était justifié l’intérêt d’une association simultanée de ces deux protocoles thérapeutiques. C’est ce travail qui a été entrepris en 1986 sous l’égide du GELF (Grou-

A.I.M. – Décembre 1993 – N° 4

pement d’étude des lymphomes). Cette étude française, d’une grande rigueur méthodologique et portant sur une des plus grandes séries ja- mais étudiée, a duré 5 ans. Elle vient d’être publiée dans le New England Journal of Medicine (1) et est la pre- mière à démontrer directement que dans les LF à un stade avancé, l’association des deux protocoles est supérieure à la chimiothéra- pie seule :

elle augmente le taux de ré-

ponse global au traitement (à 6 mois, 76 % contre 58 %),

elle allonge la médiane de sur-

vie sans événement (34,5 mois contre 18 mois),

elle allonge la survie globale

(86 % de survie à 3 ans contre 69 %),

elle conserve une bonne tolé- rance. La rigueur du protocole, le degré de significativité des résultats per- mettent d’affirmer que l’association chimiothérapie + Introna 5 MUI, constitue aujourd’hui le traitement de référence des LF de stade avancé et c’est à ce titre que Schering Plough a obtenu l’AMM dans cette nouvelle indication. Le produit reste à l’étude dans le cas des faibles

masses tumorales. Cette association n’est certes pas le traitement défini- tif des LF et de nombreux progrès

restent à faire avant de pouvoir per- mettre une guérison définitive de cette maladie. J.-P. Huvé

(1) 25 novembre 1993.

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L’apoptose ou la mort cellulaire programmée

Les cellules peuvent se trouver dans 3 états, le repos, la prolifération et la voie sui- cidaire, l’apoptose. En grec, le mot apoptose signifie la chute des feuilles des arbres en au- tomne. C’est une mort programmée. L’homéostasie tissulaire repose sur un équilibre constant entre mort et prolifération cellulaire, équilibre régulé par des signaux (hormones, facteurs de croissance) prove- nant des cellules voisines. L’apoptose est activé pour éliminer sé- lectivement les cellules devenues indési- rables : cellules lésées ou sénescentes, cel- lules étrangères à leur milieu (par exemple des cellules épidermiques

ayant migré dans le tissu sous-cutané à la suite d’un traumatisme), cel- lules en excès On comprend donc que toute dérégulation de l’apoptose puisse avoir des effets délétères, qu’elle soit activée par un signal inhabituel (agres- sion virale par exemple) ou qu’elle soit diminuée. Le gène BCL2 inhibe l’apoptose des cellules dans lesquelles il s’ex-

prime, alors qu’un autre oncogène, C-myc, pourrait stimuler soit leur prolifération soit, au contraire, l’apoptose. Dans le lymphome folliculaire, il y a hy- perexpression du gène BCL2 après réarran- gement chromosomique. Ainsi l’apparition puis la croissance d’une tumeur ne sont pas seulement la consé- quence d’une prolifération cellulaire exces- sive mais le résultat d’un déséquilibre entre prolifération et apoptose. Cette notion moderne de l’oncogénèse qui fait l’objet de très nombreuses recherches est une notion-clé qui devrait, à terme, dé- boucher sur des traite-

ments modulateurs de l’apoptose.

boucher sur des traite- ments modulateurs de l’apoptose. Source : Articles Axel Kahn, E. Solary, R.

Source : Articles Axel Kahn, E. Solary, R. Bertrand, Y. Pommier in M/S Medecine Sciences n° 6-7, juillet 1993.

Etude immunohistochimique d’un lymphome folliculaire avec un anticorps anti-bcl2. Les cellules lymphoïdes tumorales des follicules lymphomateux expriment cet oncogène, à la différence des cellules B des follicules d’un ganglion normal.

L’interféron α : un large potentiel thérapeutique ● Les interférons sont des protéines naturelles du
L’interféron α : un large potentiel thérapeutique
Les interférons sont des protéines naturelles du
myéloblastique ou lymphoblastique. Cette acutisation
ment par Introna a été observée chez un petit nombre
groupe des cytokines, ou modificateurs de la réponse
est inéluctable et constamment fatale en quelques mois.
de patients, avec un recul dépassant 2 à 3 ans.
biologique, au même titre que les interleukines ou les
En phase chronique, le traitement habituel repose
Cancer du rein métastatique ou récidivant :
facteurs de croissance (voir AIM n° 2, p. 39).
L’interféron α, notamment, est impliqué dans dif-
sur une chimiothérapie par l’hydroxycarbamide ou le
busulfan, qui contrôle la prolifération mais n’évite pas
en monothérapie, 79 % de réponses favorables sont
obtenues sous Introna, dont 26 % de réponses ob-
férents processus physiologiques : résistance aux in-
l’acutisation ; cette dernière survient à un taux constant
jectives (rémission complète + rémission partielle). En
fections virales, régulation de l’immunité, régula-
de 10 à 20 % par an.
association avec la vinblastine, les taux de réponses
tion
de
la
prolifération
cellulaire
et
de
la
sont très satisfaisants, de l’ordre de 41,3 %.
différenciation, effets antitumoraux. L’interféron α
Dans une étude portant sur 96 cas de LMC évo-
luant depuis moins d’un an, Introna a permis une ré-
mission hématologique stable dans 73 % des cas. Pa-
Hépatites virales chroniques actives B et C :
est un puissant inhibiteur de la prolifération cellu-
laire normale et néoplasique.
rallèlement, est observée une diminution de la
Hépatite virale B chronique active : le passage
A côté des interférons naturels, on dispose ac-
tuellement d’interférons de synthèse, ou interférons
fréquence de l’anomalie caryotypique Ph1 (normale-
ment retrouvée dans 100 % des cellules médullaires),
à la chronicité d’une hépatite à virus B entraîne un
risque important de cirrhose et de carcinome hépato-
recombinants, produits par génie génétique. C’est
témoignant de la réémergence de lignées médullaires
cellulaire.
ainsi que Schering-Plough a synthétisé l’interféron α
normales. Ce phénomène est observé dans environ
2b recombinant (Introna).
Aujourd’hui, les propriétés thérapeutiques d’Introna
24
% des cas.
Par ailleurs, l’efficacité d’Introna a été appréciée
Un essai contrôlé a montré que l’administration
d’Introna (5 MUI/j pendant 16 semaines) permet de
normaliser les transaminases chez 43 % des patients
sont utilisées dans différentes maladies graves : can-
sur la survie à long terme des patients concernés, avec
et d’induire la perte de l’ADN viral avec séroconver-
cers et maladies malignes du sang, hépatites virales
des résultats à 62 mois supérieurs à ceux observés à
sion AgHBe-Ac antiHBe chez 36 % des patients. Une
chroniques actives B et C.
39
mois avec d’autres chimiothérapies.
Myélome multiple, en traitement d’entretien.
élimination complète du virus (perte AgHBe) a été ob-
servée chez 12 % des patients.
Indications thérapeutiques
Dans une étude randomisée récente portant sur 101
répondeurs à 12 cycles de chimiothérapie d’induction,
La meilleure efficacité semble obtenue en cas de
fibrose hépatique non évoluée, en l’absence de co-in-
50
patients ont reçu INTRONA, généralement à la dose
fection par le VIH, chez un sujet jeune ayant des trans-
En hématologie
de 3 MUI/m 2 trois fois par semaine. Dans ce groupe,
aminases élevées et des signes d’agressivité histolo-
la durée médiane de réponse se situe à 26 mois (contre
gique.
Leucémie à tricholeucocytes : c’est une leu-
14
mois dans le groupe non traité) et la médiane de
cémie chronique rare, caractérisée à la NFS par une
Hépatite virale C chronique active : il s’agit
durée de survie se situe à 52 mois (contre 39 mois
pancytopénie plus ou moins profonde et par la mise
d’un véritable problème de santé publique dans la me-
dans le groupe non traité).
en évidence de cellules pathologiques, les lympho-
sure où des centaines de milliers d’individus ont été
Depuis mars 1993, Introna a obtenu l’AMM pour le
cytes chevelus.
contaminés lors de transfusions effectuées avant l’ap-
parition du test de dépistage. Plusieurs milliers d’entre
L’évolution de la maladie est variable, mais iné-
traitement des lymphomes folliculaires disséminés
de forte masse tumorale.
luctablement progressive, marquée par les complica-
eux développeront une hépatite chronique active C
avec son risque de cirrhose et d’hépatocarcinome.
tions propres aux cytopénies (hémorragies, infections)
Dans les tumeurs solides
et finalement fatale.
Plusieurs essais contrôlés ont montré que l’admi-
Sarcome de Kaposi associé au SIDA : il s’agit
nistration d’INTRONA (3 MUI 3 fois par semaine pen-
Introna a révolutionné le traitement de cette affec-
tion, à la posologie habituelle de 2MUI/m 2 /j, 3 fois par
d’une prolifération tumorale mixte, endothéliale et fi-
broblastique, dont la nature maligne est contestée (bien
dant 6 mois) fait régresser les signes biologique et his-
tologiques d’agressivité chez la moitié des patients.
semaine.
Cette efficacité est d’autant plus grande que le sujet
La réponse est quasi constante, survenant 1 à 3
que son comportement soit parfois très agressif).
Cette pathologie est sensible à l’interféron α, avec
mois après le début du traitement, avec une amélio-
est jeune, non co-infecté par le VIH et que les lésions
histologiques ne sont pas trop évoluées.
un taux de réponse de l’ordre de 20 à 30 % des cas.
ration de la NFS (voire une normalisation dans 70 %
des cas) et une disparition de la splénomégalie.
Ce taux de réponse est particulièrement élevé chez
les patients présentant un déficit immunitaire incom-
Un médicament
Il persiste néanmoins des lots tumoraux dans la
biopsie médullaire, et la rémission complète « stricto
en développement constant
plet (CD4 > 150/mm 3 ) puisqu’il atteint 83 %, avec 58 %
de rémission complète.
sensu » est difficile à définir ; mais le patient mène une
Ces nombreuses indications de l’AMM ne résu-
Mélanome malin disséminé : l’incidence de
vie normale. La rechute survient généralement 6 à 24
mois après l’arrêt du traitement. La reprise du traite-
ment probablement pas l’ensemble du potentiel thé-
cette tumeur maligne d’origine mélanocytaire est en
rapeutique de l’interféron α. De nombreuses études
forte progression (+ 5 à 10 % par an).
ment permet à nouveau de contrôler la maladie : des
cliniques devraient aboutir, dans un avenir plus ou
études contrôlées pourraient démontrer que le traite-
ment doit être prolongé à vie.
Des essais de phase II de traitement par INTRONA
du mélanome métastasé ont montré des taux de ré-
moins proche, à recenser de nouvelles pathologies
dans lesquelles Introna offre un indéniable bénéfice
ponse de l’ordre de 20 à 25 %. L’association Introna
thérapeutique.
Leucémie myéloïde chronique : ce syndrome
myéloprolifératif chronique évolue en deux phases :
+ dacarbazine, évaluée dans une étude pilote sur 44
patients, a permis un taux de réponse de 30 %.
une période chronique et une période de transforma-
D’après la communication du Dr Rimailho
tion aiguë, où la maladie s’acutise en leucémie aiguë
Une régression complète de la tumeur sous traite-
directeur médical Schering-Plough

N° 4 – Décembre 1993 – A.I.M.