UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO INSTITUTO DE QUMICA DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA PS-GRADUAO EM QUMICA ORGNICA SEMINRIO DE MESTRADO

BIOISOSTERISMO: UMA ESTRATGIA DE MODIFICAO MOLECULAR PARA A OTMIZAO DE UM COMPOSTO-PROTTIPO

Ana Paula Cunha Rodrigues

Maio 2006
APCRodrigues2006

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

Melhorar a afinidade, a eficcia e especificidade

Melhorar as qualidades farmacocinticas

BIOISOSTERISMO

Ferramenta utilizada pelos qumicos medicinais para a modificao racional de um composto prottipo.

Variar as propriedades fisico-qumicas

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HISTRICO

1919 - Langmuir: Princpio do isosterismo tomos ou grupos de tomos com estrutura eletrnica e propriedades fsico-qumicas similares

Langmuir, I., J. Am. Chem. Soc., 1919, 41,1543-1559.

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HISTRICO

1925 - Grimm: Regra do hidreto

A adio de um hidreto a um tomo fornece um pseudotomo, o qual apresenta as mesmas propriedades fsicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Peridica do tomo inicial.

Lima, L.M.,; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-49. Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Qumica Farmacutica, 1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.

Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta 1932, 15, 1171-1186.

HISTRICO

1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo

Issteros so tomos, ons e molculas nos quais a camada perifrica de eltrons pode ser considerada idntica.

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HISTRICO

1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo

Bioisosterismo: fenmeno observado entre substncias estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades biolgicas similares ou antagnicas.

1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioissteros

Bioisosterismo Clssico
tomos Mono, Di, Tri e Tetravalentes e Anis equivalentes

No-Clssico Grupos interconversveis

Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.

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CLASSIFICAO Bioisosterismo Clssico: Atende, de maneira geral, as exigncias preconizadas pelas definies de Grimm e Erlenmeyer.
Monovalentes Monovalentes CH3, NH2, OH, F Tetravalentes Tetravalentes =C=, =Si=, =N+=, =P+=
N

Divalentes Divalentes -CH2-, -NH-, -O-

Trivalentes Trivalentes =CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-

Equivalncia Equivalnciade deanis anis

S O

H N
H N

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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CLASSIFICAO Bioisosterismo Clssico: OH NH2

A presena de um nitrognio pode facilitar o tautomerismo em sistemas heterocclicos

H2N N

N N H N H N O CO2H CO2H

X = OH, cido flico X = NH2, aminopterina

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.

CLASSIFICAO Bioisosterismo No-Clssico: No atende as regras eletrnicas e estricas dos bioisosteros clssicos, mas produzem atividade biolgica similar.
Grupos GruposFuncionais FuncionaisInterconversveis Interconversveis

OH OH
O

Halognio Halognio
H N

O OH

OH
O N H S

N H
O CH 3

CH 3

CF 3 CN N CN

CN

N N N

O O S OH O O S NH2

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CLASSIFICAO Bioisosterismo No-Clssico

O
Estabilidade

HO

NH2

GABA

pKa
N N N NH2 N H Agente anticonvulsivante

LogP

Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.

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APLICAES DO BIOISOSTERISMO
Cl HO N N CH3
bioisosterismo HO O O Cl N N CH3

a
Br

HN

N
HN

N N
1 Losartan

N N
2 GR-1172,89

Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, 1 Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.

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APLICAES DO BIOISOSTERISMO
a H 3C H 2C
O Cl Cl

b O
3 O

OH

S a O Cl Cl 4 O O OH

S a O Cl Cl 5

b O
O

OH

Barreiro, E.J.; Lima, L.M., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.

CONCLUSES

O Obioisosterismo bioisosterismo uma umaestratgia estratgiade demodificao modificao molecular molecularde desucesso, sucesso,til tilno noplanejamento planejamentode denovas novas substncias substnciasfarmacoteraputicamente farmacoteraputicamenteatraentes. atraentes.

Quando Quandoaliado aliadoa amodelagem modelagemmolecular moleculare ea aoutras outras ferramentas ferramentasde deestratgia estratgiade demodificao modificaomolecular molecular pode-se pode-seampliar ampliara amargem margemde desucesso sucessona nasntese sntesede de novas novassubstncias substnciasbioativas. bioativas.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, 1 Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 163-175. Burger, A., Prog. Drug Res., 1991, 37, 287. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta, 1932, 15, 1171-1186. Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Qumica Farmacutica, 1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62. Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 2349. Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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