Antipsicticos

Carmine Pascuzzo Lima La esquizofrenia es una enfermedad deshabilitante y crnica, que parece afectar igualmente a ambos sexos. Se caracteriza por tres tipos de manifestaciones: Positivas (alucinaciones, por ejemplo); Negativas (cambios en la afectividad y la orientacin de la conducta) y trastornos en el pensamiento y en el habla. La esquizofrenia tiene una forma especial de expresar su frecuencia que es la de prevalencia anual, que equivaldra al nmero de personas con la enfermedad cada ao, aunque los reportes de tales frecuencias varan entre 0,6 y 17, con tasas de 0,9 a 3,8 en algn momento de la vida. La incidencia (casos nuevos) podra estar entre 0,1 y 0,7 nuevos casos por cada 100.000 habitantes. Todo esto sugiere que el riesgo global de esquizofrenia en algn momento de la vida es de alrededor de un 1 % y tiene agregacin familiar, tanto gentica como ambiental. Cuando el cuadro no alcanza los criterios necesarios para ser considerado como psictico, generalmente, se considera un trastorno esquizo-afectivo, incluyendo la esquizotaxia, que representara un riesgo aumentado para la esquizofrenia. La accin antipsictica de los agentes inicialmente eficaces se asoci al principio con su propiedad de causar rigidez con origen en el Sistema Nervioso Central, por lo que se llamaron inicialmente neurolpticos; no obstante luego se descubri que la teraputica dependa ms de cambios extrapiramidales; justamente, como se menciona al final, hay agentes que no causan el supuesto efecto de rigidez y por tanto se consideran atpicos (de hecho, anteriormente si un antipsictico no produca efectos extrapiramidales con la exposicin crnica no se consideraba un agente eficaz). Las caractersticas que definen un cuadro psictico pueden incluir alucinaciones y prdida de asociaciones (ms no fuga de ideas); las ideas suicidas y el comportamiento auto-destructivo son comunes. No es infrecuente la conducta violenta ni la hostilidad verbal o fsica hacia objetos o hacia otras personas. Normalmente, debe descartarse cualquier cuadro cardiovascular, aun si la condicin parece estable. Igualmente, debe considerarse el estado marital del individuo que puedan afectar al cuadro.

En general, estos pacientes buscan ayuda porque tienen experiencias que los disturban, como sensaciones raras, creencias extraas, percepciones alteradas y emociones estresantes; de all que se le suela asociar con trastornos de los lbulos cerebrales frontales. En general, puede hablarse de Esquizofrenia desorganizada (falta de emocin, habla desorganizada), catatnica (postura rgida, motilidad limitada) o paranoide (fuertes alucinaciones). Como ya se ha indicado, bien podra decirse que hay manifestaciones positivas y manifestaciones negativas de la esquizofrenia. LA HIPTESIS DOPAMINRGICA DE LA PSICOSIS Esta hiptesis se compone de dos aspectos: Primariamente, una hiptesis realmente relacionada con la transmisin por dopamina en diferentes receptores, especficamente los de tipo D2; por otra parte, en la actualidad se cree un poco ms en que los antipisticos pueden modificar el recambio de monoaminas en general, siendo la dopamina la principal, por supuesto; aunque se han implicado tambin otros receptores dopaminrgicos, la accin antipsictica parece estar igualmente relacionada ms con el receptor D2, de lo cual hay evidencias anatmicas y funcionales. Dado que las vas dopaminrgicas se han asociado con el abuso de sustancias, se piensa que quizs en la psicosis los estmulos neutros se convierten en parte de un proceso de adiccin anmalo, generando cambios en la va dopaminergica que solo deberan ocurrir solamente ante el estmulo de sustancias adictivas; y aunque esto explicara ciertas conductas apetitivas, sera difcil que lo mismo explicara ciertas conductas aversivas que tambin se ven en la psicosis. En general, lo que se cree en la actualidad es que ocurre una liberacin anmala de dopamina en circunstancias en las que no debera suceder. El sndrome se caracteriza por un deterioro global de la funcin intelectual del individuo, de causa orgnica y adquirida, progresiva y lenta, que lesiona difusa o multifocalmente ambos hemisferios cerebrales ocasionando desadaptacin social y dependencia de terceros, generalmente con conservacin de la conciencia. En la actualidad, diversas lneas de evidencias sealan que puede haber un componente muy importante de la transmisin mediada por receptores de otras aminas incluyendo noradrenalina y serotonina (especficamente del receptor tipo 5HT2A); pruebas an ms recientes indican el posible papel que podra tener la transmisin glutamargica en la esquizofrenia, pues con ciertas sustancias que afectan a este sistema se ha observado la posibilidad de induccin de sntomas positivos y negativos de esta enfermedad.

FARMACOLOGA DE LA PSICOSIS Mecanismo de Accin Como de acuerdo a la hiptesis de la dopamina, el bloqueo de los receptores lmbicos D2 se consideraba para que una droga tuviera actividad antipsictica, muchas de las drogas clsicas, como el haloperidol y la clorpromazina, son, de hecho, antagonistas de ese receptor, con una eficacia clnica y dosificacin que se correlaciona bastante bien con su capacidad de bloquear ese subtipo especfico (mayor para el haloperidol, que tiene mayor afinidad D2). Pese a haberse involucrado otros receptores como ya se explic antes, est lejos de conocerse por completo el mecanismo de accin con excepcin de la accin D2, ya mencionada; sin embargo, esta accin ha sido ya subdividida gracias al reconocimiento entre los receptores D2, D3, y D4, que son los receptores tipo D2. Por esta razn, actualmente hay ms de 100 antipsicticos, pero la utilizacin de los mismos es variable dependiendo si se trata de episodios agudos o del tratamiento crnico. Se asume que las acciones teraputicas de los antipsicticos estn mediadas por receptores dopaminrgicos en regiones corticales o lmbicas, mientras que los efectos extrapiramidales estn dados por vas estriatales. La clasificacin de las drogas clsicas se basa en su equivalencia con la clorpromazina, asumindolas como de alta, intermedia o baja potencia dependiendo de su efecto comparado con 100 mg de la droga citada (el haloperidol logra el mismo efecto con 2-4 mg). La eficacia antipsictica de los agentes disponibles es muy parecida, sin embargo. Debe destacarse que aunque se asume que los antipsicticos clsicos antagonizan a los receptores dopaminrgicos, la evidencia actualmente disponible apunta a que ms bien estos agentes actan como agonistas inversos en tales sinapsis. Igualmente, debe comentarse que ni an si el bloqueo dopaminrgico fuera intenso, el mismo podra ser el nico responsable de la accin antipsictica, ya que la misma funcionara simplemente como un fenmeno encendido-apagado, cosa que rara vez ocurre. Las drogas atpicas podran tener acciones selectivamente corticales y/o lmbicas o quizs alguna(s) caracterstica(s) que lleve(n) a la supresin de los efectos extrapiramidales, caractersticas que no necesariamente seran las mismas para diferentes drogas. Aunque son claramente mejores que las drogas clsicas para el tratamiento de los sntomas positivos de la esquizofrenia, lo cierto es que su mecanismo de accin se desconoce realmente todava (si es que hay alguno predominante).

Reacciones Adversas La mayor parte de las mismas, sobre todo el extrapiramidalismo, se considera ms propia de los agentes clsicos que de los representantes atpicos. De cualquier manera, la siguiente es una lista (no exhaustiva) de ciertas manifestaciones que pueden observarse con el uso de antipsicticos: 1. Manifestaciones de tipo Parkinson, como tremor, rigidez muscular, falta de expresin facial, etc. 2. Distonas y discinesias. La discinesia tarda, que puede ser irreversible, implica movimientos anmalos e involuntarios del rostro, la boca y/o el cuerpo en general. Ms de un cuarto de los pacientes que consumen estos frmacos pueden desarrollar estas manifestaciones. 3. Sedacin 4. Hiperprolactinemia 5. Ictericia colesttica 6. Otras: Ganancia de peso, problemas dermatolgicos, agitacin, retinopata pigmentaria, hipotensin ortosttica, convulsiones, disfuncin sexual, trastornos digestivos, etc. El que sigue es un listado acerca de la sedacin, los efectos autonmicos y las acciones extrapiramidales de ciertos agentes clsicos: Droga Fenotiazinas Clorpromazina Flufenazina Trifluoperazina Perfenazina Tiorizadina Butirofenonas Haloperidol Tioxantenos Tiotixeno Dihidroindolonas Molindona Dibenzoxazepinas Loxapina ++ + ++ ++ + ++ + + +++ + + +++ +++ + ++ ++ +++ +++ + + + +++ ++ +++ +++ +++ ++ Sedacin Efectos en el Sistema Nervioso Autnomo Efectos Extrapiramidales

Ya se indic que parte de la accin teraputica de los antipsicticos puede darse por su efecto dopaminrgico y/o serotoninrgico, pero los mismos tambin pueden hacerse responsables de las reacciones adversas. Adems, otras acciones de agentes particulares, pueden contribuir a la toxicidad (acciones adrenrgicas, muscarnicas, histaminrgicas, etc.). Con ciertas excepciones, la atribucin de cada manifestacin de toxicidad posible suele ser difcil. ANTPISICTICOS ATPICOS Estos agentes no son estrictamente neurolpticos, pero varios ensayos clnicos han comprobado que pueden ser tan buenos o mejores que los mismos (especialmente en casos refractarios) y aparentemente su efecto depende no solamente de la accin dopaminrgica, sino tambin de la serotoninrgica (usualmente dependen ms de su accin en este tipo de transmisin receptor 5HT2). Entre estos agentes se encuentran la clozapina (prototipo de estos agentes), la olanzapina, la quetiapina, la risperidona, el sertindole y la ziprazidona (los ltimos agentes mencionados se consideran como de segunda generacin). Aunque la clozapina haba dejado de ser probada por su relativamente alta capacidad de producir agranulocitosis (1-2 %), estos agentes seran menos txicos que los convencionales, aunque parecen asociarse ms a disforia; su definicin como atpicos puede darse por la ausencia de efectos extrapiramidales y de la elevacin de prolactina. Cuando se dejan, las manifestaciones vuelven, aunque lentamente. Ciertos estudios implican que este tipo de agentes atpicos seran de mayor utilidad en el manejo de los perodos intermedio-crnico de la psicosis y no en la terapia aguda, ya que el frecuente efecto sedante de los agentes clsicos puede ayudar al manejo del paciente, sobre todo si la crisis aguda se ha visto asociada con violencia importante. En los casos de psicosis francamente resistente podra ser de utilidad el uso de anticonvulsivantes, como lo es la carbamazepina, tanto en forma nica como en combinacin. Igualmente, se habla de una nueva clase de agentes que podra an ser mejor que los agentes ya existentes, que son los agentes estabilizadores del sistema dopaminrgico, como el aripiprazol y el sonepiprazol (que adems tambin estabilizaran la funcin serotoninrgica!). La iloperidona, un agente recientemente introducido, tiene una afinidad notable por los receptores adrenrgicos 1 y 2c, aparte de su capacidad de unirse al receptor 5HT2A. En la actualidad, se est investigando el posible uso de los agonistas dopaminrgicos parciales, los agentes muscarnicos, las sustancias glutamargicas, los ligandos glicinrgicos y otros muchos agentes, que incluyen posibilidades aparentemente tan dispares como los inhibidores de la protencinasa C y distintas sustancias esteroidales.

Es posible que los antpisicticos atpicos terminen reemplazando, parcial o totalmente, a los agentes ms antiguos. Estrictamente, la nica razn aparente de que estos agentes y no los clsicos sean ahora los de eleccin, es simplemente de tipo econmico. TRATAMIENTO ESPECFICO DE LA PSICOSIS En primer lugar, debe tomarse en cuenta que hay dos fases o estados en los que la enfermedad puede presentarse, que son la fase aguda y la estable; por supuesto, con el tratamiento, puede haber un estado intermedio de estabilizacin, dentro del cual el soporte psico-social es esencial. Fase Aguda Esta es la fase en la que las manifestaciones son ms notables, incluyendo alucinaciones severas, habla y pensamiento desorganizados, sntomas exagerados de retiro, menor productividad, conducta con menos orientacin, etc. Puede haber una fase prodrmica de das o semanas con retiro social, deterioro en la higiene, conducta inusual, episodios de ira, etc. Se trata bsicamente de la prevencin del dao, con supresin de las manifestaciones y se busca un retorno lo ms rpido posible a la mejor conducta que pueda obtenerse. La hospitalizacin puede ser necesaria y en estos casos quizs no se busca tanto la rpida remisin del episodio psictico, sino la sedacin del paciente (tranquilizantes mayores). Los frmacos ms utilizados an hoy en da son los antipsicticos clsicos, como el haloperidol, combinados o no con benzodiazepinas, por lo que las reacciones adversas ms importantes son la sedacin, los efectos anticolinrgicos y antiadrenrgicos, as como otros trastornos neurolgicos (incluyendo trastornos extrapiramidales, en ms de la mitad de los pacientes). Cuando no se usan estos frmacos en combinacin, es comn administrarlos en dosis repetitivas. De 25 a 60 % de los pacientes siguen siendo sintomticos pese a la terapia o muestran solamente pequeas mejoras, que en algunos casos pueden aumentarse cambiando el tratamiento, la dosis o agregando otro agente. El tratamiento durante la fase de estabilizacin de la esquizofrenia incluye al menos los primeros seis meses posteriores a la fase aguda y debe tenerse mucha precaucin con la descontinuacin y/o disminucin de la dosis del frmaco elegido, por la probabilidad de recadas (los mejores candidatos para disminucin de la dosis son los pacientes con ausencia de sntomas positivos). Fase Estable En la fase estable propiamente dicha, el monitoreo continuo (entre una y cuatro veces al mes) y el tratamiento psico-social podran ser de eleccin, aunque ciertos estudios de revisin han sealado que este soporte puede llegar a ser intil.

El hecho de que un paciente est en medicacin y en fase estable no garantiza la ausencia de recadas; de hecho, an si no se retira la medicacin hasta un tercio de los pacientes puede recaer, pero cabe cierta duda acerca de si en algunos de esos casos puede haber habido incumplimiento de parte del paciente; el cumplimiento tiene un promedio que puede ir desde menos de 50 % hasta 90 %, probablemente por las reacciones adversas o por la falsa sensacin de mejora que pueda sentir el paciente. Aunque hay ciertas condiciones en las que se puede considerar el retiro parcial o total de la medicacin, muchas veces el tratamiento ha de ser de por vida. El uso de antipsicticos en nios y adolescentes abarca un espectro de sndromes y sntomas ms amplio que el de adultos: Psicosis infantiles (Esquizofrenia de inicio precoz, Trastorno Bipolar, depresin), sndrome de Tourette, TDAH, Trastornos de Conducta severos, etc. BIBLIOGRAFA Alavijeh M, Chishty M, Qaiser MZ, Palmer AM. 2005. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, the Blood-Brain Barrier, and Central Nervous System Drug Discovery. NeuroRx; 2(4): 554-71. Avia-Cervantes CL, Garnica-Portillo R, Estaol B. 2002. Es la esquizofrenia un trastorno genticamente determinado? Arch Neurocien Mx; 7(1): 21-5 Campos J. 2002. Trastornos Psicticos Refractarios: Respuesta Teraputica con el uso de Anticonvulsivante. AVFT; 21(2)[ http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_issuetoc&pid=0798026420020002&lng=es&nrm=iso] Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. 2001. Effectiveness of secondgeneration antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: A review and meta-analysis of randomized trials. The American Journal of Psychiatry; 158(4): 518-26 Hensiek AE, Trimble MR. 2002. New psychotropic drugs: Relevance of new psychotropic drugs for the neurologist. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry; 72:281-5 Herz MI, Liberman RP, Lieberman JA, Marder SR, McGlashan TH, Wyatt RJ, Wand P. 1997. APA Guideline for Treating Adults With Schizophrenia. Medscape Mental Health 2(5) [http://www.medscape.com/Medscape/psychiatry/journal/1997/v02.n05/mh3166.schiz/mh3166.sch iz.html] Hughes DH. 1999. Emergency Psychiatry: Acute Psychopharmacological Management of the Aggressive Psychotic Patient. Psychiatr Serv; 50:1135-7 Kapur S. 2003. Psychosis as a State of Aberrant Salience: A Framework Linking Biology, Phenomenology, and Pharmacology in Schizophrenia. Am J Psychiatry; 160:13-23. Kramer TAM. 2002. Dopamine System Stabilizers. Medscape General Medicine; 4(1), [http://www.medscape.com/viewarticle/429444] Madalena Volpea F, Tavares A, Correa H. 2003. Naturalistic evaluation of inpatient treatment of mania in a private Brazilian psychiatric hospital. Rev Bras Psiquiatr; 25(2):72-7

Marder S. 1996. Choosing Among Old and New Antipsychotics. Optimizing the Treatment of Schizophrenia. Online Coverage from the 9th Annual U.S Psychiatric & Mental Health Congress [http://www.medscape.com/Medscape/CNO/1996/PsychCongress/11.17.96/1117.3.html] McGrath J, Emmerson WB. 1999. Treatment of schizophrenia. BMJ;319:1045-8 Meador-Woodruff J, Kleinman JE. 2002. Neurochemistry Of Schizophrenia: Glutamatergic Abnormalities. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 671-87. American College of Neuropsychopharmacology. Miyamoto S, Duncan GE, Goff DC, Lieberman JA. 2002. Therapeutics Of Schizophrenia. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 775-807. American College of Neuropsychopharmacology. Mojtabai R, Nicholson RA, Carpenter BN. 1998. Role of psychological treatments in management of schizophrenia: A meta-analytic review of controlled outcome studies. Schizophrenia Bulletin; 24(4): 569-87. Strange PG. 2001. Antipsychotic Drugs: Importance of Dopamine Receptors for Mechanisms of Therapeutic Actions and Side Effects. Pharmacol Rev; 53(1); 119-34. Tsuang MT, Owen MJ. 2002. Molecular and Population Genetics of Schizophrenia. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 901-30. American College of Neuropsychopharmacology. Se estaba volviendo loco, y lo saba, y en alguna parte muy dentro de l una pizca de cordura estaba gritnado..... Isaac Asimov (Anochecer) Cualquiera de estos nombres [de enfermedades mentales] podra desaparecer de la noche a la maana si un conocimiento ms profundo permitiera mejorar una clasificacin o incluso si probara que la existente no tiene valor prctico alguno Geoffrey Vickers