CURSO INTEGRADO DE CLINICAS MEDICO-QUIRURGICAS - MEC-231A - 2001

Apuntes de Fisiopatologa de Sistemas EJE HIPOTALAMO HIPOFISIARIO

El eje hipotlamo hipofisiario juega un rol central en el sistema endocrino. Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estmulos provenientes de centros neurolgicos superiores. Desde el punto de vista fisiolgico el hipotlamo tiene parte del control de la secrecin de las hormonas de la adenohipfisis y es el responsable de la produccin de hormona neurohipofisiarias como ocitocina y vasopresina. A su vez la neurohipfisis y el hipotlamo son controlados por las hormonas de los rganos blanco; por ejemplo el cortisol inhibe la secrecin de ACTH de origen adenohipofisiario y de CRH de origen hipotalmico. Tabla de hormonas hipotlamicas y su accin en la hipfisis. Hormona hipotalmica Funcin TRH GnRH CRH GHRH Somatostatina estimula liberacin de TSH y prolactina estimula liberacin de LH y FSH estimula liberacin de ACTH estimula liberacin de GH. inhibe la liberacin de GH (y TSH, prolactina)

Control hipotalmico de la adenohipfisis Numerosas hormonas hipotalmicas llegan hacia la hipfisis a travs de los vasos portales y as producen regulacin de la funcin adenohipofisiaria. Estas hormonas hipotalmicas tienen una vida media corta en la circulacin y actan rpidamente en la hipfisis anterior en sus clulas blanco que tienen receptores especficos para ella. Su principal accin ocurre a nivel de la secrecin de los grnulos que contienen hormonas preformadas y menos importantemente a nivel de la sntesis hormonal. A continuacin se enumeran las hormonas hipotlamicas y su principal funcin:

TRH: hormona liberadora de tirotrofina. Estimula la liberacin de TSH y prolactina.

GnRH: hormona liberadora de gonadotrofinas. Estimula la liberacin de LH y FSH. GHRH: hormona liberadora de GH. Estimula la liberacin de hormona de crecimiento. Somatostatina: inhibe la liberacin de GH. CRH: hormona liberadora de coticotrofina. Estimula la liberacin de ACTH. Dopamina: inhibe la liberacin de prolactina.

Regulacin de la funcin de la adenohipfisis y hipfisis anterior La regulacin de la liberacin de las hormonas de la adenohipfisis es un proceso complejo y el esquema ms habitual se resume en la figura a continuacin FIGURA (pag. 36, libro nuevo) Cabe destacar que muchos de los estmulos hipotalmicos estn modulados por el feedback negativo ejercido por las hormonas producidas por los rganos blanco. Esto se denomina feed back largo. El feed-back corto es el ejercido entre la hipfisis e hipotlamo. La influencia hipotalmica no slo se ejerce por el nivel de secrecin sino tambin por la pulsatilidad de las hormonas que all se produce siendo sta especialmente importante en la secrecin de GnRH. Hormonas de la hipfisis anterior Las seis principales hormonas producidas por la hipfisis anterior son: ACTH, GH, prolactina y las hormonas glicoproticas que corresponden a LH, FSH y TSH. Hormona de crecimiento La hormona de crecimiento es una hormona peptdica que tiene una amplia variedad de actividades biolgicas, siendo la principal la promocin del crecimiento. Sus efectos biolgicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento especialmente los factores de crecimiento insulino-smiles (IGFs) producidos en el hgado y otros tejidos. El factor de crecimiento ms importante es el IGF1. Efectos directos de la hormona de crecimiento

Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a travs de una reduccin de los receptores de insulina. Aumenta la liplisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberacin de cidos grasos libres para servir de sustrato en los msculos. Aumento del transporte de aminocidos hacia el msculo hgado y clulas adiposas. Aumenta la sntesis de protenas a nivel de diferentes rganos. Aumenta la produccin de IGF a nivel heptico y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos donde tienen una accin local.

Aumenta la diferenciacin fibroblstica favoreciendo la formacin de tejido adiposo y cartilaginoso.

Como efecto indirectos lo ms importante es la promocin del crecimiento y de otros efectos endocrinos que se llevan a cabo por la mediacin de factores de crecimiento ocurriendo esto a nivel del hueso, tejidos blandos, gnadas y vsceras. La regulacin de la secrecin de GH es compleja y depende del estmulo hipotalmico de GHRH, de la inhibicin hipotalmica a travs de la somatostatina, del feed-back negativo producido por IGF1. Existen otros estmulos como el sueo profundo que inducen la secrecin de GH. El ejercicio y el estrs tambin son secretagogos para GHRH y a su vez GH.

Prolactina La prolactina es una hormona peptdica que se forma en las clulas lactotropas de la adenohipfisis. La principal y ms de las acciones de la prolactina es estimular la lactancia en el perodo postparto. Acta sobre el tejido mamario ya preparado por la accin de los estrgenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secrecin de leche. La regulacin de la prolactina tiene un mecanismo algo diferente a las otras hormonas adenohipofisiarias. Esta hormona est sometida a un control negativo tnico permanente de la dopamina proveniente de la regin hipotalmica. Por el otro lado la secrecin de prolactina es estimulada por la secrecin de TRH. Diversos hechos inducen al hipotlamo a disminuir la secrecin de dopamina aumentando consecuentemente la produccin de prolactina. Entre stos se encuentran el estmulo de succin y cualquier otro estmulo a nivel del pezn y situaciones que ocasionan estrs (ciruga, enfermedades graves incluso una puncin venosa para tomar el examen). Existen mltiples agentes farmacolgicos que pueden influir en la secrecin de prolactina ya sea por inhibir la sntesis de dopamina (lo que lleva a un aumento de la secrecin de prolactina) o por ser agonistas dopaminrgicos como ocurre con la L-Dopa o bromocriptina. Estos ltimos disminuyen la secrecin de prolactina

ACTH La hormona adrenocorticotrfica es un pptido de 39 aminocidos secretado desde la hipfisis en una gran cadena aminocidica llamada proopiomelatonocortina, que contiene, adems del ACTH, la hormona melanocito estimulante, la hormona lipotrfica y beta endorfina.

La ACTH ejerce su accin sobre la corteza suprarrenal. Estimula la sntesis de esteroides suprarrenales especialmente glucocorticoides y andrgenos. Tiene adems un efecto trfico sobre el tejido de la corteza adrenal. La regulacin de la secrecin de ACTH depende de mltiples estmulos: el CRH de origen hipotalmico estimula su produccin. Este a su vez es regulado por factores dependientes del sistema nervioso central como por ejemplo el estrs. A su vez el cortisol ejerce un feedback negativo directamente a nivel hipofisiario y a nivel hipotalmico. La vasopresina parece tener tambin un poder secretagogo sobre CRH. Una de las caractersticas de la secrecin de ACTH es su ritmo circadiano, regulado por los ciclos luz-oscuridad. La concentracin de ACTH est en su punto ms bajo alrededor de medianoche y aumenta progresivamente hasta alcanzar un peak matinal declinando despus lentamente. Tiene un ritmo relativamente inverso al de secrecin de GH. El estrs inducido por el dolor, temor, fiebre e hipoglicemia tambin son estimulantes de la secrecin de ACTH y pueden usados desde el punto de vista clnico para evaluar reserva de ACTH.

TSH La TSH es una glicoprotena formada de dos cadenas de aminocidos la subunidad alfa y la subunidad beta. La subunidad alfa es igual a la de otras hormonas glicoproticas hipofisiarias como la FSH y LH, siendo la cadena beta la encargada de dar la especificidad de accin a cada una de ellas. La TSH es el principal regulador fisiolgico de la glndula tiroides. Estimula la captacin de yodo, la sntesis protica y la replicacin celular en el tejido tiroideo. Regula as la formacin de las hormonas tiroideas. La regulacin de TSH ocurre a diferentes niveles. El TRH estimula la sntesis y liberacin de TSH. A su vez, la TSH estimula la hormonognesis en la glndula tiroides y la liberacin de las hormonas tiroidea T4 y T3. T4 ejerce un efecto de feed-back negativo a nivel hipofisiario e hipotalmico. La secrecin basal de TSH depende un efecto tnico positivo del TRH hipotalmico. La accin del TRH es muy rpida (da AMP cclico) mientras que el feed-back negativo ejercido por las hormonas tiroideas requiere un perodo de tiempo ms grandes para ser observado.

Gonadotrofinas La LH y la FSH se secretan por las clulas llamadas gonadotropos ubicadas en la hipfisis anterior. Son hormona glicoproteicas compuestas tambin de dos subunidades alfa y beta.

En el mecanismo de accin es levemente diferente en los hombres y en las mujeres. En las mujeres la LH inicia la esteroidognesis en los folculos ovricos, induce ovulacin y mantiene la secrecin de progesterona por parte del cuerpo lteo. En los hombres la LH estimula las clulas de Leydig del testculo para producir testosterona. La FSH acta en las mujeres estimulando el desarrollo de los folculos ovricos y su secrecin de estradiol. En los hombres estimula la espermatognesis y la produccin de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). En ambos sexos la FSH aumenta la secrecin de una glicoproteina gonadal llamada inhibina que a su vez ejerce un feed-back negativo en la FSH hipofisiaria. El control de las gonadotrofinas se ejerce a diferentes niveles. El GnRH de origen hipotalmico ejerce un efecto regulador positivo en la LH y FSH. La secrecin de ambas hormonas se inhibe con altas concentraciones de esteroides gonadales como testosterona o estradiol. La FSH se inhibe tambin por la produccin de inhibina. En las mujeres existe un efecto diferente de feed-back positivo provocado por concentraciones altas y mantenidas de estrgeno que producen un peak de LH en el perodo inmediatamente antes de la ovulacin. La secrecin de GnRH es pulstil y produce una secrecin de LH tambin pulstil cada 90 minutos. Este patrn es importante en la accin de las hormonas y debe ser considerado en la medicin de gonadotrofinas.

Fisiopatologa de las hormonas de hipfisis anterior Todas las hormonas de la hipfisis anterior pueden alterarse ya sea por sobresecrecin o por disminucin de ella. La hipersecrecin hormonal suele ser de una hormona aislada y en general es producido por una tumor adenohipofisiario. El dficit hormonal puede ser aislado o multiple como ocurre por ejemplo en el caso de tumores que destruyen la hipfisis.

Hipopituitarismo El hipopituitarismo se refiere a la ausencia de una o ms hormonas de la adenohipfisis y puede ocurrir por una destruccin de la glndula pituitaria o secundario a un dficit de factores hipotalmicos. En esta ltima circunstancia ocurrir una disminucin de las hormonas hipofisiarias con excepcin de la prolactina (que aumentar al perder la inhibicin tnica de la dopamina). Causas de hipopituitarismo 1. Alteracin de hormonas hipotalmicas 2. Deconexin del eje hipotlamo hipofisiario: tumores, trauma, infecciones del tallo hipofisiario

3. Aplasia o hipoplasia pituitaria 4. Destruccin hipofisiaria: tumor, ciruga, infarto, radiacin

Efecto del dficit de GH En los adultos, la prdida de la secrecin de GH puede ser parte del proceso fisiolgico del envejecimiento. La prdida ms aguda o acelerada por alguna patologa hipofisiaria no conlleva necesariamente sntomas clnicos evidentes. En algunos casos puede manifestarse como una menor respuesta al estrs como por ejemplo a la hipoglicemia, condicin en que normalmente existe un aumento de hormona de crecimiento entre las otras hormonas de contrarregulacin. En sujetos ms jvenes y en especial en nios la prdida de secrecin de GH lleva a una prdida de la velocidad de crecimiento y a marcadas alteraciones metablicas como son la acumulacin de grasa corporal y la disminucin de las masas musculares.

Efecto de la disminucin de la secrecin de ACTH El ACTH controla la secrecin de cortisol y andrgenos adrenales. En condiciones de ausencia de ACTH ocurrir una disminucin de la secrecin de cortisol lo que conducir a hipoglicemia y debilidad (ver ms adelante hipocortisolismo en captulo de suprarrenales). En los hombres el dficit de andrgenos suprarrenales no es clnicamente aparente debido a la alta tasa de secrecin de andrgenos testiculares, pero en las mujeres la deficiencia de ACTH puede llevar a disminucin del vello axilar y pbico y a disminucin de la lbido. Los sntomas ms importantes estn dados por el dficit de cortisol.

Efectos de la prdida de secrecin de gonadotrofinas En el caso de las gonadotrofinas, existen adems de las causas clsicas de hipopituitarismo algunas alteraciones funcionales en la secrecin de GnRH que pueden producirlas. La secrecin de GnRH es extremadamente vulnerable al estrs fsico y sicolgico, a los cambios de peso importantes, al ejercicio fsico excesivo, etc. Adems el GnRH puede ser inhibido cuando existe aumento de la secrecin de prolactina. La disminucin de secrecin de GnRH y todas las otras causas de hipopituitarismo conducirn a un hipogonadismo hipogonadotropo. En las mujeres esto producir disminucin o ausencia de la actividad ovrica perdindose la ovulacin y posteriormente perdindose la secrecin estrognica lo que lleva a una amenorrea secundaria. En el hombre esto producir impotencia e infertilidad. Cuando el dficit de gonadotrofinas ocurre en los nios o en adolescentes puede producir un retraso o ausencia de la progresin puberal.

Efecto de la prdida de TSH La prdida aislada de TSH es muy infrecuente. La disminucin de TSH produce una disminucin en la secrecin de hormonas tiroideas y, dado su estmulo trfico para el tejido tiroideo, una atrofia de la glndula.

Efecto de la prdida de prolactina Se produce slo por destruccin pituitaria ya que la influencia del hipotlamo sobre la secrecin de prolactina es inhibitoria. Con excepcin del momento de la lactancia el dficit de prolactina no tiene traduccin clnica.

HIPERSECRECION DE HORMONAS ADENOHIPOFISIARIAS La causa de hipersecrecin hormonal se debe generalmente a adenomas de la regin adenohipofisiaria. La presencia de un tumor hipofisiario secretante provoca un cuadro clnico en base a la hormona que est en exceso y al dao que el tumor produzca en el resto de la hipfisia normal.

Hipersecrecin de prolactina La hiperprolactinemia puede estar causada por tumores o por cualquier medicamento o circunstancia (ej: interrupcin del tallo hipofisiario) que inhiba la secrecin de dopamina del hipotlamo. La hiperprolactinemia se manifiesta en la funcin reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH y con esto, alterando la secrecin de LH y FSH. En un primer nivel se altera la pulsatilidad, mantiendose la secrecin de LH y FSH y por lo tanto manteniendo la secrecin de estrgeno o testosterona. Si la hiperprolactinemia es ms intensa y ms larga se inhibe completamente la secrecin de GnRH y por lo tanto tambin de LH y FSH producindose una hipogonadismo hipogonadotrpico con disminucin de estrgenos o testosterona. Clnicamente la hiperprolactinemia se manifiesta en las mujeres por secrecin de leche sin que corresponda a una lactancia fisiolgica (los hombres no tienen galactorrea porque les falta la preparacin mamaria con estrgenos).

Una causa destacable de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario que produce aumento de TRH, que estimula la secrecin de prolactina.

Efecto del exceso de ACTH Los tumores productores de ACTH provocarn una estimulacin tnica, sin ritmo circadiano ni regulacin de las glndulas suprarrenales produciendo una hiperplasia de stas. Esto lleva a la hipersecrecin de cortisol y de andrgenos suprarrenales, que son los responsables de las manifestaciones clnicas de esta enfermedad. (ver mas adelante: Suprarrenales) La mayora de las veces los tumores productores de ACTH cosecretan hormona melanocito estimulante la que producir a su vez pigmentacin de la piel.

Efecto de la hipersecrecin de GH La hipersecrecin de GH produce efectos diferentes si esta ocurre en la etapa normal del crecimiento o si ocurre en los adultos. En los nios y adolescentes jvenes, que mantienen su cartlago de crecimiento abiertos, la hipersecrecin de GH producir un crecimiento contnuo excesivo. Si esta hipersecrecin ocurre en un adulto con sus cartlagos de crecimiento fusionados el crecimiento seo se manifestar como engrosamiento de ellos especialmente en las manos, pies y mandbula. Podr haber tambin aumento de tejidos blandos y de algunas vsceras (por ejemplo aumento de los pliegues cutneos, crecimiento cardaco, macroglosia). Adems de los factores relacionados con el crecimiento, el exceso de GH aumenta la glicemia; esta lleva a una hipersecrecin de insulina, hiperinsulinismo y resistencia a la insulina finalmente constituyndose una diabetes mellitus. La GH produce adems retencin de agua y sodio y puede provocar hipertensin arterial e insuficiencia cardaca.