ACTUALIZACIN

Sndromes mielodisplsicos
J. Snchez Garca, J. Serrano, J.M. Garca Castellano y A. Torres Gmez
Servicio de Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Concepto. Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterogneo de enfermedades hematolgicas que se caracterizan por citopenias perifricas, cambios morfolgicos medulares y riesgo aumentado de transformacin a leucemia. Afectan principalmente a personas de edad avanzada. Diagnstico. Debe sospecharse ante la presencia de una anemia normo/macroctica hiporregenerativa, con o sin leuco/trombopenia sin dficit de factores madurativos ni secundaria a patologa sistmica. Se precisa de un estudio medular para confirmar la presencia de mielodisplasia. Pronstico. Segn el nmero de citopenias y el de blastos medulares y el cariotipo se establece un ndice pronstico, clasificndose en riesgo bajo, intermedio o alto. Tratamiento. La mayora de los pacientes son de edad avanzada, beneficindose del soporte transfusional o del uso de factores de crecimiento. La lenalidomida es especialmente til para los pacientes con sndrome 5q- y los desmetilantes para aquellos de riesgo intermedio o alto. Para los pacientes menores de 65 aos, la quimioterapia intensiva y las diferentes modalidades de trasplante ofrecen un potencial curativo.

Introduccin
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen un grupo heterogneo de alteraciones clonales de la hematopoyesis caracterizados todos ellos por presentar: a) distintos grados de citopenias (anemia, leucopenia o trombopenia) en sangre perifrica; b) alteraciones morfolgicas caractersticas en los elementos hematopoyticos (cambios displsicos) y c) un riesgo incrementado de progresin hacia leucemia aguda mieloblstica (LAM). Los SMD son enfermedades poco frecuentes, con una incidencia anual de 4 casos por cada 100.000 habitantes, siendo ms comunes en personas de edad avanzada, con una incidencia de 30 casos por cada 100.000 habitantes en los mayores de 70 aos. La incidencia en nios es excepcional, con unas caractersticas clnico-biolgicas particulares, incluyendo una alta proporcin de alteraciones en el cromosoma 7. La incidencia de los SMD no parece que est aumentando en los ltimos aos1.

Etiologa
Con la excepcin de los SMD que se presentan en nios asociados a otras alteraciones como anemia de Fanconi o sndrome de Bloom, no hay evidencia de predisposicin gentica, siendo anecdticos los casos de SMD familiares. Los SMD pueden tambin ocasionalmente evolucionar desde alteraciones clonales no malignas de la hematopoyesis, como aplasia medular postratamiento con inmunosupresores o hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). Atendiendo a su agente causal se establecen dos grandes grupos de SMD: los primarios sin agente claramente establecido y los SMD secundarios a quimioterapia. Los frmacos citotxicos que se emplean en el tratamiento de enfermedades neoplsicas o autoinmunes aumentan el riesgo de padecer SMD aproximadamente unas 100 veces. Los agentes principalmente involucrados son los alquilantes, con un perodo de latencia de aproximadamente 5 aos, produciendo SMD de mal pronstico y escasa supervivencia. Otros
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agentes con probable asociacin con SMD son las radiaciones ionizantes que presentan un perodo de latencia muy prolongado superior a 10 aos y la exposicin continua al benceno industrial o por consumo de tabaco. El uso de pesticidas, solventes, alcohol y otros agentes qumicos no se ha asociado de forma clara con el desarrollo de SMD.

Etiopatogenia
La etiopatogenia de los SMD es compleja, multifactorial y multisecuencial, involucrndose una mirada de alteraciones citogenticas, genticas y epigenticas de la clula madre pluripotente hematopoytica, as como alteraciones en el microambiente medular como aumento de la vasculognesis y disregulacin del sistema inmunitario2 (fig. 1). Los SMD surgen de una clula madre hematopoytica que ha sufrido un dao irreversible en el ADN, principal-

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mente una mutacin somtica que le condiciona una ventaja proliferaProliferacin tiva clonal y que adquiere con el Transformacin a LAM T clonal tiempo alteraciones citogenticas recurrentes detectables con citogeStem cell anmala Cambios epigenticos ntica convencional o hibridacin nes Mutacio seales s re o in situ hasta en el 60% de los SMD d a v acti primarios y en ms del 95% de los secundarios. Las alteraciones ms Stem cell TNF-, TGF-, IL-1 frecuentes son las deleciones o prApoptosis didas de cromosomas 5, 7, 11, 13, Alteraciones en adhesin 17, 20 Y, as como trisoma del VEGF Neo-angiognesis cromosoma 8 o con menos frecuencia traslocaciones balanceadas como t(1;3), t(2;11) o inv(3). En los estadios iniciales de los Fig. 1.- Fisiopatogenia de los sndromes mielodisplsicos (SMD). La stem cell hematopoytica adquiere anomalas genticas y epigenticas que producen aumento de proliferacin celular con alteraciones en la adheSMD, el clon mutado presenta alsin. En las fases iniciales se produce un aumento en la apoptosis por factor de necrosis tumoral alfa teraciones morfolgicas displsicas (TNF-), factor de necrosis tumoral beta (TGF-) e interleucina-1. Adems existe un aumento en la neoy se produce un aumento en la provasculognesis por aumento del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y sus receptores. En los liferacin con mdula sea (MO) SMD se producen respuestas inmunitarias con linfocitos-T clonales capaces de inhibir la hematopoyesis. Finalmente, la acumulacin de mutaciones y la activacin de la sealizacin intracelular conducen al hipercelular, pero con alteraciones desarrollo de leucemia aguda mieloblstica (LAM). en la diferenciacin y aumento de la apoptosis intramedular que ocasiona las citopenias en sangre perifrica. Esta apoptosis incrementada medular se asocia de fortes quimioterpicos por neoplasias previas o contacto con tma consistente a niveles elevados de factor de necrosis xicos medioambientales. La mayora de los pacientes presentumoral alfa (TNF-) y a una expresin incrementada de Fas tan sntomas relacionados con las citopenias perifricas, especialmente cansancio y disnea a esfuerzos por la anemia. en las clulas CD343. La fuente de produccin elevada de Algunos pacientes presentan ditesis hemorrgica, principalTNF- son los macrfagos y los linfocitos T. Se ha demosmente petequias por la trombopenia, y un 10% infecciones trado que los linfocitos T del paciente son capaces de inhibir recurrentes, fundamentalmente bacterianas; otros presentan in vitro la hematopoyesis del clon displsico, y adems los pasntomas asociados de enfermedades inflamatorias-autoincientes con SMD presentan una incidencia incrementada de munes como vasculitis, polineuropata, artritis, serositis, tifenmenos autoinmunes4. Por otro lado, el TNF- y otras roiditis y sndromes lupus-like. citocinas, especialmente el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) producen un aumento caracterstico de Las causas de muerte en los pacientes afectos de SMD la microvasculatura medular en pacientes afectos de SMD. son las infecciones (44%), transformacin a LAM (20-33%), Con la evolucin, este patrn de hematopoyesis ineficaz hemorragia (11-25%) y fallo cardaco por sobrecarga frrica se va transformando hacia una disminucin de la apoptosis, (22%)6. expansin clonal y aumento en la cifra de clulas blsticas en MO con transformacin final a LAM. En esta evolucin intervienen nuevas alteraciones genticas, activacin de vas de Diagnstico sealizacin intracelular como RAS/MAPK y modificaciones epigenticas. Los cambios epigenticos producen modiSe debe sospechar la existencia de SMD cuando un paciente presenficaciones en la expresin gnica por cambios en la estructuta anemia normo-macroctica sin dficit de factores madurativos ni ra cromatnica por modificacin de las histonas o alteracin heptica que adems tiene leucopenia o trombopenia. El alteraciones en la estructura del ADN por metilacin de los primer paso diagnstico consiste en el estudio sistemtico de dinucletidos CpG, localizados en las regiones promotoras sangre perifrica y posteriormente el de MO. de algunos genes. Ambas modificaciones producen una inactivacin funcional gnica. En los SMD se observa con gran frecuencia hipermetilacin de genes supresores de tumores, Estudio de sangre perifrica en especial p15INK4b hasta en un 30% de los casos, correlacionndose con el nmero de blastos en MO5. Ms del 85% de los pacientes con SMD muestran anemia de caractersticas hiporregenerativas con un nmero bajo de reticulocitos, con volumen corpuscular medio (VCM) de tendencia macroctica y morfologa con anisopoiquilocitosis. Los Clnica leucocitos suelen estar descendidos y muestran rasgos displsicos que se describen posteriormente en el estudio medular. La historia clnica suele ser irrelevante, con frecuente histoEl 50% de los pacientes presentan neutropenia. La proporria de anemia de larga evolucin no bien filiada ni corregida. cin de monocitos est con frecuencia aumentada, y una moEs importante investigar antecedentes de exposicin a agenMedicine. 2008;10(21):1402-8

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nocitosis persistente puede ser el signo predominante del SMD. El nmero de plaquetas suele ser normal o algo disminuido en un 25% de los pacientes. Los niveles de factores madurativos como vitamina B12 y cido flico son normales, y el patrn frrico suele mostrar niveles elevados de ferritina y sideremia con transferrina descendida. Previo a realizar un estudio medular debe B A verificarse la existencia de niveles Fig. 2. Cambios morfolgicos displsicos. A: serie mieloide medular con datos displsicos como hipo o ausende hormonas tiroideas normales y cia de granulacin, as como hiposegmentacin nuclear con slo 2 lbulos (anomala pseudo Pelger-Het). B: la ausencia de hepatopata con hieritroblasto en anillo con grnulos de hierro en color verde (tincin de Perls) alrededor del ncleo. pertensin portal. Asimismo, debe descartarse la presencia de infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). rrecto diagnstico de un subgrupo de la clasificacin de la OMS (sndrome 5 q-), pero es imprescindible para establecer el grupo de riesgo al ser un factor pronstico fundamental. Adems, determinadas alteraciones citogneticas se relacionan Citomorfologa y citoqumica de mdula sea con hallazgos citomorfolgicos en la MO. As, la delecin del 5q- se asocia a micromegacariocitos unilobulados e hipoplasia El estudio de aspirado-biopsia de MO es imprescindible para eritroide y buen pronstico; la prdida del brazo corto del croel correcto diagnstico de los SMD. El aspirado medular mosoma 17 (17p-) a disgranulopoyesis con hipolobulacin muestra principalmente hipercelularidad a expensas de elepseudo Pelger-Hut y pequeos grnulos citoplasmticos; las mentos displsicos, aunque existen con menor frecuencia alteraciones del cromosoma 3q a eritrodisplasia; 17p-, alt3q as formas hipocelulares asociadas a fibrosis medular. Las extencomo del(7p) se asocian a mal pronstico (fig. 3). siones sobre porta se tien con colorantes May Grnwald Giemsa despus de la fijacin y se cuantifica el nmero de blastos y se valora la morfologa de las tres series (granulocInmunofenotipo por citometra de flujo tica, eritroide y megacarioctica), asignndose displasia si un 10% o ms de los elementos celulares evaluados (al menos multiparamtrica 500) muestran los siguientes criterios establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 20017: En los ltimos aos se est extendiendo el uso de la citometra de flujo multiparamtrica para el apoyo diagnstico e incluso para caracterizar grupos pronsticos de SMD8, pero su Disgranulopoyesis aplicacin an no est estandarizada ni consensuada. TpicaLos neutrfilos presentan alguna de las siguientes caractersmente las clulas presentan una disminucin en la expresin ticas: ausencia de granulacin o hipogranulares, formas hiantignica: CD13,CD16,CD11b en los granulocitos, CD14 posegmentadas tipo Pelger-Huet o ausencia de mieloperoxien los monocitos y CD71 en los eritroblastos, o expresin da por tincin histoqumica (fig. 2A). aberrante (principalmente CD56 en granulocitos y monocitos). Asimismo la cuantificacin de clulas clsticas se realiza Diseritropoyesis por la expresin de CD45. Los eritroblastos presentan alguna de las siguientes caractersticas: megaloblastosis, cariorrexis nuclear, multinuclearidad o fragmentos nucleares. Asimismo, con la tincin citoqumica de hierro (tincin de Perls) se cuantifica la presencia de sideroDiagnstico diferencial blastos en anillo (aquellos con 10 o ms grnulos de hierro alrededor de al menos un tercio del dimetro nuclear) (fig. 2B). Los hallazgos de citopenias perifricas, displasia medular con aumento de cifras de blastos y alteraciones citogenticas pueden encontrarse en otros procesos patolgicos incluyendo dDismegacariopoyesis ficit nutricionales, txicos, infecciones y otras alteraciones Los megacariocitos muestran alguno de los siguientes: miclonales medulares. El dficit de vitamina B12 o cido flico cromegacariocitos, mltiples ncleos separados o formas grandes mononucleadas. ocasiona rasgos megaloblsticos medulares con citogentica e inmunofenotipo normal. Determinada exposicin a txicos como el plomo, el mercurio, el cadmio, el oro o el arsnico produce cambios displsicos medulares con hipoplasia. AsiCitogentica de mdula sea mismo, la infeccin por el VIH ocasiona cambios displsicos en un 69% de los casos estudiados. De las alteraciones clonaEntre un 30 y un 60% de los pacientes presentan un cariotipo les medulares, se incluye en el diagnstico diferencial la HPN normal. El estudio citognetico de MO mediante citogentica con citopenias y MO hipocelular con ausencia de expresin convencional o hibridacin in situ es slo necesario para el co1404
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un curso generalmente de buen pronstico. Sin embargo, en la clasificacin de la OMS, AR y ARSA slo deben mostrar displasia eritroide, mientras que la presencia de displasia en ms lneas conforma la nueva entidad de citopenia refractaria con displasia multilnea con o sin sideroblastos (CRDM y CRDM-SA respectivamente) con A B un peor pronstico. Cuando la cifra Fig. 3. Citogentica de los sndromes mielodisplsicos (SMD). Cariotipo convencional mostrando monosoma del de blastos medulares aumenta el cromosoma 7, alteracin de muy mal pronstico (A). Cariotipo convencional mostrando delecin de cromosoma 5q (B), alteracin de buen pronstico que condiciona un subgrupo independiente segn la clasificacin de la Orpronstico se empobrece, y la clasiganizacin Mundial de la Salud. ficacin FAB identificaba anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) hasta el 20% y AREB en transformacin hasta el de protenas con anclaje glucosil-fosfatidil-inositol, principal29%. Sin embargo, debido a que la OMS define leucemia mente CD55 y CD59. Tambin la anemia aplsica (AA) pueaguda cuando la cifra de blastos alcanza el 20%, la entidad de semejar cuadros de SMD hipoplsicos con adquisicin de AREB-t desaparece de la nueva clasificacin y la AREB se alteraciones citogenticas post-tratamiento inmunosupresor. desdobla en AREB-1 y AREB-2 (hasta 10 y 19% de blastos El contaje de clulas hematopoyticas CD34 positivas est inmedulares respectivamente). La LMMC de la FAB se englocrementado en los SMD y descendido en la AA. De cualquier ba ahora en el grupo de entidades con caractersticas comuforma, la respuesta a inmunosupresores en algunos casos de nes a sndromes mielodisplsicos/mieloproliferativos. Por lSMD, la transformacin a SMD de algunos pacientes afectos timo, los SMD con alteracin cromosmica 5q- localizada en de HPN y la presencia de SMD marcadamente hipoplsicos 5q32-33.3 afecta con preferencia a mujeres de edad avanzada marca una difcil frontera entre las tres entidades. que presentan anemia macroctica sin leucopenia y con una En nios, el diagnstico diferencial de los SMD incluye cifra de plaquetas normales o altas, escaso riesgo de transforla anemia de Fanconi, anemias diseritropoyticas congnitas macin leucmica y supervivencias superiores a 5 aos. Estas (ADC) y anemias sideroblsticas hereditarias (ASH). La anecaractersticas propias han hecho que el sndrome 5q- conmia de Fanconi es una enfermedad clnicamente heterognea forme una entidad diferenciada en la clasificacin de la OMS. caracterizada por la reparacin defectuosa del ADN provocando anemia macroctica y finalmente pancitopenia. Las ADC se caracterizan por anemias debidas a eritropoyesis ineficaz y ndices pronsticos alteraciones de los eritroblastos, principalmente megaloblastosis y multinuclearidad. Las ASH se producen por defectos La clasificacin del SMD segn la FAB o la OMS no es sucongnitos autosmicos o ligados a X, en la sntesis del gruficiente para establecer grupos pronsticos. Otras variables po hemo con acumulacin de hierro mitocondrial y presenclnico-biolgicas como la edad, cifras de hemoglobina y placia de sideroblastos en anillo. quetas y especialmente la citogentica aportan una importanFinalmente, algunos cuadros presentan caractersticas te informacin adicional para establecer claros grupos pronssolapadas entre SMD y sndromes mieloproliferativos, es deticos y por tanto actitudes teraputicas. As se empleaban de cir, con presencia de alteraciones morfolgicas displsicas forma no consensuada distintos ndices pronsticos como el pero cifras leucocitarias aumentadas. Estos sndromes solade Bournemouth, Dusseldorf, Lille o Sanz. pados mielodisplsicos/mieloproliferativos incluyen: leuceEn 1997, sobre una poblacin de 816 SMD, se establemia mielomonoctica crnica (LMMC), leucemia mieloide cieron los datos que aportaban mayor informacin pronscrnica (LMC) atpica, leucemia mielomonoctica juvenil y tica conformando el llamado IPSS (International Prognostic formas inclasificables. Scoring System)10, de tal forma que se asigna una puntacin segn el grupo citogentico (favorable, intermedio o desfavorable), el porcentaje de blastos en MO y el nmero de ciClasificacin e ndices pronsticos topenias (tabla 3). As, los pacientes con IPSS bajo con puntuaciones de 0 presentan una mediana de supervivencia de Clasificacin 5,7 aos con un riesgo de transformacin leucmica del 19% y con una mediana de tiempo hasta la transformacin de 9,4 aos, siendo por tanto improbable la muerte por Hasta el ao 2001, la clasificacin franco-americano-britnitransformacin leucmica. Sin embargo, aquellos pacientes ca (FAB) del ao 1982 se empleaba para la catalogacin del con puntuaciones de 0,5-1,0 (intermedio-1) o 1,5-2,0 (insubgrupo de SMD (tabla 1). Sin embargo, actualmente se termedio-2) presentan un riesgo de transformacin leucemplea la clasificacin de la OMS (tabla 2)9. Ambas clasificamica del 30-33% con una mediana de supervivencia de 3,5 ciones identifican los subtipos anemia refractaria (AR) y aney 1,2 aos, respectivamente. Finalmente el grupo de alto mia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), que se cariesgo (puntuaciones inferiores o iguales a 2,5) presentan racterizan por presentar menos del 5% de blastos en MO y
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TABLA 1

Clasificacin franco-americano-britnica de los sndromes mielodisplsicos

Subtipo Anemia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin* Leucemia mielomonoctica crnica Blastos en SP < 1% < 1% < 5% > 5% < 5% Blastos en MO < 5% < 5% 5-20% 20-30% 0-20% Sideroblastos anillo en MO < 15% > 15% < 15% < 15% < 15% Monocitos en SP < 1.000/l < 1.000/l < 1.000/l < 1.000/l > 1.000/l

MO: mdula sea; SP: sangre perifrica. *Posible presencia de bastones de Auer en los blastos.

TABLA 2

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de los sndromes mielodisplsicos

Entidad Sndrome 5qAnemia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Citopenia refractaria con displasia multilnea Citopenia refractaria con displasia multilnea y sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos-1 Anemia refractaria con exceso de blastos-2* Sndromes mielodisplsicos inclasificables Displasia Eritroide Eritroide Eritroide 2-3 lneas 2-3 lneas Blastos en SP < 5% < 1% < 1% < 1% < 1% Blastos en MO < 5% < 5% < 5% < 5% < 5% Sideroblastos en anillo < 15% < 15% 15% < 15% 15% Citogentica 5q- nico Variable Variable Variable Variable

edad generalmente avanzada de los pacientes y la diversidad de modalidades teraputicas (tabla 4), de las cuales slo el trasplante alognico, reservado a pacientes jvenes y con donante HLA-compatible, posee potencial curativo11,12. Para las dems modalidades teraputicas los objetivos a alcanzar incluyen la mejora de las citopenias perifricas, disminuyendo las necesidades transfusionales y por tanto con mejora de la calidad de vida13. Algunos agentes pueden, adems, disminuir el nmero de blastos, revertir cambios displsicos y alteraciones citogenticas con impacto favorable en la supervivencia global.

Soporte transfusional y quelacin

1-3 lneas 1-3 lneas 1 lnea

< 5% 5-19% 0%

5-9% 10-19% < 5%

< 15% < 15% < 15%

MO: mdula sea; SP: sangre perifrica. *Posible presencia de bastones de Auer en los blastos.

TABLA 3

ndice pronstico internacional (IPSS)

Variable Blastos en MO Cariotipo* Citopenias** 0 < 5% Bueno 0-1 0,5 5-10% Intermedio 2 o ms Pobre 1,0 1,5 11-20% 2,0 21-30%

*Cariotipo de buen pronstico: normal, -Y,del(5q), del(20q); pobre: anomalas Cr7 y 3 anomalas; intermedio: otras alteraciones. **Hemoglobina < 10 g/dl; Neutrfilos < 1.500/l y plaquetas < 120.000/l

supervivencias inferiores a los 6 meses con riesgo de transformacin leucmica del 45%. Recientemente se ha demostrado que las necesidades transfusionales altas durante el seguimiento clnico tambin confieren un pronstico adverso. Por tanto, todos estos datos del SMD, junto con las caractersticas clnicas del paciente, principalmente edad, comorbilidad asociada y ECOG condicionarn las opciones teraputicas de forma individualizada.

Tratamiento del sndrome mielodisplsico

El tratamiento de los SMD es complejo, teniendo en cuenta la heterogeneidad de entidades con distintos pronsticos, la
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La transfusin de concentrados de hemates constituye el pilar fundamental de soporte en la mayora de Variable los pacientes de edad avanzada Variable afectos de SMD con anemia sintomtica. El nivel de hemoglobina Variable umbral para transfundir suele ser inferior a 8,0 g/dl, pudiendo variar segn las caractersticas y comorbilidad asociada en cada paciente. El intervalo entre transfusiones tambin es variable, y cuando existen altos requerimientos transfusionales (2 transfusiones o ms al mes) es conveniente descartar otras causas como sangrado, hemlisis o hiperesplenismo, aunque la eritropoyesis ineficaz asociada al SMD puede ser la nica causa. La mejora en la cifra de hemoglobina produce tambin un incremento en la calidad de vida, especialmente en aquellos pacientes que alcanzan niveles mantenidos superiores a 11,0 g/dl, cifra que raramente se consigue sin asociar otros agentes a las transfusiones. Adems, los riesgos asociados a la transfusin son considerables, incluyendo transmisin de agentes infecciosos, aloinmunizacin y principalmente trastornos cardacos, hepticos y endocrinolgicos asociados a la sobrecarga frrica. Por este motivo, la gua del Reino Unido para el diagnstico y manejo de los SMD recomienda instaurar quelacin de hierro en pacientes de bajo riesgo (5q-, AR, ARSA), inicindose cuando se hayan transfundido 20-25 concentrados de hemates o con cifra de ferritina superior a 500-1.000 ng/ml. Clsicamente se empleaba desferoxamina subcutnea en bomba de infusin continua o en bolos subcutneos cada 12 horas, pudiendo mejorar la funcin medular y disminuir el nmero de transfusiones, adems de retrasar los trastornos por sobrecarga. Recientemente los nuevos quelantes orales, como deferiprona o deferasirox, suponen una modalidad de uso creciente debido a la mayor facilidad de administracin para el

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paciente, aunque an no se ha demostrado su eficacia a largo plazo en el SMD.

Factores estimulantes
El tratamiento con eritropoyetina alfa o beta (EPO), y ms recientemente darbopoeitina sola o en combinacin de factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF), es un tratamiento muy empleado para determinados subtipos de SMD. El objetivo principal es mejorar las cifras de hemoglobina para disminuir las necesidades transfusionales y mejorar la calidad de vida del paciente14. Sin embargo, slo aproximadamente un 20% de los pacientes respondern a EPO en monoterapia, existiendo unos factores predictivos: concentracin srica de eritropoyetina inferior a 200 U/l, subtipo de SMD no ARSA y ausencia de necesidades transfusionales. La combinacin de EPO y G-CSF acta con efecto sinrgico reduciendo la apoptosis medular incluso en los subtipos ARSA, permaneciendo los niveles basales de EPO (inferiores a 100, entre 100-500, y superiores a 500 U/l) y las necesidades transfusionales (menos o ms de 2 U al mes) como posibles factores predictivos de respuesta, oscilando entre 7-74%. La respuesta no es inmediata, y se recomienda mantener el tratamiento al menos 12 semanas, aumentando el nmero de respondedores hasta un 80% si se mantiene hasta 36 semanas y cuando se consigue respuesta sta se mantiene entre 5 y 29 meses, segn sea completa o parcial. El tratamiento suele ser bien tolerado, pero de alto coste.

horas ha conseguido resultados nunca logrados en SMD con respuesta eritroide completa, es decir, independencia transfusional mantenida en un 25-30% de SMD de bajo riesgo (IPSS 0-1) y hasta un 75% en los sndromes 5q-15. Adems, se alcanzan remisiones citogenticas completas en aproximadamente en un 50% de los pacientes, con un perfil de efectos adversos diferente a talidomida, siendo la neutropenia y la trombopenia los ms frecuentes.

TABLA 4

Modalidades teraputicas para los sndromes mielodisplsicos

Quimioterapia Citarabina Etopsido Melfaln Topotecan Idarrubicina Amifostina Gemcitabina CPT-11 Desmetilantes e inhibidores de seales cido all-trans-retinoico 5-azacitidina Decitabina Inhibidores farnesiltransferasa Imatinib SU5416 Inhibidores VEGF y tirosincinasas Otros agentes pleiotrpicos Interfern Danazol Vitamina D Fenilbutirato CC5013-lenalidomida Talidomida Gemtuzumab Hexametilen-bisacetamide Inmunoterapia Globulina anti-timoctica Ciclosporina Corticoides Mofetil-micofenolato Etanercept Inhibidores de TNF Vacunas anti-WT Citocinas EPO G-CSF GM-CSF EPO+G-CSF EPO+GM-CSF IL-3 RMGF Trasplante Autlogo Alognico donante familiar Alognico donante no emparentado Alognico de intensidad reducida
EPO: eritropoyetina; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

Desmetilantes
5-azacitidina (azacitidina) y 5Aza-2-deoxicitidia (decitabina) son anlogos de pirimidina que inhiben las metiltransferasas responsables de la metilacin del ADN que conduce al silencio transcripcional de genes supresores de tumores. El uso de azacitidina en dosis de 75 mg/m2/ por va subcutnea al da una semana al mes produce con mucha frecuencia mejoras hematolgicas y respuestas completas en un 20% de los casos, con mejora en la calidad de vida, y es el nico agente que ha demostrado prolongar la supervivencia global en SMD de riesgo alto16 en estudios aleatorizados. De la misma forma, decitabina de uso intravenoso consigue resultados similares. El principal efecto secundario de ambos agentes es la mielosupresin. Est autorizado su uso para pacientes afectos de SMD con IPSS alto.

Inmunosupresin
Determinados subgrupos de SMD pueden beneficiarse de tratamiento inmunosupresor con ciclosporina o gammaglobulina anti timocito debido a la presencia de inhibicin de hematopoyesis mediada por linfocitos T. Los pacientes con HLA-DR15(DR2) son especialmente respondedores, as como aquellos con formas hipoplsicas. Las respuestas comunicadas pueden llegar al 60%, pero no se han reproducido en todas las series.

Antiangiognicos
Debido a que en la patogenia de los SMD se ha comprobado un aumento en la neovascularizacin medular y niveles elevados del VEGF se han empleado agentes como trixido de arsnico (TAO), anti-VEGF, talidomida y su anlogo estructural lenalidomida, que adems del efecto antiangiognico poseen efectos pleiotrpicos. Los resultados con TAO, anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab) o inhibidores tirosin-cinasa anti-VEGF en estudios clnicos producen aproximadamente un 20-30% de respuestas hematolgicas, alcanzando raramente independencia transfusional. Asimismo, talidomida produce los mismos resultados con escasa tolerancia en dosis altas superiores a 200 mg por los efectos secundarios neurolgicos y gastrointestinales. Sin embargo, su anlogo lenalidomida en dosis de 5-10 mg/24

Quimioterapia intensiva y modalidades de trasplante

A pesar de los espectaculares resultados obtenidos con los nuevos agentes antes citados, la nica modalidad con probada capacidad curativa en los SMD es el trasplante alognico de precursores hematopoyticos de donante HLA-idntico. Sin embargo, su uso se restringe a los pacientes menores de 60-65 aos sin patologas concomitantes, con IPSS

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

alto, los cuales suponen una minora de los SMD. Se administran altas dosis de ciclofosfamida e irradiacin corporal total como rgimen de acondicionamiento, con posterior infusin de precursores hematopoyticos obtenidos de MO o sangre perifrica de donante HLA-idntico familiar o noemparentado. Los mejores resultados se obtienen en pacientes jvenes de menos de 40 aos, en fases precoces de la enfermedad y con IPSS bajos. Sin embargo, los resultados globales arrojan una supervivencia libre de enfermedad a dos aos de aproximadamente un 30%, con alta mortalidad relacionada con el procedimiento (ms del 50%). Recientemente, el uso de regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida disminuye la toxicidad del procedimiento, pero aumenta el nmero de recadas, especialmente en los pacientes con IPSS alto. El uso de quimioterapia previa al trasplante para disminuir el nmero de blastos permanece controvertido por el riesgo de muerte o infecciones que impidan finalmente el procedimiento. En la actualidad se est valorando el uso de desmetilantes pre-trasplante en pacientes con IPSS alto. Para los pacientes menores de 65 aos que no dispongan de donante HLA-idntico existe la posibilidad de iniciar un tratamiento con quimioterapia intensiva con regmenes similares a los empleados en la LAM (citarabina/fludarabina con idarrubicina), que produce remisiones completas hasta en un 50% de los pacientes. Entonces, se procede a la obtencin de precursores hematopoyticos de sangre perifrica o MO y posterior intensificacin con altas dosis de busulfn y ciclofosfamida. El procedimiento se asocia a una mortalidad relacionada con el procedimiento notablemente inferior al trasplante alognico, pero con una tasa de recadas superior con una supervivencia libre de enfermedad inferior al 20%.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Germing U, Strupp C, Kundgen A, Bowen D, Aul C, Haas R, et al. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haema2. Delforge M. Understanding the pathogenesis of myelodysplastic syndro mes. Hematol J. 2003;4:303-9. 3. Gersuk GM, Beckham C, Loken MR, Kiener P, Anderson JE, Farrand A, et al. A role for tumor necrosis factor-alfa, Fas and Fas-ligand in marrow 4. 5. 6. 7. 8. failure associated with myelodysplastic syndromes. Br J Hematol. 1998; 103:176-88. Saif MW, Hopkins JL, Gore SD. Autoinmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43:2083-92. Quesnel B, Guillerm G, Vereecque R, Wattel E, Preudhomme C, Bauters F, et al. Methylation of the p15 (INK4b) gene in myelodysplastic syndromes is frequent and acquired during disease progresion. Blood. 1998;91:2985-90. Matsuda A, Jinnai I, Yagasaki F, Kusumoto S, Murohashi I, Bessho M, et al. New system for assesing the prognosis of refractory anemia patients. Leukemia. 1999;13:1727-34. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics: tumours of hematopoietic and lymphoid tisues. Washington, DC: IARCPress; 2001. Wells DA, Benesch M, Loken MR, Vallejo C, Myerson D, Leisenring WM, et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometry scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hemopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003;102:394-403. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100:2292-2302. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. International scoring systemn for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079. Meletis J, Viniou N, Terpos E. Novel agents for the management of myelodysplastic syndromes. Med Sci Monit. 2006;12:194-206. List AF. New aprroaches to the treatment of myelodysplasia. The Oncologist. 2002;Supl1:39-49. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM. Clinical application and proposal for modification of the international working group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108:419-25. Casadevall N, Durieux P, Dubois S, Hemery F, Lepage E, Quarr MC, et al. Health, economic and quality of life effects of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a randomized, controlled trial. Blood. 2004;104:321-7. List AC, Dewald G, Bennet J, Giagounidis A, Raza A, Feldman E, et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5 deletion. N Engl J Med. 2006;355:1456-65. Kornblith AB, Herndon JE 2nd, Silverman LR, Demakos EP, OdchimarReissig R, Holland JF, et al. Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplasic treated in a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2002;15:2441. Greenberg PL, Baer M, Bennet JM, Bloomfield CD, de Castro CM, Deeg HJ, et al. National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in Oncology v2-2008. Disponible en: http//www.nccn.org/ professionals/physicians. tologica. 2004;89:905-10.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Guas teraputicas en los sndromes mielodisplsicos

Debido a la heterogeneidad de los SMD, la edad generalmente avanzada del paciente y las variadas opciones teraputicas, se han desarrollado guas de actuacin como la NCCN (National comprehensive cancer network)17 clinical practice guidelines in Oncology v2-2008. A partir del IPSS, la edad del paciente y la disponibilidad de donante HLA-idntico se estructura la actitud teraputica para un paciente individual. Los pacientes ancianos con SMD de bajo riesgo, el soporte transfusional, la adecuada quelacin y el uso de factores de crecimiento constituyen los pilares teraputicos. Los pacientes afectos de sndrome 5q- deben recibir tratamiento con lenalidomida. Para los SMD de alto riesgo el trasplante alognico debe intentarse en los menores de 65 aos, mientras que los agentes desmetilantes son de eleccin en pacientes ancianos o no candidatos a tratamientos intensivos.

Paginas web www.blogmedicina.com/2008/04/02/aspectos-generales-sobre-sindromesmielodisplasicos/ www.cancer.gov www.leukemia-lymphoma.org www.nccn.org www.pethema_smd.org

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Medicine. 2008;10(21):1402-8