Ao 2003, Volumen 19 n 5

Redaccin: CADIME

EN ESTE NMERO
1 Utilizacin de medicamentos

Escuela Andaluza de Salud Pblica. Cuesta del Observatorio, n. 4 Aptdo. 2070. 18080 Granada. Espaa. Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505 www.easp.es/cadime

Vulvovaginitis por Candida: tratamiento

ANDALUZ
Boletn Teraputico
El Boletn Teraputico Andaluz (BTA) es una publicacin bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andaluca con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletn es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.).

La candidiasis vaginal supone la segunda causa ms frecuente de vaginitis. Aunque se dispone de diversas alternativas y pautas de tratamiento, la prevencin de las recurrencias no est bien definida.

Utilizacin de medicamentos

Vulvovaginitis por Candida: tratamiento

RESUMEN La candidiasis vulvovaginal (CVV) causada fundamentalmente por Candida albicans afecta hasta el 75% de las mujeres, que sufren al menos un episodio durante su vida. Suele cursar con prurito y descarga vaginal anormal, aunque precisa un diagnstico microbiolgico, para diferenciarla de otras formas de vaginitis. Existen diversos factores predisponentes que han de tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento. Entre los frmacos destinados a tratar los episodios agudos, los imidazoles (orales o intravaginales) constituyen el tratamiento de eleccin de la CVV no complicada. En cuanto a las recurrencias ( 4 episodios al ao) su tratamiento y prevencin incluye un tratamiento de induccin y otro de mantenimiento a ms largo plazo (4-12 meses). A diferencia del tratamiento de induccin (anlogo al de la CVV no complicada), no existe un tratamiento de mantenimiento claramente de eleccin, por lo que debera realizarse de forma individualizada, atendiendo a las caractersticas de la paciente.
INTRODUCCIN
La candidiasis vulvovaginal (CVV) es una vaginitis sintomtica que a menudo implica a la vulva causada por hongos del gnero Candida, principalmente C. albicans (85-90% de los casos) (1). Su tratamiento origina costes elevados y, la frecuente automedicacin, puede dificultar el tratamiento de otras condiciones clnicas de distinta etiologa (2). Supone la segunda causa ms frecuente de vaginitis, estimndose que el 50-75% de las mujeres sufren al menos un episodio durante su vida; y de stas, un 25% desarrollarn CVV recurrente (1-3). Los sntomas predominantes son prurito y descarga vaginal anormal (mnima, acuosa o ms densa y blanquecina), a los que puede asociarse dolor durante la miccin y el coito (1,3). Su aparicin parece deberse a la proliferacin de Candida, que previamente coloniza la vagina sin causar sintomaloga. Entre los factores de riesgo de sufrir CVV se incluyen: embarazo, diabetes mellitus y el uso de antibiticos sistmicos. Aunque se ha sealado la utilizacin de diversos tipos de contraceptivos como factor de riesgo, su papel en el desarrollo de CVV no est bien definido (1,4).

Depsito Legal: GR3561984. ISSN 02129450. Ao XVIII, n 139 Septiembre-Octubre 2003, Franqueo Concertado 18/30

TRATAMIENTO
El objetivo principal del tratamiento es aliviar los sntomas. La mayora de los autores entienden por curacin la completa remisin de la sintomatologa junto a cultivos negativos de Candida (1).

Se dispone de diversos preparados para el tratamiento de la CVV. Aunque la nistatina intravaginal puede ser eficaz en el tratamiento de la CVV, segn los ECR realizados la nistatina (a dosis de 100.000-200.000 UI, durante 12-14 das) parece menos eficaz que los imidazoles intravaginales (1,3,5); siendo la proporcin de recurrencias mayor con nistatina. Otro ECR, con escaso nmero de pacientes, evalu la eficacia de la nistatina (crema intravaginal a dosis de 1 milln de UI, una vez al da, durante 7 das) frente a clotrimazol (100 mg, durante 14 das), no observndose diferencias significativas entre ambos tratamientos (1). Sus efectos adversos suelen ser ocasionales, leves y transitorios (vaginitis, prurito vaginal, sensacin de quemazn) (6). Los imidazoles intravaginales son considerados actualmente el tratamiento de eleccin de la CVV (ver tabla 1) (7). No parecen existir diferencias significativas entre los diferentes imidazoles intravaginales, ni entre las distintas pautas de tratamiento (1,2). La mayora de las pacientes no suelen experimentar efectos adversos a esta terapia, siendo los ms frecuentes los de tipo local: prurito, irritacin, sensacin de quemazn (1,7,8). La sensacin de ardor del epitelio de la vulva se debe a los metabolitos de la Candida , mientras que la fuente de infeccin est en la vagina; por ello, la aplicacin de antifngicos en la vulva es ineficaz y adems puede causar dermatitis de contacto (9). Entre los derivados imidazlicos orales, itraconazol, ketoconazol y fluconazol han mostrado su eficacia mejorando la sintomatologa (1). Se han realizado diversos ECR comparativos de imidazoles orales frente a los de administracin intravaginal, incluso en

monodosis, observndose que no existen diferencias significativas de eficacia en el tratamiento de CVV no complicada (1,2,7-10). En cuanto a su seguridad, el fluconazol e itraconazol orales pueden causar nuseas, cefalea y dolor abdominal (1,7,8). Aunque se estima que el riesgo es muy bajo, se han notificado algunos casos de hepatitis fulminante por ketoconazol oral (1), por lo que algunos autores recomiendan vigilar la funcin heptica, especialmente en caso de tratamiento prolongado (3). Tras completar el tratamiento con imidazoles (orales o tpicos), se estima que se obtienen cultivos negativos en el 80-90% de las mujeres. Debe aconsejarse a las pacientes que consulten nuevamente en caso de persistencia o recurrencia de la sintomatologa (3).

PREVENCIN DE RECURRENCIAS
Se define como CVV recurrente (CVVR) la aparicin de cuatro o ms episodios sintomticos al ao (1-3). A diferencia de los episodios aislados de CVV, su frecuencia no disminuye con la edad (2,11). Desde el punto de vista etiolgico, del 10% al 15% de los aislamientos corresponden a especies a C. albicans, siendo C. glabrata, la segunda especie ms frecuente en mujeres con CVVR (5-10%) (2,3,11). La patogenia es compleja y no bien conocida, y se han formulado diferentes hiptesis para explicar los episodios de CVVR. Por un lado se postula la reinfeccin a partir de un reservorio. Por otro, la verdadera recurrencia o recidiva basada en la similitud de biotipos de

las cepas aisladas en episodios sucesivos. Se han implicado diferentes factores, tanto del husped como del agente infeccioso, en ambas hiptesis. La ausencia de una completa erradicacin, por un tratamiento inadecuado o por la posible existencia de cepas resistentes, puede ocasionar un fracaso teraputico, y por tanto, una recidiva. Adems, mientras que C.albicans es generalmente sensible a los imidazoles, otras especies (p. ej., C. glabrata) son menos sensibles aumentando la frecuencia de recidivas. Tambin, variaciones antignicas y mutaciones podran estar implicadas en un aumento de la virulencia y consiguiente recidiva. En cuanto a los factores del husped, adems de los factores predisponentes ya sealados, en algunas mujeres con CVVR parece existir un dficit de produccin de anticuerpos anticandida en el exudado vaginal, alteraciones de la inmunidad celular, etc. (2,11,12). Antes de iniciar el tratamiento, resulta esencial confirmar el diagnstico e identificar la especie responsable de las recurrencias asi como eliminar los posibles factores predisponentes del husped (2,11). La mayora de las infecciones se deben a C. albicans sensible a los imidazoles, por lo que se recomienda un tratamiento inicial o de induccin con estos agentes, igual al destinado a tratar los episodios agudos de CVV. Tras finalizar el tratamiento de induccin, una vez conseguida la erradicacin de la sintomatologa, habr que instaurar un tratamiento de mantenimiento durante varios meses (de 2 a 6 meses) (2-5,11). Los estudios realizados en mujeres con CVVR, para valorar la eficacia del tratamiento de mantenimiento o preventivo con distintos antifngicos, han demostrado disminuir la frecuencia de las recurrencias (5) (ver figura 1).

MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE CVV Y CVVR POR C. ALBICANS

Dosis (duracin del tratamiento) Medicamento Nistatina Formulacin Crema vag. 100.000U Comp. vag. 100.000U Tratamiento de CVV o Tratamiento de induccin de CVVR 2-4 aplicaciones/da (hasta 4 das tras remisin de sntomas) 100.000 U/da (14 das) 5 g/da (3 das consecutivos 100 mg/da (6-7 das) Puede aumentarse la dosis hasta: 200 mg/da (6-12 das) 500 mg (dosis nica) 50 mg/da (2 semanas) 150 mg/da (3 das) 5 g/da/12-24 horas (2-4 semanas) 200 mg/da (3 das) 600 mg (dosis nica) 150 mg (dosis nica) 200 mg/12 horas (1 da)+ 200 mg/da (3 das) 400 mg/da (3-5 das) Tratamiento de mantenimiento de CVVR (duracin: 2-6 meses)

IMIDAZOLES Clotrimazol

Crema vag. 2% Comp. vag. 100 mg

Econazol Fenticonazol

Fluconazol Itraconazol Ketoconazol

Comp. vag. 500 mg vulos 50 mg vulos 150 mg Crema vag. 2% vulos 200 mg vulos 600 mg Cpsulas orales 150 mg Cpsulas orales 100 mg vulos 400 mg

500 mg/semana

Miconazol Sertaconazol Tioconazol

Comp. orales 200 mg Crema vag. 2% Crema vag. 2% Comp. vag. 500 mg Crema vag. 6,5% vulos 300 mg

400 mg/da (5 das) 5 g/da (7-14 das) 5 g/da (7 das) 500 mg (dosis nica) 4,6 g (dosis nica) 300 mg (dosis nica)

150 mg/semana 100 mg/da 400 mg/mes 400 mg/da (5 das, al final de la menstruacin), pudiendo repetirse tras varias menstruaciones. Se recomienda combinar con ketoconazol oral. 100 mg/da

CVV: candidiasis vulvovaginal ; CVVR: candidiasis vulvovaginal recurrente; Comp.: comprimidos; Vag.: vaginal/es.

Tabla 1. Elaborada de 4,3 y 6.

18 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (5)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA CANDIDIASIS VULVOVAGINAL RECURRENTE (CVVR).

Sospecha de CVVR

Obtencin de cultivos vaginales

Excluir y tratar posibles causas subyacentes (p. ej. diabetes)

Cultivo positivo

Cultivo negativo en 2 ocasiones

Considerar diagnstico alternativo

C. glabrata

C. albicans*

Tratar con cido brico (600 mg/da, 14 das)

Tratamiento de induccin y mantenimiento

Recurrencia frecuente

Respuesta adecuada

Interrumpir a los 6 meses

Flucitosina tpica durante 14 das

Respuesta adecuada

Recada (confirmacin por cultivo)

Recurrencia frecuente

Respuesta adecuada

Precoz (<3 meses)

Tarda

Tratar episodios individuales

Obtener CMIs y considerar tratamiento de mantenimiento

Repetir el tratamiento de induccin y mantenimiento

Si existen recurrencias frecuentes

CMI: Concentracin mnima inhibitoria (*): y otras especies sensibles a los imidazoles

Figura 1. Tomada y modificada de 11.

Clotrimazol intravaginal . Los dos estudios (13,14) realizados con este antifngico (a dosis de 500 mg/mes) muestran resultados contradictorios, ya que en uno de ellos no fue significativamente ms eficaz que el placebo (1,5,14). Adicionalmente, en un ensayo en el que se evalu la eficacia del anterior rgimen de dosificacin (500 mg/mes) frente a un tratamiento emprico con clotrimazol intravaginal (500 mg) al inicio de los sntomas; no se observaron diferencias significativas a los 6 meses entre ambas pautas en cuanto a la reduccin de los episodios sintomticos de

vaginitis (1). Dada la escasa evidencia existente sobre la eficacia de la administracin de dosis mensuales, de menor eficacia que el ketoconazol diario en cuanto al porcentaje de recadas (5), actualmente se recomienda administrar dosis de clotrimazol de 500 mg/semana (3). Ketoconazol oral. Se administra a dosis de 100 mg/1 vez al da, o bien a dosis de 400 mg/da durante 5 das al inicio de cada menstruacin. En los ECR disponibles, la pauta a bajas dosis parece ser ms eficaz (3,5,11). Itraconazol oral. Segn los resultados de

dos estudios, la administracin de 400 mg/mes ( 200 mg, 2 veces al mes) se asociara a un ndice de recurrencias del 35% (1,5). En un pequeo estudio, en el que se compar itraconazol oral frente a clotrimazol intravaginal (ambos a dosis de 200 mg cada 2 semanas, durante 6 meses) la proporcin de mujeres con recurrencias sintomticas fue mayor con itraconazol; si bien, la disparidad en la tasa de abandonos podra explicar las diferencias observadas entre ambos grupos (1). Tambin se proponen dosis alternativas de 100 mg/da de itraconazol oral (3).

Bol Ter ANDAL 2003; 19 (5) 19

 Fluconazol oral. A dosis de 150 mg/mes el fluconazol oral ha mostrado ser ms eficaz que placebo, segn 2 ECR multicntricos. Aunque esta forma de tratamiento podra mejorar el cumplimiento, parece de menor eficacia que la administracin de ketoconazol oral diario, segn comparaciones indirectas (5,15). Sin embargo, la administracin de fluconazol a dosis de 100-150 mg/semana parece tener una eficacia similar a la observada con el rgimen diario de ketoconazol oral (11,15), ofreciendo adems una mejor perfil de toxicidad y favoreciendo el cumplimiento. Con frecuencia no se consigue la erradicacin del organismo del tracto genital inferior, por lo que un elevado porcentaje de pacientes (del 30% al 70%, segn los autores) sufren nuevas recadas 1 2 meses tras finalizar el tratamiento de mantenimiento. En estas pacientes, cuando el cultivo muestre que el agente causal es el mismo, se recomienda iniciar tratamiento de induccin seguido del rgimen de mantenimiento durante 6 -12 meses. Aunque las CVVR por C. albicans resistente a los imidazoles son extremadamente raras, habr que descartar esta posibilidad; en estos casos suele observarse ausencia de respuesta clnica y persistencia ms que recurrencia del microorganismo (3,11).

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS
La administracin oral o intravaginal de yogur o productos conteniendo Lactobacillus podra reducir los episodios de recurrencia, al restablecer el pH vaginal (16); si bien, los estudios realizados al respecto no han permitido establecer definitivamente su eficacia, ni sobre la CVV ni sobre las recurrencias, dado que suelen incluir dficits metodolgicos: tamao limitado, controles inadecuados, etc. (5,11,16). Por otra parte, la mayora de los yogures comerciales no contienen lactobacilos viables, y tampoco existe evidencia de que las pacientes con CVVR tengan alteraciones en el flora vaginal (11). Otra alternativa al tratamiento antifngico a largo plazo consiste en la hiposensibilizacin con preparados antignicos de Candida, menos probada pero que ha mostrado algunos resultados alentadores (11), si bien stos slo han de considerarse como preliminares (5).

Los imidazoles parecen tener la misma eficacia aplicados intravaginalmente que administrados por va oral, tanto en dosis nica como en dosis mltiples. Los imidazoles orales suponen una alternativa a los tpicos en pacientes que experimentan prurito e irritacin local, pero pueden originar con mayor frecuencia efectos secundarios gastrointestinales y cefaleas. El tratamiento de las recurrencias consta de dos fases: induccin y mantenimiento. Normalmente no se precisa el tratamiento rutinario de la pareja sexual masculina, a menos que aparezcan en sta manifestaciones de candidiasis del rea genital.

BIBLIOGRAFA
1- Marrazzo J. Vulvovaginal candidiasis. Clin Evid 2002; 7: 1784-96. 2- Marrazzo J. Vulvovaginal candidiasis. Over the counter treatment doesnt seem to lead to resistance. BMJ 2003; 326(7397): 993-4. 3- Workowski KA et al. Sexually transmitted diseases treatment. Guidelines 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51(RR06): 1-80. 4- Candidiasis vulvovaginitis [citado de 22/10/2003]. Disponible en URL: http://www. doctorfungus.org 5- Reef SE et al. Treatment options for vulvovaginal candidiasis, 1993.Clin Infect Dis 1995; 20(S1): S80-90. 6- Consejo General de Colegios de Farmacuticos de Espaa. Bases de Datos del Medicamento [citado de 28/07/2003]. Disponible en URL: http://www.portalfarma.com 7- Fluconazol monodose (Bagyne). Rev Prescr 2001; 21(223): 805-7. 8- Watson MC et al. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. 9- Dennerstein G. The treatment of Candida vaginitis and vulvitis. Aust Prescr 2001; 24(3): 62-4. 10- Sobel JD et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(4): 1263-8. 11- Sobel JD. Management of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis. Drugs 2003; 63(11): 1059-66. 12- Rein MF. Vulvovaginitis and cervicitis. In: Mandell GL et al, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000. p. 1218-35. 13- Roth AC et al. Intermittent prophylactic treatment of recurrent vaginal candidiasis by postmenstrual application of a 500 mg clotrimazole vaginal tablet. Genitourin Med 1990; 66(5):357-60. (Abstract in Medline Internet PubMed - National Library of Medicine 19662003; PMID: 2245983) [citado de 7/10/2003]. Disponible en URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ 14- Sobel JD et al. Clotrimazole treatment of recurrent and chronic candida vulvovaginitis. Obstet Gynecol 1989; 73(3): 330-4. 15- Sobel JD. Fluconazole maintenance therapy in recurrent vulvovaginal candidiasis. Int J Gynecol Obstet 1992; 37(suppl 1): 17-24. 16- Yoghurt and vaginal infections. Bandolier 1999; (60). Disponible en URL: http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier

TRATAMIENTO DE LA PAREJA MASCULINA

La CVV no es considerada una enfermedad de transmisin sexual, ya que las especies de Candida forman parte de la flora vaginal y la CVV tambin afecta a mujeres que no mantienen relaciones sexuales; sin embargo puede ser transmitida por esta va, y de hecho la colonizacin del pene es cuatro veces ms frecuente en parejas de mujeres afectadas con CVV, normalmente con cepas idnticas, adems de haberse documentado la transmisin orogenital (4,9). Usualmente se desaconseja la administracin rutinaria de antifngicos a la pareja sexual masculina de la paciente afectada, recomendndose la administracin tpica de antifngicos slo para aliviar los sntomas de la balanitis, u otras formas de candidiasis cutnea en el rea genital (3). En cuanto a las evidencias disponibles, en dos ECR la administracin de itraconazol o ketoconazol a la pareja masculina no tuvo efectos sobre la resolucin de los sntomas de la mujer ni sobre el ndice de recurrencias (1,11); no obstante, algunos autores an contemplan la posible administracin de antifngicos en las parejas de mujeres con CVVR (3).

INFECCIONES POR OTRAS ESPECIES DE CANDIDA

La sensibilidad de C. glabrata es 10-100 veces menor que C. albicans frente a los imidazoles; por tanto, la ineficacia del tratamiento con estos agentes, y la susceptibilidad a la recurrencia puede ser totalmente independiente del husped y deberse a la persistencia del microorganismo. No se dispone de ningn rgimen fiable para tratar la CVV por C. glabrata, y tampoco est establecida la necesidad de instaurar un rgimen de mantenimiento tras el tratamiento inicial, por lo que esta decisin depender de la respuesta clnica en cada caso (11). El tratamiento inicial con cpsulas gelatinosas de cido brico para administracin vaginal (600 mg/da, 14 das) erradicara el microorganismo en un 70% de las pacientes (3,11), aunque puede inducir toxicidad por absorcin sistmica (1). En caso de recurrencia, se deber volver a tratar con cido brico a la misma dosis antes indicada, seguida de una terapia de mantenimiento: bien con cido brico en das alternos, durante varias semanas; o con nistatina (100.000 UI/da) durante 3-6 meses (11). Otra alternativa, en caso de recurrencia, consiste en volver a tratar a la paciente con solucin de flucitosina intravaginal durante 14 das (3,11).

CONCLUSIONES
La CVV no complicada es una infeccin frecuente, causada por C. albicans, estimndose que hasta en la cuarta parte de las pacientes se producen recurrencias. La nistatina intravaginal ha mostrado menor eficacia que los imidazoles.

Centro Andaluz de Informacin de Medicamentos.

CADIME
Programa de la Consejera de Salud dirigido por la Escuela Andaluza de Salud Pblica
CONSEJO DE REDACCION REDACTOR JEFE: Jos Ma Recalde Manrique. S ECRET . R EDACCION : Antonio Matas Hoces. Redaccin CADIME: Victoria Jimnez Espinola, Mara del Mar Linez Snchez, Estrella Martnez Sez, Antonio Matas Hoces, Mara Teresa Nieto Rodrguez, Jos Mara Recalde Manrique.

CONSEJO DE REDACCION: Vctor Bolvar Galiano, Juan R. Castillo Ferrando, Marina de Cueto Lpez, Jos A. Durn Quintana, Javier Galiana Martnez, Fernando Gamboa Antiolo, Pablo Garca Lpez, Gonzalo Garca Molina, M. Isabel Lucena Gonzlez, Miguel Marqus de Torres, M. Dolores Murillo Fernndez, Julio Romero Gonzlez, Jos Snchez Morcillo, Javier Seplveda Garca de la Torre, Juan Tormo Molina, Concepcin Verd Camarasa. DISEO GRAFICO: Pablo Gallego. Crdoba. FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada. IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada.

20 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (5)