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Rapide et sensible de masse chromatographie liquide al-tandem .. Journal of Chromatography B

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Une mthode nouvelle et sensible pour l'thinylestradiol quantitatif ... Journal of Chromatography B Rapide et sensible de masse chromatographie liquide al-tandem .. Journal of Chromatography B Dtermination de la solifnacine dans le plasma humain par un liquide ... Journal of Chromatography B Dtermination de la nimodipine dans le plasma humain par un Sensit ... Journal of Chromatography B Voir plus d'articles lis

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Synthse nantioslective de (S)-phnylphrine par grossistes ... Processus de Biochimie Fast HPLC mthode utilisant la paire d'ions et les interactions hydrophiles ... Journal de l'AOAC International Les progrs rcents en application de l'interac hydrophile ... Journal des sciences de la sparation Voir les dtails de tous les 5 articles citant dans Scopus
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11 Composs
phnylphrine chlorhydrate etilefrin mthanol
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3 Tissus Et Cellules
plasma tractus gastro-intestinal le systme nerveux central

1 Organismes
de l'homme Propuls par NextBio Qu'est ce que c'est?

Comptes Rendus de

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Journal of Chromatography B Volume 858, questions 1-2 , 15 Octobre 2007, Pages 263-268

doi: 10.1016/j.jchromb.2007.09.011 | Comment citer Utilisation DOI Copyright 2007 Elsevier BV Tous droits rservs. Autorisations et Rimpressions

Dveloppement et validation d'une chromatographie de masse en tandem mthode de spectromtrie de liquide pour la dtermination de la phnylphrine dans l'homme plasma et son application une tude de pharmacocintique
P. Ptacek
une , une ,

, J. Klma une et J. Macek

une

sro Pharmakl, Seydlerova 2451, CZ-15800 Prague 13, Rpublique tchque

Reu le 8 Juin 2007; accept le 2 Septembre 2007. Disponible en ligne le 17 Septembre 2007.

Rsum
Une mthode sensible et fiable a t dvelopp pour quantifier la phnylphrine dans l'homme plasma en utilisant un liquide-lectrospray spectromtrie de masse tandem chromatographie. Le test a t fonde en extraction en phase solide avec C 18 cartouches et la chromatographie d'interaction hydrophile effectue sur une colonne pentafluorophenylpropylsilica (50 mm x 4 mm, 3 particules um), la phase mobile est constitue de mthanol -10 mM d'actate d'ammonium (90:10, v / v). La quantification a t par-ion mode positif et le suivi de raction choisie m / z 168,1 135,0 pour phnylphrine et m / z 182,1 135,0 pour talon interne etilefrin , respectivement. La limite infrieure de quantification tait de 51 pg / ml en utilisant 0,25 ml de plasma et de linarit a t observe 51 5500 pg / ml. Jours et entre le jour de prcision Dans exprim par l'cart-type relatif tait infrieur 12% et l'imprcision n'a pas dpass 8% tous les niveaux. Le test a t appliqu l'analyse des chantillons partir d'une tude pharmacocintique. Mots-cls: phnylphrine ; Etilefrin ; spectromtrie de masse; HILIC; chromatographie en phase liquide

Article Outline
1. Introduction 2. Exprimentale 2.1. chimiques 2.2. Appareils et conditions 2.3. Normes 2.4. Prparation de l'chantillon 2.5. Les courbes de calibrage 3. Rsultats et discussion 3.1. Chromatographie 3.2. Prparation de l'chantillon 3.3. Dtection 3.4. Mthode de validation 3.4.1. linarit et limite de quantification 3.4.2. dosage de prcision intra-et l'exactitude 3.4.3. dosage de prcision-Inter et la prcision 3.4.4. Stabilit de l'chantillon 3.4.4.1. dgel et la stabilit Freeze 3.4.4.2. stabilit des chantillons traits 3.4.4.3. stabilit des chantillons de plasma 3.4.5. Matrice des effets 3.5. Application des chantillons biologiques 4. Conclusions Rfrences

1. Introduction
Phnylphrine ( Fig 1. a) est un vasoconstricteur sympathomimtique qui a t utilis comme dcongestionnant nasal dans diverses prparations froides pendant de nombreuses annes. La majorit de son action est due une stimulation directe des rcepteurs adrnergiques et relativement peu en raison d'un effet indirect via la libration de la noradrnaline. Aux doses

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thrapeutiques, il ne provoque pas de stimulation significative de la systme nerveux central [1] et [2] . Aprs administration orale, elle est facilement absorb par tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilit systmique% 40 environ. Peak plasma concentrations sont atteintes en 1-2 h et la moyenne plasma demi-vie est de l'ordre de 2-3 h [3] . Fiabilit des donnes pharmacocintiques de la phnylphrine sont rares dans la littrature; un seul C max de 3 ng / ml aprs 20 mg est indiqu comme un exemple dans la description de la mthode d'analyse [4] .

-Taille de l'image complte (8K) Fig. 1. structure chimique de la (a) phnylphrine et (b) etilefrin interne standard.

En dpit d'une large utilisation de la drogue dans des mdicaments que quelques publi des mthodes chromatographiques sont disponibles pour la phnylphrine dans la dtermination de l'homme plasma . extraction en phase solide est principalement utilis pour la prparation des chantillons et diffrents modes de dtection sont utilises, y compris fluorimtrique [5] et [6] et lectrochimique [4] et [7] les. Toutes les mthodes publies souffrent d'une sensibilit insuffisante pour ou bioquivalence des tudes pharmacocintiques, comme la meilleure limite de quantification obtenue est gale 0,35 ng / ml [4] . Certains d'entre eux se soustraire cet inconvnient en dterminer le total phnylphrine aprs hydrolyse des conjugus (principalement du sulfate et de glucuronide ), mais cette approche n'est pas soutenue par des directives de bioquivalence, qui prfrent la dtermination d'un mdicament parent libr de la forme posologique. Habituel phnylphrine dose unique dans l'industrie pharmaceutique gammes de produits combinaison de 5 10 mg et tudes de pharmacocintique de ces produits d'appel pour le dveloppement de la mthode d'analyse sensible de faon adquate. Le but de cette tude tait de dvelopper une sensibilit et LC-MS/MS mthode simple pour la dtermination de la phnylphrine dans le plasma . La mthode a t applique une tude pilote pharmacocintique et les donnes pharmacocintiques seront utiliss dans de futures tudes de bioquivalence.

2. Exprimentale
2.1. Produits chimiques
Le mthanol (pour la chromatographie) a t fabriqu par Merck (Darmstadt, Allemagne). actate d'ammonium (puriss. pa, ACS) a t obtenu partir de Fluka (Buchs, Suisse), l'acide formique (puriss. pa) de Riedel de Haen (Seelze, Allemagne) . phnylphrine chlorhydrate a t fabriqu par Iwaki Seiyaku (Tokyo, Japon), etilefrin chlorhydrate (talon interne, la figure 1. b) a t obtenu partir de Boehringer Ingelheim que la formulation Effortil (gouttes, la concentration de 7,5 mg / ml).

2.2. Appareils et conditions


La HPLC / MS-MS systme se composait de la pompe P4000, TSQ Quantum Discovery Max spectromtre de masse triple quadripolaire source d'ionisation par lectronbulisation, station de donnes avec le logiciel Xcalibur, Version 1.4 (tous de Thermo Electron Corporation, San Jose, CA, USA). Le passeur Midas (Spark Holland BV, Pays-Bas) tait quip d'un chantillon de 100 pi de boucle, le mthanol a t utilis comme une solution de lavage dans l'chantillonneur automatique et l'injection a t ralise dans une boucle mode partiel. La temprature du four colonne est de 45 C. La sparation a t effectue sur une colonne HS F5 Dcouverte (3 pm, 50 mm x 4 mm, Supelco, Bellefonte, PA, USA) protg par un C18 4 mm x 3 mm prcolonne (Phenomenex, Torrance, CA, USA). La phase mobile est constitue de mthanol -10 mM d'actate d'ammonium (90:10, v / v), le dbit tait de 0,6 ml / min. L'effluent de la colonne a t dtourn vers des dchets pendant les 4 premires minutes aprs l'injection, puis il a t pass la source d'ions du spectromtre de masse. La dtection des substances a t ralise en utilisant la technique d'ionisation lectrospray positif et slectionn le mode de surveillance de la raction de surveiller les transitions (prcurseur produit) m / z 168,1 135,0 pour phnylphrine et m / z 182,1 135,0 pour etilefrin , respectivement. habiter tait temps de 0,2 s pour les deux analytes et de largeur de balayage Le a t mis 0,5 m / z . tension de pulvrisation ionique a t fixe 4500 V, la temprature du capillaire de transfert d'ions est de 270 C. Energie collision tait de 23 et 20 V pour la phnylphrine et tilfrine, respectivement. La pression d'argon dans la cellule de collision a t de 1,0 mTorr. La pression du gaz gaine (gaz de balayage, de gaz auxiliaire) tait de 40, 5 et 20 units arbitraires, respectivement.

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2.3. Normes
Les solutions mres de la phnylphrine ont t faites par la dissolution d'environ 14-20 mg de phnylphrine chlorhydrate dans 25 ml de mthanol . solutions distinctes ont t prpares pour les chantillons de courbe d'talonnage et les contrles de qualit. D'autres solutions standard ont t obtenues par dilutions successives des solutions mres avec du mthanol . Les solutions standard ont t conservs -18 C et ont t protgs de la lumire, ils sont stables au moins 9 jours dans ces conditions. L'talonnage et de contrle de la qualit du plasma chantillons ont t prpars par addition de solutions standard sans drogue plasma des volumes ne dpassant pas 2% du plasma volume. La solution de l'talon interne a t obtenu par dilution en srie de etilefrin chlorhydrate (gouttes, la concentration de 7,5 mg / ml) avec de l'eau une concentration finale 1,876 pg / pl.

2.4. Prparation de l'chantillon


Le plasma chantillons ont t conservs au conglateur -18 C et dcongel la temprature ambiante avant le traitement de l'chantillon. La prparation des chantillons doivent tre planifies l'gard de la phnylphrine instabilit dans le plasma (voir section 3.4.3 ). L'extraction en phase solide (SPE) cartouches (Discovery DSC-18, 1 ml, 100 mg, Supelco) ont t laves avec 1 ml de mthanol , puis 1 ml d'eau. Deux cent cinquante microlitres de plasma ont t dposs la pipette dans le tube en polypropylne, 750 pi de la solution talon interne ont t ajouts (la concentration de etilefrin chlorhydrate de plasma a t 5,628 ng / ml) et le tube a t brivement branl. Cet chantillon a t applique sur la cartouche SPE, qui a ensuite t lav avec 1 ml d'eau et 1 ml de mthanol -eau (50:50, v / v). Un tube propre a t plac au-dessous de la cartouche SPE et les composs ont t lues avec 1 ml de 3% d'acide formique dans le mthanol -eau (10:90, v / v). L'luat a t transfr dans un flacon pour chantillonneur automatique. Vingt microlitres ont t injects dans le systme chromatographique.

2.5. Les courbes de calibrage


La courbe d'talonnage a t construite dans la gamme de 51,04 5531 pg / ml pour englober les concentrations attendues dans les chantillons mesurs, les concentrations des chantillons d'talonnage individuelles ont t 51,04, 121,0, 361,3, 776,1, 1940 et 5531 pg / ml. Les courbes de calibration ont t obtenues par rgression linaire pondre (pesant facteur 1 / x 2 ): le rapport surface du pic (/ analyte talon interne) a t trace en fonction de la concentration de l'analyte. La pertinence du modle d'talonnage a t confirme par rtrocalcul des concentrations des talons.

3. Rsultats et discussion
3.1. Chromatographie
Phnylphrine comme un compos hautement polaire est mal conserv sur des colonnes en phase inverse standard. haute teneur en eau rsultant de la phase mobile causes efficacit d'ionisation pauvres de la spectromtrie de masse de dtection. Par consquent, la chromatographie d'interaction hydrophile (HILIC) a t choisie pour remdier ce problme. Deux colonnes ont t jugs: silice colonne et une colonne de phase greffe pentafluorophenylpropyl (Discovery HS F5). Ce dernier a finalement t choisi car il a donn forme des pics bien plus reproductible et les rsultats en gnral. La suppression d'ions avec matrice de l'chantillon a t grave problme quelle que soit la prparation de l'chantillon. La sparation chromatographique des composs interfrents coeluting tait ncessaire, nanmoins le temps d'excution final est encore acceptable: le temps de rtention de la phnylphrine et de l'talon interne, etilefrin a ca. 6,5 et 6,7 min, respectivement. chromatogrammes typiques de la drogue sans plasma (a); enrichi de plasma la limite de quantification 51 pg / ml (b) et plasma partir d'une tude pharmacocintique contenant 395 pg / ml phnylphrine (c) sont prsents dans la figure. 2 . La slectivit mthode a t dmontre sur six vierges plasma des chantillons provenant de volontaires sains: les chromatogrammes ont t dclars exempts de pics d'interfrence.

-Taille de l'image complte (80K)

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-Taille de l'image complte (46K) Fig. 2. Chromatogrammes des (a) sans drogue de l'homme plasma , (b) enrichi de plasma la limite de quantification (51 pg / ml) et (c) un plasma chantillons provenant d'un sujet 2 h aprs administration de 10 mg de phnylphrine chlorhydrate , la concentration mesure tait de 395 pg / ml. Le panneau suprieur montre slectionns surveillance de la raction de la transition m / z 168,1 135,0 ( phnylphrine ); celle du bas montre la transition m / z 182,1 135,0 ( etilefrin , talon interne).

3.2. La prparation des chantillons


prcipitation de protine a t initialement jug comme le moyen le plus simple de la prparation de l'chantillon. Toutefois, de graves problmes de suppression d'ions ont t observs qui pourraient ne pas tre limin par un simple changement des conditions chromatographiques. -Liquide d'extraction liquide a ensuite t utilise comme un mode plus slectif de prparation des chantillons. phnylphrine avec p K une 8,8 (un groupe amine secondaire) et 9,8 (groupe phnyle) est proton pratiquement n'importe quelle valeur pH qui rend son extraction partir de plasma difficile. efficacit de l'extraction tait le plus lev avec n -butanol sous la valeur de pH lev comme dcrit dans la littrature [5] , l'ajout de sels n'a affich aucun gain en matire de recouvrement. Un autre problme se pose avec une perte de phnylphrine lors de l'vaporation des tempratures leves qui ont d tre empch par l'addition d' acide chlorhydrique . Le 40-50% de rcupration qui en rsulterait serait assez en raison de la limite de dtection faible, mais nouveau une forte suppression d'ions conduit une faible rponse. Par consquent,-extraction en phase solide (SPE) a t choisie comme technique de prparation des chantillons. Extraction sur les eaux MCX colonnes SPE Oasis (combinaison d'change d'ions et de mcanisme de phase inverse) a t essay au dbut, mais avec lution finale mthanolique d'hydroxyde d'ammonium solution fait l'luat inapplicable l'injection directe sur la colonne. Insertion d'une tape d'vaporation prolonge la prparation des chantillons et induit des problmes avec la volatilit analyte. Enfin, en phase inverse (C
18

) cartouches SPE ont t slectionns, le protocole de prparation de l'chantillon ne

ncessite aucune tape d'vaporation.

3.3. Dtection
La phnylphrine fragments ion molculaire plusieurs ions produit avec la plupart des ions de transition intense m / z 168,1 150,1 . et bruyant de fond du signal haute Malheureusement a t observe pour l'ion m / z 150.1 et toute tentative visant identifier son origine ont t infructueuses. Ainsi, le suivi d'environ cinq fois moins intensive transition m / z 168,1 135,1 a t slectionn avec un meilleur rapport signal / bruit-.

3.4. Mthode validation


3.4.1. La linarit et la limite de quantification Les courbes d'talonnage sont linaires dans la gamme tudie. L'quation de la courbe de calibration est y = bx + c , o y reprsente la phnylphrine / interne de pointe rapport de surface standard et x reprsente la concentration de phnylphrine en pg / ml. L'quation moyenne (coefficients courbe de cart type) de la courbe d'talonnage ( N = 6) obtenu partir de six points a t y = 0,0001717 ( 0,0000076) x - 0,0002 ( 0,00011) (coefficient de corrlation r = 0,9983). La limite de quantification a t 51,04 pg / ml. La prcision, caractrise par l'cart type relatif, tait de 10,1% et la prcision, dfinie comme l'cart entre le vrai et la valeur mesure exprime en pourcentage, a t de 6,0% cette concentration ( N = 6). 3.4.2. prcision intra-essai et la prcision -Dosage de prcision intra de la mthode est illustre dans le tableau 1 . Il a t estime par le dosage des chantillons de contrle qualit (, moyenne et haute concentration faible) six reprises dans la mme srie d'analyse. La prcision a t plus de 11,5% et le parti pris n'a pas dpass 8% tous les niveaux. Tableau 1. dosage de prcision intra-et l'exactitude

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Concentration (pg / ml)

Ajout 6 6 6 96.06 509.0 4609

Mesure 96.35 499.2 4280

Bias (%) 0.3 -2.0 -7.7

RSD (%) 11.5 3.5 1.5

3.4.3. prcision inter-essai et la prcision -Dosage de prcision et l'exactitude Inter a t value par le traitement d'un ensemble de contrle de la qualit des chantillons et d'talonnage (trois niveaux analys deux fois, la moyenne des rsultats de l'valuation statistique) sur six sries distinctes. Les chantillons ont t prpars l'avance et stock -18 C. Le s donnes respectives sont indiques dans le tableau 2 . La prcision est meilleure que 12% et l'imprcision ne dpassait pas 6% tous les niveaux. Tableau 2. dosage de prcision-Inter et la prcision
N Concentration (pg / ml)

Ajout 6 6 6 96.06 509.0 4609

Mesure 96.10 496.9 4352

Bias (%) 0.0 -2.4 -5.6

RSD (%) 11.7 8.6 3.4

3.4.4. Stabilit de l'chantillon La stabilit a t gnralement conclu que si le changement de concentration tait infrieure 15% de la concentration nominale. 3.4.4.1. stabilit au gel et de dgel Plasma chantillons avec une haute et faible concentration de phnylphrine ont t prpars. Les chantillons sont stocks -18 C e t soumis pendant trois cycles de gel et de dgel et. Au cours de chaque cycle de trois exemplaires 0,25 ml ont t traites, analyses et la moyenne des rsultats. Les rsultats sont prsents dans le Tableau 3 . Pas de perte de substance importante lors de la dconglation rptes et verglaante a t observe. Tableau 3. Stabilit de la phnylphrine

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Concentration (pg / ml)

191.8

4609

Mesure

Bias (%)

Mesure

Bias (%)

stabilit au gel et de dgel Cycle 1 3 Cycle 2 3 Cycle 3 3 La stabilit des chantillons traits

192.7 175.0 186.1

0.4 -8.8 -3.0

4286 4306 4039

-7.0 -6.6 -12.4

Exemple

C (pg / ml)

C trouv (pg / ml) 96.35 93.58 81.95 4280 4154 4371

RSD (%)

Bias (%) 0.3 -2.6 -14.7 -7.2 -9.9 -5.2

Nouveau 2 jours 5 jours Nouveau 2 jours 5 jours

96.06 96.06 96.06 4609 4609 4609

6 6 6 6 6 6

11.5 8.5 8.2 1.5 2.6 2.9

Stabilit du plasma des chantillons

C (pg / ml) 96.06 4609 96.06 4609 96.06 4609

Les conditions de stockage 2 h / +20 C 2 h / +20 C 4 h / +4 C 4 h / +4 C 19 C days/ -18 19 C days/ -18

C trouv (pg / ml) 90.97 4208 85.55 4327 94.38 4177

RSD (%)

Bias (%) -5.3 -8.7 -10.9 -6.1 -7.9 -9.4

5 5 5 5 6 6

12.8 5,0 11.6 1.5 10.8 1.7

3.4.4.2. La stabilit des chantillons traits Deux sries d'chantillons enrichis avec une faible et une forte concentration de la phnylphrine ont t analyss et gauche dans l'chantillonneur automatique temprature ambiante. Les chantillons ont t analyss l'aide d'un talonnage des chantillons prpars frachement 2 et 5 jours plus tard. Les rsultats sont prsents dans le Tableau 3 . Les chantillons traits sont stables temprature ambiante pendant 5 jours. 3.4.4.3. Stabilit du plasma des chantillons Phnylphrine se dcompose en plasma temprature ambiante. Sa stabilit a t vrifie pour 2 et 4 h +20 et +4 C, respectivement, et t outes les manipulations avec dcongel plasma chantillons doivent tre conservs au sein de ces limites. Stabilit des surgels plasma chantillons -18 C a t dmontre prio de de plus de 19 jours ( tableau 3 ), mais prs de 20% de dcomposition a t observe aprs 7 semaines de stockage -18 C. 3.4.5. Matrix-effets Afin d'tudier les effets de matrice sur le rapport de l'analyte / internes zones pic de l'talon l'exprience suivante a t effectue: six diffrents plasma chantillons (cinq volontaires et mise en commun de plasma pour la prparation de l'chantillon) ont t mlangs avec la phnylphrine (550 pg / ml) et l'talon interne ( 5750 pg / ml), traites et analyses. L'cart type relatif des ratios surface du pic tait de 6% indiquant l'absence de matrice d'effet significatif sur ce paramtre.

3.5. Application des chantillons biologiques


La mthode propose a t applique la dtermination de la phnylphrine dans le plasma des chantillons provenant d'une tude pharmacocintique, qui a t approuv par le comit local d'thique. Le plasma ont t prlevs aprs une dose orale unique de 10 mg de phnylphrine chlorhydrate (Beechams grippe comprims Plus, GlaxoSmithKline), administr 12 volontaires sains de sexe masculin: ge moyen du groupe tait de 28 ans (extrmes 2037), poids moyen tait de 84 kg (intervalle de 71 103). Fig. 3 montre la moyenne du plasma concentrations de phnylphrine ; les barres d'erreur indiquent les carts-types des moments diffrents.

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-Taille de l'image complte (12K) Fig. 3. Moyenne plasma concentrations (+ SD) de la phnylphrine aprs 10 mg par voie orale une seule dose de mdicament administr 12 sujets sains.

Le plasma niveaux ont atteint leur maximum 0,6 h (intervalle de 0,25 1 h) aprs l'administration et par la suite le plasma a baiss avec une demi-heure de 1,3 h (0,5 2,2 h gamme). La concentration maximale ( C max ) tait de 1,8 ng / ml (fourchette de 0,8 3,4 ng / ml) et l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) a t extrapole l'infini 1,8 h ug / l (1.5 2.4 h gamme pg / l). L'intervalle d'chantillonnage au cours de la premire heure aprs l'administration du mdicament a t de 15 min. La forme des courbes de temps de concentration autour de t max a t trs forte et pour l'estimation plus prcise de C max plus de points d'chantillonnage doit tre slectionn lors de la phase d'absorption, idalement des intervalles de 5 min. L'ASC moyenne mesure de 0 la dernire non-zro point de prlvement tait de 94% de la valeur de l'ASC extrapole partir de 0 l'infini. Chez tous les sujets de cette valeur tait suprieure 86%, ce qui indique une adquation de la mthode analytique pour les tudes pharmacocintiques.

4. Conclusions
La mthode valide permet la dtermination de la phnylphrine dans le pg 50-5500 / ml. Environ 150 chantillons peuvent tre prpars et analyss en un jour ouvrable. La prcision et l'exactitude de la mthode sont bien dans les limites requises pour les essais de bioanalyse. La limite de quantification 51 pg / ml permet l'utilisation de la mthode pour les tudes pharmacocintiques.

Rfrences
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Journal of Chromatography B Volume 858, questions 1-2 , 15 Octobre 2007, Pages 263-268

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