EL DISEO EPIDEMIOLGICO DE LA INVESTIGACIN FARMACOLGICA / C.

Torres

ESTRATEGIAS PARA LA INVESTIGACIN EN FARMACOLOGA CLNICA

Camilo Torres Serna, MD, MSP, MDU. Profesor Titular, U. Libre y U. del Valle Cali - Colombia

INTRODUCCIN La efectividad teraputica de un frmaco depende del principio activo y de factores psicolgicos: efecto real y efecto placebo. Todo frmaco tiene en mayor o menor grado un efecto generado por factores del entorno relacionados con su recomendacin: empata con el mdico, sabor, color, tamao, dolor, costo, fabricante, satisfaccin por la atencin, etc. Se sabe por ejemplo que tienen mayor efecto placebo las tabletas rojas y de gran tamao, los jarabes amargos, las inyecciones dolorosas. Es reconocido que en general ejerce un efecto psicolgico positivo el utilizar un medicamento de un gran fabricante (Si es Bayer es bueno!) o que las personas piensan que un medicamento ms caro es mejor. Pero el efecto real tambin puede ser modificado por diferentes factores que pueden representar errores o sesgos en el resultado final y que deben ser controlados en la investigacin. Por ejemplo la farmacocintica y la farmacodinamia pueden alterarse por dietas u horarios de alimentacin, por la actividad fsica y los hbitos del consumidor, por contaminantes ambientales o por trastornos fisiolgicos, bioqumicos, inmunolgicos o patolgicos del sujeto investigado.

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Es decir, actan muchas variables sobre el efecto teraputico y por lo tanto la nica forma de investigar la efectividad del frmaco es siguiendo de manera estricta diseos epidemiolgicos que respetando normas ticas de investigacin (Declaracin de Helsinki) permitan minimizar errores y sesgos generados tanto por el efecto real como por el efecto placebo. ETAPAS DE LA INVESTIGACIN DE UN FRMACO El orden estricto de una investigacin farmacolgica se resume en el siguiente cuadro.
El proceso de la investigacin farmacolgica Etapa Pre-clnica Una observacin Una idea Evaluacin qumica in vitro Estudios fase 2 Estudios fase 1 Etapa clnica Voluntarios sanos Seguridad Efectos biolgicos Farmacocintica Enfermos sanos Eficacia Posologa Farmacocintica Todo paciente Multicntrico Seguridad Eficacia Eficiencia Medicamento en uso Evaluacin crnica: Toxicidad crnica/Teratogenicidad 1-3 aos FDA INVIMA 2-10 aos FDA INVIMA Toda la vida Etapa de mercadeo Fase 4 Medicamento en uso Vigilancia farmacolgica Efectos indeseables Otros usos

Experimentacin animal Toxicidad aguda

Estudios fase 3

La investigacin surge de una observacin que lleva a la bsqueda de un principio activo que debe ser evaluado en diferentes especies animales. Esta evaluacin animal debe seguir un diseo epidemiolgico: deben ser grupos homogneos, seleccionados al azar y de manera ciega. Adems se deben seguir normas de tica de investigacin animal y el seguimiento debe hacerse por un periodo adecuado de tiempo de tal manera que se obtenga informacin sobre la seguridad del producto. En promedio la evaluacin del principio activo in vitro y en especies animales dura entre uno y tres aos. Terminada esta etapa preclnica los resultados de investigacin deben ser evaluados por entes estatales que autorizarn la investigacin en humanos, en Colombia el INVIMA (Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos), en Estados Unidos la FDA

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(Food and Drugs Administration). Esta evaluacin dura en promedio un ao y permite pasar a la etapa clnica donde se harn las tres fases clsicas de la investigacin farmacolgica: La fase 1 en voluntarios sanos pretende evaluar farmacocintica (absorcin, distribucin, excrecin, biotransformacin, almacenamiento), algunos efectos biolgicos y obviamente seguridad. En la fase 2 el medicamento se investiga en enfermos sanos, con esto se quiere indicar que son enfermos que nicamente padecen la enfermedad en estudio. Esta fase permite evaluar si el frmaco es efectivo (eficacia) y si tiene ventajas ante los frmacos ya existentes (eficiencia). En la fase 3 la investigacin se extiende a todo tipo de sujeto con la enfermedad. En esta fase usualmente la investigacin se realiza en varios centros y por ello son denominados estudios multicntricos. Se evala de nuevo eficacia y eficiencia pero sobretodo seguridad. Una vez ejecutadas estas tres fases de la etapa clnica las investigaciones son evaluadas por los organismos de control y se autoriza la comercializacin del producto o etapa de mercadeo. Durante esta etapa de mercadeo se conservar la llamada vigilancia farmacolgica, denominacin derivada del concepto de vigilancia epidemiolgica, que consiste en vigilar la aparicin de nuevos efectos deseables e indeseables. En algunas ocasiones, por la prioridad del uso del frmaco, se autoriza el uso amplio por fuera de investigacin antes de formalizar la segunda evaluacin gubernamental. Esto se ha visto especialmente en casos de nuevos medicamentos para tratamiento de cncer o para el control del sida. Es importante destacar, como puede verse en el cuadro, que desde la etapa pre-clnica los investigadores deben mantener una estrecha vigilancia de la toxicidad aguda y crnica as como de los efectos sobre poblaciones especiales como nios, ancianos y mujeres embarazadas. Para cada etapa de las mencionadas se deben desarrollar diseos epidemiolgicos adecuados que permitan dar confiabilidad a los resultados. RECOLECCIN DE CASOS Son estudios que permiten recoger informacin sobre un efecto determinado de un frmaco. Es la relacin simple o pormenorizada de las caractersticas interesantes observadas con el uso de un frmaco en los casos de una enfermedad o situacin en una poblacin seleccionada arbitrariamente.

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La mayora de las veces es una casustica personal, institucional o regional. Usualmente no se compara nada, solo se informa. El valor como evidencia cientfica es pobre pero puede ser una observacin que d origen al diseo de una investigacin ms concluyente. Ejemplo: Existen inquietudes acerca de la posibilidad de que los personas que utilizan fenilpropanolamina (FPA) tengan mayor riesgo de hacer un accidente cerebro vascular (ACV). Este estudio revis 1.000 historias clnicas de casos de ACV en tres hospitales de Cali en busca de alguna evidencia de esta hiptesis. Los resultados fueron:

Pacientes con ACV y antecedente de uso de FPA Hospital 1 Hospital 2 Hospital 3 Total 170 210 124 504
Fuente: Archivos de Historias Clnicas

Estos resultados no permiten sacar ninguna conclusin diferente a la de decir que es frecuente encontrar pacientes con ACV que hayan utilizado FPA pero no hay aspectos comparativos de importancia. La evidencia que se ofrece es muy pobre pero puede ser punto de partida para disear estudios que permitan evaluar la relacin. ESTUDIOS DE PREVALENCIA O TRANSVERSALES. Analizan datos en un momento determinado. El periodo de estudio por lo tanto es muy breve. Se toma una poblacin con el problema y se le investiga si ha consumido o no el medicamento. Se planean para responder Cul es la situacin en este momento? Conceden una ligera evidencia cientfica que genera una hipotsis para otros diseos epidemiolgicos.

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Si tenemos la inquietud de que FPA puede ser causa de ACV cul es la prevalencia del problema en este momento? Se busca una poblacin con el problema en este momento y se le investiga si ha existido consumo del frmaco.

Casos de ACV registrados

FPA No FPA

Tiempo Momento del estudio

Los resultados sern de este tipo:

Casos de ACV en el Hospital Uno - Enero 2003 Sala Hombres Mujeres Total FPA 120 130 250 No FPA 45 70 115 Total 165 200 365

Las conclusiones ya permiten mejores orientaciones, por ejemplo razn hombres/mujeres y prevalencia, datos que sern muy valiosos para calcular una muestra adecuada para un estudio experimental. ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Son especialmente tiles para correlacionar efectos indeseables y se han hecho mltiples investigaciones de este tipo en la historia de la farmacologa. Por ejemplo el hallazgo de que la cimetidina poda causar ginecomastia fue confirmado de esta manera, se tomaron hombres con ginecomastia (casos) y un grupo similar de controles y se midi el antecedente de consumo previo de cimetidina. En el caso de la FPA y su relacin con ACV las primeras evidencias tambin surgieron de estudios de casos y controles: Es ms frecuente encontrar consumo de FPA entre los pacientes con ACV que entre personas que no tienen ACV?

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Se requiere medir la presencia de consumo de FPA en ambos grupos. Se parte de la seleccin de un grupo de enfermos (casos) y un grupo de sanos (controles) y el anlisis va hacia el pasado para verificar el antecedente de consumo de FPA en cada grupo. Los grupos deben ser lo ms homogneos posibles. Lo ideal es que la nica diferencia sea el factor causal en estudio. El diseo se resume en el siguiente esquema:

FPA

ACV
No FPA FPA No FPA

Consumo de FPA en los casos Consumo de FPA en los controles

sanos

Tiempo causa Comienzo del estudio efecto Direccin de la investigacin

ESTUDIOS DE COHORTES. Son estudios especialmente tiles para corroborar la aparicin de efectos indeseables pero eso los hace muy controvertidos por las implicaciones ticas que conlleva la observacin de pacientes que consumen un frmaco del cual se sospecha un efecto indeseable, pero es posible realizarlos como seguimiento de efectos benficos o cuando no existen alternativas para la terapia que se observa. Por ejemplo, sera posible observar la relacin entre un tratamiento para el sida y la mejora de la calidad del sueo. O es posible observar durante aos a pacientes en tratamiento antihipertensivo convencional (no experimental) y evaluar otros factores: apetito, funcin sexual, sueo, etc. Ejemplo: Se desea evaluar la perdida de agudeza auditiva causada por el uso de aminoglucsidos en recin nacidos prematuros:

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Se trata de seguir recin nacidos que en algn momento recibieron aminoglucsidos y otros que no y observar si pierden agudeza auditiva a ms temprana edad. Se pretende medir la aparicin (incidencia) de perdida auditiva en los dos grupos de nios. Se deben seleccionar los dos grupos (expuestos y no) e ir controlando la agudeza auditiva en un perodo de tiempo. Otros factores de riesgo deben ser similares en ambos grupos. Este diseo no impide ofrecer tratamiento a aquellos bebes en los cuales se encuentre prdida de la agudeza auditiva. El diseo queda as:
Sordera No efectos Sordera No efecto

Expuestos (Antib) Cohorte seleccionada No expuestos (no antibiot)

Tiempo Comienzo del estudio causa Direccin de la investigacin efecto

ENSAYOS o EXPERIMENTOS CLNICOS (EC) Son los estudios ms importantes para definir la eficacia y la eficiencia de un frmaco. En el ensayo clnico el frmaco en experimentacin se compara con un placebo para medir su eficacia o con otro frmaco en uso para medir eficiencia. Las implicaciones ticas son de fundamental importancia y no se deben realizar sin consentimiento firmado de los sujetos experimentales. Deben minimizarse factores de confusin. Las terapias se asignan al azar y de manera ciega.

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Bsicamente se utilizan dos diseos: Con controles concurrentes independientes asignados al azar (estudios aleatorios o randomizados) y ciegos. Cruzados ( autocontroles). Diseo para un estudio de eficacia. En este caso se compara el frmaco en estudio contra un placebo:
ECC con controles concurrentes.
Terapia A Pacientes a tratar Efectivo No efectivo

AZAR!
Efectivo Placebo No efectivo Perodo de intervencin

Tiempo Terapia efectiva

Terapia

Comienzo del estudio Direccin de la investigacin

Diseo para un estudio de eficiencia Es muy similar, pero en este caso la terapia en experimentacin se prueba frente a una terapia existente, idealmente la mejor terapia existente.
Efectivo No efectivo

Terapia A Pacientes a tratar

AZAR!
Efectivo Terapia B No efectivo Perodo de intervencin

Tiempo

Terapia

Comienzo del estudio Direccin de la investigacin

Terapia eficiente

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Diseo secuencial El diseo secuencial pretende alcanzar conclusiones rpidas de tal manera que los pacientes puedan beneficiarse del mejor tratamiento. Es especialmente til cuando se estn estudiando frmacos para enfermedades de elevada mortalidad (cncer, sida, antrax, etc). Es un ensayo clnico controlado que se disea por parejas en la que cada sujeto recibe al azar y de manera ciega uno de los dos tratamientos, los resultados van siendo sometidos a un anlisis estadstico especial que permite determinar en que momento hay suficiente evidencia para considerar a uno de los tratamientos como superior y generador de mayor sobrevida. Diseo cruzado Son ideales pero no siempre posibles en farmacologa. Cada sujeto es su propio control. Pueden usarse cuando se investigan frmacos que se utilizan para tratamientos puntuales, por ejemplo evaluacin de analgsicos. Los diseos cruzados tambin se utilizan en estudios de biodisponibilidad. Un ejemplo clsico de diseos cruzados son los realizados para ensayar frmacos en el tratamiento de la dismenorrea. Se selecciona un grupo de mujeres que en cada ciclo menstrual presenten el problema y se utilizan alternativamente los medicamentos en investigacin:

Pacientes a tratar

AZAR! B

} }
Perodo de intervencin Perodo de lavado

Perodo de intervencin

Tiempo

Comienzo del estudio Terapia Direccin de la investigacin Terapia efectiva

El tiempo de lavado de cada frmaco se calcula de acuerdo a la vida media de cada frmaco, se acepta que debe ser mnimo de 5 veces la vida media.

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ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA FARMACOLGICA Con el auge de productos que contienen un mismo principio activo o productos copia o me too se ha hecho necesario establecer pautas de evaluacin de equivalencia real entre ellos. Esta equivalencia puede discriminarse en tres tipos: Equivalencia qumica: Se refiere a composicin y caracteristicas qumicas. El producto copia corresponde quimicamente (analiticamente) al mismo principio activo? Las caractersticas fisicoqumicas son equivalentes? Los estudios de bioequivalencia qumica se realizan en el laboratorio, adems de analisis qumicos corrientes, usualmente se incluyen tcnicas de cromatografa o de espectrofometra. Equivalencia biolgica: Es la verdadera biodisponibilidad y se refiere a la comparacin del comportamiento dentro del organismo humano. Estos estudios comparan datos bsicos de farmacocintica pretendiendo demostrar que los frmacos estn disponibles para su accin en cantidades similares y por tiempo similar. Se realizan suministrando, a personas sanas, cada uno de los frmacos en evaluacin y midiendo diferentes variables farmacocinticas de las cuales se han estandarizados las siguientes tres para el anlisis: Concentracin mxima (Cmax), Tiempo al cual ocurre la concentracin mxima (Tmax) rea bajo la curva (ABC). El diseo que se realiza es de tipo cruzado por lo cual cada caso es su propio control. La siguiente informacin corresponde a un estudio hecho para comparar la biodisponibilidad de dos presentaciones comerciales de ciclospororina, el producto original (A) y una copia (B). El estudio fue realizado en 30 sujetos divididos en dos grupos de 15 cada uno, en la primera sesin un grupo recibi una dosis de la ciclosporina A y el otro grupo la misma dosis de ciclosporina B. Se tomarn 12 muestras de sangre para anlisis farmacocintico cada hora durante 48 horas, tiempo durante el cual los sujetos experimentales estuvieron sometidos a las mismas condiciones dieteticas y ambientales. Catorce das despus de la primera sesin se realiz una segunda evaluacin en la cual se hizo el entrecruzamiento de los grupos y se conservaron las dems variables iguales.

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La graficacin de las concentraciones plasmticas de ciclosporina fue la siguiente:

70 60 50 40 30 20 10 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 30 36 40

Producto A

Producto B

Y el clculo de los parametros farmacocinticos mostr:

Parametro* Cmax (ng/ml) Tmax (horas) ABC (ng.hora/ml) Vida media (horas) Volumen de distribucin (l/kg) Constante de excrecin (l/hora) Depuracin (ml/min.kg) Ciclosporina A (producto de referencia) 2.090,94 1,9 252.415,1 8,85 1,68 0,0783 9,06 Ciclosporina B (producto copia) 1.898,00 1,9 217.034,6 8,98 1,70 0,0772 9,05 Diferencia 9,2 0 14 -0,13 -0,02 0,0011 0,01

La biodisponibilidad absoluta de un producto se define como el porcentaje de la ABC cuando se suministra el mismo producto por va oral con respecto a la ABC cuando se suministra por va endovenosa.
Biodisponibilidad absoluta = ABC oral ABC endovenosa x 100

En los estudios de biodisponibilidad comparativa entre dos productos de diferente marca los dos productos se suministran por la misma va y se compara es la ABC del producto estndar o de referencia (el original) contra la ABC del producto en evaluacin (la copia). En este caso se habla de biodisponibilidad relativa y se compara as
ABC del producto en prueba ABC del producto de referencia

Biodisponibilidad relativa =

x 100

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Para el estudio de ciclosporina la biodisponibilidad relativa fue de 86% con intervalos de confianza de 79-93% y un coeficiente de correlacin de 0,83. Esto a grandes rasgos significa que el producto B en ensayo tiene una biodisponibilidad 14% menor a la del producto de referencia. Los estndares de la farmacocintica consideran equivalentes biolgicos dos frmacos que no difieren ms del 20% en su ABC y en su Cmax por lo cual en este caso los productos podran considerarse equivalentes desde el punto de vista farmacocintico. Es importante tener en cuenta que la interpretacin de estos estndares de farmacocintica dependern de la estrechez de la ventana terapetica del producto en ensayo, razn por lo cual la mejor evidencia la suministrarn los estudios clnicos. Equivalencia clnica: Busca comparar el efecto de cada uno de los frmacos en personas enfermas y es la equivalencia que da pautas definitivas para declarar similares dos productos. Son tpicos estudios de eficiencia farmacolgica por lo cual el diseo ms adecuado para investigarla es el ensayo clnico controlado realizado de manera aleatoria y multicntrica.
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