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Linzolide: quelles en sont les indications en 2010?

Herv Dupont, Emmanuel Lorne, Yazine Mahjoub, Arnaud Friggeri Pole dAnesthsie Ranimation, CHU dAmiens et Inserm ERI-12, Universit de Picardie Jules Verne, Amiens, France. E-mail: dupont.herve@ chu-amiens.fr

Introduction
Le linzolide est un antibiotique dune nouvelle classe, les oxazolidinones. Il a t valu dans de nombreuses situations pathologiques avec un spectre ax sur les bactries coloration de Gram positive. De nombreuses donnes rcentes sont disponibles afin daffiner lutilisation de ce nouvel antibiotique dans larsenal thrapeutique actuel. 1. Rappels sur le linzolide 1.1. Mcanisme daction Le mcanisme daction du linzolide est une inhibition de la synthse protique en se fixant sur la sous-unit 50S du ribosome[1]. Ce mcanisme tant unique, il nexiste aucune rsistance croise avec les autres familles dantibiotique. 1.2. Spectre Le linzolide est un antibiotique temps dpendant. Son spectre comprend essentiellement les bactries Gram positif. Il prsente une activit bactricide sur Streptococcus pneumonie et bactriostatique sur les staphylocoques et les entrocoques. Sur ces derniers, il ny a aucune influence des mcanismes de rsistance sur la CMI du linzolide qui reste le plus souvent 2mg.l-1[1]. Le linzolide est actif sur tous les anarobies Gram positif et sur Listeria monocytogenes. Enfin, une activit intressante avec des CMI de 1 2mg.l-1 sur des souches rsistantes de Mycobacterium tuberculosis a t publie. La frquence de mutation spontane avec le linzolide est trs faible, de lordre de 10-9, rendant trs difficile ltude de la rsistance in vitro. Il a t dmontr que lacquisition de rsistances in vivo tait essentiellement lie des traitements au long cours, avec apparition de mutations sur le site de fixation au ribosome[1].

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1.3. Pharmacocintique et pharmacodynamique Le linzolide est disponible par voie intraveineuse et par voie orale. Pour la voie orale, son absorption est rapide et complte avec une bio disponibilit de 100%, quivalente la voie veineuse. Les paramtres pharmacocintiques pour une dose usuelle de 600mgx2 par jour par voie orale ou intraveineuse sont prsents dans le tableauI[1]. Tableau I Principaux paramtres pharmacocintiques du linzolide en administration orale et intraveineuse daprs[1] Paramtres Voie orale Voie intraveineuse 21,2 15,1 Cmax (mg.l-1) -1) 6,2 3,7 Cmin (mg.l Tmax (h) 1 0,5 138 89,7 AUC (mg.h-1.l-1) T (h) 5,4 4,8 Cmax=Concentration plasmatique maximale; Cmin=Concentration plasmatique minimale; Tmax=Temps pour atteindre la Cmax; AUC= Aire sous la courbe; T=Demi-vie dlimination Le mtabolisme du linzolide se fait par un mcanisme doxydation non enzymatique et les produits de dgradation sont limins 85% par le rein et 15% dans les fces. Il ny a aucune interaction avec le cytochrome P450. Il nexiste pas de modifications lies linsuffisance rnale ou linsuffisance hpatique modre. La pntration tissulaire du linzolide est particulirement intressante, plus particulirement dans les poumons (415% de la concentration plasmatique), le muscle (94%), le LCR (71%), los (60%) et le liquide pritonal (61%)[1]. L administration en continu du linzolide qui est un antibiotique temps dpendant donne de meilleurs rsultats en termes dobjectifs PK/PD par rapport ladministration en discontinu: temps o la concentration est suprieure la CMI ,5% versus (2mg.l-1) de 100% versus 40% (Figure1) et AUC/CMI 80 de 87 62,5%[2]. Par ailleurs, il semble quil nexiste quune faible modification de la pharmacocintique chez le grand brl avec une augmentation de llimination essentiellement lie une augmentation de la clairance non rnale du produit[3]. Chez le patient septique dialys, il existe une grande variabilit interindividuelle des paramtres PK/PD [4], avec des temps sur CMI et des AUC/CMI assez mdiocres. La svrit du sepsis ninfluence pas les paramtres pharmacocintiques du linzolide[5]. La neutropnie ninfluence pas la pharmacocintique du produit[6]. Enfin, il nexiste pas de donnes suffisamment pertinentes en ce qui concerne les patients obses[6]. 1.4. Toxicit Le linzolide prsente un certain nombre deffets indsirables que le clinicien se doit de connatre, surtout lorsquil envisage un traitement de longue dure[7]. La toxicit rencontre la plus frquente est lapparition dune thrombopnie. Elle a t rapporte dans les tudes cliniques de phase 3, mais aussi dans les tudes de surveillance aprs commercialisation. L incidence clinique de la thrombopnie est trs faible et il est surtout retrouv une diminution du chiffre de plaquettes. Il existe une relation entre la dure de traitement et la frquence de thrombopnie retrouve: 1,9% pour un traitement infrieur 14 jours, 5,1% pour une dure entre 15 et 28 jours et 7 ,4% pour une dure suprieure 28

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jours[7]. Le mcanisme spcifique semble tre une fixation du mdicament ou de ses produits de dgradation sur les glycoprotines plaquettaires, qui sont reconnues comme malades par le systme rticulo-endothlial qui les dtruit. L arrt du traitement entrane une remonte plaquettaire rapide. Les autres types de toxicit sont rares. Les mcanismes de cette toxicit ne sont pas trs clairs mais il semblerait que le linzolide inhibe la synthse de protines mitochondriales et quil existe une susceptibilit gntique cette inhibition[7]. Il faut quand mme citer les neuropathies avec quelques dizaines de cas publis. Il sagit de neuropathies priphriques associes ou non une atteinte oculaire. Elles ne surviennent que pour des dures de traitement suprieures 28 jours. Par contre, larrt du traitement peut entraner une amlioration oculaire, mais rarement priphrique[7]. L apparition dune cytolyse hpatique ou dune acidose lactique est beaucoup plus rare mais mrite dtre cites.
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Concentration (mg.l-1)

Intermittent Continuous

10 5

4 mg.l-1 susceptibility breakpoint 2 mg.l-1 - MIC90 for Staphylococcus spp and Enterococcus spp 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Times (h)

* p<0,05 ** p<0,01

Figure 1 : Comparaison des concentrations plasmatiques de linzolide en fonction du mode dadministration continu ou discontinu avec les donnes des Concentration Minimales Inhibitrices 50 (2mg.l-1) et 90 (4mg.l-1) pour les staphylocoques et les entrocoques daprs[2]. 2. Indications Dans le rsum des caractristiques du produit, le linzolide est indiqu dans trois situations: linfection de la peau et des tissus mous, la pneumopathie communautaire et la pneumopathie nosocomiale. Les tudes denregistrement ont toutes dmontr une non-infriorit du linzolide par rapport au comparateur[1]. Dans les infections de la peau et des tissus mous incluant plus de 800patients, le taux de succs tait de 70 % vs 65 % dans le groupe contrle. Dans les pneumopathies communautaires, on ne voit pas bien lintrt du linzolide, bien que non infrieur la ceftriaxone. Par ailleurs, il ny a pas de couverture des BGN de type Hemophilus influenzae. Au cours des pneumopathies nosocomiales chez les patients de ranimation, deux tudes de phase3 chez ladulte, randomises, en double insu, contrles, ont montr une efficacit quivalente du linzolide en le comparant la vancomycine. Ces deux molcules taient associes au dpart de laztronam dans lhypothse dune infection surajoute bacille Gram ngatif[1]. Ces tudes ont mme t groupes pour essayer de montrer une supriorit du linzolide par rapport la vancomycine, mais la mthodologie utilise ntait pas acceptable[8].

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3. Nouvelles indications 3.1. Pneumopathies nosocomiales Une tude exprimentale chez le porcelet a montr sur des pneumopathies svres SAMR que le linzolide compar aux glycopeptides entranait une amlioration signification des lsions pulmonaires anatomopathologiques et une amlioration de la survie[9]. Chez lhomme, une tude de supriorit comparant le linzolide la vancomycine dans les pneumopathies nosocomiales a t ralise[10]. Ctait une tude prospective, randomise, multicentrique incluant 1225pneumopathies nosocomiales dont 445 avec une culture Staphylococcus aureus rsistant la mticilline. 348patients taient valuables avec un score Apache II moyen 17 et 70% de patients ventils. Le taux de succs tait de 57 ,6% dans le groupe linzolide versus 46,6% dans le groupe vancomycine avec une supriorit prouve (IC95% de la diffrence=[0,5%-21,6%], p=0,04). Il ny avait aucune diffrence de mortalit entre les 2groupes[10]. Cette tude pourrait changer les pratiques car le linzolide peut maintenant tre propos en premire intention dans les pneumopathies nosocomiales suspectes SAMR, et non plus en alternative la vancomycine. 3.2. Infections osto-articulaires Les infections osto-articulaires sont particulirement difficiles traiter. La bonne pntration du linzolide dans los et sa bio disponibilit par voie orale en font un agent de choix[11]. Mais deux problmes sont soulever: le premier est labsence de donnes solides dessai randomis permettant davoir une ide defficacit, le deuxime est la ncessit dun traitement prolong justifiant une surveillance trs attentive des effets secondaires[12]. Les principales tudes observationnelles valuant lefficacit et la tolrance du linzolide dans le traitement des infections osseuses sont prsentes dans le tableauII. De faon intressante, il a t montr que lassociation la rifampicine prvenait lapparition dune anmie en comparaison au linzolide seul ou en association avec un autre traitement (9,3% vs 44% et 52%), mais que lassociation navait aucun effet sur lapparition de la thrombopnie [13]. En pratique, la prise en charge des infections osseuses doit rester spcialise avec un suivi particulirement attentif. TableauII Principales tudes observationnelles valuant lefficacit et les effets secondaires du linzolide dans le traitement des infections osseuses.
Auteur Anne N Type dinfection Dure tt Succs Effets secondaires

Bassetti Papadopoulos Rao Rayner Senneville Soriano IP = infection de rapport

2005 20 IP 72 j 2009 68 OSM 42 j 2007 53 OSM+IP 75 j 2004 55 OSM 21 j 2006 66 OSM+IP 91 j 2007 85 IP 47 j prothse; OSM = ostomylite; tt

80,0 % 0 % 74,0 % 44 % 92,4 % 5,7 % 81,8 % NR 84,8 % 51,5 % 77 ,0 % 10 % = traitement; NR = non

Infection en ranimation 3.3. Endocardites et bactrimies

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Peu de donnes sont disponibles concernant cette indication. Dans les endocardites exprimentales SAMR, le linzolide a montr une efficacit suprieure la vancomycine[1]. Il existe deux tudes qui ont essay dvaluer lefficacit du linzolide dans les endocardites. La premire est une valuation de lefficacit lors de lutilisation du linzolide en compassionnel sur 828traitements[14]. Quarante endocardites SAMR ou entrocoque rsistant la vancomycine ont t releves avec un taux de succs de 65,2%. Une autre srie rtrospective valuant 33patients avec une endocardite SAMR ou GISA, dont 25% dinfections sur prothse, a retrouv un taux de succs de 63,6%[15]. Dans les bactrimies, ltude sur lutilisation compassionnelle du linzolide a inclus 378patients avec un taux de succs de 77 ,4%[14]. Une tude utilisant le linzolide en sauvetage aprs une semaine de traitement par vancomycine avec des hmocultures toujours positives SAMR a retrouv un taux de succs de 75% avec une mortalit J30 de 25% versus 17% et 53% quand la vancomycine tait continue[16]. Enfin, dans une tude incluant les essais randomiss de phase 3, 85patients avaient dvelopp une bactrimie avec un taux de succs de 51,5% dans le groupe linzolide versus 46,9% dans le groupe vancomycine[17]. En pratique, le linzolide pourrait tre utilis en deuxime ligne ou lors dun chec de traitement pour les endocardites ou les bactrimies Gram positif rsistants. 3.4. Infections du systme nerveux central Le traitement de rfrence des infections neuro-mninges SAMR reste la vancomycine fortes doses, ou lassociation cfotaxime plus fosfomycine. Les donnes exprimentales suggrent que la diffusion du linzolide est bonne dans le systme nerveux central chez lanimal avec une bonne efficacit[6]. Des donnes plus rcentes retrouvent une bonne diffusion dans le LCR du linzolide. La premire tude a valu 5patients avec une ventriculite SARM[18], retrouvant une diffusion de 80% par rapport au srum et un temps sur CMI (2mg.l-1) de 99,8% avec une radication clinique rapide du SARM. Un deuxime travail a retrouv, sur 14patients traits pour une infection du systme nerveux central, une diffusion de 66% et un temps sur CMI (4mg.l-1) de 100%[19]. Enfin, une revue de tous les cas publis a relev 42patients traits par linzolide avec un taux de gurison de 90,5%[20]. Le linzolide peut donc tre une alternative intressante pour la prise en charge des infections neuro-mninges staphylocoques rsistants la mthicilline. 3.5. Tuberculose Le linzolide est actif sur toutes les souches de Mycobactrium tuberculosis quels que soient leurs mcanismes de rsistance[1,6]. Des donnes rtrospectives ont t publies. La premire srie de 24cas de tuberculose pulmonaire traits par linzolide en association un autre antituberculeux a retrouv un taux de succs de 62,5 % mais avec de nombreux effets secondaires [21]. La deuxime plus importante a valu lefficacit du linzolide en deuxime ou troisime ligne chez 85 patients avec une bonne efficacit identique au comparateur mais meilleure sur les souches multirsistantes[22]. Par contre, la tolrance tait nettement meilleure pour des posologies de 600mg.j-1 (14,3%) que 1200 mg.j-1 (54,4 %) pour une efficacit identique [22]. La seule tude prospective randomise sur de trs petits effectifs (3groupes de10) ne semble

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pas montrer dintrt majeur du linzolide[23]. Le linzolide pourrait donc avoir un intrt en deuxime ligne pour traiter les souches multirsistantes, mais sa place relle ncessite plus dvaluation clinique. 3.6. Neutropnie fbriles Le linzolide a t valu en comparaison la vancomycine dans le traitement probabiliste des infections Gram positif chez le patient neutropnique fbrile[24]. Cette tude prospective, randomise incluant 488patients, a retrouv une non-infriorit du linzolide (87 ,5% de succs) par rapport la vancomycine (85,2% de succs) mais avec une dfervescence thermique plus rapide avec le linzolide (6,6j vs 8,5j, p=0,04)[24]. Il ny avait pas de diffrence deffets secondaires, par contre le temps de sortie daplasie (taux de polynuclaires neutrophiles >500/mm3) tait plus long pour le linzolide que la vancomycine. Une tude cas tmoins plus rcente chez des patients en transplantation de moelle allognique a compar le temps de sortie daplasie et de remonte des plaquettes entre le linzolide et la vancomycine avec 33patients par groupe[25]. Aucune diffrence dvolution na t note dans cette tude. Ainsi, le linzolide pourrait tre une alternative crdible pour la prise en charge du neutropnique fbrile. 3.7. Effets antitoxiniques Le linzolide, comme la clindamycine, aurait un effet antitoxinique propre. Il a t montr in vitro que des concentrations subinhibitrices de linzolide diminuaient de faon dose dpendante la scrtion des exotoxines de Staphylococcus aureus[26]. Il semblerait que le mcanisme passe par une inhibition spcifique de la synthse protique au niveau de la translation mais pas au niveau de la transcription des gnes de virulence[27]. Une tude exprimentale de pneumopathie SARM scrtant la leucocidine de Panton et Valentine chez la souris tait conduite en comparant un traitement par linzolide et par vancomycine[28]. Il a t montr que le linzolide diminuait plus vite les concentrations bactriennes dans le poumon mais surtout il existait une diffrence trs importante de diminution des lsions histologiques pulmonaires avec le linzolide compar la vancomycine. La mortalit tait significativement plus leve dans le groupe vancomycine (50%) que dans le groupe linzolide (0%). Il faut donc envisager lutilisation du linzolide dans le cadre des infections communautaires ncrosantes Staphylococcus aureus pour ses effets propres.

Conclusion
Le linzolide est un antibiotique dune nouvelle classe qui prsente une diffusion tissulaire particulirement intressante. Il peut maintenant tre utilis en premire intention dans les pneumopathies nosocomiales SAMR. Compte tenu de sa diffusion mninge, osseuse ou bien encore dans lendocarde, il faut y penser en deuxime ligne. Son effet intressant dans les tuberculoses pulmonaires multirsistantes peut en faire un lment de recours. Ses effets antitoxiniques propres sont intressants prendre en compte pour linstauration dun traitement avec une suspicion de toxine de Panton et Valentine. Mais cest un antibiotique qui a des effets secondaires non ngligeables, qui peuvent tre svres, surtout en cas dutilisation prolonge plus de 28jours. Cest pourquoi linstauration dun traitement de longue dure ne doit se faire quen milieu spcialis avec une surveillance clinique et biologique rapproche afin de dtecter au plus tt ces effets secondaires afin darrter le traitement.

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