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- ISSN 1808-0804 Suplemento Vol. IV (2), 32-35, 2007

PERFIL DE ESTABILIDADE E LIODISPONIBILIDADE DOS COMPRIMIDOS DE MALEATO DE ENALAPRIL DE DIFERENTES ESPECIALIDADES FARMACUTICAS LIMA, Dione Maral (PG) ; SANTOS, Leandro Dias (IC) (1); LIMA, Eliana Martins (PQ) (1) . (1) Faculdade de Farmcia UFG. dmarcal@farmacia.ufg.br
(1)

Palavras-chave: estabilidade, enalapril, diferentes especialidades. 1. INTRODUO A estabilidade de uma formulao farmacutica pode ser considerada um fator determinante para garantir a qualidade do medicamento e conseqentemente a eficcia do tratamento. Vrios fatores podem influenciar a estabilidade de um produto farmacutico, entre eles o impacto da exposio do produto diante de variveis ambientais e quantidade dos ingredientes de uma formulao (propriedades fsicoqumicas dos componentes ativos e inativos), tecnologia envolvida no processo de fabricao e as condies de transporte e estocagem do produto (MURTHY e GHEBRE-SELLASSIE, 1993). O enalapril, frmaco alvo desse estudo, um pr-frmaco aps a administrao oral, rapidamente absorvido e, hidrolisado em seu metablito ativo, o enalaprilato, um potente inibidor da ECA (STANISZ, 2003). Vrios estudos tm confirmado a eficcia teraputica do enalapril no tratamento da hipertenso essencial e renovascular , bem como no tratamento da insuficincia cardaca congestiva (ESPINEL et al., 1990). No entanto, alguns estudos indicam que a estabilidade do maleato de enalapril pode ser afetada quando submetido a altas temperaturas e umidade (STANISZ, 2003). Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar a estabilidade do maleato de enalapril em comprimidos de diferentes especialidades farmacuticas, avaliando o seu teor de princpio ativo e sua liodisponibilidade. 2. MATERIAL E MTODO Foram includos no estudo 9 (nove) especialidades farmacuticas do frmaco maleato de enalapril 20 mg na forma de comprimidos foram utilizados no estudo de avaliao da estabilidade acelerada: medicamento Referncia (denominado R); 4-Genricos (denominados A, B, C e D) e 4-Similares (denominados A, B, E e F). Genricos A e B e Similares A e B respectivamente pertencentes ao mesmo fabricante. As amostras foram submetidas ao ensaio de estabilidade acelerada de acordo os parmetros descritos na RDC N 1/2005 da ANVISA e o Guideline on stability testing [ICH Q1A(R2) ], 2003. As amostras em sua embalagem primria foram armazenadas em estufa climatizadora sob 40C2C/ 75%UR5%. Nos tempos 0, 30, 90 e 180 dias do ensaio de estabilidade, amostras das diferentes especialidades foram retiradas da

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estufa e analisadas quanto ao teor de princpio ativo utilizando metodologia de HPLC e submetidas ao teste de dissoluo. 3. RESULTADOS E DISCUSSO A tabela 1 mostra os valores da quantificao do enalapril obtida em todas as amostras includas nesse estudo nos diferentes tempos do ensaio de estabilidade acelerada. Na anlise do teor de enalapril, foi detectada quantidade inadequada do frmaco em duas amostras j no tempo zero do ensaio de estabilidade (Genrico A e Similar A), e a formao progressiva de produtos de degradao do enalapril medida que aumentava o tempo de exposio s condies foradas de temperatura e umidade. Ao final do ensaio de estabilidade acelerada, mais de 50% das especialidades farmacuticas analisadas foram reprovadas de acordo com as especificaes descritas na monografia do frmaco na USP (2004), onde a variao que pode ocorrer na quantidade de frmaco ativo em relao quantidade discriminada na formulao no pode exceder a 10% em relao ao teor declarado pelo fabricante.
Tabela 1 - Teor de enalapril (20 mg) detectado nas diferentes especialidades farmacuticas no ensaio de estabilidade nos tempos (0, 30, 90 e 180 dias). Amostras Teor enalapril Teor enalapril Teor enalapril Teor enalapril em mg (t=0) em mg (t=30) em mg (t=90) Em mg (t=180)

Referncia Genrico A Genrico B Genrico C Genrico D Similar A Similar B Similar E Similar F

20,30 17,03 20,38 20,25 19,41 16,94 20,26 18,73 20,08

19,84 15,43 19,84 20,14 17,91 15,52 19,40 17,20 19,56

19,65 12,24 19,76 18,25 15,20 11,74 19,40 15,99 16,80

18,83 9,65 18,18 18,05 12,97 8,39 18,54 15,03 13,58

Valores calculados a partir da equao: Y = (- 7175,6058 + 2,49181E6) * X (R = 0,99979)

Avaliando os ensaios de dissoluo, apenas quatro dos nove medicamentos inseridos no estudo apresentaram liodisponibilidade adequada aps 180 dias de ensaio de estabilidade acelerada (Figura 1). As alteraes observadas no perfil de dissoluo do enalapril em alguns medicamentos analisados no estudo podem ser um indicativo de comprometimento da biodisponibilidade in vivo , podendo ocorrer prejuzos no sentido de se manter concentraes plasmticas ideais, de acordo com a posologia recomendada. O teste de dissoluo considerado atualmente o mtodo preditivo mais 33

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sensvel e confivel da disponibilidade do frmaco in vivo, para as formas farmacuticas slidas de uso oral (MARCOLONGO , 2003). Atravs do perfil de dissoluo do frmaco tambm foi possvel verificar que algumas amostras apresentaram rpida liberao inicial do frmaco de sua matriz, quando comparadas ao perfil de liberao contnua e gradual apresentada pelo medicamento referncia. Possivelmente essas diferenas detectadas no perfil de dissoluo sejam resultado de diferenas na natureza e proporo dos excipientes utilizados no processo farmacotcnico desses produtos. Uma vez que, ao se criar uma formulao de medicamento similar a um produto referncia, a formulao deve conter mesmo princpio ativo, concentrao, mesma forma farmacutica, mas pode apresentar diferentes excipientes (MARCOLONGO , 2003). 4. CONCLUSES A constatao de que o maleato de enalapril possa ser facilmente degradado em condies ambientais pouco adversas foi comprovada atravs da verificao do teor inadequado de enalapril e pelas alteraes detectadas em relao a liodisponibilidade de algumas das especialidades analisadas.

1 00

1 00

80

Reference Generic A Generic B

80

Reference Similar A

% dissolved

% dissolved

60

60

Similar B
40

40

Similar E Similar F

Generic C
20

Generic D

20

0 0 5 1 0 1 5 20 25 30

1 0

1 5

20

25

30

T im e (m in.)

Tim e (m in.)

Figura 1. Comparao do perfil de dissoluo entre o medicamento Referncia e os medicamentos Genricos testados (A) e o medicamento Referncia e os medicamentos Similares testados (B) aps 180 dias de ensaio de estabilidade acelerada.

O resultado da estabilidade da dissoluo de um produto farmacutico de uso oral durante sua estocagem diretamente relacionado qualidade e quantidade dos componentes de sua formulao (MURTHY e GHEBRE-SELLASSIE, 1993). Relatos encontrados na literatura mostram que, dois produtos idnticos ou equivalentes do mesmo frmaco, na mesma concentrao e forma farmacutica, mas diferindo quanto s matrias-primas usadas na formulao ou na tecnologia de produo, podem mostrar variaes amplas em relao ao perfil de liberao do frmaco e conseqent emente sua biodisponibilidade (OLIVEIRA, 2006). 5. REFERNCIAS BIBLIOGRF ICAS Brasil, Resoluo n 1 da ANVISA de 29 de julho de 2005. Revoga a Ressoluo RE n 398, de 12 de novembro de 204 e Dispe sobre o Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade. Dirio Oficial [da Repblica Federativa do Brasil], Braslia, DF, 30 de jul. 2005. 34

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