OBJETIVO El objetivo de esta monografa es permitir la correcta comprensin de la organizacin y funcionamiento del sistema inmunitario, a travs del desarrollo

de las funciones que cumplen cada uno de sus componentes. INTRODUCCIN En el medio ambiente en el que habitamos existe una gran variedad de microorganismos que resultan nocivos para el hombre (patgenos) y este no podra sobrevivir si no dispusiera de mecanismos capaces de erradicarlos o impedir su crecimiento una vez que estos lograsen ingresar al organismo, estos mecanismos se denominan inmunidad la mayora de los organismos tiene una inmunidad innata que consiste en acciones generales como la fagocitosis de las bacterias, la destruccin de los organismos patgenos por las secreciones cidas y las enzimas digestivas, la resistencia de la piel a la invasin y la presencia en la sangre de ciertos compuestos qumicos que atacan y destruyen los organismos extraos o las toxinas. La inmunidad adquirida es la capacidad del cuerpo para presentar mecanismos muy especficos y eficaces contra agentes invasores concretos, como ciertas bacterias, virus y toxinas potencialmente mortales. 1 Mecanismos de la inmunidad Martn Bruno

La inmunidad innata o no adaptativa se halla presente en los animales invertebrados y esta compuesta por elementos celulares (clulas fagocticas, mononucleares y polimorfonucleares y clulas agresoras) y elementos moleculares (protenas C reactiva, colectina, defensinas, interferones y otras citosinas), ambos dotados de distintos grados de poder microbicida o microbioestatico. Su principal defecto es que carecen de capacidad de reconocimiento especifico. Los cambios evolutivos lograron determinar que en los vertebrados apareciera otro mecanismo ms complejo y eficaz que permite disponer de clulas y molculas para cada una de las mltiples sustancias y microorganismos que existen en el medio ambiente. Este sistema da lugar a la respuesta inmune de la cual son responsables los linfocitos los cuales disponen de un mecanismo que les permite adquirir receptores especficos para que cada sustancia (antgeno) que pueda existir en el medio ambiente. Esto conduce a la secrecin de molculas especficas para el antgeno que los estimul, permitindole una mayor especificidad, una memoria y un carcter adaptativo. Los mecanismos desencadenados por las respuestas inmunes frente a los microorganismos tienen un factor indeseable, ya que en muchos casos provocan lesiones inflamatorias para el husped. En ciertos individuos las respuestas inmunes constituyen un mecanismo de lesin al ir dirigidas contra sustancias inocuas (alergenos) generando reacciones de hipersensibilidad. Otro aspecto fundamental del sistema inmunitario es que los linfocitos deben aprender a mantener una falta de respuesta o estado de tolerancia para los componentes del organismo, como no ocurre en las enfermedades autoinmunes. Aunque no estn estructurados en forma de tejidos fijos, las clulas que componen el sistema inmunitario se hallan en contacto a travs de molculas (inmunoglobulinas, linfocinas, complejos antgeno- anticuerpo, factores solubles colaboradores o supresores) o bien mediante el contacto clula-clula. La libertad de movimiento les confiere la posibilidad de que se comuniquen a cierta distancia a travs de molculas portadoras de informacin, de manera que todo linfocito puede contactar con diversos tipos de linfocitos y con las clulas macrofagas o dendrticas brindndole al sistema inmunitario un alto grado de organizacin interna. La funcin fisiolgica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra los microorganismos infecciosos. Sin embargo, incluso una sustancia ajena que no tenga carcter infeccioso puede despertar una respuesta inmunitaria. 2
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GUYTON, HALL: Manual de fisiologa medica 10 edicin (Pg. 269). ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular 6 edicin( Pg. 3)

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rganos del sistema inmunitario Los linfocitos al igual que todas las clulas hemticas derivan de la clula hematopoyetica primordial pluripotente (CHP) y se distribuyen por todo el organismo en los rganos y tejidos linfticos y linfoides, los cuales se dividen en primarios (centrales) y secundarios (perifricos) rganos linfoides primarios Los linfocitos se originan y maduran a partir de las CHP en la medula sea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). Tienen la propiedad de reproducirse a s mismos y dar progenies de clulas con una capacidad diferenciadora mas restringida. Entre estas est el progenitor linfoide comn, el cual puede madurar en dos microambientes distintos: en la mdula sea o en el timo. Los que lo hacen en la medula sea se denominan linfocitos B y son clulas especializadas en la produccin de anticuerpos; son responsables de las respuestas de anticuerpos frente a los estmulos antignicos. Cuando los progenitores linfoides comunes miran hacia el timo maduran en este rgano hasta convertirse en linfocitos T. Se especializan en la expresin del receptor antignico de las clulas T (TCR) y son responsables de las respuestas inmunes mediadas por clulas ( como el rechazo a injerto, hipersensibilidad retardada). El timo es un rgano bilobulado que est situado en el mediastino anterior entre los dos pulmones detrs del esternn delante del corazn y los grandes vasos su color es rosado en el feto y grisceo en el nio 3. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la 3 y 4 bolsas faringeas, las cuales se hallan llenas de clulas linfoides en desarrollo (timocitos). Su aparicin en el a embrin es muy temprana. La entrada de los progenitores linfoides se produce durante el desarrollo en forma de solo 2 o 3 oleadas y se localizan en la subcorteza, dando origen a todos los dems timocitos de los cuales mas del 96% muere in situ por un proceso de apoptosis( muerte celular distinta de la necrosis). rganos linfoides secundarios Los ganglios linfticos tienen forma reniforme y su longitud y grosor son siempre inferiores a un centmetro. Estn distribuidos por todo el organismo en las ramificaciones de los vasos linfticos y forman una red que drena y filtra la linfa procedente de los espacios tisulares. Se agrupan zonas como el cuello, ingle, axila, mediastino y cavidad peritoneal para poder drenar tanto los territorios superficiales como las vsceras profundas. La linfa entra en el ganglio por varios vasos aferentes y sale por un solo vaso eferente. Este ganglio presenta dos zonas: una corteza o zona de clulas B y una paracorteza o zona de clulas T, tambin existe una zona central el centro germinal que corresponde a linfocitos B proliferantes en respuesta al estimulo antignico. El tejido linfoide en las mucosas (MALT) se localiza en las submucosa de los tractos gastrointestinal respiratorio y genitourinario en forma de acumulaciones nodulares no encapsuladas, como las amgdalas y adenoides en la nasofaringe. Se organiza en reas T y B, semejantes a la de los ganglios, con predominio de los linfocitos B. El bazo se diferencia inmunologicamente de los ganglios en que este se especializa en la respuesta contra antgenos que llegan por la sangre en el se pueden distinguir la pulpa roja, cuyo macrfagos estn implicados en la destruccin de los hemates envejecidos y la pulpa blanca, integrada en el tejido linfoide a modo de manguitos (manguito linfoide periarteriolar o PALS) Transito linfocitario Los linfocitos presentan un movimiento migratorio continuo, y una vez que abandonan el timo y la medula sea pasan a la circulacin sangunea distribuyndose por los rganos linfoides secundarios. Estos no son componentes fijos sino residentes temporales. Este transito continuo ocurre con los linfocitos naive o vrgenes (los que todava no han
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L. TESTUT, A. LATARJET: compendio de anatoma descriptiva (Pg. 757)

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entrado en contacto con el antgeno), as como los linfocitos memoria que se generan tras la respuesta primaria a un antgeno; por el contrario los linfocitos activados y proliferantes como consecuencia de su respuesta a un antgeno, pierden su capacidad de circular y quedan retenidos en el rgano o tejido linfoide secundario 4 Clulas del sistema inmunitario (los linfocitos) Los linfocitos son las clulas responsables de las respuestas inmunes especficas. Los linfocitos B estn especializados en la produccin de anticuerpos o inmunoglobulinas y son responsables de la respuesta de anticuerpos frente a un estimulo antignico. El fenmeno primario y esencial de toda respuesta inmune es el reconocimiento del antgeno por los linfocitos T y B, lo cual se consigue gracias a la presencia en su membrana de receptores especficos para dicho antgeno en el caso de los linfocitos B. Est constituido por las inmunoglobulinas de membrana (mlg) y en el caso de los linfocitos T los constituye el TCR. Durante el desarrollo de los rganos linfoides primarios, cada clona linfocitaria adquiere un receptor antignico mlg en el caso de los linfocitos B y TCR en el caso de los linfocitos T con un nico sitio de unin al antgeno. Ello permite que haya siempre linfocitos, aunque sea en un bajo numero con receptores especficos para las mltiples sustancias extraas (antgenos) que pueden penetrar en el organismo. Esto obedece un principio de seleccin clonal de forma que el antgeno selecciona las clonas de los linfocitos con receptores especficos para el. Dicha seleccin determina la activacin, proliferacin y amplificacin clonal del nmero de linfocitos para ese antgeno, garantizando que la respuesta secundaria frente al mismo antgeno se comporte como una respuesta con memoria.

ROZMAN, C: Compendio de Medicina Interna, 4a ed. (Pg. 2668)

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Molculas que reconocen el antgeno

Lilian Garca J.

EL sistema inmune adaptativo posee la capacidad de reconocimiento especfico de cualquier tipo de molcula o partcula extraa. Para ello, el sistema inmune cuenta Los linfocito B y T que reconocen el antgeno. En el caso de los linfocitos B, mediante anticuerpos o inmunoglobulina de membrana (mlg) tambin denominadas BCR (receptor antignico de las clulas B), en el caso de los linfocitos T, mediante receptores antignicos (TCR). los cuales exhiben tres importantes propiedades: 5 Diversidad Heterogeneidad procedencia a partir de reordenaciones de genes.

El TCR y los anticuerpos poseen regiones variables (V) y constantes (C). Las regiones variables forman el sitio de unin al antgeno y determinan su especificidad mediante un mecanismo de recombinacin somtica de los genes. Esto garantiza que los receptores se distribuyan de forma clonal, donde cada clona tiene las mismas regiones V, o sea, una especificidad antignica especifica distinta de las otras clonas. Los antgenos que entren al organismo tienen altas probabilidades de encontrar linfocitos B y T y sus receptores que son capaces de reconocerlos de la siguiente manera: aparecen los como anticuerpos

receptor de membrana y como molculas libres, este se une directamente al antgeno, en cambio los TCR acta solo como receptor de membrana y solo reconoce fragmentos degradados de antgeno que estn unidos a las membranas de otras clulas.6 (Fig. 1)7 Estructura en detalle de las Inmunoglobulinas Los anticuerpos son glucoproteinas sintetizadas por los linfocitos B que tienen la Fig. 1 caractersticas de la unin al antgeno por las molculas reconocedoras de antgenos del sistema inmunitario

propiedad de unirse al antgeno. Las inmunoglobulinas tienen regiones variables, por las cuales se unen al antgeno y as determinan la especificidad de cada una de ellas. Presentan un patrn estructural que consiste en una unidad bsica de cuatro cadenas dos pesadas llamadas H y dos livianas llamadas L. Cada cadena L se conecta con la H adyacente por un puente disulfuro.

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ENRIQUE IAEZ PAREJA: curso de inmunologia general ROZMAN, C: Compendio de Medicina Interna, (Pg. 2678) 7 ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular (Pg. 76)

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La molcula adopta la forma de una Y. Cada brazo est formado por la mitad de cada cadena H y una cadena L entera, y el tronco est integrado por la otra mitad de la cadena H. Las dos cadenas H se conectan entre s por al menos Fig. 2 estructura de cadenas L y H en una inmunoglobulina Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominacin a base de una letra griega, y determinan lo que se Hay 5 clases de inmunoglobulinas: denomina clases o isotipos de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE con cuatro subclases de IgF: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 y dos subclases para IgA: IgA, IgA2. En cambio existen dos posibles versiones de cadenas L, y dos variantes en la regin C: cadenas (kappa) 60% en humanos, cadenas (lambda) 40% en humanos. Las clases y subclases difieren en la estructura primaria que presentan sus cadenas H y tambin en el grado de polimeracin de la estructura bsica y en el nmero de enlaces de disulfuro entre cadenas H. Cada cadena H y L varia de una inmunoglobulina a otra. Poseen una regin variable (extremo amino terminal) y una regin constante (CH para las cadenas H, y CL para las cadenas L) que es idntica para todas las cadenas H de la misma clase y tambin para las cadenas L del mismo tipo. El sitio de unin al antgeno est formado por regiones VH y VL, lo que determina la especificidad del anticuerpo de cada inmunoglobulina. Dentro de las regiones VH y VL se hallan tres regiones hipervariables denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), porque estn implicadas en contactar con el antgeno. Las regiones intermedias se denominan regiones de entramado. En cada regin Vy VL hay 3 CDR (CDR1, CDR2 y CDR3) y 4 regiones de entramado (FW1, FW2, FW3 y FW4). Funciones de las inmunoglobulinas La funcin primaria de las inmunoglobulinas es la de ser anticuerpos, es decir unirse de forma especifica al antgeno, funcin que radica en la conjuncin de las regiones VH-VL. Por otro lado las regiones C condicionan una serie de reacciones moleculares y celulares denominadas funciones efectoras que son de gran trascendencia porque determinan las consecuencias que tendrn para el organismo la unin al anticuerpo con el antgeno. Para la destruccin o eliminacin de este, dichas funciones incluyen las capacidades de activar el complemento, unirse a la membrana de otras clulas (monocitos, macrfagos, neutrofilos, eosinofilos, basofilos etc,) incluidos los propios linfocitos B y T. Los anticuerpos actan atacando directamente al invasor o activando el sistema del complemento, y este ultimo es el que despus destruye al organismo invasor. Los anticuerpos pueden activar al agente invasor directamente de una de las siguientes maneras: Aglutinacin, en la que muchas partculas grandes con antgenos en su superficie como las bacterias o los eritrocitos se unen en un grumo. Precipitacin. En la que el complejo molecular formado por el antgeno soluble y el anticuerpo se hace tan grande que se vuelve insoluble. Neutralizacin. En la que los anticuerpos cubren los lugares txicos del agente antignico. Lisis. En la que a veces los anticuerpos son capaces de romper las clulas invasoras. Atacando directamente su membrana celular 9
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un puente disulfuro. (Fig. 2)8

ABUL, K, ABBAS : Inmunologia celular y molecular (Pg. 84) GUYTON, HALL : Manual de fisiologa medica 10 edicin (Pg. 272)

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Aunque estos mecanismos de los anticuerpos sirven para provocar la destruccin de un germen, tambin pueden ser causa de lesiones inmunopatologicas, ya que son los mismos que utilizan los anticuerpos patognicos para producir lesiones en las enfermedades autoinmunes. Propiedades de las distintas inmunoglobulinas IgG: es predominante en el suero y el espacio extravascular puede difundirse a travs de las membranas, y es la predominante en las secreciones internas (sinovial, pleural, LCR, humor acuoso, etc.), siendo tambin la nica inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta. IgA: presenta menor concentracin serica. Se encuentra producida por el tejido linfoide asociado a las mucosas MALT y predomina en las secreciones externas (calostro, leche, saliva, rbol traqueo bronqueal, tubo digestivo, bilis y flujo vaginal). Puede activar el complemento por la va alternativa. Es evidente que su funcin principal es defender las superficies externas expuestas del cuerpo contra el ataque de microorganismos. Est claro que esta responsabilidad es tomada seriamente ya que 40mg de IgA secretoria por kilogramo de peso corporal son transportados cada da a travs del epitelio de las criptas intestinales humanas hacia la superficie de las mucosas en relacin con una produccin diaria total de IgG de 30 Mg/ Kg.10 IgM: estos anticuerpos son los primeros en aparecer en la filogenia y la ontogenia y los primeros en expresarse como mlg, as como los que se producen durante la respuesta primaria de anticuerpos. Posee una gran eficacia como anticuerpo aglutinante de las partculas portadoras del antgeno (grmenes y hemates). Su elevado peso molecular determina que esta inmunoglobulina sea intravascular. IgD: representa menos del 1% del total de inmunoglobulinas plasmticas. Su principal funcin fisiolgica parece estar relacionada con actuar como mlg junto con la MlgM para promover la activacin de los linfocitos B. IgE: su concentracin es la ms baja de las inmunoglobulinas. Se halla unida a los receptores Fc. de alta afinidad presentes en basofilos, lo que constituye la base celular y molecular de las reacciones alrgicas por hipersensibilidad inmediata.

Receptor antignico de las clulas T

Daniela Monteagudo

Como se ha dicho previamente, los linfocitos T poseen receptores de antgenos llamados receptores de clulas T (TCR). Se componen por dos cadenas polipeptdicas, denominadas y . Esta es la porcin especfica del receptor, y por lo tanto, en ella se da la variacin clonotpica que permite el reconocimiento de ms de 1015 antgenos diferentes. La maduracin de los linfocitos T en el timo (timocitos) se produce en dos procesos, la seleccin positiva y la seleccin negativa. La seleccin positiva consiste en una seleccin de timocitos cuyo TCR reconoce molculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase I o II de las clulas del epitelio cortical del timo. El resto de los timocitos es eliminado. En la seleccin negativa, se destruyen los linfocitos T autorreactivos. La maduracin se completa cuando las clulas supervivientes (menos del 3%) adquieren otra protena en su membrana, que puede ser CD4 o CD8. Esto les permitir efectuar funciones distintas, como se explicar mas adelante. Una vez que las clulas T maduras salen del timo, se dividen en dos grupos: los que reconocen antgenos presentados por molculas MHC clase I y los que lo hacen sobre molculas MHC clase II 11.

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ROITT, I.: Inmunologa. Fundamentos (Novena edicin). (Pg. 54) FARRERAS ROZMAN. Medicina interna.

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Anteriormente se mencion que para que las clulas T maduras reconozcan un anfgeno, este debe ser primero degradado y procesado en el interior de las clulas presentadoras de anfgeno (APC). Luego, los fragmentos procesados son expuestos en la superficie de la clula presentadora, asociados a molculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Una vez que el anfgeno ha sido degradado, el linfocito T lo reconoce a travs de los TCR. Adems del TCR, las clulas T poseen en su membrana determinadas protenas de superficie, denominadas en conjunto molculas accesorias, cuya funcin principal es estabilizar la interaccin inicial entre la clula T y la clula presentadora. Activacin del linfocito T Normalmente, las clulas T estn inactivas. Pero cuando un anfgeno esta presente, aquellas que tienen receptores de membrana especficos para ese anfgeno se unen a el. All comienza la fase de activacin, que consta de dos seales. La primera es la etapa de reconocimiento, producida por un grupo de protenas llamadas CD3, que junto con los TCR forman el complejo TCR-CD3. Dichas cadenas CD3 son imprescindibles para la transmisin de la seal de reconocimiento antignico al interior celular. Una vez que ocurre dicho reconocimiento entre el TCR y la molcula MHC que lleva el anfgeno, se desencadena una serie de reacciones bioqumicas en el citoplasma de la clula T. Si esto no se produce, ambos tipos de clulas se separan sin cambios. Luego del reconocimiento, tiene lugar la segunda seal, la seal coestimuladora. La necesidad de dicha coestimulacin tiene como fin prevenir que ocurran accidentalmente respuestas inmunitarias. Si luego del reconocimiento no se produce la segunda seal, se produce un estado de inactividad prolongado llamado anergia. Esto equivaldra a dejar encendido el motor de un vehiculo con la palanca de velocidades en posicin neutral hasta que se acabe la gasolina 12. Hay distintos tipos de coestimuladores. Uno de ellos son las citoquinas, por ejemplo la IL-1, secretada por los macrfagos, y la IL-2, producida por los linfocitos T auxiliadores. Proliferacin y diferenciacin de clulas T Una vez que se han producido las dos seales y la clula se activa, esta aumenta de tamao y comienza a dividirse (proliferacin) y a diferenciarse en clulas especializadas. De esta manera se forman clones de la clula T que reconocen al mismo anfgeno. Puede haber cuatro tipos distintos de clulas diferenciadas 13:

Linfocitos T cooperadores o helper (TH o T4): Son los ms numerosos. Reconocen fragmentos antignicos
relacionados con la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor y las coestimula la interleucina 1, que secretan los macrfagos.14. Esto hace que secreten linfoquinas con distintas funciones, como las interleucinas 2, 3, 4, 5 y 6, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos, y el interfern. Estos linfocitos ayudan a las clulas B, a otros linfocitos T, a las clulas NK y a los macrfagos a activarse y proliferar 15.

Linfocitos T citotxicos (TC o T8): Pueden reconocer y destruir directamente a los microorganismos o a clulas del
propio organismo16. Despus de unirse al antgeno que se encuentra en una molcula del MHC clase I, liberan perforinas que abren agujeros en la membrana de las clulas a las que ataca. Linfocitos T supresores (TS, tambin son T8): Probablemente, regulan las funciones de las otras clulas T y las suprimen, regulando as la magnitud de la reaccin inmunitaria. Adems, son responsables de la tolerancia inmunolgica.
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TORTORA GRABOWSKI. Principios de anatoma y fisiologa, novena edicin. TRESGUERRES. Anatoma y fisiologa del cuerpo humano. TORTORA GRABOWSKI. Principios de anatoma y fisiologa, novena edicin. TRESGUERRES. Anatoma y fisiologa del cuerpo humano. IBDEM.

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 Linfocitos T de memoria (anamnsicos): Son clulas que quedan despus de la proliferacin de un clon luego de una respuesta inmunitaria. En caso de que el mismo antgeno invada el organismo posteriormente, estas clulas lo reconocern y podrn desencadenar una respuesta mas rpida y efectiva, impidiendo que el anfgeno llegue siquiera a manifestarse. Integrinas y otras molculas de adhesin Victoria Gonzlez

Mltiples procesos biolgicos dependen de la aposicin clula-clula o de la adherencia de clulas a componentes de la matriz extracelular. La respuesta inmune, tanto en su induccin y regulacin, como en su base efectora, requiere fenmenos de adhesin celular mediados por receptores especficos de membrana. 17 Las molculas de adherencia tienen un papel importante en la fisiologa de las clulas inmunes: linfocitos, monocitos/macrfagos y granulocitos. Su funcin primordial en el sistema inmune es permitir la interaccin entre leucocitos, la cual posibilita la generacin de la respuesta inmunolgica. 18 Las interacciones celulares mediadas por ligandos y receptores de membrana tambin actan en diversas funciones celulares como la citotoxicidad mediada por clulas, la presentacin de antgenos a linfocitos T o la agregacin plaquetaria.17 Segn sus homologas estructurales, sus caractersticas funcionales y bioqumicas, las molculas de adhesin se han clasificado en diferentes agrupaciones; la familia de las selectinas, la superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia de las integrinas, las caderinas y las mucinas.17, 19. Nos referiremos, especficamente, a las tres primeras por su importancia. Familia de las selectinas Las selectinas son glicoprotenas que se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectinas, un dominio factor de crecimiento epidrmico, dos o ms dominios tipo protena reguladora del complemento, una regin transmembranal y una regin intracitoplsmatica corta en el extremo carboxilo terminal. Se han identificado tres miembros de esta familia, de acuerdo al tipo celular donde fueron identificadas inicialmente: selectina L (leucocitos), selectina E (endotelio) y selectina P (plaquetas).20 Desempean un papel fundamental en las etapas iniciales de la adhesin de linfocitos, monocitos y neutrfilos al endotelio y plaquetas. El reconocimiento de sus ligandos se lleva a cabo a travs de su dominio lectina y depende de la presencia de Ca2+.21 La selectina L (CD62L) se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayora de los linfocitos de sangre venosa perifrica. 20 Es definida como un receptor de migracin especifico de linfocitos denominado MEL-14. Esta molcula de adhesin participa en la extravasacin de neutrfilos a sitios de inflamacin, especficamente en la adhesin al endotelio activado.21 Sus ligandos corresponden con la molcula MadCAM-1 (molcula de citoadhesin adresina mucosal), la molcula GlyCAM-1 (glicoprotena sintetizada por las VEH, que interacta con alta especificidad y afinidad), la molcula CD34,
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FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen 2 GONZLEZ AMARO R. / SNCHEZ MADRID F. MACAS ABRAHAM CONSUELO GONZLEZ AMARO R. / SNCHEZ MADRID F. FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen 2

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la glicoprotena sulfatada 200 (Sgp200), la PSGL-1, y en ciertas condiciones patolgicas en clulas endoteliales y la Eselectina. La selectina E (CD62E) se expresa solamente en el endotelio activado por citocinas.20 Participa en la adhesin de neutrfilos, monocitos y una subpoblacin de linfocitos T memoria a clulas endoteliales activadas por la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa. Esta selectina reconoce ligandos que poseen oligosacridos del grupo Lewis.21 La selectina P se encuentra en los grnulos de las plaquetas activadas y en los cuerpos de Weibel Palade del endotelio activado. Interviene en la migracin de los linfocitos T a los rganos linfoides secundarios y en el asentamiento de stos en los tejidos perifricos de persistencia antignica, as como tambin en el rodamiento o adherencia inicial de los leucocitos sobre las clulas endoteliales. Sus ligandos son la PSGL-1 y protenas de membrana que poseen oligosacridos del grupo Lewis sializado y otros ligandos no sializados.20 21 Superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) Esta superfamilia comprende aquellas protenas que tienen uno o ms dominios extracelulares homlogos a las inmunoglobulinas. Poseen particular importancia durante el desarrollo de la respuesta inmune y del sistema nervioso central. Estas molculas de adhesin pueden estar mediadas por un mecanismo homoflico, es decir, siendo su propio ligando, como en el caso de las PECAM-1 o ligarse por unin heteroflica a una molcula de adhesin diferente, la que puede ser una integrina o una IgSF distinta. Pueden subdividirse en: Tipo C1: involucradas en el reconocimiento de los antgenos; se incluyen aqu los receptores antignicos de los linfocitos T y B, los anticuerpos, y las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Tipo C2: protenas de adhesin celular y fijadoras del complemento; incluye molculas de acciones muy diversas, desde adhesin neuronal (NCAM), co estimulacin celular (CD28, CD80, CD86, CTLA-4), y molculas de adhesin que en algunos casos son ligandos para las integrinas (aunque en algunos casos realizan interacciones homoflicas, como el CD31). Estas molculas estn involucradas en la circulacin y trfico de los leucocitos a los rganos linfoides y a los sitios de dao tisular por medio de interacciones clula-clula y clula-matriz extracelular 22 Familia de las integrinas Dentro de esta familia se incluyen receptores para componentes de la matriz extracelular y receptores implicados en la adhesin intercelular que desempean un papel esencial en al regulacin de la adhesin y la migracin celular. El trmino integrina refleja la capacidad de dichas molculas para conectar el medio extracelular con el medio intracelular, generando seales en ambos sentidos.23 La familia de las integrinas comprende a un grupo amplio de molculas heterodimricas constituidas por dos subunidades polipeptdicas transmembranales denominadas cadenas alfa y beta. Las diferentes subfamilias de integrinas se forman de acuerdo a la cadena beta que poseen, la cual puede asociarse en una forma restringida con diferentes cadenas alfa. Hasta el momento se han identificado a 16 cadenas alfa y 8 cadenas beta, las cuales dan lugar a 21 integrinas diferentes. Las subfamilias que tienen un papel importante en los fenmenos de migracin leucocitaria corresponden a las integrinas beta-1, beta-2, beta-3
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y beta-7. Una proporcin importante de las cadenas alfa y beta de integrinas

RODRGUEZ TAFUR J.M, Sanguinetti A.C FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen 2

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corresponden a antgenos de diferenciacin leucocitaria. Los linfocitos expresan diversas integrinas beta-1 y algunas de stas incrementan significativamente su expresin das despus de que estas clulas se han activado; por esta razn, estas molculas se han denominado tambin como antgenos de activacin tarda de linfocitos o molculas VLA (Very Late Activation antigens). Las integrinas beta-2 se denominan tambin integrinas leucocitarias debido a que se expresan preferencialmente en clulas mieloides (granulocitos y monocitos); sin embargo, la molcula LFA-1 se expresa tanto en clulas mieloides como linfoides. Por ltimo, los 2 miembros de la subfamilia de las integrinas beta-7 se expresan principalmente en linfocitos que se localizan preferencialmente en las placas de Peyer, lmina propia y el epitelio intestinal.24

Antigenicidad, inmunogenicidad, eptopos y haptenos Daniela Ojeda La antigenicidad de una molcula es la capacidad que esta tiene en su estructura para unirse al sitio de unin de anticuerpos y fijarse a molculas del complejo principal histocompatibilidad (MHC) de manera que el sitio de unin del receptor de los linfocitos T puedan reconocerlo. La inmunogenicidad es la capacidad de producir la respuesta inmune. Una molcula inmunognica implica que es antignica, pero una molcula antignica puede no ser inmunognica ya que la induccin de la repuesta inmune, implica complejas interacciones entre linfocitos T colaboradores, clulas presentadoras de antgenos (APC) y linfocitos B, esto depende de otros factores aparte del reconocimiento del antgeno por las lg de la membrana (mlg) de linfocitos B. Por esto, componentes orgnicos muy simples o pptidos muy pequeos, pueden ser reconocidos como antgenos por los mlg de las clonas de linfocitos B y por los anticuerpos una vez producidos. A este tipo de antgenos, se los denomina haptenos y para convertirse en inmunognicos deben unirse a una molcula portadora. Cuanto ms compleja y de mayor peso molecular sea la estructura molecular del antgeno, mayor ser la capacidad de ser inmunognico. Aso, las protenas son sustancias mas inmunognicas, los hidratos de carbono lo son menos y los lpidos muy poco.25 Antgenos y linfocitos B Los antgenos pueden ser cualquier tipo de molculas, aunque los ms abundantes son los antgenos con estructura proteica. No todo el antgeno se une al anticuerpo; solo se une una pequea parte denominada determinante antignico o eptopo. Los linfocitos normales son clulas del cuerpo capaces de conocer los antgenos y ser afectados por ellos, por esto son los encargados de poner en marcha las reacciones inmunolgicas. Los linfocitos pueden alcanzar una etapa de desarrollo en la cual resultan competentes para reconocer los antgenos y ser aceptados por ellos, se dice de tales linfocitos que son Clulas inmunolgicamente competentes. Un linfocito competente es uno que, siendo sensible a un antgeno, tiene un desarrollo siguiente afectado por haber entrado en contacto con este.26 Los linfocitos pueden clasificarse segn sus funciones en dos grupos principales: _ reacciones inmunolgicas celulares: Fenmenos en los cuales las clulas t desempean un papel fundamental como la resistencia contra las infecciones causadas por bacterias y virus, rechazo de trasplantes de rganos y resistencia contra tumores.
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GONZLEZ AMARO R. / SNCHEZ MADRID F. FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen II ARTHUR W. HAM

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_funciones reguladoras: Desempean un papel importante para modular la reaccin inmunitaria mediada por otras clulas T y B. esta funcin puede expresarse como facilitacin o inhibicin de la respuesta inmunitaria. En consecuencia las clulas T cooperadoras brindan ayuda a las clulas B y a otras clulas T para reaccionar en respuesta a algunos antgenos. Las clulas T supresoras pueden inhibir la reaccin inmunolgica. 27 Reconocimiento de los antgeno por las clulas T Los linfocitos T no reconocen protenas en solucin, si no fragmentos de pptidos pequeos, producto de la degradacin del antgeno en el interior del APC o clula Diana, unida a molculas de MHC en su sitio de unin al antgeno. Se trata entonces de una interaccin triomolecular entre dos clulas: por un lado el TCR (receptor de antgeno) presente en la membrana de los linfocitos T y por el otro, el pptido antignico unido a molculas de MHC en la membrana de APC. Esta interaccin es un proceso controlado genticamente: los linfocitos T solo reconocen el antgeno presentado por un alelo de MHC compartido entre una clula respondedora y la presentadora. Es el fenmeno de la restriccin por el MCH de reconocimiento del antgenos por la clula T, originalmente descriptos por experimentacin realizada por Zinkernagel y Doherty (1974) en respuesta a clulas T citotxicas al virus de la coriomeningitis linfocitaria (lvc), restringida por MHC clase I. luego se comprob que el reconocimiento de los linfocitos T colaboradores se llevaba a cabo por las molculas MHC de clase II. Para analizar la especificad de las clulas T, se necesita obtener clulas T estimuladas por el antgeno por cultivo celular in Vitro y su continuo crecimiento con interleucina 2 (IL2) y siguiente clonacin. Analizar su reactividad con el antgeno implica probar de su citotoxicidad (linfocitos txicos) con las clulas diana portadoras y en su membrana, o su respuesta proliferativa y produccin de IL2 o IL4 frente a antgenos proteicos (linfocitos TCD 4 + colaboradores) En presencia de APC.28 Complemento Es un complemento sistema multiproteico con ms de 30 componentes, en su mayora protenas plasmticas cuyas funciones principales son la proteccin frente a infecciones microbianas y eliminacin del torrente sanguneo de los complejos antgeno-anticuerpo circulantes. Cuando una partcula extraa ingresa al organismo, generalmente provoca la activacin del complemento. Como resultado de la activacin y posterior amplificacin, es que se depositan cantidades significativas del componente del complemento sobre las partculas que desencadenaron su activacin, y esto determina su destruccin, en el caso de un organismo celular y/o su eliminacin por las clulas del sistema fagoctico. 28 Esta activacin se puede dar por dos vas: la va clsica y la va alternativa. Las protenas de la va clsica, son designadas por la letra C y con un numero: C1 (que comprende C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, Y C5 a C9. Las protenas de la va alternativa se designas con letra mayscula B, D, P, H, C, I. si bien se comprob que C3 es un componente esencial de la va alternativa, mantiene el nombre de la va clsica. Vas de activacin y efector del complemento La divisin de C3 por enzimas del complemento, denominadas convertasas de C3, es la reaccin ms importante del complemento para que aparezca con sus actividades biolgicas.
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S. L. ROBBINS, R. S. COTRAN FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen II

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La va clsica se inicia por complejos antgenos-anticuerpo que confieren la especificad inmunitaria a este sistema; La va alternativa, es activada por superficies celulares que poseen caractersticas bioqumicas, no necesariamente dependen del anticuerpo para reconocer el blanco. Ambas vas pueden activar C3 y las protenas efectoras C5 y C9, de las que derivan los pptidos y complejos activos desde el punto de vista biolgico. 29 El complemento no es una sistema que deba ser activado, si no que ambas vas estn activadas constantemente, solo que con baja intensidad. Los activadores lo que hacen es acelerar y disparar la activacin, superado el riguroso control del conjunto de protenas reguladoras presentes en el plasma y la membrana de diversos tipos celulares. 30 Sistema HLA o complejo mayor de histocompatibilidad humana Micaela Piva Los antgenos leucocitarios humanos (HLA) son molculas que se encuentran en los glbulos blancos de la sangre y en la superficie de casi todas las clulas de los tejidos de un individuo y constituyen el sistema principal de histocompatibilidad humana. Cumplen con la funcin de reconocer lo propio y lo ajeno y aseguran la respuesta inmune, capaz de defender al organismo ante agentes extraos que generan infecciones. El sistema HLA est compuesto por una serie de protenas de membrana que se hallan codificadas por genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Su funcin en el sistema inmunitario consiste en combinarse con pptidos que han sido procesados por las clulas presentadoras de antgenos, formando un complejo que puede ser reconocido por las clulas T. Los antgenos de histocompatibilidad tambin son imprescindibles para la cooperacin celular. Esto significa que para lograr una respuesta inmune eficaz, ambas clulas debes tener idnticos antgenos de histocompatibilidad en su membrana. Los genes codificantes de los antgenos del sistema HLA se dividen en dos tipos: Clase I y clase II. Solo son de inters los loci
(*)

HLA A, B, C, E de la clase I y HLA-DR, DP, DQ de la case II. Entre los loci de las clases I y II se

encuentran los de la clase III, un conjunto heterogneo de genes dominantes que codifican los componentes del complemento C2, C4, Y Bf, la protena de shock trmico HSP 70 y los genes codificantes de los factores de necrosis tumoral, entre otros. (Figura N 1) Figura N 1: Regiones de genes y productos del complejo mayor de histocompatibilidad, definidos como Clase I, II, y III de acuerdo a las propiedades de sus productos gnicos.31 Los antgenos clase I estn formados por una cadena pesada unida no covalentemente a la
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J. B. WYNGAARDEN, Ll. H. Smith FARRERAS ROZMAN, Medicina interna, Volumen II SARA C. PARIS, LUIS F. GARCA. El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA.

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Iatreria Volumen 2, N 2. Agosto 1989.

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2-microglobulina y se expresan en la superficie de la mayora de las clulas nucleadas del organismo. Estos antgenos actan como elementos de restriccin en la activacin de los linfocitos T CD8+. Los antgenos clase II son dmeros compuestos por cadenas y y su distribucin tisular est limitada slo a algunos tipos de clulas. Estas molculas actan restringiendo la presentacin de antgenos a los linfocitos CD4+. Los antgenos de clase III son protenas plasmticas del sistema del complemento. (*) Loci (del latn locus, lugar; el plural en espaol es loci) posicin especfica de un gen sobre una protena. Teniendo en cuenta el gran nmero de loci del sistema HLA y la gran variedad de alelos para cada locus, es altamente improbable encontrar en una poblacin determinada a dos individuos no emparentados que posean los mismos antgenos HLA. Cada individuo Posee, por tanto, dos alelos para cada locus. Uno procedente de la madre y otro del padre. Al conjunto de alelos del sistema HLA que se halla en un mismo cromosoma se lo denomina haplotipo. Teniendo en cuenta que la transmisin gentica del sistema HLA es de tipo mendeliano, existe un 25% de probabilidades de que los hermanos de una familia compartan los dos haplotipos, un 50% de que compartan un solo haplotipo y un 25% de que no compartan ninguno.32 (Figura N 2)

Figura N 2: Herencia mendeliana del sistema HLA.33 HLA y transplante El descubrimiento del sistema HLA ha permitido en la medicina dar un salto cualitativo en las posibilidades de xito de transplantes. Los primeros se realizaron en la dcada de los cincuenta, pero recin en los aos sesenta, descubierto el sistema HLA se puede comprender mejor el fenmeno del rechazo y de la enfermedad del injerto contra el receptor.34 Para que dos personas sean compatibles los antgenos presentes en cada uno de esos lugares deben ser idnticos o tener ciertas coincidencias. Esto se detecta a travs de un anlisis de sangre en el que la muestra es sometida a varias tcnicas de laboratorio y puede incluir el analisis de acido desoxirribonucleico (ADN).

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FARRERAS ROZMAN, Medicina interna. Volumen II SARA C. PARIS, LUIS F. GARCA. El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA. 2, N 2. Agosto 1989. Banco nacional de rganos y tejidos, Montevideo,

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http://www.indt.edu.uy/material/HLA05_web.pdf

Uruguay.

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Una mejor compatibilidad HLA entre el receptor y el injerto correlaciona con una mayor sobrevida de este. Igualmente, paciente que por diversos motivos presentan anticuerpos contra los antgenos de histocompatibilidad del donador, desarrollan rechazos hiperagudos que en gran mayora de los casos destruyen el transplante. 35 Existe una clara diferencia en la sobrevida de un injerto entre mellizos idnticos, o combinaciones entre donantes y receptores que comparten 2 haplotipos, 1 haplotipo o ninguno, siendo los primeros los de mejor pronstico. Es incierto en los transplantes entre individuos relacionados, si los antgenos de clase I o II son ms importantes, ya que no se han comparado hermanos donantes con recombinaciones dentro del HLA; siempre se elige a los que compartes haplotipos enteros.36 Respuestas inmunes Eliseo Pretti

Concepto y tipos de respuesta inmune. Se entiende por respuesta inmune el conjunto de procesos que, como consecuencia del contacto de las clulas del sistema inmunitario con un antgeno inmunognico, conduce a la expansin de las clonas linfocitarias especificas para dicho antgeno, as como las diversas funciones efectoras que estas pueden desarrollar y la forma en que estas o sus productos (especficos o inespecficos) operan sobre el antgeno. 36 Las clulas del sistema inmune se originan durante la hematopoyesis, proceso por el cual a partir de las clulas indiferenciadas multipotentes o stem cells y en funcin del microambiente que las rodea, estas clulas pueden diferenciarse en distintas lneas celulares: mieloide, linfoide, eritoblastoide, monocitoide, megacariocitoide. Aquellas clulas de la serie linfoide originadas durante este proceso constituyen el componente celular especfico del sistema inmune. Al comienzo del desarrollo embrionario las primitivas clulas indiferenciadas se desarrollan a partir del mesnquima. Por otro lado, las stem cells se dividen dando clulas hijas, algunas de las cuales retienen sus caractersticas subsistiendo como clulas indiferenciadas, en tanto que otras se diferencian en las distintas lneas celulares del sistema hematopoytico.37 Respuesta inmune inespecfica. Independientemente del agente provocador de la respuesta inmune, la respuesta es la misma. Consiste en una reaccin local, nunca regional y genricamente recibe el nombre de inflamacin. Esto se inicia ante una lesin tisular que provocar una vasodilatacin capilar, esta, a su vez inducir la salida de lquido intravascular al espacio extravascular formndose el edema. Junto con el edema se producir la llegada de grmenes responsables de la respuesta, principalmente monocitos que abandonan el vaso y se llaman macrfagos (*), aumentar el nmero de plaquetas y aparecern otros tipos celulares entre los que estn los linfocitos. La llegada de estas clulas a la regin tisular va a provocar la liberacin de sustancias tipo serotonina, histamina, bradiquinina que actan sobre los niveles de vasodilatacin y vasoconstriccin, y producen la estimulacin o inhibicin de otras sustancias y clulas. La llegada de lquido y clulas va a provocar la vasodilatacin capilar y producir el signo de rubor, enrojecimiento y un aumento de la temperatura.
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SARA C. PARIS, LUIS F. GARCA . El complejo mayor de histocompatibilidad humano. Sistema HLA. Iatreria Volumen 2, N 2. Agosto 1989. 36 FARRERAS ROZMAN, Medicina interna. Volumen II 37 RICARDO ANBAL MARGNI. Inmunologa e inmunoqumica, fundamentos. Quinta edicin, septiembre de 1996, editorial panamericana

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Debido a la excitacin de las terminaciones nerviosas de la zona afectada aparece el cuarto sistema de la inflamacin: el dolor. Una vez eliminada la causa de la lesin, se produce la activacin de fibroblastos y macrfagos que van a limpiar los residuos de la zona. La respuesta inmunitaria especfica o adquirida. Requiere el conocimiento previo del antgeno. No es gentico, para este aprendizaje es necesaria la presencia de un antgeno y de un anticuerpo. Antgeno es toda sustancia, molcula o ser vivo que estimula la respuesta inmunitaria, si es una clula propia entonces se habla de sistema autoinmune. Se llama * Estas clulas derivan de promocitos de la medula sea, se encuentra el tejido conectivo y alrededor de la membrana basa de los pequeos vasos sanguneos. Estas clulas fogositas usan receptores de reconocimiento de patrn (PRR) para reconocer patrones moleculares asociados con patgenos.38 anticuerpo a toda molcula producida por los linfocitos B (**) y cuya finalidad es neutralizar al antgeno. Cuando el agente extrao del organismo es de poco peso molecular, recibe el nombre de hapteno. La respuesta inmunitaria a los haptenos se produce solo cuando el hapteno est unido a la albmina para que sea reconocido por una clula. Los anticuerpos son protenas que genricamente forman las gamma globulinas del plasma, se identifican con las letras Ig, estos cinco tipos son: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. La inmunoglobulina M se va a encontrar en el espacio intravascular, va a ser la primera Ig que se produce cuando hay contacto con el antgeno. Es un potente estimulador de la cascada del complemento. Tolerancia Giuliana Puppo

Como se menciono anteriormente, una de las caractersticas fundamentales del sistema inmune es la de no reaccionar frente a los componentes propios del individuo, an cuando posee la cualidad de responder frente a cualquier antgeno extrao al mismo. Esta capacidad de reconocimiento y aceptacin de los componentes propios del organismo se debe al fenmeno de tolerancia inmunolgica. El establecimiento de ella frente a los componentes propios (autoantgenos) es un proceso fundamental para el normal funcionamiento de del sistema inmunitario y probablemente sea la razn de la existencia de la tolerancia. . Sin embargo se puede inducir tolerancia a los antgenos ajenos mediante ciertas manipulaciones. A principios de siglo XX, Ehlrich comprob que los animales no producan anticuerpos, y denomino horror autotoxicus para describir la incapacidad del sistema para responder contra los autoantgenos. Luego en 1945, Owen observ que terneras gemelas que contenan circulacin placentaria, contenan y toleraban clulas hemticas de la otra ternera genticamente distinta. Esto sugiri que el anfgeno (Ag) durante la vida fetal induca tolerancia en lugar de inmunidad. Fue utilizado como base para experimentos realizados por Medawar, como un injerto de piel entre ratones
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IVAN M. ROITT, Inmunologa fundamentos. Edicin 10, febrero 2003. Editorial panamericana

Si una clula indiferenciada, inmunologicamente incompetente, adquiere competencia en el ambiente de medula sea, placas de Peyer, amgdalas, apndice secal, la clula resultante ser un linfocito B y si lo hace en el ambiente del timo ser una resultante el linfocito T
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que expresan distintas molculas de histocompatibilidad, era rechazado de manera sistemtica, pero cuando el injerto era realizado en ratones recin nacidos, este no era rechazado, lo que se interpreta como que ha habido una tolerancia al mismo. La tolerancia qued demostrada mediante experimentos en los que linfocitos de ratones sensibilizados frente a un injerto se transfieren a otro ratn de la misma cepa al tiempo que se le practica un injerto. En este caso, el rechazo se produce de una forma mucho mas rpida que en el primer transplante, lo que demostr que los linfocitos estn implicados en el fenmeno. Gracias a esto definieron las caractersticas de la tolerancia; a) es especfica del antgeno Ag; b) es un fenmeno adquirido, de modo que el sistema inmunitario puede responder frente a cualquier antgeno y aprende a no responder frente algunos, y c) los linfocitos inmaduros son mas susceptibles a la tolerancia. Incorporados en la Hiptesis de la seleccin clonal de BURNET y FENNER formulada en 1956. Segn ella, la tolerancia a los autoantgenos es el resultado de que el contracto de los linfocitos inmaduros con los autoantgenos durante la vida fetal provoque la eliminacin fsica de aquellas clonas que los reconocen (delecin clonal). La anergia por otra parte, otro mecanismo de la tolerancia a lo propio, es un fenmeno que consiste en que las clonas linfocitarias estn presentes (de manera inactiva) as como la ignorancia clonal, es decir, que las clonas linfocitarias autorreactivas estn presentes y capacitadas para responder pero no lo hacen porque el antgeno les resulta inaccesible o no es propiamente presentado para que puedan reconocerlo. La delecin, la anergia y la ignorancia clonales son los principales mecanismos de induccin y mantenimiento de la tolerancia. Existen tambin otros mecanismos como la supresin e interacciones idiotpicas, que tendran un papel en la regulacin de la respuesta inmune y, por esto, pueden intervenir tambin en el mantenimiento de la tolerancia. Cada uno de ellos puede intervenir a nivel central (timo o mdula sea para las clulas T y B respectivamente) o perifrico (rganos linfticos secundarios y otros tejidos). Tolerancia T Los procesos responsables por el establecimiento de la tolerancia central de los linfocitos T ocurren en el timo y estn relacionados principalmente con la seleccin negativa de los timocitos. A su paso por el timo los timocitos, son inducidos a proliferar y a diferenciarse en clulas T, para ello es indispensable la expresin del RCT y la seleccin positiva, mediante la cual de un repertorio enormemente grande de linfocitos se escogen slo aquellos que expresan un RCT capaz de interactuar adecuadamente con las CPA del timo. De esta manera todos los timocitos seleccionados positivamente tendrn la posibilidad de interactuar con las CPAs del individuo, de ser estimulados por estas y de montar una respuesta inmunitaria frente a los antgenos extraos. Este nuevo repertorio seleccionado tambin tendr clulas capaces de responder con baja afinidad o con alta afinidad a los autoantgenos expresados en la superficie de las CPAs del individuo. Las primeras clulas, autorreactivas de baja afinidad, no son problema porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantgeno respectivos, la probabilidad de activarse y montar una respuesta es mnima. La situacin para las ltimas clulas, autorreactivas de alta afinidad, es opuesta porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantgenos respectivos, la posibilidad de activarse y montar una respuesta es viable. Para disminuir esta posibilidad, el timo realiza una seleccin negativa, mediante la cual los timocitos que interactan fuertemente con los pptidos y las CPAs tmicas son inducidos a una muerte celular apopttica. Esta seleccin negativa, si bien es cierto, disminuye de manera importante el nmero de timocitos autorreactivos, no es la funcin esencial del timo, como si lo es la seleccin positiva que garantiza producir un buen nmero de linfocitos T, por esta razn la seleccin positiva prima sobre la seleccin negativa. Delecin, anergia y supresin clonal

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La delecin clonal es el responsable de la tolerancia central (seleccin negativa en el timo) pero tambin perifrica de los linfocitos T. El mecanismo responsable por sta es la apoptosis inducida por la estimulacin antignica de los timocitos o de los linfocitos T autorreactivos en la periferia. En este ltimo caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular. Por otro lado la anergia ocurre frecuentemente en los tejidos perifricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su antgeno especfico. Este linfocito es activado por el antgeno de una manera inadecuada o en ausencia de seales co-estimulatorias y entra en un estado refractario del cual slo sale despus de un periodo de tiempo prudente y de una estimulacin y co-estimulacin adecuadas. Las clulas dendrticas adems de procesar y presentar antgenos a los linfocitos T, expresan ciertas molculas (CD 80, CD 86, CD 40L) o productos celulares (IL-12), que actan como seales alternas o co-estimulatorias indispensables para la activacin adecuada de dichas clulas T. Entonces, si un tejido es lesionado, se producen mensajeros que alertan a las clulas dendrticas y stas a su vez disparan la respuesta de los linfocitos T. Por ltimo la supresin es el proceso activo mediante el cual un factor externo (citosinas, linfocitos u otras clulas) frenan la respuesta de una clula autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo auto-antgeno. Esta depende de molculas solubles (citosinas) o de contactos clula-clula (CTLA-4 _ CD 80). Las clulas T regulatorias son clulas CD4+, CD25+ con alta afinidad para ciertos autoantgenos que escapan la seleccin negativa en el timo, gracias a su interaccin con clulas epitelio reticulares medulares, van a los rganos linfoides secundarios y frenan las repuestas inmunitarias de linfocitos estimulados por sus respectivos autoantgenos. La proteccin del individuo contra la auto agresin tambin es mediada a travs de estas clulas T auto regulatorias, las cuales tienen una muy alta capacidad de inhibir respuestas inmunitarias potencialmente auto lesivas. Tolerancia B En el caso del linfocito B la situacin es diferente, a nivel central el proceso de delecin clonal en la medula sea no es tan intenso como en el timo para el LT, sin embargo una buena parte de linfocitos B autorreactivos mueren en la mdula sea por apoptosis (Delecin clonal) una vez reconocen sus autoantgenos, otros salen de la medula sea y van a la periferia y despus de un tiempo entran en apoptosis. Este ltimo mecanismo ha sido descrito slo para linfocitos B y consiste en la induccin de una muerte celular programada debida a la estimulacin antignica de estas clulas a su paso por la medula sea, este LB no sufre delecin en la medula sea, disminuye la expresin de su receptor antignico, circula por la sangre, no entra a los rganos linfoides secundarios y termina en apoptosis varias semanas despus de salir de la medula sea. Como la tolerancia central para los linfocitos B no es tan intensa, los linfocitos B autorreactivos son ms abundantes que los linfocitos T autorreactivos. No obstante, dado el papel regulatorio de los linfocitos T CD 4 sobre la produccin de anticuerpos por parte de los linfocitos B, muchos de los LB autorreactivos no responden a sus respectivos autoantgenos por la ausencia de una actividad colaboradora de los LT. Es decir, como no hay tantos LT autorreactivos, muchos de los LB autorreactivos se mantienen tolerantes.

CONCLUSIN: Los elementos bsicos del sistema inmunitario que actan juntos de una manera regulada, permiten una respuesta rpida, especifica y altamente protectora contra sustancias extraas tales como microorganismos patgenos y contra neoantgenos expresados por clulas tumorales. Es bien sabido que respuestas inmunitarias deficientes pueden exponer al individuo a consecuencias potencialmente devastadoras. Adems, gran parte del dao tisular que ocurre en

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una amplia gama de enfermedades es debido a la accin anormal de mecanismos inmunitarios. Los progresos para prevenir y tratar enfermedades requieren una concepcin clara de la naturaleza de las anormalidades inmunitarias en cada caso.

OPININ GRUPAL Despus de haber analizado como esta compuesto nuestro sistema inmunolgico (o al menos una parte de el) nos damos cuenta de la incomparable complejidad del organismo humano. La cantidad de procesos que ocurren a nivel microscpico deja asombrados a todos: como se prepara una clula para desempear su funcin, que otros elementos del cuerpo colaboran con ella, la coordinacin de los mecanismos reguladores... todo contribuye en la medida justa a que el organismo pueda defenderse de agresiones externas, por mas minsculas que sean. Haber aprendido mas sobre este maravilloso sistema tambin nos hace sentir mas respeto por tan delicada maquinaria. Seguramente habr incontable cantidad de aspectos que todava no conocemos bien. El hombre tiene mucho camino que recorrer todava en el camino del conocimiento.

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