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Validacin de Procesos

Temario

Requisitos Regulatorios Referencias de Validacin Definiciones Elementos de Validacin Tipos de Validacin Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin
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Temario

Ejemplos y Documentacin Resumen Acrnimos Referencias

OBJETIVO
Establecer una metodologa estndar para la validacin de: productivos los cuales comprenden equipos de manufactura y productos, equipos de apoyo crtico, equipos de laboratorio, software y nuevas instalaciones. y sanitizacin como pre-requisito para la manufactura de productos, la cual asegura una garanta de la calidad microbiolgica para mantener la integridad y desempeo del producto.
Limpieza Procesos

Requisitos Regulatorios

Requisitos Regulatorios

21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.
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Requisitos Regulatorios

21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.
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Requisitos Regulatorios

211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico 211.100 Procedimientos escritos; desviacin 211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin

Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)


La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prcticas de manufactura
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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)


La definicin de droga en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparacin de productos farmacuticos
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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)


En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos No son requisitos legales

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Requisitos Regulatorios

Ingredientes activos (APIs)


Los procesos de fabricacin de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacuticos

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Referencias de Validacin

Referencias de Validacin

Pauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)*


Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validacin de proceso para la preparacin de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales
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Referencias de Validacin

Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^


Suministra gua sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulacin de dispositivos mdicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.
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Requisitos para la Validacin de Procesos

previos antes de iniciar una validacin de procesos, los cuales deben estar debidamente documentados segn lo exigen las BPM. Inclusive las normativas estn diseadas de tal forma que la validacin esta en los ltimos captulos o pasos de la aplicacin de las BPM.

Se deben cumplir algunos requisitos

Requisitos para la Validacin de Procesos

1. Soporte documental adecuado, sistema de documentacin. Procedimientos, formatos, protocolos, etc. 2. Proveedores Calificados. 3. reas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes) 4. Validacin de Limpiezas (reas y equipos). 5. Validacin de Tcnicas de anlisis. 6. Plan Maestro de Validacin definido y autorizado. 7. Estandarizacin de la produccin 8. Personal capacitado y calificado en las actividades anteriores.

Secuencia de Calificacin / Validacin

Process
Technical Development Plan Project Scope definitio n Analysis of new formula or Product/ Process/R aw material change
2nd pilot batch/

1st pilot batch

Trial batch

Validation / Production

Docume nt Approval

1st gate: Draft of technical Development Plan (DP); Risk Assessment.


DP approved

2nd gate : DP approved; first results (e.g.: stability, consumer test, etc.) . Approval Step 4: Only for Formulated products. DP revision: only if a significant change on project technical plan was performed.

Definiciones

Definiciones

Calificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones

Calificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^
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Definiciones

Calificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^
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Requisitos para la validacin de procesos


Calificacin :

-Personal -Proveedores -reas -Equipos -Sistemas

Definiciones

Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*
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Definiciones

Validacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^

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La Calificacin es una parte de la Validacin

Definiciones

Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
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Definiciones
Validacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.*

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Definiciones

El peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.*
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Definiciones

Protocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*
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Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)


Calificacin de Diseo (DQ): verificacin documentada de que el diseo propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propsito intencionado

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Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)


Calificacin de Instalacin (IQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario
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Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)


Calificacin Operacional (OQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a travs de los rangos de operacin anticipados

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Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)


Calificacin de Desempeo (PQ): verificacin documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y mtodo de proceso aprobado
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Elementos de Validacin

FLUJOGRAMA DE PROYECTOS DE EQUIPOS


Apertura del PF y solicitud de doc prerequisito Actualizacin/ creacin de documentos prerequisito**** Reunin de revisin de PV con el team

Necesidad de Validacin en RUs Control de cambios aprobado

Propuesta PV IQOQ con base en RUs

Seguimiento de la aprobacin IQOQ Confirmacin de inicio de validacin y convocatoria

Subir PV IQOQ

Seguimiento a la aprobacin de documentos pre-requisito

Reuniones de seguimiento del proyecto Instalaciones y pruebas Cierre de entregables del CC en el sistema

Creacin del RR de IQOQ, seguimiento a aprobacin

Cierre tarea IQOQ del CC, aprobacin de uso del equipo si solo pendiente el PQ

PQ

Creacin del RR, del PQ seguimiento a aprobacin

Aprobacin RR

Cierre PQ del CC

Liberacin de PT si aplica

**** Especificacin de equipo, FMEA, Plan de validacin, Especificacin de RUs, Especificacin funcional y de diseo

RUs: Requerimientos de Usuario PV: Plan de Validacin PF: Flujo de Proyecto CC: Control de cambio RR: Reporte Resumen

HASTA
LA PROXIMA

Elementos de Validacin

Los tres componentes de sta definicin incluyen:


Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

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Elementos de Validacin

Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado.

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Elementos de Validacin

Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Elementos de Validacin

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados


Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto.

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Elementos de Validacin

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados


Especificaciones, tales como dureza y tamao de partcula, deben establecerse previo a la validacin del proceso y deben incluirse en el protocolo de validacin. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas.
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Elementos de Validacin

La validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.

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Elementos de Validacin

Esas actividades caen en tres fases:


1) una calificacin inicial del equipo usado y la disposicin de los servicios necesarios -tambin conocida como calificacin de instalacin (IQ);

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Elementos de Validacin

Esas actividades caen en tres fases:


2) una demostracin de que el proceso producir resultados aceptables y establecer limites (en el peor de los casos) de los parmetros del proceso tambin conocida como calificacin operacional (OQ); y

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Elementos de Validacin

Esas actividades caen en tres fases:


3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - tambin conocida como calificacin de desempeo (PQ).

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Elementos de Validacin

Formar equipo multi-funcional


Aseguramiento de calidad Ingeniera Fabricacin Laboratorio Servicios tcnicos

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Elementos de Validacin

Formar equipo multi-funcional


Investigacin y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniera clnica Compras / planeacin

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Elementos de Validacin

Planear el enfoque y definir los requerimientos


Plan de Validacin Maestro

procesos que se van a validar el programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones
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Elementos de Validacin

Desarrollar el protocolo de validacin


Identificacin del proceso que se va a validar Identificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosa Longitud y duracin de la validacin
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Elementos de Validacin

Desarrollar el protocolo de validacin


Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificacin de los operadores y calificacin del operador requerido Descripcin completa del proceso
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Elementos de Validacin

Desarrollar el protocolo de validacin


Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricacin, etc. Cualquier control o condicin especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validacin

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Elementos de Validacin

Desarrollar el protocolo de validacin


Parmetros de proceso que se van a monitorear, y mtodos para controlar y monitorear Caractersticas de producto que se van a monitorear y mtodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto
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Elementos de Validacin

Desarrollar el protocolo de validacin


Definicin de lo que constituye nocumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Mtodos estadsticos para recoleccin y anlisis de datos Consideracin del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricacin Criterios para revalidacin
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Elementos de Validacin

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:


Determinar qu se debe verificar / medir Determinar cmo se debe verificar / medir Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadstica Determinar cuando verificar / medir
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Elementos de Validacin

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:


Definir los criterios de aceptacin / rechazo Definir la documentacin requerida Resolucin de discrepancias

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Elementos de Validacin

Calificacin de Instalacin (IQ)


Est instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? Son estables los sistemas auxiliares?

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Elementos de Validacin

Calificacin de Instalacin (IQ)


Se afecta el desempeo del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? Debe estar nivelado el equipo? Se afecta el desempeo del proceso por vibracin del equipo? Afectan las condiciones ambientales el desempeo del proceso?
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Elementos de Validacin

Calificacin de Instalacin (IQ)


Consideraciones importantes
Caractersticas de diseo del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construccin, etc.) Condiciones de instalacin (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibracin, mantenimiento preventivo, programa de limpieza

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Elementos de Validacin

Calificacin de Instalacin (IQ)


Consideraciones importantes
Caractersticas de seguridad Documentacin del suplidor, dibujos y manuales Documentacin del software Lista de repuestos Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


En esta fase los parmetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarn en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricacin anticipadas, incluyendo el peor de los casos.
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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Durante la produccin de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parmetros de proceso y/o caractersticas de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricacin en varios niveles de accin y mantener un estado de control.
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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Esos niveles de accin deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validacin del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos.

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere? Conectan y desconectan los relevadores (relays) cuando se alcanzan los valores establecidos? Abren y cierran las vlvulas a los valores especificados?
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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Estn el agua de enfriamiento u otros fludos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeo especificado? Suenan las alarmas a los valores establecidos? Se conocen los parmetros de control?
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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Estn los instrumentos que miden los parmetros calibrados? Es el desempeo del equipo estable? Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeo adecuado a largo plazo?
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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


En resumen: Opera el proceso dentro de los lmites establecidos?

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Consideraciones importantes
Lmites de control de proceso (tiempo, temperatura, presin, condiciones de configuracin, etc..) Parmetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operacin de proce Requerimientos de manejo de materia

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Consideraciones importantes
Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de accin y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA))

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Consideraciones importantes
Entrenamiento El uso de tcnicas estadsticamente vlidas tales como experimentos de muestreo para establecer parmetros claves del proceso y experimentos diseados estadsticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.

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Elementos de Validacin

Calificacin Operacional (OQ)


Prueba en el peor de los casos

Los parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin.

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Elementos de Validacin

Prueba en el peor de los casos


Cules son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cmo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar seales cuando esas condiciones ocurren

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Elementos de Validacin

Prueba en el peor de los casos


Entender reaccin del proceso cuando se dan esas condiciones Incluir informacin acerca de el peor de los casos en el plan y los mtodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad
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Elementos de Validacin

Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)


Diseo de Experimentos
Lmites operacionales Lmites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricacin Otros

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Elementos de Validacin

Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)


Fuentes de tensin
Lmites ambientales (comodidad, factores ergonmicos) Fatiga Tareas repetitivas Otros

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Elementos de Validacin

Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)


Desempeo bajo condiciones de estrs

Carga mxima que se puede utilizar

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Elementos de Validacin

Calificacin de Desempeo (PQ)


En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producir de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operacin.

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Elementos de Validacin

Calificacin de Desempeo (PQ)


Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarn durante la fabricacin real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de accin permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.
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Elementos de Validacin

Calificacin de Desempeo (PQ)


Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variacin para el proceso.
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Elementos de Validacin

Calificacin de Desempeo (PQ)


Conocer la variacin normal del proceso es importante para determinar si est operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado especfico de manera consistente

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Elementos de Validacin

Calificacin de Desempeo (PQ)


Consideraciones importantes
Parmetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo

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Elementos de Validacin

Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variacin debida a causas controlables.

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Elementos de Validacin

Causas controlables de variacin


Temperatura Humedad Variaciones de suministro elctrico Vibracin Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso
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Elementos de Validacin

Causas controlables de variacin


Luz Factores humanos (entrenamiento, factores econmicos, tensin, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo

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Elementos de Validacin

Informe final
Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin

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Elementos de Validacin

Mantenimiento de un estado de validacin


Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias negativas Tomar accin correctiva/preventiva Considerar revalidacin

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Elementos de Validacin

Mantenimiento de un estado de validacin


Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensin de revalidacin considerada
Procedimientos Equipo Personal

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Elementos de Validacin

Mantenimiento de un estado de validacin


Cambios en materia prima
Ingrediente activo Excipientes

Referirse a guas SUPAC de FDA para ver ejemplos de clasificacin de cambios

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Elementos de Validacin

Mantenimiento de un estado de validacin


Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilizacin). La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.

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Elementos de Validacin

Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros

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Elementos de Validacin

Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la validacin inicial Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima

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Elementos de Validacin

Ejemplos de razones para revalidar


Cambios en el proceso Cambios en el diseo de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalacin a otra
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Elementos de Validacin
Productos farmacuticos
Validar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado

APIs
Validar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del API

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Elementos de Validacin
Formas Slidas Orales

Elementos de Validacin

Formas Slidas Orales


21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003
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Elementos de Validacin

Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Describe los procedimientos para:

Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina

No establece requisitos legales

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Describe los procedimientos para:

Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina

No establece requisitos legales

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Muestreo estratificado

Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos.
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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Los resultados de anlisis del muestreo estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Provee recomendaciones sobre cmo:
Conducir muestreo y anlisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas slidas orales en-proceso y evaluacin de resultados Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Provee recomendaciones sobre cmo:
Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido

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Elementos de Validacin

Pauta de FDA Formas Slidas Orales


Provee recomendaciones sobre cmo:
Probar los lotes de exhibicin y de validacin para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricacin rutinaria Informar del uso de muestreo en la aplicacin de droga nueva (NDA, ANDA)

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Tipos de Validacin

Tipos de Validacin

Prospectiva
Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin

Prospectiva
La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*

ICH Q7A,

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Tipos de Validacin

Prospectiva (ICH Q7A)


En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica tambin a la validacin concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)

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Tipos de Validacin

Retrospectiva
Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos
* Pauta de Validacin de FDA
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Tipos de Validacin

Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectiva Puede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios
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Tipos de Validacin

Retrospectiva
No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote

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Tipos de Validacin

Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Caractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo)

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Tipos de Validacin

Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin Resultados de prueba

Deben ser resultados numricos

En caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado.
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Tipos de Validacin

Retrospectiva (ICH Q7A)

Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:
Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricacin

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Tipos de Validacin

Retrospectiva (ICH Q7A)


Se puede usar cuando:
Los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptacin de producto en-proceso adecuados

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Tipos de Validacin

Retrospectiva (ICH Q7A)


Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son atribubles mayormente a errores de operador o fallos espordicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente

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Tipos de Validacin

Retrospectiva (ICH Q7A)


Los lotes de API deben ser:
Representativos

de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)
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Tipos de Validacin

Retrospectiva (ICH Q7A)


Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso.

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Tipos de Validacin

Concurrente
Distribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacin Puede ser aceptable para:

Medicamentos hurfanos Productos con vida til muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos)
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Tipos de Validacin

Concurrente
FDA evaluar:

La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)

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Tipos de Validacin

Concurrente
FDA evaluar:

El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin
131

Tipos de Validacin

Concurrente
FDA evaluar:

El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.)
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Tipos de Validacin

Concurrente (ICH Q7A)


Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de produccin replicadas
Nmero limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado

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Tipos de Validacin

Concurrente (ICH Q7A)


Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricacin de productos farmacuticos para distribucin comercial basndose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API

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Tipos de Validacin

Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo


Utilizando ciencias farmacuticas avanzadas, principios de ingeniera y tecnologas de control de fabricacin (Tecnologas Analticas de Proceso, conocidas por sus siglas en ingls PAT)
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Tipos de Validacin

Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo


Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podra no ser necesario fabricar mltiples lotes de validacin antes de distribuir comercialmente el producto
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HASTA
LA PROXIMA

Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Diseo de Experimentos (DOE)


Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin
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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo

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Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Refirase al documento Orientacin de Validacin de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales


Los mtodos discutidos son comnmente usados por la industria de dispositivos mdicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacutica.
142

Resumen

Resumen

Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-funcional para validacin Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin
144

Resumen

Actividades de Validacin
Seleccionar los mtodos y herramientas para validacin Crear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos
145

Resumen

Actividades de Validacin
Preparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracin Controlar el proceso de manera continua

146

Resumen

Mantener un estado de validacin


Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar segn sea apropiado

147

Resumen

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

Prevenir las desviaciones. Optimizar el uso de equipos y personal en procesos crticos. Facilitar el planeamiento y control de la produccin. Incremento en el conocimiento del proceso y del producto. Verificacin de la capacidad del proceso. Reduccin de costos, se estima reduccin de al menos un 20 a 35% de los costos de produccin.

Acrnimos

Acrnimos

FDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)

151

Acrnimos

API siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force)
152

Acrnimos

DQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification) IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification) OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification)
153

Acrnimos

PQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification) FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis) FTA - siglas en ingls para Anlisis de Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)
154

Acrnimos

PAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)

155

Acrnimos

ICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes

156

Acrnimos

NDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application) ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application)

157

Acrnimos

DOE siglas en ingls para Diseo de Experimentos (Design of Experiments)

158

Muchas Gracias

Aqu

Terminamos

Referencias

Referencias

GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987


http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

Orientacin de Validacin de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999


http://www.ghtf.org
161

Referencias

Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/ cpg/cpgdrg/cpg490-100.html
162

Referencias

Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831 dft.htm
163

Referencias

GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/ solid.html
164

Referencias

GUA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR, FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/ dosage.htm
165

Referencias

Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl. pdf
166

Referencias

Pautas del Centro de Drogas, FDA (en ingls)


http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Pautas de FDA en Espaol http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/ iachome.htm#Spanish

167

Referencias

Pgina de Internet de PAT de FDA


http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

168