Litogénesis

nto descargado de http://www.elsevierinsituciones.com el 29/03/2010.
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o
CL NICAS CLNICAS QUIRRGICAS QUIR RGICAS DE NORTEAMRICA NORTEAM RICA

Surg Clin N Am 88 (2008) 11751194
Litognesis y metabolismo biliar

Stephanie Lambou-Gianoukos, MD, MPHa, Stephen J. Heller, MDb,
Department of Medicine, Tufts Medical Center, 800 Washington Street, Boston, MA 02111, USA b Department of Medicine, Fox Chase Cancer Center, 333 Cottman Avenue, Philadelphia, PA 19111, USA
a
Litognesis
Las autopsias de las momias egipcias y chinas han puesto de maniesto que la litiasis biliar existe desde hace al menos 3.500 aos. Actualmente, los clculos biliares son frecuentes, sobre todo en Occidente y en las sociedades occidentalizadas. Las complicaciones de la colelitiasis comprenden el clico biliar, la colecistitis aguda, la coledocolitiasis, la colangitis, la pancreatitis biliar y el leo biliar.
Coste
La enfermedad litisica impone una enorme carga nanciera y social en todo el mundo. Los clculos biliares constituyen motivos frecuentes de visitas al mdico e ingresos hospitalarios. En el ao 2000, ms de 750.000 visitas a las consultas en EE. UU. obedecieron a la litiasis biliar. Ese mismo ao, la enfermedad por clculos biliares (denida como colelitiasis ms colecistitis aguda) represent el diagnstico hospitalario ms comn entre los de naturaleza gastrointestinal y dio cuenta de ms de 250.000 ingresos, una carga hospitalaria mediana de 11.584 dlares y un coste anual estimado cercano a los 6.500 millones de dlares [1]. Curiosamente, no puede sorprender que la colecistectoma sea la operacin abdominal programada ms realizada en EE. UU., con ms de 700.000 intervenciones anuales [2].
Prevalencia de la colelitiasis
Los primeros estudios sistemticos sobre la prevalencia de los clculos biliares se basaron en autopsias, pero la aparicin de la ecografa diagnstica ha permitido una determinacin ms exacta y especca de la prevalencia de los clculos biliares en la
T Autor para correspondencia. Department of Medicine, Fox Chase Cancer Center, 333 Cottman Avenue, Philadelphia, PA 19111. Direccin electrnica: stephen.heller@fccc.edu (S.J. Heller).
r 2009. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos.
nto descargado de http://www.elsevierinsituciones.com el 29/03/2010. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o
1176
LAMBOU-GIANOUKOS y HELLER
poblacin general. Se estima que, en EE. UU., cerca de 20 millones de personas tienen clculos biliares. Estos, las colecistectomas y la enfermedad colelitisica son ms prevalentes en las mujeres de cualquier edad que en los hombres [2]. La prevalencia de la litiasis biliar vara mucho de un pas a otro y entre los diferentes grupos tnicos de un mismo pas. Las tasas ms altas se dan entre los indios americanos, en particular los Pimas de Norteamrica, los escandinavos y las mujeres chicanas [3,4]. Las tasas ms bajas se observan entre los afroamericanos [5]. A pesar de que la colelitiasis sea ms rara en el mundo no occidentalizado, su prevalencia se ha incrementado en los pases africanos y asiticos durante el siglo XX [6,7]. Por ejemplo, la prevalencia de los clculos biliares en Tokio se ha ms que duplicado desde los aos cuarenta; igualmente, se ha producido un desplazamiento de los clculos biliares pigmentarios a los de colesterol. Se ha formulado la teora de que este incremento obedece a cambios nutricionales y ambientales, como la occidentalizacin de la dieta (mayor consumo de alimentos importados, el descenso de la toma de bras y protenas, el incremento en la ingestin de grasas) y la disminucin de las infecciones biliares crnicas. El tipo de clculo tambin vara entre las poblaciones. Por ejemplo, los clculos de colesterol (localizados fundamentalmente en la vescula) son ms prevalentes en los pases desarrollados, y los de pigmentos (localizados principalmente en la va biliar), en los pases en vas de desarrollo de frica y Asia.
Composicin del clculo biliar

Todos los clculos biliares estn formados por componentes poco solubles de la bilis que se precipitan en una matriz tridimensional de mucinas y protenas. Los elementos precipitantes comprenden el colesterol, los bilirrubinatos de calcio y las sales clcicas de fosfato, carbonato o palmitato. La matriz consta de grandes glucoprotenas polimricas de mucina y pequeos polipptidos. Segn su composicin, los clculos biliares se clasican como clculos de colesterol, de pigmento negro o de pigmento pardo; cada categora presenta un perl concreto de estructura, epidemiologa y riesgo. La patogenia de cada tipo de clculo se dene segn sus propiedades sicoqumicas y las diferencias entre los clculos se deben principalmente a cambios en la composicin de lpidos y lipopigmentos de la bilis vesicular (tabla 1). Los clculos biliares suelen tardar muchos aos en formarse. La velocidad estimada de crecimiento de los clculos biliares en un estudio result cercana a 2 mm al ao [8].
Metabolismo de la bilis Produccin y composicin de la bilis

La bilis se forma en los lobulillos hepticos y es isotnica con el plasma. Luego, se secreta hacia una compleja red de canalculos, de pequeos conductillos biliares y de conductos biliares ms grandes. Estos conductos ms grandes discurren entre los lobulillos hepticos (interlobulillares) y acaban fusionndose para formar los conductos hepticos macroscpicos. Los cidos biliares uyen desde el hgado hasta la vescula biliar a travs de estos conductos y se almacenan en la vescula para
Tabla 1 Comparacin de los tres tipos principales de clculos biliares Caracterstica Color Forma Nmero Localizacin Composicin Clculos de colesterol Blanco amarillento Redonda o afacetada nico o mltiple Vescula biliar Colesterol Bilirrubinato de calcio Clculos de pigmento negro Entre negro y pardo oscuro Afacetada o espicular Mltiple Vescula biliar Polmero de pigmento negro Bilirrubinato de calcio Fosfato de calcio Occidente, Asia Incremento en la excrecin de bilirrubina Aumento en la excrecin de calico Aumento del pH biliar Hemlisis crnica, cirrosis, sndrome de Gilbert, enfermedad ileal (Crohn) Edad Clculos de pigmento pardo Amarillo naranja pardusco Redonda o irregular nico o mltiple Conductos biliares Bilirrubinato de calico Palmitato de calico Colesterol
LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR
Geografa Causas
Correlaciones clnicas Otros factores
Cultivo de la bilis Recidiva de los clculos Aspecto radiogrco
Occidente Incremento en la secrecin de colesterol Disminucin en la secrecin de sales biliares Diabetes, obesidad, embarazo, prdida de peso, nutricin parenteral total, frmacos Edad, sexo femenino, norteamericanos nativos, familiares con clculos biliares Estril Rara Radioopaco (habitualmente)
Fundamentalmente, Asia Infeccin por bacterias/parsitos Hidrlisis de los conjugados de bilirrubina y de lecitinas Infecciones bacterianas crnicas, infecciones parasitarias biliares, estenosis biliares Colangitis crnica, asiticos
Estril Rara Radioopaco
Infectado (Escherichia coli, Bacteroides, Ascaris) Frecuente Radiotransparente 1177
1178
su uso futuro. La concentracin total de solutos en la bilis heptica es de 3 a 4 g/dl y la secrecin diaria basal total oscila entre 500 y 600 ml. La composicin de la bilis de la vescula se diferencia de la heptica porque en el epitelio de la vescula se reabsorben el agua y los aniones inorgnicos (cloruro, bicarbonato). Por eso, la concentracin total de solutos de la bilis de la vescula aumenta hasta 10 a 15 g/dl. La composicin de solutos de la bilis de la vescula consiste aproximadamente en un 80% de cidos biliares, un 16% de fosfolpidos (en su mayora, lecitina), un 4% de colesterol no estericado y otros compuestos (bilirrubina conjugada, protenas, electrlitos, moco, rara vez frmacos y sus metabolitos). En los estados litognicos, el porcentaje de colesterol no estericado puede llegar hasta el 810% de la composicin total de solutos.
Sntesis de los cidos biliares

Los cidos biliares, que se sintetizan en el hgado, son los productos nales del metabolismo del colesterol. La sntesis de cidos biliares es el mecanismo principal para la excrecin corporal del exceso de colesterol. La sntesis heptica slo puede aumentar hasta cuatro a cinco veces la tasa habitual, por lo que este mecanismo no basta para excretar el exceso de colesterol diettico. Cada da, el hgado procesa ms de 18 a 24 g de cidos biliares. Los cidos biliares primarios se sintetizan en el hgado a partir de molculas de colesterol. Los ms abundantes en la bilis humana son el cido quenodesoxiclico (45% del total) y el cido clico (31%). El paso inicial, que limita la sntesis de los cidos biliares, est catalizado por la enzima 7a-hidroxilasa (g. 1). El grupo carboxilo de los cidos biliares primarios se conjuga despus con el aminocido glicina o taurina para formar glucoconjugados y tauroconjugados, respectivamente (g. 2). Estos cidos biliares primarios conjugados se secretan despus a la bilis, se almacenan en la vescula biliar y acaban secretndose en el duodeno. La conjugacin aumenta la solubilidad de los cidos biliares en el agua, lo que evita su reabsorcin pasiva una vez que se secreta la bilis al intestino delgado, a pesar de que se produce cierta reabsorcin pasiva de las sales biliares. Del 85 al 90% de la cantidad total secretada a cidos biliares conjugados que no se reabsorbe de inmediato en el intestino delgado pasa al leon distal y al colon. All, las bacterias anaerobias ileoclicas desconjugan por va enzimtica (eliminando los residuos de glicina y de taurina) y deshidroxilan (eliminando el grupo 7a-hidroxi) los cidos biliares primarios, produciendo los cidos biliares secundarios desoxicolato (a partir del cido clico) y litocolato (a partir del cido quenodesoxiclico) y, nalmente, son fcilmente reabsorbidos en el colon. Los cidos biliares son molculas detergentes que forman micelas (agregados moleculares) en soluciones acuosas cuando su concentracin excede de 2 mmol/l. En consecuencia, pueden solubilizar las molculas hidrfobas, como el colesterol, o emulsionar las grasas digeridas en el intestino. En concreto, los cidos biliares cumplen las siguientes funciones siolgicas principales: Hacer soluble el colesterol en el hgado y facilitan su excrecin al intestino a travs de la bilis. La sntesis de cidos biliares a partir del colesterol y su excrecin posterior en las heces es el mecanismo ms importante para eliminar el exceso de colesterol. De esta manera, los cidos biliares tambin evitan la precipitacin

H H H H O H
1179
Colesterol
H H H O H H O 7 -hidroxicolesterol
H H H H O H O
7 -hidroxicoles-4-en-3-ona Varios pasos H O H H H O H H O O H H H H O O S-CoA H H O S-CoA
Coloil-CoA
Quenodesoxicoloil-CoA
Figura 1. Sntesis de los cidos biliares primarios en el hgado. Este diagrama muestra la sntesis de los dos cidos biliares primarios, el cido clico y el cido quenodesoxiclico a partir del colesterol. La reaccin est catalizada por la enzima 7a-hidroxilasa, que es el paso limitante de la sntesis de los cidos biliares.
del colesterol en el vescula durante el almacenamiento de la bilis (los fosfolpidos tambin intervienen). Emulsionar las grasas dietticas intestinales, como los triglicridos, hacindolos ms accesibles a las lipasas pancreticas. Facilitar la absorcin de las vitaminas liposolubles. La regulacin de la sntesis de las sales biliares depende de varios factores, como la viabilidad de los hepatocitos, la disponibilidad del colesterol (la molcula precursora) y la cantidad de sales biliares que regresan al hgado por la circulacin enteroheptica (inhibicin por retroalimentacin por sales dihidroxibiliares).
Circulacin enteroheptica
El destino nal de los cidos biliares es su secrecin al intestino delgado, donde contribuyen a la emulsin de los lpidos no alimentarios, fomentan la absorcin de las vitaminas liposolubles y facilitan la excrecin fecal del exceso de colesterol. Una pequea cantidad de cidos biliares se elimina por las heces y la mayor parte se
1180
H R1 H H H O H R2
O S-CoA
H Coloil-CoA: R1=R2-hidroxi Quenodesoxicoloil-CoA: R1=H, R2=hidroxi
O H2N S O O taurina H2N
O O glicina
CoA-SH H R1 H H H O H R2 O H O N H O S O O H H R1 H H
CoA-SH O N H O O
H Taurocolato: R1=R2=hidroxi Tauroquenodesoxicolato: R1=H, R2=hidroxi
R2 H Glicolato: R1=R2=hidroxi Glicoquenodesoxicolato: R1=H, R2=hidroxi
Figura 2. Conversin de los cidos biliares primarios en glucoconjugados y tauroconjugados. Antes de su excrecin a la bilis, el grupo carboxilo de los cidos biliares primarios se conjuga con la glicina o con la taurina para dar glucoconjugados y tauroconjugados, respectivamente. Los residuos de glicina y de taurina son escindidos en el intestino grueso y los cidos biliares primarios se transforman en cidos biliares secundarios por las bacterias entricas.
absorbe al intestino grueso para regresar al hgado a travs del sistema venoso portal. Este proceso, por el que la bilis se secreta en el hgado se concentra en la vescula biliar, se libera al duodeno y por ltimo se reabsorbe en el leon, se denomina circulacin enteroheptica. Normalmente, una pequea cantidad de los cidos biliares secretados al intestino se absorbe a lo largo del intestino por difusin pasiva, sobre todo en el intestino delgado. Del 85 al 90% de los cidos biliares secretados, sin embargo, se reabsorben activamente en el leon distal a travs de un transportador intestinal de cido biliares dependiente del trifosfato de adenosina y situado en la membrana apical de los enterocitos ileales. Del 10 al 15% restante de las sales biliares que llegan al colon se desconjugan y deshidroxilan por las bacterias anaerobias de esa localizacin. Los cidos biliares desconjugados resultantes son absorbidos de forma pasiva en el colon. En suma, casi el 95% de las sales biliares secretadas originalmente a la bilis se reabsorben en la circulacin portal. Las prdidas fecales de bilis dan cuenta del 5% de las sales biliares secretadas al intestino en cada ciclo (aproximadamente 0,30,6 g/dl). La circulacin enteroheptica tiene lugar de 6 a 10 veces al da, independientemente de la alimentacin; durante las comidas se producen ciclos adicionales. El depsito corporal total normal de sales biliares (24 g) se mantiene porque la tasa de nueva sntesis heptica equilibra la tasa de prdidas fecales. Los cidos biliares que retornan al hgado inhiben la enzima colesterol 7a-hidroxilasa,
1181
que limita la sntesis, al suprimir la nueva sntesis heptica de cidos biliares a partir del colesterol.
Clculos de colesterol
Los clculos de colesterol representan el tipo ms frecuente de clculo biliar y justican alrededor del 80% de los clculos que se producen en los pases desarrollados. Se componen de colesterol de manera exclusiva o mayoritaria. Los clculos de colesterol estn formados fundamentalmente por cristales de colesterol monohidratado (W50%) y sales de calcio, pigmentos biliares, protenas y cidos grasos. Desde el punto de vista macroscpico, pueden ser grandes (hasta 4,5 cm) y tienen un color blanco amarillento. Microscpicamente, aparecen como cristales largos y nos unidos entre s por una matriz de glucoprotenas de mucina. Los clculos de colesterol suelen encontrarse en un entorno estril en la vescula biliar. Las fuentes de colesterol del organismo comprenden la absorcin alimentaria y la nueva sntesis heptica a partir de la acilcoenzima-A (acil-CoA). La mayor parte de este depsito se solubiliza y secreta a la bilis o se transforma en cidos biliares. No se ha denido claramente una relacin entre los clculos biliares y el colesterol srico, si bien los clculos biliares se han asociado a una lipoprotena de alta densidad (HDL) srica baja y a triglicridos sricos elevados [9,10].
Patogenia
El colesterol es, en esencia, insoluble en una solucin acuosa, como la bilis. Por eso, el colesterol de la bilis es transportado en vesculas unilaminares de doble capa (complejo entre colesterol y fosfolpidos, mayoritariamente lecitina) o en micelas multilaminares mixtas (complejo entre colesterol y fosfolpidos y cidos biliares). La cantidad total y las proporciones relativas de colesterol, fosfolpidos y sales biliares determinan la solubilidad del colesterol libre en la bilis. Cuando la concentracin de colesterol excede su solubilidad, los cristales de colesterol se precipitan en la bilis y acaban formando clculos biliares. La formacin de los cristales de colesterol requiere la presencia de uno o ms de estos factores: a) supersaturacin de colesterol, b) nucleacin acelerada, o c) hipomotilidad de la vescula/estasis biliar (g. 3).
Supersaturacin La solubilidad del colesterol representa un delicado equilibrio entre las concentraciones relativas de colesterol, de fosfolpidos y de cidos biliares. Cuando hay un exceso de colesterol respecto a los fosfolpidos y a los cidos biliares o un empobrecimiento de los mismos, se produce una supersaturacin del colesterol. La saturacin, aunque en un principio se consideraba suciente para la formacin de los clculos biliares, no basta por s misma para precipitar el colesterol in vivo. De hecho, la bilis supersaturada es secretada por la mayora de las personas normales que no muestran clculos biliares. Varios factores pueden causar una supersaturacin de la bilis con colesterol. El mecanismo ms habitual es el aumento en la sntesis y de la secrecin de colesterol, que se asocia a diversos factores ambientales, como la obesidad, el envejecimiento
1182
Supersaturacin de colesterol
de
Nucleacin y cristalizacin
mu
a cin
Hipomotilidad de la vescula biliar y estasis crecimiento del clculo

Figura 3. Formacin de los clculos de colesterol. Este diagrama de Venn ilustra cmo la formacin de los clculos de colesterol requiere la presencia de al menos uno de los siguientes tres factores: supersaturacin de colesterol, nucleacin/cristalizacin o hipomotilidad vesicular/estasis biliar. La supersaturacin de colesterol tiene lugar cuando se produce un exceso de colesterol con relacin a los fosfolpidos y a los cidos biliares, o un empobrecimiento de los fosfolpidos y de los cidos biliares. La nucleacin se reere al proceso inicial de agregacin de cristales submicroscpicos de colesterol (formados en la bilis supersaturada) en partculas mayores. Tras la nucleacin, la cristalizacin crea cristales de colesterol monohidratado que son los precursores de los clculos de colesterol. La hipomotilidad de la vescula determina un vaciamiento incompleto de la bilis y la estasis biliar resultante facilita la aparicin de los cristales de colesterol.
y los efectos farmacolgicos. Los factores genticos, como las mutaciones de los genes CYP7A1 y MDR3, tambin contribuyen decisivamente. Por ltimo, la hiposecrecin de cidos biliares por s misma puede producir una supersaturacin. La hiposecrecin de cidos biliares puede deberse a un descenso en la produccin de cidos biliares o a prdidas intestinales excesivas.
Nucleacin La nucleacin se reere al proceso inicial de condensacin y agregacin de cristales submicroscpicos de colesterol (formados en la bilis supersaturada) dentro de partculas mayores. Tras la nucleacin, la cristalizacin da lugar a cristales de colesterol monohidratado, precursores de los clculos de colesterol. El desarrollo reciente de un anlisis que mide con exactitud el tiempo de nucleacin de los cristales ha permitido a los investigadores estudiar los factores concretos que pueden modicar las velocidades de nucleacin. El factor pronucleador ms importante conocido es la glucoprotena de mucina de la vescula biliar, compuesta por un complejo protenico con un centro hidrfobo que liga el colesterol y que constituye el nido para la formacin del clculo. En condiciones normales, la vescula biliar secreta continuamente glucoprotenas de la mucina, pero se ha comprobado que la tasa de secrecin aumenta en la bilis litognica, lo que acelera la cristalizacin del colesterol [11]. Los factores antinucleadores son las apolipoprotenas A-I, A-II y la glucoprotena biliar. Hipomotilidad de la vescula Multitud de pacientes con colelitiasis presentan alteraciones en el vaciamiento vesicular. La menor motilidad de la vescula determina un vaciamiento incompleto
Gel
1183
de la bilis, a juzgar por los mayores volmenes en ayunas y residual [11]. La estasis biliar resultante facilita la aparicin de cristales de colesterol dentro de la vescula y su aglomeracin en el tiempo. La vescula perezosa es comn durante el embarazo, el ayuno y las restricciones calricas, estados todos ellos asociados a la formacin de clculos biliares [12]. El mecanismo exacto de la hipomotilidad de la vescula y la enfermedad por clculos de colesterol sigue sin conocerse. El grado de hipomotilidad de los pacientes con clculos de colesterol aumenta en proporcin al contenido de colesterol de la vescula, incluso entre las personas sanas [13]. En cambio, no se ha observado que la hipomotilidad resulte clave para la patogenia de los clculos pigmentarios. Esta discrepancia hace pensar que quiz el exceso de molculas de colesterol cause toxicidad sobre el msculo liso de la pared vesicular. Adems, la importancia del sistema autnomo y de la colecistocinina, considerada el estimulador siolgico ms potente para la contraccin de la vescula, sigue suscitando controversia.
Barro biliar
El barro o arenilla biliar se describi por primera vez en los aos setenta con la difusin de la ecografa. Se conoce tambin como microlitiasis, seudolitiasis y enfermedad microcristalina. El barro es un lquido viscoso que se dene como una mezcla de materia particular y bilis que se produce cuando se precipitan los solutos de la bilis. En la ecografa, el barro aparece como ecos de bajo nivel sin sombra acstica en la porcin declive de la vescula. Bajo el microscopio, que se considera la referencia diagnstica, el barro est compuesto de cristales de colesterol monohidratado, cristales de lecitina-colesterol y grnulos de bilirrubinato de calcio, incluidos todos ellos en un gel de mucina. El barro tambin puede contener residuos indenidos, complejos de protenas y lpidos, y xenobiticos (como la ceftriaxona) [14]. La historia natural del barro biliar vara mucho y su evolucin es imprevisible. Una vez formado, el barro puede desaparecer de manera permanente, desaparecer para reaparecer ms adelante o progresar hacia clculos biliares. La presencia de barro biliar denota un desequilibrio entre la produccin y la eliminacin de mucina y la presencia de un proceso de nucleacin. Las complicaciones de barro consisten en clico biliar, colangitis aguda y pancreatitis aguda, estados que tambin se asocian a la colelitiasis. Se ha formulado la hiptesis de que el barro podra ser el precursor de los clculos y de que estos se generan por la posterior precipitacin de los componentes del barro [15]. Esta hiptesis, sin embargo, no explica totalmente por qu el barro de la mayora de los pacientes desaparece de forma espontnea y por qu slo una minora de las personas con arenilla biliar presentan clculos biliares. Los pocos estudios sobre la historia natural del barro biliar se ven limitados por un seguimiento inadecuado y por pruebas poco concluyentes. De todas maneras, se ha comprobado que el barro aparece en trastornos que producen hipomotilidad vesicular o estasis biliar, como el adelgazamiento rpido, el embarazo, el ayuno prolongado y la administracin prolongada de nutricin parenteral total (NPT) [1619]. El barro de los pacientes que reciben NPT desaparece cuando se reanuda la alimentacin oral.
1184
Factores de riesgo para los clculos de colesterol

Se conocen y se han investigado muchos factores de riesgo para la formacin de los clculos biliares. Esta multitud de factores de riesgo subraya la patogenia multifactorial de la colelitiasis.
Edad La prevalencia acumulativa de clculos biliares aumenta con la edad; la incidencia mxima se da en las cuatro primeras dcadas de la vida [20]. La incidencia de clculos biliares aumenta en un 13% al ao. Sexo El sexo femenino es el factor de riesgo ms destacado y conrmado para la aparicin de clculos biliares y en la mayora de los estudios se ha sealado una incidencia doble o triple de colelitiasis en el sexo femenino. Esta diferencia entre hombres y mujeres disminuye con el envejecimiento y las tasas de incidencia prcticamente se igualan a partir de la quinta dcada de la vida [21]. Obesidad La obesidad representa un factor de riesgo conocido para la colelitiasis. Se asocia de manera independiente a un incremento en la actividad de la 3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A reductasa, que es la enzima que limita la sntesis del colesterol. A su vez, este aumento eleva la produccin de colesterol en el hgado, lo que estimula la secrecin de colesterol hacia la bilis. Segn una amplia base de datos de cohortes prospectivas del Nurses Health Study, los pacientes con un ndice de masa corporal (IMC) W45 kg/m2 corren un riesgo de colelitiasis siete veces mayor que los sujetos no obesos del grupo control. En este mismo estudio se comprob que la tasa anual de formacin de clculos biliares se eleva linealmente con el aumento del IMC. En concreto, el grupo de mujeres con un IMC mayor de 45 mostr un incremento en la incidencia del 2% al ao [22]. Prdida de peso Se ha demostrado que la incidencia de la colelitiasis aumenta con las dietas muy hipocalricas [23]. Entre los posibles mecanismos siolgicos que fomentan la aparicin de clculos en este contexto se cuentan el aumento en la saturacin de la bilis, la secrecin de mucina y de calcio por la vescula biliar, y la concentracin de prostaglandinas y de cido araquidnico [2426]. Asimismo, se ha probado que los clculos biliares pueden aparecer como complicacin de una rpida prdida de peso [27]. De una muestra de pacientes con obesidad mrbida sometidos a ciruga de derivacin gstrica, casi el 40% experimentaron colelitiasis en el primer semestre despus de la intervencin, que coincidi con el perodo de mxima prdida de peso [16]. Nutricin parenteral total Pitt et al. [19] demostraron que los pacientes sometidos a NPT muestran una prevalencia signicativamente mayor de colelitiasis que los controles (45,7 frente al 12,2%, respectivamente). Entre los posibles factores que explican el efecto de la
1185
NPT sobre la aparicin de clculos se encuentran la estasis biliar y el barro secundarios a las alteraciones en el vaciamiento de la vescula, y la presencia de un trastorno ileal (como enfermedad de Crohn o reseccin ileal previa), que pueden inuir en la circulacin enteroheptica de los cidos biliares.
Gentica La enorme variacin en la enfermedad por litiasis biliar de la poblacin es compleja y depende de la interaccin de los genes con distintos factores ambientales. Diversos estudios epidemiolgicos y familiares hacen pensar en un fuerte componente gentico de la enfermedad por litiasis biliar. Sin embargo, no se ha identicado un nico gen o una familia de genes. La predisposicin conocida hacia la colelitiasis de diferentes grupos tnicos, como los indios Pima, refuerza notablemente la importancia de los factores genticos. En un estudio con gemelos de los componentes lipdicos biliares se comprob que los gemelos monocigticos tienen ndices muy similares de saturacin del colesterol, factor crtico para la aparicin de la colelitiasis [28]. En diversos estudios ecogrcos se ha conrmado tambin una mayor prevalencia de colelitiasis en los parientes en primer grado de los enfermos de colelitiasis [29]. Todos los mecanismos patognicos de formacin de los clculos de colesterol se hallan bajo control gentico. Se ha propuesto la teora de que la gentica inuye sobre todo en la disponibilidad del colesterol en la bilis, fundamentalmente a travs de polimorsmos genticos de las lipoprotenas transportadoras del colesterol, como apoE, apoB y apoA1. As, las personas con los alelos E4/ E4 de la apoE presentan concentraciones signicativamente ms altas, desde el punto de vista estadstico, de colesterol y de lipoprotenas de baja densidad (LDL) en el suero que aquellos con los alelos E3/E3 [30]. De hecho, en varias publicaciones se ha detectado una mayor frecuencia del alelo E4 entre los pacientes sometidos a colecistectoma que entre los que carecen de clculos biliares [31]. Embarazo El embarazo constituye un factor de riesgo para la formacin de barro biliar y de clculos biliares [17]. Segn una hiptesis, los estrgenos modican directamente la composicin de la bilis al fomentar la secrecin de colesterol. Asimismo, se ha propuesto que la relajacin del msculo liso inducida por el embarazo determina una hipomotilidad vesicular y aumenta el volumen y la congestin de la vescula. La litognesis de la bilis aumenta durante el embarazo y en el puerperio inmediato [32]. Curiosamente, el barro y los clculos biliares no se identican de manera repetida en las ecografas seriadas de las mismas pacientes durante el embarazo, lo que demuestra el estado dinmico del contenido de la vescula durante la gestacin [33]. Despus del parto, la motilidad y el volumen de la vescula biliar retornan al estado previo. Dieta Los investigadores han examinado diversos factores dietticos en la patogenia de la colelitiasis, pero con resultados contradictorios. Los estudios dietticos se ven limitados por la insuciencia de los instrumentos de evaluacin, los cortos perodos de seguimiento, el sesgo de recuerdo y el control incompleto de los factores de confusin. Adems, los clculos biliares suelen ser asintomticos, lo que diculta el
1186
establecimiento del momento preciso de su inicio. En teora, la dieta podra explicar alguna de las diferencias en la prevalencia de la colelitiasis entre los distintos pases. En este momento, se cree que una dieta rica en caloras, grasa total, colesterol o carbohidratos renados se asocia positivamente a la presencia de clculos biliares; por el contrario, las bras alimentarias, la vitamina C y el consumo moderado de alcohol parecen proteger frente a los clculos biliares [12]. El inters por conocer el efecto de los diferentes tipos de grasa en la litognesis biliar y en la formacin de clculos de colesterol ha crecido recientemente, si bien el mecanismo por el que las grasas modican la formacin de los clculos se contina investigando. Hasta la fecha se ha comprobado que las grasas cis-insaturadas, monoinsaturadas y poliinsaturadas reducen el riesgo de los clculos de colesterol (en un 20% tras un seguimiento de 14 aos), presumiblemente porque mejoran la sensibilidad a la insulina [34]. Uno de los mecanismos propuestos para este efecto proviene de observaciones, segn las cuales la hiperinsulinemia aumenta la actividad de la enzima que limita la sntesis heptica del colesterol [35]; por tanto, si resultara cierta la armacin contraria, las grasas insaturadas podran proteger frente a la enfermedad por clculos de colesterol. Llama la atencin que en un amplio estudio de casos y controles italianos, basado en la poblacin, Misciagna et al. [36] observaran que para las mujeres existen otros factores de riesgo ms poderosos que la toma de grasas saturadas (es decir, factores hormonales o metablicos) para la formacin de los clculos biliares. En un reciente y amplio estudio prospectivo sobre hombres slo se constat que la mayor toma de cidos grasos trans comportaba un riesgo ms alto de clculos biliares, puesto que la grasa trans reduce, segn se ha comprobado, la concentracin plasmtica de HDL y aumenta la de LDL y la de triglicridos [37]. Por ltimo, entre los pacientes con colelitiasis, la ingestin alimentaria de colesterol aumenta el riesgo de colelitiasis a travs de un aumento en la secrecin biliar de colesterol y de un descenso en el depsito de sales biliares (trastornos ambos que predisponen a la colelitiasis) [38]. Este proceso no se produce entre los pacientes sin colelitiasis que toman dietas ricas en colesterol.
Enfermedad ileal La prevalencia de la colelitiasis entre los pacientes con enfermedad de Crohn resulta sistemticamente mayor que en la poblacin general. Por ejemplo, se sabe que el 34% de los pacientes con enfermedad de Crohn (iletis terminal) presenta clculos biliares frente al 8% de los controles sanos comparados (la prevalencia es menor entre los pacientes con enfermedad de Crohn del colon) [39]. Entre los que padecen enfermedad de Crohn, la edad, el asiento de la enfermedad en el momento del diagnstico (riesgo mayor para la enfermedad ileal) y los antecedentes de resecciones se asocian de forma independiente a la colelitiasis. La patogenia de la colelitiasis de estos pacientes se atribuy durante muchos aos a la malabsorcin de los cidos biliares (secundaria a la prdida de receptores de los cidos biliares) en el leon afectado o resecado, lo que daba lugar a una mayor excrecin fecal de estas sales, a un menor depsito de cidos biliares y a la excrecin heptica de una bilis sobresaturada de colesterol. Sin embargo, esta teora ya no se admite universalmente porque en estudios recientes se ha comprobado que la excrecin de la bilis supersaturada se produce de forma pasajera y en otros se han aportado pruebas de una saturacin normal e incluso baja en colesterol de la bilis en estos
1187
pacientes. Es posible que el ayuno prolongado o la NPT de los pacientes con enfermedad de Crohn explique la mayor prevalencia de los clculos biliares [40]. Los pacientes con enfermedad de Crohn tambin presentan valores altos de bilirrubina en la bilis, lo que los predispone adems a los clculos pigmentarios. Se ha propuesto que las alteraciones en la ora bacteriana del colon potencian la desconjugacin de la bilirrubina no conjugada y favorecen una mayor absorcin de la misma [41].
Lipidograma La hipertrigliceridemia y un colesterol HDL bajo se asocian a colelitiasis [9,10]. Como los triglicridos aumentan al hacerlo el IMC, no puede sorprender que los pacientes obesos con hipertrigliceridemia y un colesterol HDL bajo corran ms riesgo de presentar clculos. Sin embargo, tambin se ha demostrado que los valores altos del colesterol total en el suero no aumentan el riesgo de litiasis biliar [42]. Diabetes Dada la relacin entre la diabetes y la hipertrigliceridemia y la obesidad, se ha formulado la hiptesis de que los pacientes diabticos estn predispuestos a la colelitiasis. An no se ha demostrado en ningn estudio una asociacin clara y estadsticamente signicativa entre la diabetes (como factor independiente de riesgo) y la colelitiasis. Adems, aunque se piensa que los pacientes con diabetes corren ms riesgo de complicaciones graves por la colelitiasis, se ha demostrado que la evolucin natural de los clculos en estas personas sigue, de hecho, el mismo patrn hallado entre las no diabticas. Segn la literatura actual, la hipomotilidad aislada de la vescula se considera la causa principal de las alteraciones del vaciamiento vesicular entre los pacientes diabticos. El grado de hipomotilidad es directamente proporcional a la evolucin de la diabetes [43]. Hay pruebas slidas de que las microarteriolas de los pacientes diabticos se encuentran engrosadas por el depsito de un material que se tie con cido perydico de Schiff (PAS, del ingls periodic acid Schiff), lo que da lugar a una estenosis vascular y a alteraciones en la perfusin sangunea que contribuyen a la hipomotilidad vesicular [44]. Frmacos Estrgenos. Segn algunos estudios, las mujeres, sobre todo las menores de 40 aos, que toman anticonceptivos orales y estrgenos corren ms riesgo de padecer colelitiasis [45]. Desde el punto de vista siolgico, se cree que los anticonceptivos aceleran la secrecin biliar de colesterol al fomentar la nueva sntesis del colesterol o al incrementar la expresin heptica de los receptores de LDL, lo que determina una captacin adicional de LDL en el hgado. Progesterona. En algunos estudios se ha examinado el efecto de la progesterona sola sobre la formacin de clculos biliares. En los experimentos con animales, los gestgenos disminuyen la actividad de la enzima colesterol 7a-hidroxilasa y alteran el vaciamiento de la vescula [46,47]. Tericamente, la progesterona, un conocido relajante del msculo liso, puede inhibir la motilidad de la vescula
1188
humana y ocasionar volmenes residuales mayores, como se observa durante el embarazo [48].
Octreotida. La octreotida, un anlogo de la somatostatina de accin prolongada, se utiliza para el tratamiento crnico de la acromegalia y de algunos otros trastornos gastrointestinales. Cerca del 30% de los pacientes con acromegalia maniesta colelitiasis en los primeros 2 aos de tratamiento con octreotida [49]. Este frmaco disminuye la motilidad de la vescula biliar y prolonga el tiempo de trnsito intestinal. La mayor cantidad de cido desoxiclico que se reabsorbe en el colon explica la supersaturacin del colesterol. Ceftriaxona. Esta cefalosporina de tercera generacin se excreta en la orina; hasta el 40% del frmaco se secreta sin metabolizar en la bilis, donde alcanza una concentracin hasta 100 a 200 veces mayor que en el suero [50]. Una vez que se excede el valor de saturacin, la ceftriaxona forma complejos con el calcio y crea una sal insoluble que se precipita. Se han descrito seudolitiasis y barro biliares entre pacientes que reciben altas dosis de ceftriaxona. En general, los clculos y el barro desaparecen cuando se suspende el tratamiento [51]. Clculos pigmentarios Bilirrubina y su metabolismo
Para comprender la patogenia de los clculos pigmentarios es necesario conocer la importancia de la bilirrubina y de su metabolismo heptico. La bilirrubina es un producto de degradacin del catabolismo normal de la hemoglobina procedente de los eritrocitos destruidos. Al igual que el colesterol, es insoluble en agua. Dentro del hgado se conjuga con el cido glucurnico y produce diglucurnidos (7580%) y monoglucurnidos (20%), que son solubles en el agua y se pueden secretar a la bilis. En condiciones normales, el resto de la bilirrubina que alcanza el hgado (aproximadamente el 3%) es hidrolizado por b-glucuronidasas y se desconjuga. La bilirrubina desconjugada y sus sales de calcio son poco solubles en agua. Los clculos pigmentarios no se forman si la persona est sana porque la cantidad de bilirrubina no conjugada y, por tanto, insoluble no basta para fomentar la aparicin del clculo. Sin embargo, en estados anmalos, la cantidad excesiva de bilirrubina no conjugada constituye un factor importante en la patogenia de los clculos pigmentarios.
Descripcin de los clculos pigmentarios

Los clculos de pigmento representan hasta el 20% de todos los clculos biliares en EE. UU. y este porcentaje se eleva mucho ms en las poblaciones asiticas. Los clculos de pigmento se subclasican en los tipos negro y pardo, cada uno de ellos con una morfologa, patogenia y asociaciones clnicas peculiares. De modo general, la prevalencia de los clculos de pigmento aumenta con la edad y es mayor entre las mujeres. Como su propio nombre indica, estos clculos se forman por la precipitacin de la bilirrubina en la bilis. El proceso puede deberse al aumento en la concentracin
1189
del calcio ionizado (como en el hiperparatiroidismo) o de los aniones no ligados de bilirrubinato en la bilis. Las causas de este ltimo son: Incremento en la secrecin de bilirrubina conjugada a la bilis, como entre pacientes con hemlisis crnica (es decir, anemia falciforme, cirrosis) Incremento en la sntesis de la bilirrubina no conjugada debido a una mayor cantidad/actividad de b-glucuronidasa (que hidroliza la bilirrubina conjugada y da origen a la forma no conjugada) [52].
Clculos de pigmento negro

Los clculos de pigmento negro se componen fundamentalmente de bilirrubinato de calcio puro pero tambin de carbonato de calcio y de fosfato de calcio que forman complejos de tipo polimrico con glucoprotenas de mucina. Se forman en la vescula en un entorno estril desde el punto de vista bacteriano. Los clculos negros aparecen entre personas con estados de hemlisis crnica (es decir, anemia falciforme con la esferocitosis hereditaria), cirrosis heptica, sndrome de Gilbert y brosis qustica (FQ). Los pacientes con enfermedad ileal (es decir, enfermedad de Crohn) o resecciones ileales tambin estn predispuestos a los clculos pigmentarios. La patogenia de los clculos negros depende de dos mecanismos: la hipersecrecin de conjugados de bilirrubina y un defecto en la acidicacin de la bilis. En presencia de hemlisis crnica, la concentracin de conjugados de bilirrubina (en especial los monoglucurnidos) se multiplica por 10 por la accin de la enzima endgena b-glucuronidasa. Entonces, los conjugados de bilirrubina se desconjugan, forman sales con el calcio o el fosfato y acaban precipitando. La incapacidad de una mucosa vesicular inamada para acidicar la bilis puede suponer otro factor en la formacin de los clculos pigmentarios. Al incrementar la solubilidad del carbonato clcico, el pH biliar cido fomenta la supersaturacin de bilis con los cationes de calcio, lo que permite la precipitacin de sales clcicas. Hasta la fecha no se ha descubierto ningn defecto en la motilidad de la vescula entre los pacientes con clculos negros.
Factores de riesgo para los clculos de pigmento Estados de hemlisis crnica Los pacientes con una hemlisis crnica suelen presentar clculos pigmentarios como consecuencia de episodios recidivantes de hemlisis que originan una mayor excrecin de bilirrubina y la formacin de clculos. La anemia falciforme es el trastorno hemoltico que ms se asocia a la colelitiasis. Asimismo, representa la causa ms importante de clculos biliares en la infancia. De hecho, los clculos biliares aparecen en el 15% de los nios menores de 10 aos con anemia falciforme y en ms del 50% de ellos cuando alcanzan los 22 aos [53]. La complicacin ms habitual de la esferocitosis hereditaria son los clculos de pigmento negro y hasta el 50% de estos pacientes debutan con colelitiasis [54]. La concentracin biliar elevada de bilirrubina monoconjugada en la esferocitosis hereditaria acta como fuente de bilirrubina no conjugada, que puede coprecipitar con el calcio.
1190
Cirrosis Las personas con una enfermedad heptica avanzada presentan un riesgo un 30% mayor de presentar clculos pigmentarios en comparacin con la poblacin general [55]. Hay varios mecanismos responsables de los clculos biliares en la cirrosis. Entre ellos se encuentran la disminucin de la sntesis heptica y del transporte de las sales biliares, las anomalas en el metabolismo de la hemoglobina y la hiperestrogenemia. Sndrome de Gilbert Este trastorno benigno caracterizado por un descenso de la concentracin de bilirrubina se debe a una menor actividad de la enzima conjugadora uridina difosfato-glucuronil transferasa (UGT1A1). Los pacientes con el sndrome de Gilbert producen ms bilirrubina monoconjugada [56]. Como en la esferocitosis hereditaria, este tipo de bilirrubina acta como fuente de un exceso de bilirrubina no conjugada, que puede unirse al calcio y precipitarse para formar clculos. Fibrosis qustica Los pacientes con brosis qustica presentan una prevalencia aumentada de colelitiasis en comparacin con sus pares sanos del grupo control (30 frente al 5%, respectivamente) [57]. Originalmente se pensaba que, dada la malabsorcin intestinal de sales biliares y la esteatorrea que se producen en la brosis qustica, estos clculos seran de colesterol. Sin embargo, ms tarde se comprob que el componente principal de los clculos biliares en la brosis qustica es el bilirrubinato de calcio y no el colesterol [58]. El mecanismo ms reciente, propuesto para explicar la patogenia de la colelitiasis en la brosis qustica, indica que la fuga de sales biliares desde el intestino delgado al colon fomenta la reabsorcin de grandes cantidades de bilirrubina no conjugada. Esta retorna al hgado a travs de la circulacin enteroheptica y fomenta la secrecin de grandes cantidades de bilirrubina conjugada (hiperbilirrubinobilia). Despus de la desconjugacin en la bilis ms alcalina de los pacientes con brosis qustica, este exceso de bilirrubina se precipita con el calcio para formar clculos pigmentarios. Clculos de pigmento pardo
Los clculos de pigmento pardo se componen de sales clcicas de bilirrubina no conjugada, con cantidades variables de colesterol y de protenas. Se forman como consecuencia de la infeccin bacteriana crnica de la bilis y casi siempre se asocian a la colonizacin de esta por microorganismos entricos. Las bacterias ms corrientes halladas en los clculos pardos son Escherichia coli, Bacteroides y Clostridium. Se ha observado un claro desplazamiento hacia los clculos de colesterol en las poblaciones propensas a los clculos pigmentarios, el cual se ha atribuido a una disminucin de las infecciones biliares crnicas. As, el porcentaje de clculos pigmentarios en la poblacin japonesa descendi desde el 60 hasta el 24% a partir de 1940 [59]. A diferencia de los dos tipos de clculos, estos se ubican sobre todo en los conductos biliares intrahepticos o extrahepticos. Rara vez, los clculos de pigmento pardo se forman en la vescula como consecuencia de una colecistitis aguda.
1191
La asociacin de ciertas infecciones parasitarias con la formacin de clculos biliares es igualmente importante y ha sido documentada en la literatura (p. ej., Opisthorchis veverrini y Clonorchis sinensis, duelas hepticas prevalentes en Tailandia y China, respectivamente). Aunque no est totalmente aclarado el mecanismo por el que las infecciones parasitarias determinan la aparicin de clculos pigmentarios, se cree que el gusano parsito o sus huevos estimulan directamente la formacin del clculo. El recubrimiento calcicado del huevo del parsito podra servir, por ejemplo, de nido y favorecer la precipitacin del bilirrubinato clcico [60]. Desde el punto de vista qumico, los clculos de pigmento pardo se deben a un exceso en la bilis de bilirrubina no conjugada insoluble que acaba originando clculos. La patogenia de estos clculos se atribuye a la estasis de los conductos biliares y a la infeccin crnica de la bilis por grmenes anaerobios [61]. La estasis facilita la infeccin bacteriana que, a su vez, fomenta el acmulo de mucina o de citoesqueletos bacterianos en los conductos biliares. Los hidrogeniones de la bilis se amortiguan con la mucina y generan un entorno menos cido en el que se precipitan con facilidad el carbonato, el fosfato clcico y la bilirrubina. Los tres compuestos bacterianos que desempean una funcin primordial en la formacin de clculos pardos son la b-glucuronidasa (que produce bilirrubina no conjugada), la fosfolipasa A (que produce los cidos palmtico y esterico) y las hidrolasas de los cidos biliares (que producen cidos biliares no conjugados). Los aniones de estos tres productos forman complejos insolubles con el calcio que precipitan formando clculos. El clculo, cuando crece, obstruye ms el conducto, fomenta una mayor estasis e infeccin bacteriana, y perpeta as el crculo vicioso.
Bibliografa
[1] Russo MW, Wei JT, Thiny MT, et al. Digestive and liver diseases statistics, 2004. Gastroenterology 2004;126:144853. [2] Everhart JE, Khare M, Hill M, et al. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States. Gastroenterology 1999;117:6329. [3] Everhart JE. Gallstones. In: Johanson JF, editor. Gastrointestinal diseases: risk factors and prevention. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. p. 14572. [4] Maurer KR, Everhart JE, Ezzati TM, et al. Prevalence of gallstone disease in Hispanic populations in the United States. Gastroenterology 1989;96:48792. [5] Sichieri R, Everhart JE, Roth H. A prospective study of the hospitalization with gallstone disease among women: role of dietary factors, fasting period, and dieting. Am J Public Health 1991;81:8804. [6] Adedeji A, Akande B, Olumide F. The changing pattern of cholelithiasis in Lagos. Scand J Gastroenterol Suppl 1986;21:636. [7] Su CH, Lui WY, Peng FK. Relative prevalence of gallstone diseases in Taiwana nationwide cooperative study. Dig Dis Sci 1992;37:7648. [8] Paumgartner G, Sauerbruch T. Gallstones: pathogenesis. Lancet 1991;338:111721. [9] Thornton J, Symes C, Heaton K. Moderate alcohol intake reduces bile cholesterol saturation and raises HDL cholesterol. Lancet 1983;2:81922. [10] Barbara L, Sama C, Moreselli Labate AM, et al. A population study on the prevalence of gallstone disease: the Sirmione study. Hepatology 1987;7:9137. [11] Lamont JT, Carey MC. Cholesterol gallstone formation. 2. Pathobiology and pathomechanics. Prog Liver Dis 1992;10:16591.
1192
[12] Cuevas A, Miquel JF, Reyes MS, et al. Diet as a risk factor for cholesterol gallstone disease. J Am Coll Nutr 2004;23:18796. [13] van der Werf SD, van Berge Henegouwen GP, Palsma DM, et al. Motor function of the gallbladder and cholesterol saturation of duodenal bile. Neth J Med 1987;30: 16071. [14] Ko CW, Murakami C, Sekijima JH, et al. Chemical composition of gallbladder sludge in patients after marrow transplantation. Am J Gastroenterol. 1996;91:120710. [15] Ko CW, Sekijima JH, Lee SP. Biliary sludge. Ann Intern Med 1999;130:30111. [16] Shiffman ML, Sugerman HJ, Kellum JM, et al. Gallstone formation after rapid weight loss: a prospective study in patients undergoing gastric bypass surgery for treatment of morbid obesity. Am J Gastroenterol 1991;86:10005. [17] Maringhini A, Ciambra M, Baccelliere P, et al. Biliary sludge and gallstones in pregnancy: incidence, risk factors, and natural history. Ann Intern Med 1993;119:11620. [18] Bolondi L, Gaiani S, Testa S, et al. Gallbladder sludge formation during prolonged fasting after gastrointestinal tract surgery. Gut 1985;26:7348. [19] Pitt HA, King W, Mann LL, et al. Increased risk of cholelithiasis with prolonged total parenteral nutrition. Am J Surg 1983;145:10612. [20] Attili AF, Capocaccia R, Carulli D, et al. Factors associated with gallstone disease in the MICOL experience. Hepatology 1997;26:80918. [21] Jensen KH, Jorgensen T. Incidence of gallstones in a Danish population. Gastroenterology 1991;100:7904. [22] Stampfer MJ, Maclure KM, Colditz GA, et al. Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Am J Clin Nutr 1992;55:6528. [23] Everhart JE. Contributions of obesity and weight loss to gallstone disease. Ann Intern Med 1993;119:102935. [24] Festi D, Colecchia A, Larocca A, et al. Review: low caloric intake and gallbladder motor function. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(Suppl 2):513. [25] Shiffman ML, Shamburek RD, Schwartz CC, et al. Gallbladder mucin, arachidonic acid, and bile lipids in patients who develop gallstones during weight reduction. Gastroenterology 1993;105:12008. [26] Shiffman ML, Sugerman HJ, Kellum JH, et al. Gallstones in patients with morbid obesity. Relationship to body weight, weight loss, and gallbladder bile cholesterol solubility. Int J Obes Relat Metab Disord 1993;17:1538. [27] Jorgensen T. Gallstones in a Danish population: fertility period, pregnancies, and exogenous female sex hormones. Gut 1988;29:4339. [28] Kesaniemi A, Koskenvuo M, Vuoristo M, et al. Biliary lipid composition in monozygotic and dizygotic pairs of twins. Gut 1989;30:17506. [29] Sarin SK, Negi VS, Dewarn R, et al. High familial prevalence of gallstones in the rst-degree relatives of gallstone patients. Hepatology 1995;22:13841. [30] Sing CF, Devignon J. Role of apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation. Am J Hum Genet 1985;37:26885. [31] Bertomeu A, Ros E, Zambon D, et al. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology 1996;111:160310. [32] Valdivieso V, Covarrubias C, Siegel F, et al. Pregnancy and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of gallstones diagnosed in early puerperium. Hepatology 1993;17: 14. [33] van Bodegraven AA, Bohmer CJ, Manoliu RA, et al. Gallbladder contents and fasting gallbladder volumes during and after pregnancy. Scand J Gastroenterol 1998;33: 9937. [34] Tsai CH, Leitzman MF, Willett WC, et al. The effect of long-term intake of cis-unsaturated fats on the risk for gallstone disease in men. Ann Intern Med 2004;141:51422.
1193
[35] Chait A, Bierman EL, Albers JJ. Low-density lipoprotein receptor activity in cultured human skin broblasts. Mechanism of insulin-induced stimulation. J Clin Invest 1979; 64:130919. [36] Misciagna G, Centonze S, Leoci C, et al. Diet, physical activity, and gallstonesa population based, case control study in southern Italy. Am J Clin Nutr 1999;69:1206. [37] Tsai CJ, Leitzman MF, Willett WC, et al. Long-term intake of trans-fatty acids and risk of gallstone disease in men. Arch Intern Med 2005;165:10115. [38] Kern F. Effects of dietary cholesterol on cholesterol and bile acid homeostasis in patients with cholesterol gallstones. J Clin Invest 1994;93:118694. [39] Whorwell PJ, Hawkins R, Debury K, et al. Ultrasound survey of gallstones and other hepatobiliary disorders in patients with Crohns disease. Dig Dis Sci 1984;29:9303. [40] Hutchinson R, Tyrrell PN, Kumar D, et al. Pathogenesis of gallstones in Crohns disease: an alternative explanation. Gut 1994;35:947. [41] Lapidus A, Akerlund JE, Einarsson C. Gallbladder bile composition in patients with Crohns disease. World J Gastroenterol 2006;12:704. [42] The Rome group for epidemiology and prevention of cholelithiasis (GREPCP). The epidemiology of gallstone disease in Rome, Italy: part II. Factors associated with the disease. Hepatology 1988;8:90713. [43] Fraquelli M, Pagliarulo M, Colucci A, et al. Gallbladder hypomotility in obesity, diabetes mellitus, and celiac disease. Dig Liver Dis 2003;35:126. [44] Ding X, Gong JP, Lu CY, et al. Relation of abnormal gallbladder arterioles to gallbladder emptying in patients with gallstones and diabetes mellitus. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004;3:2758. [45] Khan MK, Jalil MA, Khan MS. Oral contraceptives in gall stone diseases. Mymensingh Med J 2007;16:405. [46] Gilloteaux J, Karkare S, Don AQ, et al. Cholelithiasis induced in the Syrian hamster: evidence for an intramucinous nucleating process and down regulation of cholesterol 7-alphahydroxylase (CYP7) gene by medroxyprogesterone. Microsc Res Tech 1997;39:5670. [47] Smith JJ, Pomaranc MM, Ivy AC. The inuence of pregnancy and sex hormones on gallbladder motility in the guinea pig. Am J Phys 1941;132:12940. [48] Kern F, Everson GT. Contraceptive steroids increase cholesterol in bile: mechanisms of action. J Lipid Res 1987;28:82839. [49] Montini M, Gianola D, Pagani MD, et al. Cholelithiasis and acromegaly: therapeutic strategies. Clin Endocrinol 1994;40:4016. [50] Arvidsson A, Alvan G, Angelin B, et al. Renal and biliary excretion and effect on the colon microora. J Antimicrob Chemother 1982;10:20715. [51] Lopez AJ, OKeefe P, Morrissey M, et al. Ceftriaxone-induced cholelithiasis. Ann Intern Med 1991;115:7124. [52] Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993;165:4109. [53] Suell MN, Horton TI, DisiIop MK, et al. Outcomes for children with gallbladder abnormalities and sickle cell disease. J Pediatr 2004;145:61721. [54] Guidice EM, Perrotta S, Nobili B, et al. Coinheritance of Gilbert syndrome increases the risk of developing gallstones in patients with hereditary spherocytosis. Blood 1999; 94:225962. [55] Acalovschi M, Badea R, Pascu M. Incidence of gallstones in liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 1991;86:117981. [56] Fevery J, Blanckaert N, Leroy P, et al. Analysis of bilirubins in biological uids by extraction and thin-layer chromatography of the intact tetrapyrroles: application to bile of patients with Gilberts syndrome, hemolysis, or cholelithiasis. Hepatology 1983;3:17783. [57] Wasmuth HE, Keppeler H, Herrmann U, et al. Coinheritance of Gilbert syndrome-associated UGT1A1 mutation increases gallstone risk in cystic brosis. Hepatology 2006;43:73841.
1194
[58] Angelico M, Gandin C, Canuzzi P, et al. Gallstones in cystic brosis: a critical reappraisal. Hepatology 1991;14:76875. [59] Nagase M, Hikasa Y, Soloway RD, et al. Gallstones in Western Japan: factors affecting the prevalence of intrahepatic gallstones. Gastroenterology 1980;78:68490. [60] Sripa B, Kanla P, Sinawat P, et al. Opisthorchiasis-associated biliary stones: light and scanning electron microscopy study. World J Gastroenterol 2004;10:331821. [61] Cahalane MJ, Neubrand MW, Carey MC. Physical-chemical pathogenesis of pigment gallstones. Semin Liver Dis 1988;8:31728.

Litogénesis

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Litogénesis

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

nto descargado de http://www.elsevierinsituciones.com el 29/03/2010.

CL NICAS CLNICAS QUIRRGICAS QUIR RGICAS DE NORTEAMRICA NORTEAM RICA

Litognesis y metabolismo biliar

Composicin del clculo biliar

Metabolismo de la bilis Produccin y composicin de la bilis

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Correlaciones clnicas Otros factores

Cultivo de la bilis Recidiva de los clculos Aspecto radiogrco

Estril Rara Radioopaco

Infectado (Escherichia coli, Bacteroides, Ascaris) Frecuente Radiotransparente 1177

Sntesis de los cidos biliares

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

7 -hidroxicoles-4-en-3-ona Varios pasos H O H H H O H H O O H H H H O O S-CoA H H O S-CoA

H Coloil-CoA: R1=R2-hidroxi Quenodesoxicoloil-CoA: R1=H, R2=hidroxi

O H2N S O O taurina H2N

H Taurocolato: R1=R2=hidroxi Tauroquenodesoxicolato: R1=H, R2=hidroxi

R2 H Glicolato: R1=R2=hidroxi Glicoquenodesoxicolato: R1=H, R2=hidroxi

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Hipomotilidad de la vescula biliar y estasis crecimiento del clculo

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Factores de riesgo para los clculos de colesterol

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Descripcin de los clculos pigmentarios

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Clculos de pigmento negro

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

LITOGNESIS Y METABOLISMO BILIAR

Vous aimerez peut-être aussi