BIOTRANSFORMACIN DE LOS TXICOS

Dra Ana Garca Dpto. Farmacologa y Teraputica UAM (ana.garcia@uam.es)

Toxicocinetica
ABSORCIN ( Oral, inhalacin, piel)

DISTRIBUCIN

ELIMINACIN (Biotransformacin y excrecin)

Eliminacin de toxicos
La concentracin plasmtica de un txico disminuye por dos mecanismos: BIOTRANSFORMACIN EXCRECIN Vida media de un txico (T1/2):
tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un txico se reduzca a la mitad

T1/2

Biotransformacin de txicos
Proceso bioqumico por el cual los txicos se transforman en otras sustancias:

ms ionizadas, ms hidrosolubles ms fcilmente eliminables

Biotransformacin de txicos
La mayora de las reacciones de biotransformacin de txicos tienen lugar en la fraccin microsomal del hgado
Pared intestinal Vena porta transporte al hgado Hgado Metabolitos

Degradacin en el lumen intestinal

Bilis Excrecin de metabolitos y frmaco activo

Vena heptica Transporte de frmaco activo al compartimento central

Otros tejidos como rin, mucosa intestinal, pulmn, placenta.... tambin tienen capacidad metabolizadora

Biotransformacin de frmacos
TOXICO REACCIONES DE FASE I Fase transformadora REACCIONES DE FASE II Fase conjugadora

Polaridad

Metabolitos

Biotransformacin de frmacos
TOXICO
(+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+)
ACUMULACIN

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE II

EXCRECIN

Clasificacin de las reacciones de fase I

Introducen grupos reactivos como -OH (hidroxilo) -COOH (carboxilo) -NH2 (amino) Reacciones de fase I -Oxidacin (oxidacin aliftica, hidroxilacin aromtica, O-desalquilacin...) -Reduccin -Hidrlisis (de esteres, y amidas, de enlaces peptdicos, ...)

Consecuencias del metabolismo de fase I de los txicos

Inactivacin del txico Conversin de un producto inactivo (profrmaco) en otro activo Conversin de un producto activo en otro activo Conversin de un producto activo en un txico

Frmacos que producen metabolitos activos y/o txicos Toxico Metabolito Metabolito Profrmaco activo activo txico
Herona Codeina cido acetilsalicilico Metanol Morfina cido salicilico Formaldehido/ Acido frmico N-acetil benzoquinona Enalaprilato

Paracetamol Enalapril

Citocromo p450 (CYP450)

-Superfamilia de hemoproteinas -Localizadas en el retculo endoplasmico liso de hepatocitos -Ms de 30 familias CYP (CYP1, CYP2 y CYP3) -Polimorfismos genticos

Citocromo p450 (CYP450)

Reacciones de oxidacin (fase I)

No mediadas por el citocromo p450
Alcohol DH Alcohol DH

CH3-CH2OH CH3-COHCH3-COOH
Etanol Acetaldehido Ac. actico

Reacciones de fase II
Transfieren grupos polares endgenos a los grupos reactivos formados tras la fase I Suelen producir metabolitos inactivos Reacciones de fase II -Glucuronidacin (UDP-glucuroniltransferasa) -Acetilacin (Acetiltransferasa) -Conjugacin con sulfato (Sulfotransferasa) -N, O y S-metilacin (Metiltransferasa) -Conjugacin con glutation (Glutationtransferasa)

Reaccin de fase I

OH Reaccin
de fase II

OH glucuronido

Txico liposoluble, que se reabsorbe en rin y no se elimina

Metabolitos ms hidrosolubles y ms fciles de eliminar por rin

Tipos de reacciones metablicas

Factores que modifican el metabolismo de los toxicos

Factores fisiolgicos: Edad, sexo, raza, dieta Factores farmacolgicos (induccin/inhibicin del metabolismo) Factores patolgicos

Factores fisiolgicos
-Especie y raza -Edad: flujo sanguneo heptico Edad funcin renal Toxicidad

Efecto de la edad en la vida media plasmticas de diversos frmacos

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Recien nacido
Digoxina, litio y gentamicina se eliminan en alta proporcin sin metabolizar. Fenitoina y Diacepam se metabolizan en alta proporcin

Vida media (horas)

Digoxina Litio Diacepam Fenitoina Gentamicina

Adulto

Anciano

Factores fisiolgicos
-Especie y raza -Edad: flujo sanguneo heptico Edad funcin renal -Sexo: Mayor efecto en mujeres que en hombres -Dieta: -hiperproteica: metabolismo oxidativo Toxicidad

Induccin/Inhibicin del metabolismo

Factores exgenos que aumenta o disminuyen los niveles de enzimas metabolicas: CYP UDP-Glucoronil transferasa Glutation transferasa

-Frmacos (fenobarbital) -Alimentos (coles de bruselas, repollo, zumo de pomelo) -Txicos (tabaco, benzopirenos)

Induccin del metabolismo

100 Cp Plasma Zoxazolamine (g/ml)

No induction Phenobarbital induction

(Barbiturico)

10

Benzopyrene induction
1 Time (hrs)

(Benzopirenos de la carne a la barbacoa)

Excrecin. Definicin.
Paso de un frmaco, o de sus metabolitos, desde el organismo hacia el exterior a travs de los fluidos biolgicos, principalmente la orina y la bilis. Va renal Va biliar Otras vas, pulmonar, sudoracin, piel, saliva, leche...

Nefrona

LOS MECANISMOS FISIOLGICOS DE FORMACIN DE LA ORINA SON: FILTRACIN REABSORCIN SECRECIN

cantidad filtrada

cantidad reabsorbida

cantidad secretada

cantidad excretada

Para una sustancia determinada

Eliminacin de txicos por va renal.

FILTRACION GLOMERULAR Factores condicionantes
Presin hidrosttica Flujo renal Tamao del poro Unin a protenas plasmticas

Eliminacin de frmacos por va renal.

SECRECION ACTIVA Factores condicionantes
Arteriola eferente Capilares glomerulares Capilares peritubulares

Transporte activo(transportadores para

bases y cidos)
Arteriola aferente

Flujo renal Unin a protenas plasmticas Se localiza en el tbulo contorneado proximal y en el distal

Reabsorcin renal txicos

Activa: aminocidos, glucosa, iones y algn txico Pasiva
Factores condicionantes Caractersticas fsico-qumicas pH de la orina Concentracin del txico en sangre

Eliminacin de frmacos por va biliar

Sistemas de eliminacin por transporte activo
Sustancias de alto peso molecular Aniones orgnicos Cationes orgnicos Sustancias neutras no ionizables

Circulacin enterohepatica.
Higado
2 3

Vena Porta
1

Bilis, conducto biliar

4

Intestino delgado

Eliminacin de frmacos por otras vas

Pulmn (sustancias voltiles) Leche- Difusin pasiva (grado de ionizacin,
del gradiente de concentracin, liposolubilidad y del peso molecular)

Saliva- difusin pasiva

Parmetros de eliminacin
Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo