qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx PINEAL Y MELATONINA cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui Abril de 2010 opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg Samuel lvarez Sariego hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq

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"Las fuerzas naturales que se encuentran dentro de nosotros son las que verdaderamente curan las enfermedades." PLATN

"En cualesquiera casa que entrare lo har en beneficio de los enfermos y me abstendr de todo acto voluntario de perjuicio y corrupcin, as como de la seduccin de hembras o varones, siervos o libres. Aquello que viera o escuchare en relacin con mi prctica profesional o sin relacin con ella no lo divulgar, pues entiendo que todas estas cosas deben ser mantenidas en secreto." JURAMENTO HIPOCRTICO

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NDICE
LA GLNDULA PINEAL Introduccin... Pg. 3

Anatoma de la glndula pineal.. Pg. 5 Histologa de la glndula pineal. El papel de la glndula pineal en el sistema circadiano. MELATONINA: La hormona de la glndula pineal Introduccin... Sntesis de la melatonina Metabolismo de la melatonina... Receptores de la melatonina.. Pg. 9 Pg. 11 Pg. 12 Pg. 13 Pg. 7 Pg. 8

Ritmo circadiano de secrecin de la melatonina Pg. 17 Funciones y usos de la melatonina. Pg. 19 Sincronizador del metabolismo con el ritmo circadiano. Pg. 21 Melatonina y el sueo. Pg. 21

Efectos reguladores sobre la reproduccin.. Pg. 22 Efectos sobre el envejecimiento.. Pg. 23 Actividad antitumoral de la melatonina.. La melatonina como agente inmunomodulador.. La melatonina como antioxidante... Pg. 24 Pg. 24 Pg. 26

Bibliografa. Pg. 27

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INTRODUCCIN:
La primera descripcin de la glndula pineal se atribuye a Herfilo de Alejandra (siglo III a.C) quien la vincul a funciones reguladoras del flujo de pensamiento en el sistema ventricular. Posteriormente, ser Galeno quien en el s. II a.C describa su anatoma y la denominara Konarium (cono de pia), denominacin que ha perdurado hasta nuestros das junto con la de pineal (de pinea, pia en latn). Adems, Galeno observ que la pineal ofreca mayores semejanzas si se le comparaba con las glndulas que si se comparaba con el sistema nervioso. Posteriormente, Andrs Vesalio (1543) aportara una descripcin muy precisa de la glndula en su obra Humani Corporis Fabrica. Ren Descartes la calific en su pstumo De Homine de tercer ojo, no por su papel en el fotoperodo, an por aquel entonces desconocido, sino porque en su concepcin dualista, constitua la sede del alma. Descartes le asign adems una importante funcin fisiolgica incluida en el sistema nervioso, pues se encargaba de la percepcin del entorno. Con este planteamiento se llega hasta el siglo XIX cuando se abord el estudio de la glndula pineal de los mamferos desde mltiples frentes anatmico, histolgico y embriolgico y se demostr su semejanza con la epfisis de otros vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableci que la pineal derivaba filogenticamente de un rgano fotorreceptor con funcin desconocida. El siglo XX comenz arrojando un poco de luz sobre el papel de la glndula pineal en la fisiologa de los mamferos. As Heubner public el caso clnico de tres nias que presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrpica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la

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etapa puberal. Se estableci de este modo la primera relacin entre la glndula pineal y la reproduccin. En 1943, Bargman sugiri que la funcin endocrina de la glndula estaba regulada por la luz a travs del sistema nervioso central. La actual era del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicacin de The Pineal Gland de Julian Kitay y Marck Altschule, que atribuan a la glndula pineal tres propiedades fundamentales: Intervencin en el control de la funcin gonadal. Participacin en la respuesta cromtica drmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores. Vinculacin con la conducta. En este mismo ao Aron Lerner, basndose en estudios realizados en 1917 por McCord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal responsable del aclaramiento de la piel de los anfibios que le condujeron en 1958 al descubrimiento de la melatonina. Por primera vez se dispona de una sustancia pura que reproduca los efectos de los extractos pineales y reverta las secuelas de la pinealectoma. A partir estudios anatmicos y fisiolgicos se constat que la sntesis de melatonina en mamferos estaba controlada por la luz ambiental a travs de una va neural cuya estacin final era las neuronas simpticas del ganglio cervical superior. Por ltimo en 1965, dos hechos contribuyeron a consolidar el concepto de glndula pineal como rgano neuroendocrino activo en mamferos: Hoffman y Reiter demostraron que la oscuridad o fotoperodos cortos induca cambios gonadales en el hmster, que podan ser suprimidos por la pinealectoma. Axelrod y Wurtman acuaron la expresin transductor neuroendocrino para describir la glndula como un rgano que convierte un estmulo neu-

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ral proveniente de la retina y originado por la luz ambiental en una respuesta endocrina, la produccin de melatonina. A mediados de la dcada de 1970 aparecieron los primeros anticuerpos altamente especficos para la melatonina, lo que ha provocado que sta haya sido localizada en rganos, tejidos y clulas muy dispares, lo cual ha puesto de manifiesto la existencia de fuentes extrapineales de melatonina, con la consiguiente redefinicin de la melatonina como una hormona exclusivamente pineal.

ANATOMA DE LA GLNDULA PINEAL.

La glndula pineal, tambin conocida como epfisis cerebral, es una pequea estructura de color marrn rojizo, que en humanos tiene una forma similar a un cono de pia. Incluso en los adultos alcanza un peso mximo de entorno a los 100-150 mg y una longitud de 5 y 10 mm. Es una estructura cerebral impar y media que pertenece al grupo de rganos circunventriculares sin barrera hemato-enceflica, de los cuales la eminencia media es el rgano ms caracterstico. Est ubicada en el borde posterior e inferior del cuerpo calloso, entre ambos tubrculos cuadrigminos superiores y en conexin con el tercer ventrculo a travs de una estructura bilaminar conocida como receso pineal. Este receso pineal tiene una lmina superior (rostral) en continuidad con la comisura habenular y una lmina inferior (caudal) que se contina con la comisura posterior.

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Se halla encapsulada por la piamadre, desde la cual le llegan vasos sanguneos, fibras nerviosas amielnicas y estroma de tejido conjuntivo. La glndula pineal se caracteriza por una gran variabilidad anatmica a travs de la escala zoolgica. En peces, anfibios y reptiles lacrtidos contiene clulas fotorreceptoras semejantes a las retinianas. Por el contrario, la glndula pineal de los mamferos es tpicamente endocrina y carece de fotorreceptores desarrollados. Desde el punto de vista de su origen embriolgico, la glndula pineal deriva de una evaginacin de las clulas ependimales que constituyen la regin dorso-caudal del techo del tercer ventrculo cerebral (diencfalo) que en el hombre es evidente durante el segundo mes de vida intrauterina. El flujo sanguneo de la glndula pineal es el segundo en importancia de todo el organismo, slo ligeramente inferior al renal, lo que constituye una prueba en contra de la naturaleza vestigial con la que ha sido considerada durante varios aos. La inervacin pineal sigue dos disposiciones anatmicas fundamentales. En la mayora de las especies predominan las fibras nerviosas postganglionares, originadas en los ganglios cervicales superiores que llegan a la glndula a travs de los vasos sanguneos o de los nervios coronarios y que terminan en el espacio perivascular, junto a los pinealocitos. Estas terminaciones tienen una distribucin parenquimatosa y perivascular constituyendo la forma ms comn de inervacin en los mamferos. La pineal posee tambin una inervacin de origen central, procedente de la habnula, los ncleos hipotalmicos supratico o paraventricular o desde el rea hipotalmica paraventricular. Se ha descrito adems una escasa inervacin parasimptica, cuyas fibras preganglionares se originan en el ncleo salivar superior y, ms recientemente una inervacin de tipo peptidrgico la cual a travs de terminaciones propias y/o en combinacin con

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terminaciones simpticas y parasimpticas, estara involucrada en el control de la secrecin glandular.

HISTOLOGA DE LA GLNDULA PINEAL.

La glndula pineal se encuentra dividida en lbulos por un tejido conectivo vascular que contiene algunas clulas gliales entre las cuales destacan los astrocitos. Sin embargo, la mayor parte de la glndula se encuentra compuesta por clulas secretoras parenquimatosas conocidas como pinealocitos. La estructura de estos pinealocitos se caracteriza por poseer un ncleo alargado y considerablemente grande, rodeado de un citoplasma granular. Existen motivos sustanciales para suponer que los aspectos bioqumicos y funcionales especficos de la glndula pineal estn vinculados a la presencia de dichas clulas, las cuales constituyen ms del 85% de la masa total de la glndula. El resto de la masa de la glndula est constituido por las clulas gliales, las cuales se distribuyen como elementos de sostn y por terminaciones nerviosas. Los pinealocitos emiten en la mayora de los casos procesos citoplasmticos que terminan en los espacios perivasculares o intercelulares a travs de los cuales pueden alcanzar la cavidad ventricular. A pesar de todo esto, an no est totalmente definido el sitio primario de secrecin pineal.

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Filogenticamente, los pinealocitos de los mamferos proceden de las clulas fotorreceptoras, semejantes a las retinianas, presentes en la epfisis de peces, reptiles y anfibios. En estos ltimos, la luz incide directamente sobre los pinealocitos modulando la actividad de marcapasos intracelulares que sincronizan su ritmo con el ciclo de luz/oscuridad. En el curso de la evolucin, estos pinealocitos fueron perdiendo su carcter sensorial, para convertirse, en los mamferos, en clulas endocrinas tpicas con actividad secretora.

EL PAPEL DE LA GLNDULA PINEAL EN EL SISTEMA CIRCADIANO.

La luz es el principal sincronizador de la mayora de los ritmos circadianos y circanuales (estacionales). La melatonina (principal hormona secretada por la glndula pineal) desempea un importantsimo papel en la traduccin de las seales de los fotoperodos en las aves y otros vertebrados inferiores. La glndula pineal cumple en estas especies animales un papel como oscilador circadiano, pero en ausencia del Ncleo Supraquiasmtico (marcapasos circadiano en el ser humano) no posee autorritmicidad, es decir, necesita de las instrucciones de los ncleos supraquiasmticos para ser capaz de llevar a cabo el ritmo de secrecin de melatonina del cual hablaremos posteriormente. La epfisis cerebral, tambin llamada pineal, es una glndula endocrina maestra, la cual controla a todas las dems glndulas, con lo que modula diversas funciones corporales entre las que destacan la longevidad, las diversas etapas del ciclo de vida, y el ritmo del envejecimiento, el sueno y sus distintas fases, la reparacin y regeneracin celu-

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lar y corporal durante la noche, as como el desarrollo y funcionamiento genital, sexual y reproductor. En otros seres vivos la glndula pineal constituye el papel de marcapasos circadiano (reloj biolgico principal), pero diversos estudios realizados con humanos han demostrado a lo largo de la historia que en ausencia de la glndula pineal (pinealectoma) los ritmos circadianos de secrecin de las principales hormonas humanas seguan una ritmicidad, motivo por el cual, tras varios aos de arduas investigaciones cientficas, se lleg a descubrir el papel de los ncleos supraquiasmticos en las funciones rtmicas circadianas del organismo.

Esquema simplificado del funcionamiento del sistema circadiano humano, considerndose como reloj principal responsable de la ritmicidad humana, los ncleos supraquiasmticos

MELATONINA: UNA HORMONA PINEAL.

En la glndula pineal de los mamferos se ha descrito la presencia de numerosas sustancias de naturaleza peptdica, tales como: vasopresina, arginina, vasotocina, oxitocina, neurofisinas, somatostatina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de gonadotrofinas, pptido intestinal vasoactivo, neuropptido Y, etc. Sin embargo, existen discrepancias sobre el origen pineal o extrapineal de todos estos compuestos. Por el contrario, la sntesis pineal de indolaminas a partir del triptfano s que ha sido estudiada en profundidad y actualmente considerada como la principal

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funcin de la glndula. De las indolaminas sintetizadas por la glndula pineal, la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), producida en funcin del estado ambiental, es posiblemente la principal secrecin de la glndula pineal.

Por su estructura qumica la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) se caracteriza por ser una indolamina amarilla soluble en etanol (al menos 50mg/ml), ligeramente soluble en agua, benceno y menos soluble en ter de petrleo. Su frmula emprica es C13H16N2O2, y su peso molecular 232,28 g/mol.

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SNTESIS DE MELATONINA.
Gracias al enorme esfuerzo de muchos investigadores, tales como Julius Axelrod, David Klein y Richard Wurtman, el patrn de la biosntesis de la melatonina est bastante bien establecido. El precursor de la sntesis de melatonina es el aminocido esencial conocido como L-triptfano que es incorporado a los pinealocitos desde el torrente sanguneo y convertido posteriormente en serotonina a travs de una hidroxilacin y una descarboxilacin. Este proceso de conversin del triptfano en serotonina est mediado por los enzimas Triptfano-5-hidroxilasa y 5-hidroxitriptfano descarboxilasa respectivamente. Las concentraciones de serotonina en la glndula pineal son especialmente elevadas durante el da (fotofase), pero caen posteriormente durante la noche como resultado de la conversin de la serotonina en melatonina. Esta conversin nocturna esta mediada nuevamente por una reaccin enzimtica que se produce en dos pasos. La serotonina es transformada en N-acetil serotonina por el enzima N-acetil transferasa que muestra un considerable aumento de su actividad durante la noche. La N-acetil serotonina es posteriormente metilada por el enzima hidroxindol-0-metil transferasa para producir la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina). La posibilidad de la existencia de una sntesis de melatonina extrapineal fue confirmada aos despus por la descripcin de niveles residuales de meltonina plasmtica tras la pinealectoma y por la identificacin inmunohistoqumica de melatonina en la retina y glndula harderiana.

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Esquema de la sntesis de melatonina en el pinealocito

METABOLISMO DE LA MELATONINA.
La investigacin clnica y experimental orientada a dilucidar la naturaleza y funcin de la glndula pineal ha tropezada a la largo de la historia con el problema de la inexistencia de mtodos especficos para la determinacin de la cantidad de hormonas pineales en el plasma sanguneo. El desarrollo y ampliacin de varios mtodos de radioinmunoanlisis ha abierto una etapa fructfera, de potencialidad an insospechada, en la evaluacin funcional pineal. Por medio de estos mtodos se ha establecido que la glndula pineal almacena y metaboliza una fraccin mnima del total de la melatonina que sintetiza. La melatonina en el plasma circula unida a la albmina, factor que se considera fundamental en la regulacin de su transferencia al lquido cefalorraqudeo. El complejo melatonina-albmina es fcilmente disociable y la presencia de la protena transportadora no modifica la funcin biolgica de la hormona.

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El hgado, junto con el rin, es el principal sitio de inactivacin de la melatonina. La melatonina es hidroxilada a 6-hidroximelatonina, un compuesto carente de actividad biolgica, que luego es conjugado con cido glucornico o sulfrico, forma en la que se excreta por la orina y heces. Del mismo modo se ha observado que el hgado es capaz de descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por accin de una arilacilamidasa especfica. La administracin de derivados fenotiaznicos como la clorpromazina retarda la desaparicin de la circulacin general de la melatonina inyectada exgenamente, probablemente por inhibicin del metabolismo heptico de la hormona. Por otra parte, existen estudios que manifiestan metabolismo de melatonina extraheptico, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que en el caso del hgado.

RECEPTORES DE LA MELATONINA.
La melatonina fue aislada primeramente a partir de la glndula pineal bobina en 1958. Esta hormona regula una ingente variedad de sistemas neuroendocrinos y fisiolgicos. Basndose en la farmacologa y la cintica del compuesto 2-[125]iodomelatonina (un receptor antagonista de elevada afinidad), los receptores de la melatonina, los cuales pueden localizarse en muchos de los tejidos del organismo, se clasifican en funcin de su afinidad por el sustrato en: ML1 (receptores de elevada afinidad) y ML2 (receptores de baja afinidad) cada uno de ellos con constantes de disociacin inferiores a los 200 pM en el primer caso y mayores de 1nM, en el receptor MT2. Estos dos receptores de la

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melatonina forman parte de la superfamilia de los supuestos siete dominios de receptores acoplados de transmembrana de protena G. Los receptores de baja afinidad (MT2) no poseen una distribucin especfica en el cerebro y su papel fisiolgico est an por establecer. Por el contrario, los receptores de elevada afinidad (MT1) han sido estudiados en detalle a travs de las tcnicas de autorradiografa cuantitativa y han sido identificados en una gran variedad de especies vertebradas, incluyendo a los humanos. La afinidad de estos receptores es sensible a la guanina y su activacin provoca la inhibicin de la actividad de la adenilato ciclasa. Aunque la mayor parte de los receptores de alta afinidad de la melatonina se encuentran localizados principalmente en el ncleo cerebral, tambin podremos encontrar algunos de estos receptores en otros lugares del organismo que no estn relacionados con el sistema nervioso central. En los humanos, estos receptores son especialmente abundantes en el ncleo supraquiasmtico y por este motivo se afirma que la influencia de la melatonina en los ritmos circadianos humanos est relacionada directamente con estos receptores. Los receptores de alta afinidad localizados en el rea preptica de la retina, el crtex cerebral y el tlamo sern los encargados de mediar la induccin del sueo por parte de la melatonina en algunas especies mientra que los localizados en la capa plexiforme interna de la retina juegan su principal papel en la fisiologa del rgano de la visin. Los receptores de la melatonina de alta afinidad tambin han sido localizados en la arteria caudal y la arteria cerebral, en la cuales se considera que reside el papel de la funcin cardiovascular y termognica de la melatonina. Sin embargo, la mayor proporcin de receptores no neuronales de melatonina se sitan en la pars tuberalis del la glndula pituitaria.

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A pesar de la ingente cantidad de estudios publicados sobre los receptores de la melatonina de alta afinidad (MT1) an no se ha podido aclarar totalmente el principal papel desempeado por ellos, aunque existen mltiples evidencias que encaminan los estudios hacia varios campos adems de los anteriormente mencionados como son: Regulacin fotoperidica de la secrecin de prolactina, especialmente demostrada en las ovejas. Estudios en ratas han demostrado que la densidad de sitios de unin de la melatonina en el PT, as como de SCN, muestra una relacin inversa con las concentraciones circulantes de melatonina, siendo ms elevada en el da y bajas por la noche. Este ritmo diurno de la densidad de sitios de unin de la melatonina, parece ser abolido inmediatamente despus de pinealectoma, sugiriendo que puede ser conducido por la secrecin diurna del ligando endgeno por s mismo. Adems no est claro si la melatonina puede ejercer efectos significativos en el centro del eje neuroendocrino reproductivo de los seres humanos. De hecho, la expresin de receptores de la melatonina de alta afinidad en tejidos perifricos reproductivos humanos, como las clulas de la granulosa, sugieren que la influencia primaria de la melatonina sobre la funcin reproductiva de seres humanos podra ser ejercida en la periferia y no en las zonas ms centralizadas del aparato reproductor. El doctor David Sudgen del GKT School of Biomedical Sciences de New Hunts House (en Londres) destaca tambin la existencia de un tercer tipo de receptores de melatonina (estudiados en el cerebro de hmsters) conocidos como MT3 que estara implicado en el aumento del volumen del fosfatidilinositol. Describe tambin un antagonista

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de este receptor que sera el Prazosin y recalca que an no se conoce un antagonista selectivo, ni posee por el momento una funcin tisular concreta. Karl Doghramji tambin describe la existencia de estos receptores ML3 en el cerebro, hgado, corazn, pulmn y rin en estudios realizados con animales de experimentacin y les otorga funciones relacionadas con el control de la presin intraocular y la mediacin en los procesos inflamatorios. Podemos por tanto esquematizar las funciones asociadas a cada uno de los tres tipos de receptores en la tabla adjunta: ML 1 ML 2 ML 3

Inhiben la secrecin de prolactina. Vasoconstriccin cerebral y de las arterias perifricas. Regula la expresin del gen per (ritmos circadianos).

Fisiologa retiniana. Vasodilatacin. Liberacin de dopamina en la retina. Mejora de la proliferacin de los esplenocitos.

Regulacin de la presin intraocular Respuestas rias. Aumento de la secrecin de fosfatidilinositol. inflamato-

Los agonistas de los receptores ML2 bloquean la actividad de la melatonina sobre la regulacin de los ritmos biolgicos de sueo-vigilia y reposo-actividad, lo cual hace que la melatonina desempee un importante papel en el grado de afectacin de diferentes frmacos selectivos en estos y otros ritmos circadianos del ser humano.

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RITMO CIRCADIANO DE SECRECIN DE LA MELATONINA.

La caracterstica ms relevante de la secrecin de melatonina pineal es el presentar un patrn circadiano, con niveles bajos durante las horas de luz y niveles elevados durante la fase de oscuridad. Si determinamos peridicamente, a lo largo de un ciclo diario, las concentraciones pineales de melatonina o sus precursores (serotonina y N-acetilserotonina), o la actividad de los enzimas implicados en estas reacciones, observaremos que en todos los casos se observa la existencia de un ritmo dependiente de la alternancia de luz/oscuridad. Un hecho destacable en la fisiologa pineal es precisamente la capacidad de los enzimas implicados en la sntesis de la melatonina para responder rpidamente a cambios de luz ambiental, con actividades altas en oscuridad y bajas o casi nulas durante el da, en todas las especies estudiadas incluyendo al hombre. Esta particularidad tiene un corolario obvio: los ciclos normales de luz/oscuridad generan un ritmo paralelo en la produccin de melatonina; esta hormona proporciona al organismo una seal circulante indicativa de la longitud del fotoperodo. La actividad biosinttica y secretora de la glndula pineal responde primariamene a estmulos lumnicos (regulacin de tipo neural) y secundariamente a estmulos hormonales provenientes de los tejidos perifricos (regulacin de tipo hormonal). En los mamferos, la informacin fotosensorial es captada por los fotorreceptores retinianos y se trasmite a los ncleos supraquiasmticos. Desde estos ncleos, la informacin llega por una va multisinptica, a la columna intermediolateral de la mdula espinal, lugar de origen de las conexiones preganglionares que llegan al ganglio cer-

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vical superior. Finalmente, la informacin llega a la pineal a travs de las fibras postganglionares noradrenrgicas de los ganglios cervicales superiores. La exposicin de un animal de experimentacin a la luz mantiene inhibida la actividad elctrica de las neuronas ganglionares, mientras que la interrupcin del estmulo lumnico produce una inmediata activacin neuronal, con la consecuente liberacin de norepinefrina en las terminaciones de las fibras sinpticas postganglionares. La norepinefrina acta sobre los receptores beta1 adrenrgicos en la membrana del pinealocito, desencadenando una serie de procesos metablicos: aumento del potencial de membrana, incremento de la actividad de la adenilato ciclasa, aumento en la sntesis de RNA y protenas y activacin de enzimas involucrados en la sntesis de melatonina. Por otra parte, se ha descrito tambin la presencia de receptores alfa1 postsinpticos que potencian el efecto anterior al tiempo que los diferentes datos morfolgicos y electrofisiolgicos avalan la existencia de una inervacin pineal central que contribuye al control secretorio de la glndula. Tambin existen evidencias cientficas que avalan la existencia de un control paracrino de la actividad pineal. Un claro ejemplo de esto es el sistema GABA pineal, cuyas principales caractersticas son: Es sintetizado por una subpoblacin de pinealocitos. Es liberado por en respuesta a estmulos fisiolgicos que llegan a la glndula pineal. Los receptores para GABA tipo A y B, caracterizados farmacolgicamente, producen inhibicin de la liberacin de la melatonina inducida por norepinefrina (efecto postsinptico) y de la liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas (efecto presinptico).

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FUNCIONES Y USOS DE LA MELATONINA.

Sabemos que la melatonina es un compuesto pleiotrpico con importantes propiedades cronobiticas. En efecto, se ha observado su capacidad para resincronizar el ritmo circadiano de diferentes situaciones, desde los ritmos circadianos en curso libre (sin control ambiental), hasta su utilizacin en el tratamiento de los trastornos circadianos producidos por los vuelos trasmeridianos y los trabajos a turnos. Adems, esta capacidad de la melatonina para intervenir en la regulacin de los ritmos biolgicos parece ser la responsable de la regulacin que ejerce sobre los ciclos de sueo vigilia. Se conoce tambin la relacin que guarda la melatonina con la maduracin sexual de los humanos y acta como marcador endocrino estacional para la reproduccin de muchas especies estacionales. Posee adems capacidad antioxidante (constituye un importante neutralizador de la accin de los radicales libres) y una importante capacidad oncosttica, puesta de manifiesto en distintos modelos tumorales in vivo e in vitro, sobre todo en aquellos dependientes de la accin hormonal. En cuanto a su accin como inmunomodulador, ejerce mltiples acciones sobre la morfologa y funcionalidad de los rganos primarios y secundarios del sistema inmunitario. Por ltimo repercute tambin en la longevidad y en la calidad de vida a travs de las diferentes funciones explicadas con anterioridad.

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En la tabla adjunta, trataremos de establecer brevemente algunos de los estudios realizados con tratamiento de la melatonina, considerando en ellos el nivel de evidencia segn los parmetros de la medicina basada en la evidencia: ESTUDIO Desfase horario (jet lag) Sndrome de la fase retardada del sueo Alteraciones del sueo en nios con trastornos neuro-psiquitricos Insomnio en los ancianos Mejora del sueo en individuos saludables Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sueo) Antioxidante (captacin de radicales libres) Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad Tratamiento contra el cncer Reordenamiento del ritmo circadiano (en personas ciegas) Efectos secundarios de la quimioterapia Glaucoma Prevencin de dolores de cabeza Enfermedad de Parkinson Alta presin sangunea (hipertensin) VIH / SIDA Sndrome de intestino irritable Referencia para los grados: A: Slida evidencia cientfica para este uso; B: Buena evidencia cientfica para este uso; C: Dudosa evidencia cientfica para este uso; D: Aceptable evidencia cientfica contra este uso; F: Slida evidencia cientfica contra este uso. GRADO DE EVIDENCIA A B B B B C C C C C C C C C C C C

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Tras el breve resumen expuesto sobre la evidencia cientfica de los diferentes usos de la melatonina, trataremos de profundizar un poco ms en algunos de ellos: EFECTO SINCRONIZADOR DEL METABOLISMO CON EL RITMO CIRCADIANO Como ya es conocido, tanto los humanos como la mayora de los animales poseen un ritmo circadiano en la mayora de sus procesos bioqumicos, fisiolgicos y de comportamiento, tal y como reflejan la produccin de hormonas como la melatonina o la propia hormona del crecimiento., en la temperatura corporal, en el nivel de alerta y en el tiempo de reaccin, produccin de acilglicridos o el ciclo sueo vigilia. En mamferos, el control del ritmo circadiano es llevado a cabo por el reloj endgeno principal, los ncleos supraquiasmticos, que estn sincronizados con el ambiente a travs de los impulsos lumnicos recibidos (a travs de los receptores retinianos) y que extienden su sincronizacin al resto del organismo mediante la sntesis rtmica de melatonina. La melatonina a su vez es capaz de actuar sobre los propios ncleos supraquiasmticos favoreciendo su resincronizacin y constituyendo una especie de control del correcto funcionamiento del sistema. De este modo, se ha demostrado que la administracin de melatonina a las ltimas horas del da produce un avance de fase en el ciclo circadiano y que su administracin al final de la noche promueve un retraso de fase.

LA MELATONINA Y EL SUEO Desde que Lerner describi la somnolencia de los pacientes a los que administraba melatonina, cuyos efectos sobre el vitligo estudiaba, y habida cuenta de la clara

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correlacin temporal existente entre la fase secretora de la melatonina y el ciclo del sueo, la influencia en ste de la melatonina se ha investigado ampliamente. En lneas generales, se ha observado que la administracin de melatonina mejora la predisposicin al sueo y su consolidacin. Adems, se ha observado tambin, su capacidad para resincronizar el ciclo de sueo-vigilia en pacientes con el sndrome de fase del sueo retrasada y en ciegos. La melatonina tambin disminuye la latencia y aumenta la eficacia en trastornos primarios del sueo y en insomnio asociado a ciertas patologas. Aunque el principal mecanismo de accin, por el cual la melatonina ejerce estos efectos parece ser su capacidad cronobitica sobre el Ncleo Supraquiasmtico, tambin se ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares.

EFECTOS REGULADORES SOBRE LA REPRODUCCIN Con el fin de adaptarse a los ciclos anuales, los animales que muestran ritmos estacionales presentan diversas oscilaciones en su comportamiento reproductor y alimentario, aspecto de la piel, peso, migracin o predisposicin a la hibernacin, dependiendo de la especie de que se trate. Se ha observado que los animales pinealectomizados no demuestran cambios estacionales en su estado reproductor y pierden sus sincronizaciones con el ciclo anual. Tras la administracin de melatonina exgena, se recuperan. Los efectos de la melatonina sobre el proceso reproductivo estacional forman parte de la sincronizacin que la hormona ejerce sobre las diferentes funciones biolgicas. La melatonina tambin interviene en la maduracin sexual de los humanos: el desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina

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plasmtica. Una disfuncin pineal puede adelantar la pubertad, mientra que una hiperproduccin de melatonina puede retrasarla. Aunque la reproduccin en la especie humana no se caracteriza por fuertes patrones estacionales, se ha comprobado una enorme tendencia hacia la distribucin estacional de las concepciones. En latitudes septentrionales, con dos horas extra de secrecin de melatonina en invierno, aparecen descensos invernales en la concentracin de esteroides y en el nmero de embarazos.

EFECTOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO La sntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En los humanos, su produccin rtmica empieza a los tres o cuatro meses de edad. A partir de este momento comienza a aumentar su secrecin de forma espectacular hasta alcanzar su cnit entre los 8 y 10 aos. Luego, coincidiendo con los cambios puberales, la produccin disminuye con bastante brusquedad. En el individuo adulto, la concentracin nocturna de melatonina va descendiendo paulatinamente hasta la vejez, de forma que por encima de los setenta aos de edad los niveles de la hormona no superan el 10% con respecto a la tasa de secrecin en la etapa puberal. De todo esto se infiere que la melatonina podra tener que ver, como causa o como efecto, en el envejecimiento. Esta cuestin comenz a estudiarse hace ya unos pocos aos al observar que la administracin de melatonina a roedores adultos prolongaba su longevidad entre un 10% y un 15%. La pinealectoma la acortaba en una cuanta ms o menos similar.

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Aunque no existen suficientes datos que nos permitan afirmar que la melatonina es un agente antienvejecimiento, muchas de sus acciones sobre diversos procesos biolgicos repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento.

ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA MELATONINA Uno de los efectos que le confieren un potencial teraputico a la melatonina es su capacidad oncosttica; suspende el crecimiento del tumor. Desde que en 1969 se descubriera en un modelo animal de cncer de mama, esa propiedad se ha ratificado en diversos tumores, espontneos o inducidos, de rata, ratn y hmster. En humanos, la administracin de melatonina reduce el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia del paciente, sobre todo en cnceres dependientes de hormonas reproductoras como son el cncer de mama o de ovario. Se comporta adems como un importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioteraputicos. In Vitro, en estudios realizados en la lnea celular MCF-7, derivada de los carcinomas de mama, se ha puesto de relieve el efecto antiproliferativo y potenciador de diversos agentes quimioteraputicos, citotxicos y citostticos. Los efectos antiproliferativos de la melatonina se han demostrado tambin en diversas lneas celulares de mama, ovario, coriocarcinoma, prstata, colon, melanoma, neuroblastoma y otros. La propia secrecin natural de la hormona constituye una seal oncosttica, ya que tras la pinealectoma se ha observado una aceleracin en el crecimiento tumoral, contrarrestada con la administracin de melatonina exgena.

EFECTO INMUNOMODULADOR Desde los inicios del siglo XX se sospechaba la relacin de la glndula pineal con el sistema inmunitario, en razn del efecto trfico de la pineal sobre el timo. Se su-

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pona la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar hasta mediados de los ochenta para obtener resultados que avalaran una funcin inmunoestimuladora de la melatonina. Uno de los primeros experimentos que respaldaban esta teora consisti en la inoculacin en ratones del virus de la encefalopata del mono verde africano. Este virus produce una encefalopata, relativamente benigna, que, en condiciones de estrs, cuando el sistema inmune se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortalidad. En este modelo, la administracin de melatonina contrarresta los efectos inmunodepresores del estrs, con la reduccin consiguiente de la morbilidad. En los ltimos aos, se ha venido corroborando la interrelacin entre los sistemas neuroendocrino e inmunitario. La glndula pineal, y su hormona, se integran en esa red. Se ha comprobado en efecto, la correlacin entre la glndula pineal y el sistema inmunitario a travs de dos vas: por un lado, mediante modelos animales pinealectomizados, en los cuales se ha observado un descenso del peso del timo, bazo y ndulos linfticos y una disminucin de la respuesta inmune; por otro, mediante la observacin de la sincronizacin entre la ritmicidad en la sntesis de melatonina y la funcin inmunitaria. Ha quedado as mismo demostrada la capacidad inmunomoduladora de la administracin de melatonina, en modelos in vivo e in vitro. La hormona, capaz de modular la respuesta inmune innata y adaptativa, promueve un aumento del peso de los rganos inmunitarios y estimula su funcin a travs de la activacin de la proliferacin celular y de mediadores inmunolgicos en timo, bazo y mdula sea. Adems, estimula la activacin de los macrfagos, neutrfilos y clulas NK y modula la produccin de citoquinas. Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el incremento de linfocitos B y T; regula tanto la respuesta humoral como la celular por medio de la modulacin de mediadores, como la 5-lipoxigenasa o la IL-2.

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LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE Segn parece, la degeneracin anatmica y funcional asociada al envejecimiento procede del dao producido por los radicales libres, en particular los radicales del oxgeno. Los radicales libres inactivan enzimas, daan el DNA e inician una serie de reacciones en cadena que conducen a la peroxidacin (degradacin) de los lpidos de las membranas celulares. No es de extraar que exista un sistema biolgico de defensa. De entre los principales componentes de ste sistema destacan los antioxidantes, como el glutatin (un agente reductor) y las vitaminas E y C, y las enzimas detoxificantes, entre ellas la superxido dismutasa, la catalasa y la glutatin peroxidada. Los trabajos de Russel J. Reiter, de la Universidad de Texas en San Antonio y otros, han demostrado que la melatonina se comporta como un potente antioxidante. En particular neutraliza el radical hidroxilo (OH-) con una efectividad que multiplica por 5 y por 14 la del glutatin y la del manitol, respectivamente. Adems, la melatonina se ha mostrado efectiva en la neutralizacin del perxido de hidrogeno, el singlete de oxgeno, el anin peroxinitrito, el radical peroxilo y el HClO. Por otra parte, la melatonina protege del dao oxidativo por va indirecta, a travs de: La activacin de los enzimas antioxidantes como el glutatin peroxidasa, el glutatin reductasa, glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, catalasa y superxido dismutasa. La potencialidad del efecto de otros antioxidantes, como el glutatin y las vitaminas E y C; y el aumento de la eficacia de la cadena respiratoria, descrito por el grupo de Daro Acua-Castroviejo, de la Universidad de Granada.

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BIBLIOGRAFA
MONOGRAFAS: P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: Neuroendocrinology in Physiology and Medicine 1 Ed, New Yersey, Human Press Inc, ao 2000. L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRESGUERRES: O. Schiaffini: Neuroendocrinologa, Aspectos Bsicos y Clnicos 1 Ed, Barcelona, Salvat editores, ao 1985 JUAN ANTONIO MADRID Y NGELES ROL DE LAMA: Cronobiologa Bsica y Clnica 1 Ed, Londres, Editec Red, ao 2000. DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORD CATAL Y EMILIO J. SNCHEZ-BARCEL: Introduccin a la cronobiologa. Fisiologa de los ritmos biolgicos, 4 Ed, Santander, Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cantabria, ao 1994.

ARTICULOS: A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J. WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: On the role of melatonin in Skin Physiology and Pathology, Endocrine, 2005, Vol. 27 (2**), pp. 137 - 148. FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: Melatonin in Humans, N Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 195. KARL DOGHRAMJI, M.D: Melatonin and its Receptors: a New Class of Sleep-Promoting Agents, J Clin Sleep Med, 2007, Vol. 3 (5**), pp. s17 s23. JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PATRICIA J. LARDONE: La melatonina, Sci. Am. (Inestigacin y Ciencia), 2007, octubre, pp.30 38. PUI-KAI LE, GUO-HUA CHU, MEGAN L. GILLEN, TEJAL PAREKH AND PAULA A. WITT-ENDERBY: The Develope-

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ment of a Charged Melatonin Receptorligand, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, Vol. 7 (18**), pp. 2409 2414. ROBERT L. SACK, ALFRED J. LEWY, KEITH PARROT, CLIFFORD M. SINGER, ANGELA J.McARTHUR, MARY L. BLOOD et all: Metlatonin Analogs and Circadian Sleep Disorders, Eur J Med Chem, 1995, Vol. 30, pp. S661 S669. JAMES E. JAN, ROGER D. FREEMAN, DIANE K. FAST: Melatonin Treatment of Sleep-Wake Cycle Disorders in Children and Adolescents, Dev Med Child Neurol, 1999, Vol. 41, pp. 491 500. MARLENA JUSZCZAK, LUCIANO DEBELJUK, ANDRZEJ BARTAKE AND BOZENA STEMPNIAK, Melatonin Inhibits Oxytocin and Vasopressin Release from the Neurointermediate Lobe of the Hamster Pituitary, Neuroendocrinology, 1995, vol.6 (18**), pp 2453-2456. RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: Melatonin: a Novel Protective Agent against Oxidative Injury of the Ischemic/reperfused Heart, Cardiovasc Res, 2003, Vol. 58, pp.10-19. BRUNO CLAUSTRANT, JOCELYNE BRUN, MARTINE GEOFFRIAU AND GUY CHAZOT: Melatonin: from the Hormone to the Drug, Restor. Neurol. Neurosci., 1998, Vol. 12, pp. 151 157.

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