v5 26 Junio2013

ESCLEROSIS MLTI L E
Imagen por susceptibilidad magntica por RM en la esclerosis mltiple

lex Rovira
Unidad de Resonancia Magntica (IDI). Servicio de Radiologa. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona.
REVISTA ESPAOLA DE
Volumen V - N 26 - Junio de 2013
Evidencias existentes acerca de la posible implicacin de los virus en la esclerosis mltiple

Roberto lvarez-Lafuente
Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Instituto de Investigacin Sanitaria del Hospital Clnico San Carlos (IdISSC), Madrid.
Albert Gombault
Eduardo Gutirrez-Rivas
Jubilado de: Unidad Neuromuscular. Servicio de Neurologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
Novedades bibliogrficas
Ana M Alonso Torres
Unidad de Neuroinmunologa. Instituto de Neurociencias Clnicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga.
EDITA:
REVISTA ESPAOLA DE
ESCLEROSIS M LT I L E S T A F F
Director Instituto Neurociencias Clnicas Jefe de Servicio de Neurologa Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga
scar Fernndez Fernndez
Director:
Comit de redaccin: Secretaria de redaccin: Celia Oreja Guevara

A. Alonso Torres R. Bustamante Toledo V. Fernndez Snchez M. Guerrero Fernndez A. Len Martn L. Leyva Fernndez G. Luque Fernndez J. A. Tamayo Toledo F. Romero Crespo A. L. Muoz Becerra
Comit asesor:
Jose Carlos lvarez Cermeo Txomin Arbizu Urdain Rafael Arroyo Gonzlez Marina Bujanda Francisco Coret Ferrer J. A. Garca-Merino Miguel ngel Hernndez Prez Carlos Hernndez Lahoz Guillermo Izquierdo Ayuso
Madrid Barcelona Madrid Navarra Valencia Madrid Sta. Cruz de Tenerife Oviedo Sevilla
Xavier Montalbn Gairin Fco. Javier Olascoaga Urtaza Jose Mara Prieto Gonzlez Alfredo Rodrguez Antigedad Albert Saiz Hinarejos Alberto Tun lvarez Clara de Andrs de Frutos Purificacin de Castro Lorenzo Jordi Matas-Guiu Gua
Barcelona San Sebastin Santiago de Compostela Basurto (Vizcaya) Barcelona Oviedo Madrid Pamplona Madrid
EDITA:
C/ Concha Espina, 8 - 1 Dcha. 28036 Madrid Telfono: 91 411 00 32 Fax: 91 411 01 46 E-mail: informacion@lineadecomunicacion.com Depsito Legal: M-24807-2006
Comit cientfico:
Yolanda Aladro Benito Carmen Arnal Garca Jose Ramn Ara Callizo Joaqun Argente Alcal Manuel Arias Gmez Julin Benito Wadih Bowakin Dib Lus Brieva Ruz Inma Bonaventura Ibars Carmen Durn Herrera Joaqun Escudero Torrella Ricardo Fernndez Bolaos Dionisio Fernndez Ura Jess Foronda Benoga Pedro Garca Ruz-Espiga Juan Carlos Garca-Manco Mara Pilar Grans Ibez Pedro Guardado Santeras
ISSN: 1885-7590
Getafe (Madrid) Granada Zaragoza Cdiz S. de Compostela Mstoles (Madrid) Valladolid Lleida Tarrasa (Barcelona) Badajoz Valencia Sevilla Asturias Jan Madrid Bilbao Lrida Almera
Miguel Guerrero Fernndez Jose M Gutirrez Garca Cristina iguez Martnez Francisco Lacruz Jos Meca Lallana Celia Oreja Guevara ngel Prez Sempere Cristina Ramo Tello Jordi Ro Izquierdo Elena Rodrguez Garca Jess Romero Lpez Jaume Roquer Gonzlez Fernando Snchez Lpez Mar Tintor Subirana Antonio Ucls Antonio Yusta Izquierdo Juan Jos Zarranz Imirizaldu
Granada Valladolid Zaragoza Navarra Murcia Madrid Alicante Badalona Barcelona Madrid Vigo Barcelona Crdoba Barcelona Sevilla Guadalajara Bilbao
2013
Sumario
REVISTA ESPAOLA DE
ESCLEROSIS
13
M LT I L E
Volumen V - N 26 - Junio de 2013
lex Rovira


15
Albert Gombault
28
Novedades bibliogrficas
Ana M Alonso Torres
33
37
Agenda de congresos
REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
N 26 - Junio de 2013
Revisin
Correspondencia: lex Rovira Unidad de Resonancia Magntica (IDI) Servicio de Radiologa Hospital Universitari Vall dHebron Universidad Autnoma de Barcelona Passeig Vall dHebron, 119-129 08035 Barcelona E-mail: alex.rovira@idi-cat.org

lex Rovira
RESUMEN. La imagen de susceptibilidad magntica (SWI) es una tcnica relativamente reciente de RM que basa su contraste tisular en las diferencias en las propiedades magnticas existentes en los tejidos biolgicos. En este artculo se revisan los resultados de la utilizacin de las secuencias SWI en pacientes con esclerosis mltiple, donde esta tcnica ha abierto nuevas posibilidades en el anlisis del componente neurodegenerativo de la enfermedad. Palabras clave: esclerosis mltiple, resonancia magntica, imagen por susceptibilidad magntica. ABSTRACT. Susceptibility weighted imaging (SWI) is a relatively novel MR imaging technique, based on the differences in the magnetic properties existing in biological tissues. This article reviews the results of the use of SWI sequences in multiple sclerosis, where this technique has opened new possibilities for assessing the neurodegenerative component of the disease. Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance, susceptibility weighted imaging.
a imagen por susceptibilidad magntica (SWI) es una tcnica de RM, diseada por Haacke en 20041, que obtiene contraste de forma diferente al de las secuencias clsicas, en las que ste se obtiene a partir de diferencias en los tiempos de relajacin longitudinal (T1) o transversal (T2). La SWI obtiene el contraste a partir de las diferencias en la susceptibilidad magntica (SM) de determinados elementos o compuestos contenidos en los tejidos orgnicos2, los cuales inducen variaciones en la fase de la magnetizacin transversal. Estas variaciones no dependen de las caractersticas en la relajacin intrnseca de los tejidos, sino de las variaciones locales de la frecuencia de precesin de los ncleos de hidrgeno, y se escalan con la potencia del campo magntico3. Los cuerpos materiales contienen cargas elctricas en continuo movimiento (por ejemplo: electrones girando en sus rbitas). En consecuencia, cuando estn sometidos a un campo magntico, poseen propiedades magnticas y, por tanto, comportamientos que dependen bsicamente de su composicin electrnica. Estos comportamientos se cuantifican mediante la SM, que es una medida de la tendencia a magnetizarse de un material cuando se coloca bajo el efecto de un campo magntico externo. Los materiales se pueden clasificar segn el valor de su SM en dos grupos principales: los paramagnticos y los diamagnticos4. Los cuerpos con valores de SM < 0 se llaman diamagnticos y se conocen en general como no magnticos. En su interior el campo magntico tiende a ser menor que el del campo magntico externo al que est sometido. Los tejidos biolgicos son ge-
neralmente diamagnticos, si bien poseen distintos valores de SM. Esto origina que en las interfases entre tejidos biolgicos con diferente SM se originen variaciones locales del valor del campo magntico conocidos como gradientes de susceptibilidad, que causan artefactos que distorsionan las imgenes obtenidas. Los elementos o compuestos con valores de SM > 0 se llaman paramagnticos e inducen incrementos locales del campo magntico. Los elementos de la tabla peridica clasificados en el grupo de las tierras raras, como el Gadolinio o el Dysprosium, se encuentran entre las sustancias de mayor paramagnetismo por poseer mltiples electrones no apareados. Este elevado paramagnetismo influye en la relajacin de los ncleos de 1H que se encuentran en su cercana, por lo que pueden ser utilizados como medios externos de contraste en RM. Dentro de las sustancias paramagnticas se encuentran las ferromagnticas (hierro), que se caracterizan por tener un valor de SM muy elevado, y que entran en sincrona cuando se someten al efecto de un campo magntico externo.
Caractersticas de las secuencias SWI

Las secuencias de SWI se obtienen combinando la informacin proveniente tanto de las imgenes de magnitud como de fase, maximizando estas ltimas las diferencias en el valor de SM de los vxeles contenidos en la imagen. De esta forma, sustancias con propiedades paramagnticas por su contenido en hierro, como la deoxihemoglobina, la hemosiderina
Revisin
13
Figura 1 Imgenes obtenidas con la secuencia de susceptibilidad magntica (SWI). De forma estandarizada se obtienen cuatro tipos de imgenes: magnitud, fase, SWI, y venogrfica. Esta ltima se obtiene a partir de una proyeccin de mnima intensidad de las imgenes SWI que permite visualizar la conectividad de las estructuras venosas.
y la ferritina, y que se caracterizan por tener valores de SM >0, producen un desplazamiento positivo en las imgenes de fase, lo que permite diferenciarlas de sustancias con propiedades diamagnticas o no magnticas5. Las imgenes de SWI se obtienen a partir de secuencias en eco de gradiente tridimensionales de alta resolucin ponderadas en T2* con compensacin de flujo en los tres ejes del espacio y con tiempos de eco relativamente largos cuyo valor depender del campo magntico utilizado (40 ms en campos de 1.5T; 25 ms en campos de 3T)3, 6. A diferencia de una secuencia convencional ponderada en T2* (que tambin potencia las diferencias en SM al no corregir las incoherencias en la relajacin transversal), las secuencias de SWI utilizan la informacin de la mscara de contraste de fases, que tras ser filtrada para eliminar artefactos de fase no deseados como son los secundarios a las interfases entre tejidos biolgicos con diferente SM (interfases entre tejido seo y cerebral) y las imperfecciones en la homogeneidad del campo magntico, se multiplica a la mscara de magnitud con el objeto de magnificar los efectos de SM. Ello permite incrementar la conspicuidad de las venas cerebrales (elevada concentracin en deoxihemoglobina) y de tejidos con presencia de hierro, tanto de origen hemtico como no hemtico, que aparecen hipointensos en las imgenes de SWI. Debido a que la escala utilizada en las imgenes SWI es arbitraria, esta tcnica no puede considerarse un autntico mtodo para cuantificar la concentracin tisular de hierro. Sin embargo, recientemente se han desarrollado tcnicas que permiten realizar anlisis cuantitativos de las imgenes SWI (QSM, quantitative susceptibility mapping) que si bien tiene una cierta complejidad en su obtencin, han demostrado una gran sensibilidad en la deteccin de hierro tisular3, 7. Con frecuencia a las imgenes de SWI se les aplica un programa de reconstruccin que crea proyecciones de mnima intensidad (mIP) que facilita
la visualizacin de la conectividad de las estructuras venosas (venografa por RM). De esta forma, un estudio completo de SWI incluye las imgenes de magnitud, las imgenes de fase filtradas, las imgenes propiamente de SWI y la reconstruccin mIP o imgenes venogrficas (Figura 1). La mayor sensibilidad de las secuencias SWI en comparacin con las secuencias en eco de gradiente ponderadas en T2* (habitualmente utilizadas para identificar calcificaciones o hemorragias) se fundamenta en la informacin obtenidas con las imgenes de fase. Estas imgenes, y la informacin que de ellas se deriva, suelen ser ignoradas en los estudios clnicos de RM, con excepcin de determinadas secuencias angiogrficas (angiografa por contraste de fases) o que analizan la dinmica del lquido cefalorraqudeo, en las que permiten obtener informacin sobre la direccionalidad de tejidos con movimiento macroscpico (sangre circulante, lquido cefalorraqudeo) gracias a los cambios en la fase de los protones inducidos por el mismo (Figura 2). Con el desarrollo en los ltimos aos de tcnicas de adquisicin en paralelo, y la utilizacin de equipos de 3T, es posible en la actualidad obtener secuencias SWI con tiempos de adquisicin aceptables (4-5 minutos), de alta resolucin y con cobertura cerebral completa8. Ello ha facilitado la implementacin de esta secuencia en estudios experimentales y clnicos de RM en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central, como son los traumatismos cerebrales, las enfermedades cerebrovasculares, los procesos tumorales y las enfermedades neurodegenerativas9. En la esclerosis mltiple las secuencias SWI se han utilizado para analizar por un lado la presencia de depsitos de hierro, tanto en la sustancia gris subcortical como en las lesiones visibles en secuencias T2, y por otro la visibilidad o grosor de las venas medulares de los hemisferios cerebrales y su relacin topogrfica con las lesiones desmielinizantes focales.
lex Rovira
Visibilidad de las venas cerebrales

Las lesiones de EM visibles en las secuencias ponderadas en T2 muestran una clara tendencia a localizarse en la sustancia blanca periventricular de los hemisferios cerebrales, donde es frecuente que exista al menos una lesin de morfologa ovoidea con su eje mayor perpendicular al eje antero-posterior de los hemisferios cerebrales10. Esta caracterstica morfo-topogrfica se explica por la predisposicin de las placas desmielinizantes a situarse alrededor de las vnulas, que en la sustancia blanca que rodea los ventrculos laterales tienen un trayecto perpendicular a las paredes ependimarias. Esta morfologa ovoidea es un reflejo radiolgico de los llamados dedos de Dawson, hallazgo histopatolgico descrito por este autor y que indica la localizacin de las placas desmielinizantes rodeando estructuras venulares11. Tan et al.12, utilizando una secuencia venogrfica de alta resolucin en un equipo de 1,5T, similar a la secuencia SWI, identificaron la distribucin perivenular de las lesiones desmielinizantes, confirmando que su topografa y morfologa viene determinada, al menos en algunas lesiones, por la localizacin y orientacin de las vnulas. As, en este estudio pudieron observar cmo en el 45% de las lesiones desmielinizantes visibles en las secuencias T2, exista una vena que las atravesaba centralmente. Sin embargo, este concepto se ha discutido en base a la heterogeneidad que estudios histopatolgicos han mostrado en la presencia de estructuras venulares en el centro de las lesiones desmielinizantes13. Sin embargo, estudios posteriores de RM que utilizaron equipos de muy alto campo (3-7T) no solo confirmaron los hallazgos iniciales de Tan et al., sino que demostraron que la presencia de venas centrales en placas de EM es un hallazgo prcticamente constante en las lesiones desmielinizantes de localizacin periventricular14-17, mientras que este hallazgo es muy infrecuente en lesiones focales de sustancia blanca no relacionadas con la EM, confirindole a este hallazgo valor diagnstico (Figura 3). Adems de la identificacin de venas en el centro de lesiones periventriculares, diferentes estudios han analizado, mediante la utilizacin de secuencias SWI, la visibilidad de las venas medulares de los hemisferios cerebrales en pacientes con EM. As, Ge et al., en un estudio preliminar, utilizando secuencias SWI en un equipo 3T, describieron una disminucin en la visibilidad de las venas medulares de los hemisferios cerebrales en pacientes con EM remitenterecurrente que se correlacionaba de forma negativa con el volumen lesional en T218. Posteriormente se ha descrito este mismo hallazgo, utilizando una tcnica similar, pero en pacientes con un sndrome neu-
Figura 2 Angiografa obtenida con secuencias T1 tras administracin de contraste (izquierda) y con tcnica de contraste de fases (derecha) del sistema vertebrobasilar (plano coronal) en un paciente con un sndrome de robo de la arteria subclavia izquierda. La angiografa con contraste muestra la oclusin proximal de la arteria subclavia izquierda (flecha), pero nicamente la angiografa con contraste de fase objetiva la inversin del flujo de la arteria vertebral izquierda, que se muestra hipointensa (de forma arbitraria el flujo ascendente se codifica en blanco y el descendente en negro).
Figura 3 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis mltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra una tpica lesin ovoidea de localizacin periventricular. La imagen de susceptibilidad magntica (derecha) identifica claramente una vnula en el centro de la lesin (flecha).
Revisin
rolgico aislado que presentaban lesiones desmielinizantes cerebrales19 (Figura 4). Finalmente Sinnecker et al.17, utilizando un equipo de 7T, mostraron este mismo hallazgo en formas iniciales de EM. Diferentes hiptesis intentan explicar este hallazgo. La teora inicialmente contemplada es que esta disminucin se produce como consecuencia de una disminucin de la concentracin venular de deoxihemoglobina atribuible a una disminucin en la fraccin de extraccin de oxgeno en el contexto de un proceso hipometablico difuso. Ello causara una disminucin del efecto de SM y, por tanto, una menor hiposeal de las venas que conlleva su menor visibilidad. Este efecto, denominado efecto BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) es la base de los estudios de RM funcional, en los que, ante la activacin de un rea cortical, se produce un aumento en la concentracin relativa de oxihemoglobina en las vnulas postcapilares y, por tanto, una reduccin del efecto paramagntico (inducido por la deoxihemoglobina) con el consiguiente aumento de la seal de resonancia en las reas corticales activadas20, 21. Este proceso hipometablico difuso, que podra ser consecuencia de una disfuncin astrocitaria, se ve apoyado por estudios que, utilizando tomografa por emisin de positrones (PET), mostraron una reduccin global en el metabolismo de la glucosa en pacientes con EM, que se correlacionaba con el volumen lesional en T2 y con el grado de disfuncin cognitiva22-24. Adems de estas consideraciones metablicas, tambin se ha sugerido como causa de esta disminucin en la visibilidad de estructuras venosas la existencia de alteraciones hemodinmicas y vasculares. As, en pacientes con formas crnicas de EM se ha descrito una disminucin del flujo y volumen sanguneos cerebrales que produce alteraciones en la microcirculacin25. Esta hipoperfusin difusa, que podra ser secundaria a una lesin vascular primaria, tambin podra explicarse por la existencia de una disfuncin astrocitaria difusa atribuible a una liberacin de potasio en el espacio perivascular que causara una menor vasodilatacin, o por dao mitocondrial secundario a la existencia de mediadores inflamatorios txicos26, 27. Adems, el propio proceso neuroinflamatorio puede contribuir de forma directa en la disminucin de la densidad venosa en base a estudios histopatolgicos que describen dao de las estructuras venosas28-30. Este dao incluye la existencia de infiltrados perivasculares, depsitos de material fibrinoide y de hemosiderina, e incremento de colgeno, que produciran un engrosamiento de las paredes de los vasos afectos y una reduccin en su calibre. Una hiptesis muy controvertida es la que proponen Zivadinov et al.31, que pretende explicar esta
13
Figura 4 Anlisis de la visibilidad de las vnulas medulares de los hemisferios cerebrales. Imgenes de susceptibilidad magntica obtenidas en un sujeto sano (fila superior) y en un paciente con un sndrome neurolgico aislado que presentaba lesiones cerebrales de caractersticas desmielinizantes. La visibilidad de las vnulas es menor en el paciente en comparacin con el sujeto sano. Esta menor visibilidad puede cuantificarse a partir de programas que analizan la densidad venosa en regiones predeterminadas (imgenes derechas).
menor visibilidad de las estructuras venosas por efecto de la llamada insuficiencia venosa cerebroespinal crnica (CCSVI) que causara una destruccin de las venas cerebrales de pequeo tamao como consecuencia de la congestin venosa y la hipertensin capilar que produce. Sin embargo, la ausencia de un incremento en la presin venosa intracraneal en pacientes con EM32 ira en contra de esta hiptesis. Adems, la oclusin de las venas extracraneales debera producir una ingurgitacin de las intracraneles (mayor volumen) y una potenciacin de los efectos de SM como consecuencia de una mayor extraccin de oxgeno (mayor visibilidad). Se ha sugerido que la CCSVI, que se manifiesta por una estenosis de las venas de drenaje en pacientes con EM, podra explicarse simplemente por una respuesta fisiolgica adaptativa a la hipoperfusin e hipometabolismo que ocurre en la EM, por lo que probablemente deba considerarse una condicin secundaria pero no causal de esta enfermedad33.
lex Rovira
Recientemente Gaitn et al. han analizado diferencias en la visibilidad de las estructuras venosa en pacientes con EM en base a su relacin anatmica con las placas visibles en secuencias T234. Estos autores han mostrado como el calibre de las estructuras venosas intralesionales est disminuido en relacin con las que tienen una situacin extralesional. Desde el punto de vista histolgico, este hallazgo podra explicarse por el hecho de que las venas localizadas en el centro de las lesiones focales presentan, tal como se ha comentado previamente, exudados fibrinoides y depsitos de colgeno, que causan su compresin y disminuye su distensibilidad, lo que finalmente produce su estenosis11, 35. Ms difcil de explicar es el mayor calibre de las venas extralesionales en pacientes con EM en comparacin con sujetos sanos, si bien se ha sugerido que podra ser una consecuencia de una dilatacin ex-vacuo secundaria a la prdida de tejido cerebral34. en hallazgos de RM. En el caso especfico de la EM, este incremento de hierro no slo se ha detectado en los ncleos grises centrales, sino tambin en las lesiones focales que se localizan en la sustancia blanca enceflica. De todas maneras no est bien establecido si este incremento del hierro tisular en la EM explicara al menos parcialmente el desarrollo de lesin neuroaxonal irreversible, o si simplemente corresponde a un epifenmeno de la enfermedad39, 42.
Incremento de hierro en los ncleos grises centrales

Diferentes tcnicas de RM se han propuesto para la cartografa en vivo del contenido de hierro en los tejidos cerebrales. El principio bsico de todas estas tcnicas es la interaccin entre los complejos de hierro de alto peso molecular, tales como la ferritina o la hemosiderina, y las molculas de agua, lo que conduce a una disminucin de los tiempos de relajacin T2 y T2* como consecuencia de su elevada SM43, y por tanto a una disminucin de seal. Sin embargo, la evaluacin visual de esta prdida de seal no es lo suficientemente sensible para detectar sutiles cambios asociados con la concentracin tisular de hierro en el tejido cerebral. Adems, la evaluacin visual no proporciona una evaluacin cuantitativa del depsito de hierro, debido a que las intensidades de seal en secuencias ponderadas en T2 no se escalan linealmente con la concentracin de hierro tisular3. Para superar esta limitacin se ha propuesto un mtodo cuantitativo conocido como relaxometra T2* o R2* (R2* es el inverso de T2*) cuyas principales ventajas son que, al menos para la sustancia gris, la escala linealmente con el contenido de hierro en toda la gama de concentraciones fisiolgicas44, 45 y que puede obtenerse en equipos de RM disponibles comercialmente utilizando tiempos de exploracin razonables y con cobertura anatmica cerebral completa.Diferentes estudios a partir de diferentes tcnicas de mapeo de hierro tisular por RM, incluidas las secuencias de SWI, han analizado la presencia y concentracin de hierro tisular en la EM. Estos estudios han mostrado un aumento de hierro en los ganglios basales y en los tlamos en la EM en comparacin con controles sanos (Figura 5), que se correlaciona con la progresin de la discapacidad, el incremento del volumen lesional en T2, la atrofia de sustancia gris, la duracin de la enfermedad, la discapacidad fsica y la velocidad de procesamiento mental46-51, por lo que se ha propuesto el mapeo de hierro tisular como un posible marcador de neurodegeneracin en la EM. Diversas hiptesis intentan explicar el aumento de hierro en los ncleos grises centrales, entre la que destaca un incremento en su demanda como conseREVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
Deteccin de hierro en el sistema nervioso central en la esclerosis mltiple

El hierro es un elemento esencial para el metabolismo neuronal participando en la produccin de mielina, en la generacin de energa mitocondrial, en el trasporte de oxgeno, en la sntesis de neurotransmisores y en la reaccin de Fenton, la cual cataliza el perxido de hidrgeno dando como resultado la generacin de radicales oxidantes que participan en mecanismos biolgicos de degradacin no enzimticos36-38. Tambin se ha implicado el hierro en mecanismos reparativos (remielinizacin, biognesis mitocondrial) en respuesta a enfermedades del sistema nervioso central. El exceso de hierro en el tejido cerebral puede inducir, a su vez, un proceso neurodegenerativo a travs de su implicacin en la gnesis de radicales oxidantes, bloqueando mecanismos reparadores, activando la microglia y los macrfagos con incremento de su actividad pro-inflamatoria y facilitando el desarrollo de dao mitocondrial39. En el tejido cerebral, el hierro se almacena predominantemente en las protenas ferritina y hemosiderina que sirven de reservorio frente a deficiencias o sobrecargas graves de este elemento40. En el envejecimiento normal, diferentes regiones cerebrales, especialmente los ganglios de la base, tienen una tendencia a incrementar su concentracin de hierro no hemtico, en forma de ferritina41. As, la concentracin de hierro aumenta de forma rpida hasta los 30-40 aos para posteriormente mantenerse o aumentar levemente, con excepcin de los tlamos donde se produce una disminucin tras los 35 aos de edad41. Este incremento tambin se ha descrito en diferentes enfermedades neurodegenerativas, incluida la EM, evidencia fundamentada, adems de por estudios histopatolgicos,
Revisin
cuencia de un mayor requerimiento energtico a nivel mitocondrial52. Si bien inicialmente Khalil et al. no demostraron la presencia de incrementos de hierro en los ncleos grises centrales en pacientes con un sndrome neurolgico aislado utilizando relaxometria T2* en equipos de 3T47, posteriormente Al-Radaideh et al., utilizando secuencias SWI obtenidas en un equipo de 7T, s lo mostraron53, lo que indica que el incremento de hierro se produce incluso en las fases ms iniciales de la enfermedad y que la sensibilidad de la RM en su deteccin depende no solo del tipo de secuencia utilizada, sino especialmente de la potencia del campo magntico en las que stas se obtienen. Este hallazgo se ha visto corroborado recientemente por Langkammer et al. que, utilizando mapeos cuantitativos de hierro con SWI (QSM), que son muy sensibles en la deteccin de hierro tisular, han demostrado incrementos de hierro en los ganglios basales en las fases ms iniciales de la enfermedad7.
13
Figura 5 Imgenes de susceptibilidad magntica obtenidos en un sujeto sano (izquierda) y en un paciente con esclerosis mltiple (derecha) pareados por edad. Obsrvese la mayor hiposeal de los ncleos grises centrales y tlamos en el paciente con esclerosis mltiple en relacin con el sujeto sano, que probablemente refleja un incremento en la concentracin de hierro.
Incremento de hierro las lesiones desmielinizantes focales de sustancia blanca

Diferentes estudios indican la existencia de un incremento de hierro en el seno de las lesiones focales desmielinizantes que afectan la sustancia blanca cerebral. Este aumento de hierro podra tener una relacin directa con la existencia de dao en la pared vascular, que causara un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoenceflica y consecuentemente una extravasacin de clulas sanguneas con incremento de depsitos perivasculares de hierro28, 52, 54. Este aumento de hierro tambin podra tener un origen no hemtico y deberse a un incremento en la demanda de hierro como consecuencia del estrs metablico, de la misma forma que induce este incremento en los ncleos grises centrales. Finalmente tambin se produce un incremento de hierro en la microglia activada y en los macrfagos55 como respuesta a la hipoxia o a la fagocitosis de hemates extravasados, o de detritus de membranas mielnicas o de clulas oligodendrogliales, las cuales son ricas en hierro, elemento necesario para catalizar su elevada sntesis lipdica52, 56. Varios estudios que han utilizado secuencias SWI obtenidas con campos magnticos de diversa potencia han detectado la presencia de hiposeales en el interior de las placas desmielinizantes visibles en secuencias ponderadas en T2 que probablemente reflejan presencia de hierro. Estas hiposeales, que pueden adoptar un patrn nodular o anular57, 58 (Figuras 6 y 7), se han identificado predominantemente en placas crnicas, si bien tambin de identifican en las agudas (Figura 8). Un reciente estudio longitudinal ha mostrado cmo estas hiposeales son tempoREVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
10
Figura 6 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis mltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra lesiones desmielinizantes subcorticales en ambos hemisferios cerebrales, mltiples de las cuales presentan una hiposeal nodular en la imagen de susceptibilidad magntica (flechas en imagen derecha).
Figura 7 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis mltiple. La secuencia ponderada en T2-FLAIR (izquierda) muestra mltiples lesiones desmielinizantes periventriculares y subcorticales en ambos hemisferios cerebrales. Mltiples de estas lesiones presentan una hiposeal en anillo en la imagen de susceptibilidad magntica (flechas).
lex Rovira
ralmente estables tanto en su intensidad como en su tamao y morfologa59. El patrn en anillo podra explicarse en las placas agudas por la presencia de macrfagos activados ricos en hierro que rodean las placas desmielinizadas60. En las placas crnicas, en las que la presencia de macrfagos activados es escasa61, 62, stas clulas pueden modificar su fenotipo, y pasar de tener una actividad pro-inflamatoria a tener una actividad antiinflamatoria promoviendo fenmenos reparativos, lo que explicara su permanencia a lo largo de la evolucin lesional en la periferia de las lesiones desmielinizantes y, por tanto, la persistencia del patrn en anillo en las secuencias SWI63-65. Este fenmeno sera similar al que se produce en las hemorragias cerebrales, donde la presencia de hierro en forma de hemosiderina en el interior de los macrfagos es visible de forma indefinida en los estudios de RM66. El patrn nodular tiene probablemente un sustrato patolgico diferente y reflejara la existencia de astrogliosis, fenmeno que caracteriza las placas crnicas y que se desarrolla durante los primeros meses del desarrollo lesional. Estos astrocitos incrementan su contenido en hierro por efecto de una sobreexpresin del enzima hemo-oxigenasa que promueve el secuestro de hierro en el interior de las mitocondrias en los astrocitos con estrs oxidativo67, 68. Se ha descrito que estas hiposeales pueden preceder al desarrollo de las lesiones visibles en T259 de la misma forma que ocurre con otras tcnicas de RM, como la transferencia de magnetizacin, la espectroscopia de protn o la difusin, que son capaces de detectar alteraciones en la fase pre-lesional, es decir, semanas o meses antes de que la lesin se identifique en forma de hiperseal en secuencias ponderadas en T2, lo que apoyara la hiptesis de que el proceso desmielinizante puede ocurrir antes del desarrollo del proceso inflamatorio69-75. Finalmente, la deteccin de estas hiposeales en el interior de placas desmielinizantes, al igual que la identificacin de vnulas en el centro de placas desmielinziantes, podra conferir a las secuencias SWI de RM valor diagnstico, ya que estas alteraciones no parecen observarse en lesiones focales de sustancia blanca de etiologa diferentes a la EM.
Figura 8 RM cerebral obtenida en una paciente diagnosticada de esclerosis mltiple. La secuencia ponderada en T1 tras la administracin de contraste (izquierda) muestra una placa desmielinizante con signos de actividad inflamatoria localizada en el centro oval izquierdo. La lesin presenta una hiposeal en anillo en la imagen de susceptibilidad magntica asociada a una vena central (flechas).
Conclusiones
Las secuencias de SWI han abierto un nuevo campo en la caracterizacin tisular por RM, con aplicaciones en diferentes procesos que afectan el sistema nervioso central. A pesar de algunas limitaciones tcnicas, de su escasa disponibilidad en los equipos clnicos de RM y de la necesidad de una cierta experiencia para su interpretacin, su progresiva utilizacin ha de abrir nuevas expectativas no solo en el campo experimental, sino tambin en el clnico. En la actualidad las secuencias SWI tienen ya una aplicabilidad clnica evidente, sobre todo en las enfermedades neurovasculares, pero en un futuro prximo es de esperar que tambin las tenga en las enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis mltiple, donde esta tcnica es capaz de analizar la visibilidad de las venas cerebrales y la presencia de hierro en el tejido cerebral. Estos hallazgos no solo permiten avanzar en el conocimiento del sustrato patolgico de la EM y mejorar la especificidad de la RM en el diagnstico de la EM, sino que adems podran utilizarse como biomarcadores del componente degenerativo de esta enfermedad.
11
References
1.- Haacke EM, Xu Y, Cheng YC, Reichenbach JR. Susceptibility weighted imaging (SWI). Magn Reson Med 2004;52:612-8. 2.- Reichenbach JR, Venkatesan R, Schillinger DJ, Kido DK, Haacke EM. Small vessels in the human brain: MR venography with deoxyhemoglobin as an intrinsic contrast agent. Radiology 1997;204:272-7. 3.- Ropele S, de Graaf W, Khalil M, et al. MRI Assessment of Iron Deposition in Multiple Sclerosis. J Magn Reson Imaging 2011;34:13-21. 4.- Saini S, Frankel RB, Stark DD, Ferrucci JT Jr. Magnetism: a primer and review. AJR Am J Roentgenol 1988;150:735-43.
Revisin
5.- Gupta RK, Rao SB, Jain R, Pal L, Kumar R, Venkatesh SK, Rathore RK. Differentiation of calcification from chronic hemorrhage with corrected gradient echo phase imaging. J Comput Assist Tomogr 2001;25:698-704. 6.- Rauscher A, Sedlacik J, Barth M, Mentzel HJ, Reichenbach JR. Magnetic susceptibility-weighted MR phase imaging of the human brain. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:736-42. 7.- Langkammer C, Liu T, Khalil M, Enzinger C, Jehna M, Fuchs S, Fazekas F, Wang Y, Ropele S. Quantitative Susceptibility Mapping in Multiple Sclerosis. Radiology 2013 Jan 11. [Epub ahead of print] 8.- Haacke EM, Mittal S, Wu Z, Neelavalli J, Cheng YC. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications, part 1. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:19-30. 9.- Mittal S, Wu Z, Neelavalli J, Haacke EM. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications, part 2. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:232-52. 10.- Ormerod IE, Miller DH, McDonald WI, du Boulay EP, Rudge P, Kendall BE, et al. The role of NMR imaging in the assessment of multiple sclerosis and isolated neurological lesions. A quantitative study. Brain 1987;110:1579-616. 11.- Dawson J. The histology of disseminated sclerosis. Trans Roy Soc Edinb 1916;50: 517. 12.- Tan IL, van Schijndel RA, Pouwels PJ, van Walderveen MA, Reichenbach JR, Manoliu RA, et al. MR venography of multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:1039-42. 13.- Lucchinetti C, Brck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707-17. 14.- Kollia K, Maderwald S, Putzki N, Schlamann M, Theysohn JM, Kraff O, et al. First clinical study on ultra-high-field MR imaging in patients with multiple sclerosis: comparison of 1.5T and 7T. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:699-702. 15.- Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, Al-Radaideh A, Brookes MJ, Evangelou N, et al. A comparison of 3T and 7T in the detection of small parenchymal veins within MS lesions. Invest Radiol 2009;44:491-4. 16.- Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, Owens T, Morgan PS, Morris PG, Evangelou N. Ultra-high-field imaging distinguishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions. Neurology 2011;76:534-9. 17.- Sinnecker T, Bozin I, Drr J, Pfueller CF, Harms L, Niendorf T, et al. Periventricular venous density in multiple sclerosis is inversely associated with T2 lesion count: a 7 Tesla MRI study. Mult Scler 2013;19:316-25. 18.- Ge Y, Zohrabian VM, Osa EO, Xu J, Jaggi H, Herbert J, et al. Diminished visibility of cerebral venous vasculature in multiple sclerosis by susceptibility-weighted imaging at 3.0 Tesla. J Magn Reson Imaging 2009;29:1190-4. 19.- Rovira A, Aymerich F, Auger C, Huerga E, Mitjana R, Tintor M, et al. Brain medullary veins visibility with susceptibility-weighted MR imaging in clinically isolated syndromes and relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18 (S4):157. 20.- Ogawa S, Lee TM, Kay AR, Tank DW. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9868-72. 21.- Arthurs OJ, Boniface S. How well do we understand the neural origins of the fMRI BOLD signal? Trends Neurosci 2002;25:27-31. 22.- Brooks DJ, Leenders KL, Head G, et al. Studies on regional cerebral oxygen utilisation and cognitive function in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:1182-91. 23.- Bakshi R, Miletich RS, Kinkel PR, Emmet ML, Kinkel WR. High-resolution fluorodeoxyglucose positron emission tomography shows both global and regional cerebral hypometabolism in multiple sclerosis. J Neuroimaging 1998;8:228-34. 24.- Blinkenberg M, Rune K, Jensen CV, Ravnborg M, Kyllingsbaek S, Holm S, et al. Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS. Neurology 2000;54:558-64. 25.- Wuerfel J, Paul F, Zipp F. Cerebral blood perfusion changes in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2007;259:16-20. 26.- De Keyser J, Steen C, Mostert JP, Koch MW. Hypoperfusion of the cerebral white matter in multiple sclerosis: possible mechanisms and pathophysiological significance. J Cereb Blood Flow Metab 2008;28:1645-51. 27.- Kalman B, Leist TP. A mitochondrial component of neurodegeneration in multiple sclerosis. Neuromolecular Med 2003;3:147-58. 28.- Adams CW. Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:260-5. 29.- Adams CW, Poston RN, Buk SJ, Sidhu YS, Vipond H. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1985;69:269-83. 30.- Tanaka R, Iwasaki Y, Koprowski H. Ultrastructural studies of perivascular cuffing cells in multiple sclerosis brain. Am J Pathol 1975;81:467-78. 31.- Zivadinov R, Poloni GU, Marr K, Schirda CV, Magnano CR, Carl E, et al. Decreased brain venous vasculature visibility on susceptibility-weighted imaging venography in patients with multiple sclerosis is related to chronic cerebrospinal venous insufficiency. BMC Neurol 2011;11:128.
13
12
lex Rovira
32.- Meyer-Schwickerath R, Haug C, Hacker A, Fink F, Seidel D, Hartung HP, et al. Intracranial venous pressure is normal in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:637-8. 33.- Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, Bakshi R, Fazekas F, Khan O, et al. Multiple sclerosis and chronic cerebrospinal venous insufficiency: the neuroimaging perspective. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32:424-7. 34.- Gaitn MI, de Alwis MP, Sati P, Nair G, Reich DS. Multiple sclerosis shrinks intralesional, and enlarges extralesional, brain parenchymal veins. Neurology 2013;80:145-51. 35.- Adams CW. The onset and progression of the lesion in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1975;25:165-82. 36.- Kell DB. Towards a unifying, systems biology understanding of large-scale cellular death and destruction caused by poorly liganded iron: Parkinsons, Huntingtons, Alzheimers, prions, bactericides, chemical toxicology and others as examples. Arch Toxicol 2010;84:825-89. 37.- Kell DB. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. BMC Med Genomics 2009;2:2. 38.- Crichton RR, Dexter DT, Ward RJ. Brain iron metabolism and its perturbation in neurological diseases. J Neural Transm 2011;118:301-14. 39.- Zecca L, Youdim MB, Riederer P, Connor JR, Crichton RR. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurosci 2004;5:863-73. 40.- Bothwell TH. Overview and mechanisms of iron regulation. Nutr Rev 1995;53:237-45. 41.- Hallgren B, Sourander P. The effect of age on the non-haemin iron in the human brain. J Neurochem 1958;3:41-51. 42.- Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Iron accumulation in syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation 1 and 2: causative or consequential? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:589-90. 43.- Gossuin Y, Muller RN, Gillis P. Relaxation induced by ferritin: a better understanding for an improved MRI iron quantification. NMR Biomed 2004;17:427-32. 44.- Vymazal J, Brooks RA, Baumgarner C, Tran V, Katz D, Bulte JW, et al. The relation between brain iron and NMR relaxation times: an in vitro study. Magn Reson Med 1996;35:56-61. 45.- Langkammer C, Krebs N, Goessler W, Scheurer E, Ebner F, Yen K, et al. Quantitative MR imaging of brain iron: a postmortem validation study. Radiology 2010;257:455-62. 46.- Zhang Y, Metz LM, Yong VW, Mitchell JR. 3T deep gray matter T2 hypointensity correlates with disability over time in stable relapsing-remitting multiple sclerosis: a 3-year pilot study. J Neurol Sci 2010;297:76-81. 47.- Khalil M, Langkammer C, Ropele S, Petrovic K, Wallner-Blazek M, Loitfelder M, et al. Determinants of brain iron in multiple sclerosis: a quantitative 3T MRI study. Neurology 2011;77:1691-7. 48.- Ceccarelli A, Filippi M, Neema M, Arora A, Valsasina P, Rocca MA, et al. T2 hypointensity in the deep gray matter of patients with benign multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:678-86. 49.- Bermel RA, Puli SR, Rudick RA, Weinstock-Guttman B, Fisher E, Munschauer FE 3rd, et al. Prediction of longitudinal brain atrophy in multiple sclerosis by gray matter magnetic resonance imaging T2 hypointensity. Arch Neurol 2005;62:1371-6. 50.- Zivadinov R, Schirda C, Dwyer MG, Haacke ME, Weinstock-Guttman B, Menegatti E, et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and iron deposition on susceptibility-weighted imaging in patients with multiple sclerosis: a pilot case-control study. Int Angiol 2010;29:158-75. 51.- Habib CA, Liu M, Bawany N, Garbern J, Krumbein I, Mentzel HJ, et al. Assessing abnormal iron content in the deep gray matter of patients with multiple sclerosis versus healthy controls. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33:252-8. 52.- Williams R, Buchheit CL, Berman NE, LeVine SM. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. J Neurochem 2012;120:7-25. 53.- Al-Radaideh AM, Wharton SJ, Lim SY, Tench CR, Morgan PS, Bowtell RW, et al. Increased iron accumulation occurs in the earliest stages of demyelinating disease: an ultra-high field susceptibility mapping study in Clinically Isolated Syndrome. Mult Scler 2012. [Epub ahead of print] 54.- Craelius W, Migdal MW, Luessenhop CP, Sugar A, Mihalakis I. Iron deposits surrounding multiple sclerosis plaques. Arch Pathol Lab Med 1982;106:397-9. 55.- Williams R, Rohr AM, Wang WT, Choi IY, Lee P, Berman NE, Lynch SG et al. Iron deposition is independent of cellular inflammation in a cerebral model of multiple sclerosis. BMC Neurosci 2011;23;12:59. 56.- LeVine SM, Chakrabarty A. The role of iron in the pathogenesis of experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 2004;1012:252-66. 57.- Haacke EM, Makki M, Ge Y, Maheshwari M, Sehgal V, Hu J, et al. Characterizing iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2009;29:537-44. 58.- Eissa A, Lebel RM, Korzan JR, Zavodni AE, Warren KG, Catz I, et al. Detecting lesions in multiple sclerosis at 4.7 tesla using phase susceptibility-weighting and T2-weighting. J Magn Reson Imaging 2009;30:737-42.
13
Revisin
59.- Bian W, Harter K, Hammond-Rosenbluth KE, Lupo JM, Xu D, Kelley DA, et al. A serial in vivo 7T magnetic resonance phase imaging study of white matter lesions in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013;19:69-75. 60.- Bagnato F, Hametner S, Yao B, van Gelderen P, Merkle H, Cantor FK, et al. Tracking iron in multiple sclerosis: a combined imaging and histopathological study at 7 Tesla. Brain 2011;134:3602-15. 61.- Adams CW, Poston RN. Macrophage histology in paraffin-embedded multiple sclerosis plaques is demonstrated by the monoclonal pan-macrophage marker HAM-56: correlation with chronicity of the lesion. Acta Neuropathol 1990;80:208-11. 62.- Brck W, Porada P, Poser S, Rieckmann P, Hanefeld F, Kretzschmar HA, et al. Monocyte/macrophage differentiation in early multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 1995;38:788-96. 63.- Lucchinetti C, Brck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000;47:707-17. 64.- Barnett MH, Henderson AP, Prineas JW. The macrophage in MS: just a scavenger after all? Pathology and pathogenesis of the acute MS lesion. Mult Scler 2006;12:121-32. 65.- Lassmann H. Review: the architecture of inflammatory demyelinating lesions: implications for studies on pathogenesis. Neuropathol Appl Neurobiol 2011;37:698-710. 66.- Dimigen M, Keir S, Dennis M, Wardlaw J. Long-term visibility of primary intracerebral hemorrhage on magnetic resonance imaging. J Stroke Cerebrovasc Dis 2004;13:104-8. 67.- Schipper HM. Heme oxygenase-1: transducer of pathological brain iron sequestration under oxidative stress. Ann N Y Acad Sci 2004;1012:84-93. 68.- Mehindate K, Sahlas DJ, Frankel D, Mawal Y, Liberman A, Corcos J, Dion S et al. Proinflammatory cytokines promote glial heme oxygenase-1 expression and mitochondrial iron deposition: implications for multiple sclerosis. J Neurochem 2001;77:1386-95. 69.- Narayana PA, Doyle TJ, Lai D, Wolinsky JS. Serial proton magnetic resonance spectroscopic imaging, contrast-enhanced magnetic resonance imaging, and quantitative lesion volumetry in multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43:56-71. 70.- Tartaglia MC, Narayanan S, De Stefano N, Arnaoutelis R. Antel SB, Francis SJ. et al. Choline is increased in pre-lesional normal appearing white matter in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1382-90. 71.- Silver NC, Lai M, Symms MR, Barker GJ, McDonald WI, Miller DH. Serial magnetization transfer imaging to characterize the early evolution of new MS lesions. Neurology 1998;51:758-64. 72.- Filippi M, Rocca MA, Martino G, Horsfield MA, Comi G. Magnetization transfer changes in the normal appearing white matter precede the appearance of enhancing lesions in patients with multiple sclerosis. Ann Neurol 1998;43:809-14. 73.- Rocca MA, Cercignani M, Iannucci G, Comi G, Filippi M. Weekly diffusion-weighted imaging of normal-appearing white matter in MS. Neurology 2000;55:882-4. 74.- Pike GB, De Stefano N, Narayanan S, Worsley KJ. Pelletier D, Francis GS, et al. Multiple sclerosis: magnetization transfer MR imaging of white matter before lesion appearance on T2-weighted images. Radiology 2000;215:824-83. 75.- Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, Clark CA, Symms MR, Barker GJ. et al. The pathogenesis of lesions and normalappearing white matter changes in multiple sclerosis: a serial diffusion MRI study. Brain 2000;123:1667-76.
13
14
RESUMEN. Clsicamente se ha considerado que la esclerosis mltiple es el resultado de la interaccin de uno o varios factores ambientales, que actuaran en las primeras etapas de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas predispuestas desde el punto de vista gentico, generando una activacin anmala del sistema inmunolgico que a su vez reaccionara contra componentes del sistema nervioso central produciendo inflamacin de la mielina y degeneracin axonal-neuronal, en un proceso que se mantendra a lo largo del tiempo. El presente estudio tiene como objetivo revisar las evidencias existentes hasta la actualidad que relacionan al virus del EpsteinBarr, al herpesvirus humano 6 y a los retrovirus endgenos humanos, con la etiopatogenia de la esclerosis mltiple. Palabras clave: esclerosis mltiple, virus del Epstein-Barr, herpesvirus humano 6, retrovirus endgenos humanos. ABSTRACT. Multiple sclerosis has been commonly considered the result of the interaction of one or more environmental factors, which would act in the early stages of life (before adolescence) on genetically predisposed subjects, generating abnormal activation of the immune system which would react against components of CNS producing myelin inflammation, neuronal and axonal degeneration, a process which would be maintained over time. The present study aims to review the existing evidence to date that relate Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6 and human endogenous retroviruses with the pathogenesis of multiple sclerosis. Key words: multiple sclerosis, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human endogenous retrovirus.
a esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad de causa desconocida. Clsicamente se ha considerado que es el resultado de la interaccin de uno o varios factores ambientales, que actuaran en las primeras etapas de la vida (antes de la adolescencia) sobre personas predispuestas desde el punto de vista gentico, generando una activacin anmala del sistema inmunolgico que, a su vez, reaccionara contra componentes del sistema nervioso central (SNC) produciendo inflamacin de la mielina y degeneracin axonal-neuronal, en un proceso que se mantendra a lo largo del tiempo1-3. Entre los factores ambientales que histricamente se han relacionado con la enfermedad se encuentran numerosos agentes infecciosos, principalmente virus, que han sido implicados como posibles agentes causales de la EM (Tabla I). Pero de todos ellos, tres son los que principalmente acumulan a lo largo de los ltimos aos un nmero creciente de evidencias: dos miembros de la familia Herpesviridae, el virus del EpsteinBarr (EBV) y el herpesvirus humano 6 (HHV-6), y los retrovirus endgenos humanos. Desde el punto de vista patognico se han propuesto varias teoras con el fin de explicar cmo la infeccin / reactivacin de uno o varios de estos virus podra contribuir en el desarrollo de la EM: 1) Hiptesis de Hit and run: la EM sera consecuencia de una reaccin autoinmune que habra iniciado una infeccin monofsica.
2) Hiptesis del mimetismo molecular por infeccin persistente: donde una infeccin perifrica persistente genera una reaccin inmune que actuara contra el SNC. El mimetismo molecular aparece cuando hay reaccin cruzada entre los eptopos propios del husped y eptopos virales, posiblemente debido a secuencias homlogas de aminocidos, lo que llevara a la activacin de clulas T autorreactivas. Cuando esto ocurre, el sistema inmune puede entonces reconocer los eptopos propios; subsecuentemente, se producira una respuesta inmune dirigida contra el eptopo propio, incluso en ausencia del virus. 3) Hiptesis de la infeccin directa: la EM sera el resultado de la infeccin de las clulas de gla (ej: oligodendrocitos) que iniciara la inflamacin focal en SNC. 4) Hiptesis de la desregulacin inmunolgica: donde una infeccin generara la alteracin del sistema inmunolgico generando una enfermedad autoinmune rgano-especfica. 5) Hiptesis de la doble infeccin: la EM sera el resultado de la coinfeccin de, al menos, dos patgenos. El presente estudio tiene como objetivo revisar las evidencias existentes hasta la actualidad que relacionan a los tres virus anteriormente mencionados con la EM, y cmo stas se ajustan a las teoras planREVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
Correspondencia: Roberto lvarez-Lafuente Laboratorio de Investigacin de Esclerosis Mltiple (4 planta), Pabelln 8 Hospital Clnico San Carlos Ciudad Universitaria 28040 Madrid Telfono: 34-91-3303000, Ext. 2970 Fax: 34-91-3303457 E-mail: ralvarezlafuente@yahoo.es
15
Revisin
teadas hasta el momento acerca de la posible implicacin de los virus en la etiopatogenia de la EM.
Tabla I
Familia Herpesviridae
Algunos virus que se han asociado con la etiopatogenia de la EM

Virus - Herpes simplex virus (HSV). - Varicella zoster virus (VZV). - Epstein-Barr virus (EBV). - Hepesvirus Humano 6 (HHV-6). - Virus de la enfermedad de Marek (MDV).
Virus de Epstein-Barr (EBV) 13

El agente infeccioso que hasta el momento ms ha demostrado su posible implicacin en la patogenia de la enfermedad y sobre el que ms estudios se han desarrollado y publicado en los ltimos aos ha sido el EBV. Se han publicado mltiples tipos de estudios, tanto de epidemiologa descriptiva como analtica, as como estudios experimentales que parecen poner de manifiesto dicha posible asociacin. Una de las observaciones epidemiolgicas que ms pesan en el papel que jugara el EBV en la etiopatogenia de la EM es lo extremadamente raro que es encontrar EM en sujetos que sean seronegativos a este virus; como puede observarse en la Tabla II4-20, en los estudios caso-control realizados, la infeccin por EBV se encuentra prcticamente en todos los pacientes con EM (>99%), frente al 90% encontrado en los controles. En un estudio longitudinal de seguimiento realizado en una cohorte de adultos seronegativos, se observ que la EM solo ocurra despus de la infeccin por EBV21. Parece ser que el momento de la infeccin por
Tabla II
Ao 1997 1998 2000 2001 2004 2004 2005 2006 2007 2008 2010 2010 2010 2011 2011 2011 2012 Autores Munch et al.4 Myhr et al.5 Wagner et al. Haahr et al.8 Sundstrm et al. Ponsonby et al. DeLorenze et al. Banwell et al.12* Lnemann et al.13* Ingram et al. Jafari et al.
15 14 9 10 11 6 7
Retroviridae
- Human T-cell lymphotropic virus tipo 1 (HTLV-1). - Retrovirus endgenos humanos (HERV-Fc1, HERV-K18, HERV-H, HERV-W).
Paramyxoviridae - Sarampin. - Paperas. - Virus de la Parainfluenza tipo 1. - Virus del moquillo canino. - Virus de los simios tipo 5. Anelloviridae Coronaviridae Papovaviridae Bornaviridae - Torque teno virus. - Corona virus. - JC virus. - Virus de la enfermedad de Borna.
Deteccin de IgG frente a EBV en pacientes de EM y controles

Pacientes de EM Pos. 137 144 107 143 153 234 136 42 78 21 70 108 78 167 199 66
20 17
Controles % 99,3% 100,0% 100,0% 99,3% 100,0% 100,0% 100,0% 91,3% 81.3 % 91,3% 93,3% 94,7% 97,5% 88,4% 96,6% 86,8% 99,1% Pos. 124 162 153 269 50 693 252 79 61 11 18 51 74 36 198 62 616 / / / / / / / / / / / / / / / / / Neg 14 8 10 18 3 9 9 8 96 6 7 9 6 30 19 13 48 % 89,9% 95,3% 93,9% 93,7% 94,3% 98,7% 96,6% 90,8% 63,5% 64,7% 72,0% 85,0% 92,5% 54,5% 91,2% 82,7% 92,8%
Neg / / / / / / / / / / / / / / / / / 1 0 0 1 0 0 0 4 96 2 5 6 2 22 7 10 5
16
Ascherio et al.
Lindsey et al.16 Waubant et al. Lucas et al.

18
Villegas et al.19 Sundquist et al.
580
* En pacientes y controles peditricos

EBV jugara tambin un papel fundamental, habindose observado un aumento del riesgo 2-3 veces superior en aquellos sujetos que se infectan en la adolescencia y se manifiesta como mononucleosis infecciosa frente a los que adquieren la infeccin en edades tempranas de la vida y no manifiestan sntomas22. As, se ha demostrado un paralelismo, desde el punto de vista epidemiolgico, entre la EM y la mononucleosis infecciosa: ambas afectan a adultos jvenes, presentan un gradiente geogrfico de distribucin, afectan ms a niveles socioeconmicos elevados, menos a pacientes de raza negra y asiticos, siendo excepcional encontrarla en esquimales y ambas no afectan a aquellos sujetos que adquieren la infeccin por EBV en edades tempranas de la vida22. Otro hecho a favor del posible nexo EBV-EM fue una pequea epidemia de EM en un pueblo dans (Fjelso) donde se demostr que los 8 casos afectos de EM se produjeron directamente tras un brote infeccioso por EBV, demostrndose que todos ellos haban sido infectados por una misma cepa de EBV23. En las personas seropositivas a EBV, los ttulos de anticuerpos permanecen estables a los largo de su vida, generando una estimulacin continua del sistema inmunolgico. Habitualmente se determinan 2 tipos de anticuerpos, uno frente al antgeno de la cpside viral (VCA), un antgeno temprano, el cual es expresado en el ciclo ltico, y el otro es el antgeno nuclear (EBNA) expresado en las clulas infectadas de forma latente. EBNA es un complejo constituido por 6 protenas distintas, una de las cuales (EBNA1) es la primariamente reconocida en el complejo anti-EBNA. Habitualmente en estudios clnicos y de investigacin se utilizan anticuerpos dirigidos contra EBNA 1 y 2. En aquellos pacientes que desarrollan mononucleosis infecciosa, al inicio se observan ttulos elevados de IgM contra VCA con posterior elevacin de ttulos de IgG contra VCA que permanecern de forma estable indefinidamente. La reactividad frente a EBNA 1 y 2 aparece en distintos momentos. La IgG frente a EBNA-2 aparece en la fase aguda de la enfermedad y decrece durante la convalecencia, mientras que la IgG frente a EBNA-1 se empiezan a detectar nicamente durante la convalecencia y permanecer estable a lo largo de la vida. La IgG contra EBNA-1 y la IgG contra EBNA-2 tienen comportamientos contrarios durante la inmunosupresin; as, la IgG contra EBNA-2 se eleva mientras decrecen los ttulos de IgG contra EBNA-1, generando una inversin del ratio de anticuerpos anti-EBNA1/anti-EBNA2 que en sujetos sanos es mayor de 1. Los ttulos de anticuerpos frente a EBNA-1 son proporcionales al grado de infeccin del EBV por linfocitos citotxicos y sera un fuerte marcador de la inmunidad celular del EBV. En otras enfermedades causadas por EBV, como linfoma Burkitt, carcinoma nasofarngeo y en el linfoma de Hodgkin-relacionado con EBV, los ttulos frente a EBV permanecen elevados varios aos antes de desarrollar la enfermedad. En el linfoma Burkitt existe una elevacin de los antiVCA, pero no de los anti-EBNA, y la elevacin de ambos se ha demostrado en carcinoma nasofarngeo y en linfoma de Hodgkin24. Como prueba de la posible implicacin de EBV en la EM, se ha encontrado mayor tasa de Linfoma Hodgkin vinculado al EBV en pacientes con EM y en familiares directos de pacientes con EM que en la poblacin general23. En la EM, se ha observado un incremento de los anticuerpos anti-EBV hasta 5 aos antes de inicio de los sntomas. En concreto se ha demostrado un incremento de los anticuerpos anti-EBNA, y de estos, del anti-EBNA-1, lo que sugiere una ms severa primoinfeccin o una reactivacin de la infeccin acompaada por una vigorosa respuesta inmune celular25. Se ha demostrado, adems, la presencia de Linfocitos T anti-EBNA-1 mucho ms frecuentemente en pacientes con EM que en sujetos sanos26. Otro hallazgo muy significativo es el cambio en la tasa de anticuerpos en relacin con la edad. Cuando se miden los anticuerpos frente a EBV en personas antes de los 20 aos, la media de anticuerpos es similar entre aquellos que ms tarde desarrollarn EM y los que se mantendrn sanos. Mientras los ttulos de IgG anti-EBNA permanecen estables a lo largo de la vida en los controles sanos, en los pacientes con EM se observa un incremento significativo entre los 20 y los 30 aos que posteriormente se estabiliza. Esta diferencia entre individuos que desarrollarn EM e individuos sanos es importante. Un aumento de hasta 4 veces los ttulos de IgG anti-EBNA, comparando una muestra realizada antes de los 20 aos con otra muestra posterior, eleva el riesgo de desarrollar EM hasta 15 veces ms. Adems se ha visto una elevacin de los ttulos cuando comienzan los sntomas de la enfermedad. No se conoce las razones de este incremento de los anticuerpos edad-dependiente y se postula la posibilidad de una coinfeccin por otro germen que altere la respuesta inmune frente al EBV, o la coinfeccin por otra cepa de EBV diferente a la de la primoinfeccin. Por ltimo se piensa que esta elevacin de anticuerpos pudiera ser un marcador de reaccin autoinmune que en algunos individuos desencadenara la enfermedad26. Recientemente se ha visto que los ttulos de IgG frente a EBNA-1 estaran selectivamente incrementados en pacientes con un sndrome clnico aislado (SCA), comparado con controles; adems, se ha demostrado una relacin entre los ttulos de IgG antiEBNA-1 con la carga lesional, con la diseminacin espacial en resonancia magntica nuclear (RMN)
17
Revisin
cerebral, con la diseminacin temporal radiolgica, as como con la progresin en la EDSS, sugiriendo que los ttulos de IgG EBNA-1 puedan ser utilizados como marcador pronstico para conversin a EM y como marcador pronstico evolutivo de discapacidad27. En otro estudio se ha visto, adems, la existencia de replicacin activa perifrica de EBV durante los brotes de EM en comparacin con pacientes con enfermedad estable23. Quiz el mayor obstculo para aceptar el posible papel que el EBV jugara en la etiopatogenia de la EM es la ausencia del virus en las lesiones patolgicas de sujetos con la enfermedad. Recientemente, algunos estudios realizados por PCR a tiempo real en cerebros de pacientes con EM y en linfocitos B del LCR de pacientes descartaron la evidencia de infeccin activa por EBV28. Los defensores de la importancia del EBV esgrimen la existencia de mltiples mecanismos por los que la infeccin por EBV puede incrementar el riesgo de EM sin necesidad de infectar directamente el SNC. La teora ms aceptada es que la infeccin por EBV en pacientes predispuestos genticamente reacciona contra antgenos de la mielina. Esta respuesta incluira linfocitos T y anticuerpos. Sera, por tanto, la teora del mimetismo molecular. A favor estaran el hallazgo en los pacientes con EM de un mayor nmero de Linfocitos T CD4+ especficos reconocedores EBNA-1, y la identificacin de 2 pptidos de EBV, para uno de los cuales EBNA-1 ha demostrado ser marcador de respuesta inmune en el LCR de pacientes con EM29. Adems, recientemente se ha publicado un estudio30 en el que se han identificado mltiples y significativas asociaciones entre los niveles de IgG antiEBNA-1 con distintos factores genticos localizados en la regin HLA, que contiene genes relacionados con la funcin inmune en humanos; estas asociaciones no fueron encontradas en relacin con la seroreactividad de otros doce patgenos analizados en este estudio, con lo cual los autores concluyen que dicha asociacin parece ser especfica de EBNA-1. Tambin se ha descrito que la mayor expresin de interfern alfa localizada en reas activas de las lesiones de EM, y que se asocia con el proceso inflamatorio agudo, estara relacionada con la deteccin de ARN codificado por EBV (EBER); estos hallazgos sugeriran que la infeccin latente por EBV podra contribuir al estado inflamatorio en las lesiones activas de EM a travs de la activacin de la respuesta inmune innata, aumentando, por ejemplo, la produccin de interfern alfa31. En relacin al comportamiento de EBV con los tratamientos existentes para la EM, se ha descrito que una terapia clnicamente efectiva con interfern beta se asocia con una disminucin de la respuesta
13
18
proliferativa de las clulas T frente al antgeno nuclear 1 de EBV, EBNA-1; en cambio, la respuesta IgG especfica de EBNA-1, as como la respuesta inmune humoral de clase I restringida a antgenos de EBV expresada durante la replicacin ltica y la transformacin viral de clulas B, fueron similares antes y despus del tratamiento con interfern beta32. Tambin se ha descrito una asociacin entre los niveles elevados de IgG frente a EBNA-1 y bajos niveles de vitamina D, otro posible factor ambiental relacionado con la etiopatogenia de la EM al comienzo de la enfermedad33. Otras teoras propuestas incluyen la activacin de superantgenos, una clase de antgenos que pueden activar poblaciones de Linfocitos T inespecficos, un incremento de la expresin de alpha-betacrystallina34, que es una protena de estrs que ha demostrado ser marcador de la inmunidad de linfocitos T CD4+ en EM, o la infeccin y activacin crnica de linfocitos B autorreactivos. Debido a la heterogeneidad encontrada en la patologa de la EM, no se descarta que puedan estar implicados distintos mecanismos. La observacin de que la EM ocurre aos despus de la mononucleosis infecciosa hace pensar que el EBV actuara como un factor iniciador del proceso patolgico, pero que una serie de eventos seran necesarios para comenzar las manifestaciones clnicas de la enfermedad21. No obstante a pesar de los mltiples estudios, sigue sin poder concretarse si la infeccin por EBV es causa o es realmente un epifenmeno necesario para el inicio de la enfermedad. Su asociacin con otras enfermedades autoinmunes, adems de EM, sugiere que puede ser un iniciador no especfico de la cascada autoinmune.
Herpesvirus humano 6 (HHV-6)

El HHV-6 es un beta herpesvirus que fue descubierto en 1986 a partir de pacientes inmunocomprometidos por HIV y con desrdenes linfoproliferativos35-36. HHV-6 es un virus ubicuo, con una seroprevalencia estimada superior al 95% en la poblacin general35. Hay dos subtipos de este virus, el HHV-6A y el HHV-6B; ste ltimo es adquirido en los primeros aos de vida (la infeccin habitualmente sucede antes de los 2-3 aos de edad). Esta infeccin primaria puede ser asintomtica o manifestarse a travs del exantema sbito, tambin conocido como roseola infantum. Despus, el virus se vuelve latente, encontrndose generalmente en clulas mononucleares de sangre perifrica. Sin embargo, se sabe menos acerca de la adquisicin y la seroprevalencia del HHV6A, en parte debido a la falta de ensayos serolgicos adecuados para su deteccin37, si bien se ha visto que
esta variante es ms neurotrpica, dado que se detecta ms comnmente en el lquido cefalorraqudeo que en clulas sanguneas38. Se sabe que el HHV-6 infecta una gran variedad de clulas, tanto in vivo como in vitro, incluyendo tejido cerebral in vivo y clulas gliales in vitro. El HHV-6 se reactiva en estados inmunocomprometidos, como por ejemplo tras un transplante de mdula sea, y puede dar lugar a una infeccin oportunista, que en algunas ocasiones puede ocasionar encefalitis35. El HHV6 tambin ha sido implicado en una gran variedad de desrdenes neurolgicos, incluyendo epilepsia del lbulo temporal, encefalitis en pacientes inmunocompetentes, sndrome de fatiga crnica y EM39. El HHV-6 fue implicado por primera vez en la EM al comienzo de los aos noventa. En 1993, Sola y cols.40 encontraron que los ttulos de anticuerpos frente a HHV-6, medidos por inmunofluorescencia, estaban significativamente elevados en el suero de los pacientes con EM en comparacin con los controles; los autores pensaron que los ttulos ms elevados vistos entre los pacientes con EM estaran probablemente ms relacionados con un deterioro del sistema inmune que con la reactivacin del virus. Poco despus, Challoner y cols.41 utilizaron una novedosa tcnica denominada anlisis de representacin diferencial (RDA) en muestras de tejido cerebral de pacientes con EM y controles para proporcionar una de las primeras evidencias directas de la implicacin del HHV-6 en la patogenia de la EM. Tambin se realiz la aplicacin de una tcnica de inmunocitoqumica dirigida contra protenas del HHV6; esta tcnica revel la expresin de protenas en el cerebro de los pacientes con EM, pero no en controles. Adems, la expresin se localiz precisamente en los oligodendrocitos, sugiriendo as una posible asociacin entre la EM y el HHV-6. Desde este trabajo de Challoner y cols.41, se han publicado multitud de estudios tratando de abordar la posible implicacin del HHV-6 en la etiopatogenia de la EM. Las aproximaciones realizadas han sido muy variadas, e incluyen:
Estudio de la presencia del HHV-6 en muestras de tejido cerebral de pacientes con EM En el ao 2000, Blumberg y cols.42 utilizaron una PCR in situ en dos pasos altamente sensible para analizar la presencia de ADN de HHV-6 en muestras de tejido cerebral embebidos en parafina que se haban recogido en pacientes con EM; se encontr una alta expresin de dos genes de HHV-6, p41 y p101, en la materia blanca de los pacientes con EM, particularmente en oligodendrocitos y neuronas. En el ao 2003, Cermelli y cols.43 exploraron por PCR la frecuencia de ADN de HHV-6 en placas de desmie-
linizacin de pacientes con EM frente a la frecuencia en materia blanca aparentemente normal de pacientes y controles a travs de la microdiseccin por lser. En este estudio, se encontr que el ADN de HHV-6 era significativamente ms frecuente en placas de EM en comparacin con la sustancia blanca de apariencia normal de pacientes y controles. Goodman y cols.44 investigaron la presencia de ADN de HHV-6 por PCR in situ en lesiones de EM. En todas las muestras, se encontr que numerosos oligodendrocitos, linfocitos y microgla eran positivos para ADN de HHV-6. Puesto que ninguno de los pacientes de los que procedan las muestras de biopsias haban sido previamente tratados, se descart una posible reactivacin debido a las terapias inmunosupresoras / inmunomoduladoras asociadas con la EM. Otro estudio realizado posteriormente por Opsahl y Kennedy,45 utiliz la tcnica de hibridacin in situ por fluorescencia (FISH) para estudiar la expresin de genes virales tardos y tempranos tanto en lesiones como en sustancia blanca de apariencia normal procedentes de tejidos cerebrales de pacientes con EM, as como de tejidos cerebrales normales. Se encontr que tanto el tejido lesionado como el de apariencia normal en los pacientes con EM tena niveles significativamente elevados de expresin de HHV-6 en comparacin con el tejido normal. Sin embargo, mientras que el tejido lesionado expresaba los niveles ms elevados, el tejido de apariencia normal de los pacientes con EM mostraba unos niveles intermedios de HHV-6. Adems, se encontr una traduccin activa de ARN mensajero de HHV-6 en oligodendrocitos de tejido cerebral de pacientes con EM. Por el contrario, otros estudios han mostrado una falta de trnscritos virales en tejidos cerebrales para otros virus de la familia Herpesviridae, tales como EBV, HHV-7 y HHV-8, reforzando los hallazgos realizados para HHV-646-47.
Estudio de la presencia de HHV-6 fuera del sistema nervioso central Akhyani y cols.48 investigaron la presencia de ADN de HHV-6 en saliva, orina, suero y clulas mononucleares de sangre perifrica en una cohorte de pacientes con EM y en controles sanos. El ADN de HHV-6 fue encontrado en saliva y sangre en los dos grupos; sin embargo, fue encontrado en el suero y la orina del 23% de los pacientes con EM y en ninguno de los controles. El anlisis de los subtipos presentes en los productos de PCR revelaron un predominio de la variante A en las muestras de los pacientes con EM. Un estudio realizado por Alvarez-Lafuente y cols.49 mostr resultados similares, ya que el ADN de HHV-6 fue encontrado en el suero del 14,6% de los pacientes con EM y en ninguno de los controles
19
Revisin
sanos. Mientras que el HHV-6B fue comnmente encontrado en sangre, tanto en controles como en pacientes con EM (30,4% y 53,4%, respectivamente), la variante A fue vista ms a menudo en sangre de pacientes con EM (20,4%) que en controles (4,4%). Adems, el ADN de HHV-6 encontrado en el suero de los pacientes con EM, pero no en controles, fue predominantemente de la variante A. El HHV-6 es un virus que tpicamente est asociado a las clulas, y para el que la excrecin de partculas virales slo ocurre durante la fase de replicacin viral activa39. As, el hecho de que el ADN de HHV-6 sea encontrado en compartimentos extracelulares, tales como el suero y la orina, en pacientes con EM en los dos estudios anteriormente mencionados, es indicativo de que la replicacin viral activa del HHV-6 ocurre de forma comn en los pacientes con EM. De forma similar, Berti y cols50. disearon un estudio longitudinal con una cohorte de seguimiento de 59 pacientes con EM durante 5 meses; se recogieron mltiples muestras de suero a lo largo de varios puntos del estudio y se analiz la presencia de ADN de HHV6 por PCR. Mientras que el ADN de HHV-6 era detectado en los pacientes durante los brotes y en los estados de remisin, se detect significativamente ms a menudo durante los brotes clnicos, sugiriendo una posible asociacin entre la replicacin activa del HHV-6 y los brotes en los pacientes con EM.
Estudios de la presencia del HHV-6 en muestras de lquido cefalorraqudeo (LCR) Numerosos estudios han investigado tambin la presencia de ADN de HHV-6 en muestras de LCR de pacientes con EM en comparacin con controles. Los resultados varan mucho, si bien mltiples estudios han mostrado un incremento en la deteccin de ADN de HHV-6 en pacientes con EM en comparacin con los controles51-55. Estudios serolgicos Soldan y cols.56 encontraron una mayor respuesta IgM frente a antgenos tempranos del HHV-6 (p41/p38) en pacientes con EM recurrente remitente que en pacientes con EM crnica progresiva, otras enfermedades neurolgicas, otras enfermedades autoinmunes y en controles sanos, indicando que una exposicin reciente a HHV-6, o su reactivacin, podra estar asociada con la enfermedad. En un estudio posterior57, se encontraron que los niveles de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 estaban ms elevados en los pacientes con EM temprana (particularmente EM recurrente remitente temprana y sndromes clnicamente aislados) en comparacin con pacientes con EM secundaria progresiva y controles sanos, indicando un papel potencial para el HHV-6
como posible iniciador de la enfermedad. Otros estudios han confirmado los ttulos de anticuerpos frente a HHV-6 elevados en pacientes con EM52, 53, 58-62.
Estudios del efecto del tratamiento con interfern beta Otra evidencia que relaciona al HHV-6 con la EM, es el efecto que se ha descrito del interfern beta sobre el HHV-6. En un estudio realizado por Hong y cols.63, se midieron los niveles de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y el ADN de HHV-6 en muestras de suero de pacientes con EM tratados con interfern beta, en pacientes no tratados y en controles sanos. Los hallazgos de este estudio sugieren que el tratamiento con interfern beta disminuye significativamente la replicacin del HHV-6, encontrndose una disminucin del ADN de HHV-6 en suero en el grupo de pacientes tratados con interfern beta. Otro estudio realizado recientemente64, muestra una disminucin de la prevalencia de ADN del HHV-6 en suero de pacientes con EM despus del tratamiento con interfern beta. Sin embargo, se encontr tambin en este estudio que los pacientes con EM y presencia continua de ADN de HHV-6 tenan un peor pronstico, con brotes ms frecuentes y severos, que los pacientes en los que no se encontraba ADN de HHV-6. Estudios de respuesta linfoproliferativa Soldan y cols.65 encontraron que la respuesta linfoproliferativa frente a HHV-6A estaba incrementada en los pacientes con EM en comparacin con los controles. En este estudio, las respuestas linfoproliferativas frente a lisados celulares infectados por HHV-6A, HHV-6B y HHV-7 fueron comparados en pacientes con EM y controles. Mientras que ambos grupos mostraron linfoproliferacin en respuesta a los lisados de HHV-6B, el grupo de pacientes de EM mostr un incremento significativo en la respuesta a lisados de HHV-6A en comparacin con los controles: 67% en los pacientes con EM frente al 33% en los controles. Estudios de mimetismo molecular Se ha sugerido que el mimetismo molecular podra ser un posible mecanismo a travs del cual el HHV-6 podra estar relacionado con la EM. As, se ha visto que el gen U24 del HHV-6 comparte homologa de secuencia (residuos 4-10) con la protena bsica de la mielina (residuos 96-102). En un estudio de Tejada-Simon y cols.66 se mostr que un porcentaje significativo de clulas T que reconocan MBP93-105 presentaban reaccin cruzada con un pptido sinttico correspondiente a HHV-6 U24410 en pacientes con EM. Tambin se encontr que las clulas T con especificidad para ambos pptidos
13
20
estaban significativamente incrementadas en los pacientes con EM en comparacin con los controles. Estos hallazgos sugeriran que el HHV-6 podra ser un causante potencial de mimetismo molecular como iniciador del proceso autoinmune en la EM.
Estudios que relacionan la posible asociacin de la infeccin por HHV-6 y la evolucin clnica de los pacientes con EM Knox y cols.67 encontraron que los pacientes con EM que estaban sufriendo una infeccin activa por HHV-6 eran significativamente ms jvenes y tenan una duracin ms corta de la enfermedad que los pacientes con EM que eran negativos a la presencia de HHV-6. Chapenko y cols.68 encontraron tan slo infeccin activa por HHV-6 entre los pacientes con EM que estaban en brote, incluyendo la presencia de lesiones que realzan gadolinio por RMN, pero no entre los pacientes que estaban en remisin. Tomsone y cols.69 hallaron nicamente presencia de HHV-6 en pacientes con EM, predominantemente en aquellos que se encontraban en fase activa. Estudios de interacciones entre la presencia de infeccin activa por HHV-6 y ciertos genes en pacientes con EM Martnez y cols.70 encontraron una diferencia estadsticamente significativa (p=0,0001) entre los pacientes de EM con infeccin activa por HHV-6 y que eran portadores del alelo minoritario C (rs4,774G/C) del gen MHCIITA, que codifica para una factor de transcripcin utilizado como diana en las estrategias inmunoevasivas de algunos herpesvirus, y los pacientes portadores de este mismo alelo que nunca haban sufrido una infeccin activa por el virus; estos estudios han sido posteriormente replicados71-72. Sin embargo, aunque, tal y como podemos observar en la Tabla III48, 51, 54, 56, 60-64, 70, 73-82, la infeccin por HHV-6 o su reactivacin parece ser un fenmeno ms frecuente entre los pacientes con EM que en la poblacin control, no se ha descrito todava ninguna correlacin definitiva entre la infeccin por HHV-6 y la etiopatogenia de la EM, y sern necesarios nuevos estudios para concretar si los datos observados hasta el momento implican la participacin activa de este virus en la enfermedad o se trata de un simple epifenmeno.
Retrovirus endgenos humanos (HERVs)

La reciente publicacin del genoma humano ha revelado que hasta un 8% del mismo est compuesto por HERVs. Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de aos a travs de la infeccin de la lnea germinal por anti-
guos retrovirus exgenos. Representan, por tanto, las huellas de infecciones retrovirales previas que a lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a travs de la lnea germinal y as han sido heredados por las sucesivas generaciones de forma mendeliana, participando en procesos de especiacin, recombinacin, ontognesis, y regulacin de la especificidad de tejidos y expresin gnica. Con el tiempo, los HERVs han sido sometidos a amplificaciones repetidas y eventos de transposicin, dando lugar a copias sencillas y mltiples de provirus que estn distribuidos en el ADN de todas las clulas. El estudio de los HERVs en relacin con la EM comenz en 1989 cuando Perron y cols. descubrieron partculas retrovirales en cultivos de clulas leptomenngeas en pacientes con EM83; estas partculas retrovirales fueron denominadas originalmente MSRV (multiple sclerosis associated retrovirus), aunque actualmente se integran en la familia HERVW. Tras ese primer descubrimiento, se han realizado numerosos estudios en los que los que se ha visto que los pacientes que no presentaban HERV-W en el LCR tenan un curso de la enfermedad estable, mientras que aquellos positivos a este virus en el LCR tenan un curso ms severo y requeran tratamiento84. Tambin se ha visto que el HERV-W es capaz de provocar una neuropatologa mediada por clulas T in vivo85. Antony y cols. demostraron que la sincitina, una protena codificada por HERV-W, presenta niveles de expresin significativamente ms altos en los cerebros de pacientes de EM que en controles y adems tiene efectos neuropatognicos, pudiendo inducir muerte de oligodendrocitos86; resultados similares han sido encontrados recientemente por otros autores87. Tambin se ha visto que HERV-W codifica para una protena env que activa una cascada autoinmune y pro-inflamatoria a travs de la interaccin con el Toll-like receptor 4 de las clulas inmunes88. Recientemente, se ha descrito que el antgeno env, una protena que forma parte de la envoltura de HERVW, se ha detectado en el suero del 73% de los pacientes con EM, mientras que no se ha detectado en otros pacientes con infecciones crnicas, lupus, otras enfermedades neurolgicas y controles sanos; la expresin de HERV-W, medida a travs de la cuantificacin del ARN codificante para env, y el nmero de copias de ADN de HERV-W, estaban tambin significativamente elevados en pacientes con EM, en comparacin con los controles sanos89. Estos ltimos resultados han sido confirmados posteriormente en otro estudio, en el que se describe un aumento de la carga proviral de HERV-W, es decir, del nmero de copias de HERV-W repartidos por el genoma, en los pacientes con EM en comparacin con los controles sanos; adems, se describe que esta carga proviral es
21
Revisin
Tabla III
Ao 1994 Autores Wilborn et al.51 Martin et al.73 Soldan et al.56 Fillet et al.54 Goldberg et al.
74
Deteccin de HHV-6 por PCR en suero de pacientes con EM y controles

Pacientes de EM Pos. 0 0 15 2 1 0 8 14
63
Controles % 0,0% 0,0% 30,0% 6,3% 4,2% 0,0% 23,5% 36,8% 66,7% 0,0% 16,2% 9,5% 25,4% 22,2% 0,0% 26,7% 0,0% 32,0% 33,9% 6,7% Pos. 0 0 0 1 0 0 0 0 7 1 0 0 0 8 0 2 / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / Casos 16 20 47 34 30 12 19 43 21 33 49 123 63 33 25 61 % 0,0% 0,0% 0,0% 2,9% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 33,3% 3,0% 0,0% 0,0% 0,0% 24,2% 0,0% 3,2%
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Casos 21 20 50 32 24 32 34 38 33 24 105 42 63 99 34 30 54 17 35 56
13
1997 1997 1998 1999 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2009 2011 2011 2013
Mirandola et al.75 Akhyani et al.48 Tomsone et al.60 Tejada-Simon et al. Al-Shammari et al.76 Alvarez-Lafuente et al.77 Fgdell-Hahn et al.78 Alvarez-Lafuente et al. Martinez et al.70 Kuusisto et al.61 Ahram M, et al.80 Franciotta D et al.
81 79
22 0 17 4 16 22 0 8 0 8 18 4
Nora-Krukle et al.82 Garcia-Montojo et al.64 Ben Fredj et al.62
22
ms elevada entre las mujeres que entre los hombres, tanto entre los pacientes con EM como en los controles sanos, sugiriendo los autores que tal vez estas diferencias descritas podran ayudar a explicar la diferente prevalencia de la enfermedad entre hombres y mujeres90. En los ltimos aos, otros HERVs han sido asociados tambin con la etiopatogenia de la EM:
HERV-H Fue asociado por primera vez con la EM en el ao 2000 por Christensen y cols.91, en un estudio en el que trataron de caracterizar partculas retrovirales obtenidas a partir de lneas de clulas B linfoblastoides; los autores encontraron presencia de HERV-H en un grupo de pacientes con EM, pero no en controles sanos. Estudios posteriores han confirmado la presencia de antgenos de HERV-H, en concreto de la protena env de este retrovirus, en la superficie de clulas B y monocitos de pacientes con EM en brote, sugiriendo que la expresin de estas protenas podra estar asociada con la fase activa de la enfermedad92. Recientemente tambin se ha publicado la disminucin significativa de la serorreactividad frente a los antgenos de la envuelta de HERV-H en relacin con la eficacia del tratamiento con interfern beta en pacientes con EM93.
HERV-K18 La posible implicacin de este retrovirus en la EM fue propuesta por primera vez en 2008 por Tai y cols.94, y se basaba en que la protena env de HERVK18 es un superantgeno asociado a EBV; los autores encontraron una asociacin entre la distinta distribucin de los genotipos de HERV-K18, en concreto del haplotipo K18.3, y el riesgo a padecer EM, sugiriendo que estas variaciones podran estar influenciando la susceptibilidad gentica a padecer EM. Recientemente se ha publicado un estudio en el que se realiza un metanlisis con ms cinco mil pacientes con diferentes enfermedades autoinmunes y ms de cuatro mil controles, en el que se confirma la asociacin del haplotipo K18.3 presente en el cromosoma 1 con la susceptibilidad a padecer diferentes enfermedades autoinmunes95. HERV-Fc1 Ha sido el ltimo de los HERVs asociados con la EM. En el ao 2011, Nex y cols.96 describieron que la presencia de una serie de SNPs alrededor del locus retroviral de HERV-Fc1 mostraban una asociacin altamente significativa con la enfermedad, sugiriendo su papel en la etiologa de la EM como parte de la susceptibilidad gentica a padecer esta enfermedad. Estudios posteriores han confirmado esta asociacin
gentica entre HERV-Fc1 y la EM97. Por ltimo, se ha descrito que los niveles de ARN extracelular de HERV-Fc1 estaban cuatro veces ms elevados en pacientes con EM activa que en controles sanos, sugirindose su posible implicacin en los procesos autoinmunes que desencadenaran la EM98. Uno de los aspectos ms interesantes de la posible implicacin de los HERVs en la etiopatogenia de la EM es que uno de los mecanismos propuestos a travs del cual los herpesvirus humanos podran desencadenar la enfermedad, sera por medio de una compleja interaccin con los HERVs, de forma que seran capaces de reactivar la expresin e incluso la replicacin de secuencias gnicas de origen retroviral, principalmente en macrfagos y gla, lo que supondra un importante nexo de unin para gran parte de los resultados obtenidos en los estudios realizados a lo largo de los ltimos aos99. As, se ha visto que los long terminal repeats (LTRs), que constituyen el promotor de la expresin gnica de los retrovirus, podran ser activados por factores virales; el hecho de que, como se ha expuesto ms arriba, los HERVs se reactiven ms en pacientes con EM que en controles puede ser debido a que existan diferencias en la secuencia gnica de los LTR de dichos pacientes que faciliten su transactivacin por los factores virales. En un estudio en el que se trat de aproximar a lo que sucedera in vivo, en donde los herpesvirus son muy prevalentes y los HERVs son ubicuos en el genoma, se estimularon clulas mononucleares de sangre perifrica tanto de pacientes como de controles con viriones/pptidos de HERV-W solamente, y no se encontraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la proliferacin celular; sin embargo, cuando se combinaron antgenos de HERV-W con antgenos de herpesvirus se increment la respuesta celular inmune tanto de pacientes como de controles100. Resultados similares han sido encontrados por otros autores; Brudek y cols.101 demuestran que la presencia de antgenos de herpesvirus, y no su replicacin activa, es suficiente para activar la expresin de los HERVs en clulas procedentes de pacientes con EM y controles, si bien slo en las clulas de pacientes de EM la respuesta parece mantenerse en el tiempo; Tai y cols.102 encontraron que el HHV-6, tanto en su forma latente como durante la infeccin activa, es capaz de transactivar HERV-K18, otro retrovirus endgeno asociado con la EM. Recientemente, se ha publicado un trabajo en el que se observa que EBV es capaz de activar, in vitro, HERV-W/MSRV/sincitina-1 en clulas que derivan de sangre y cerebro; los autores plantean un modelo en el que se incluira una infeccin inicial por EBV como desencadenante de la futura EM aos despus, y una progresiva activacin de HERV-W/MSRV/sincitina-1 que actuara como principal componente de la patogenicidad de la EM, en claro paralelismo con el comportamiento descrito para el inicio de la enfermedad103.
Conclusiones
Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de forma inequvoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la EM, los resultados acumulados en los ltimos aos parecen apoyar la posible implicacin de uno o ms de estos agentes infecciosos en la EM. No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que sta es una enfermedad polignica, en la que distintos genes contribuiran a la susceptibilidad de la enfermedad, es posible que tambin se trate de una enfermedad polivrica en la que ms de uno de estos agentes infecciosos contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoinmune que da lugar a la EM. Por tanto, los futuros estudios producirn resultados ms vlidos nicamente si se aplica el mximo rigor cientfico al diseo experimental: estudios prospectivos, en los que se tenga mucho cuidado no slo con la eleccin de los grupos controles y de las tcnicas a utilizar, sino de los virus a estudiar, ya que para examinar la posible interaccin entre EM e infeccin, deberan de estudiarse siempre ms de uno de los virus potencialmente relacionados con la enfermedad y algn virus no asociado con la misma, con el fin de valorar adecuadamente su posible implicacin en la etiologa de la EM.
23
References
1.- The evolving concept of multiple sclerosis. Section One. The story of multiple sclerosis. En: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, Mc Donald I, Miller D, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H, editors. McAlpines Multiple Sclerosis. 4th ed. Londres. Churchill Livingstone Elsevier; 2006. p 1-13. 2.- The environmental factor in multiple sclerosis. Section 2. The cause and course of multiple sclerosis. En: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, Mc Donald I, Miller D, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H, editors. McAlpines Multiple Sclerosis.4th ed. Londres. Churchill Livingstone Elsevier; 2006. p -105-111. 3.- The genetics of multiple sclerosis. Section 2. The cause and course of multiple sclerosis. En: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, Mc Donald I, Miller D, Noseworthy J, Smith K, Wekerle H, editors. McAlpines Multiple Sclerosis.4th ed.Londres. Churchill Livingstone Elsevier; 2006. p -113-180.
Revisin
4.- Munch M, Hvas J, Christensen T, Mller-Larsen A, Haahr S. The implications of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis-a review. Acta Neurol Scand Suppl 1997;169:59-64. 5.- Myhr KM, Riise T, Barrett-Connor E, Myrmel H, Vedeler C, Grnning M, et al. Altered antibody pattern to Epstein-Barr virus but not to other herpesviruses in multiple sclerosis: a population based case-control study from western Norway. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:539-42. 6.- Wagner HJ, Hennig H, Jabs WJ, Siekhaus A, Wessel K, Wandinger KP. Altered prevalence and reactivity of anti-EpsteinBarr virus antibodies in patients with multiple sclerosis. Viral Immunol 2000;13:497-502. 7.- Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernn MA, Olek MJ, et al. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA 2001;286:3083-8. 8.- Haahr S, Plesner AM, Vestergaard BF, Hllsberg P. A role of late Epstein-Barr virus infection in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2004;109:270-5. 9.- Sundstrm P, Juto P, Wadell G, Hallmans G, Svenningsson A, Nystrm L, et al. An altered immune response to EpsteinBarr virus in multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004;62:2277-82. 10.- Ponsonby AL, van der Mei I, Dwyer T, Blizzard L, Taylor B, Kemp A, et al. Exposure to infant siblings during early life and risk of multiple sclerosis. JAMA 2005;293:463-9. 11.- DeLorenze GN, Munger KL, Lennette ET, Orentreich N, Vogelman JH, Ascherio A. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: evidence of association from a prospective study with long-term follow-up. Arch Neurol 2006;63:839-44. 12.- Banwell B, Krupp L, Kennedy J, Tellier R, Tenembaum S, Ness J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol 2007;6:773-81. 13.- Lnemann JD, Huppke P, Roberts S, Brck W, Grtner J, Mnz C. Broadened and elevated humoral immune response to EBNA1 in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2008;71:1033-5. 14.- Ingram G, Bugert JJ, Loveless S, Robertson NP. Anti-EBNA-1 IgG is not a reliable marker of multiple sclerosis clinical disease activity. Eur J Neurol 2010;17:1386-9. 15.- Jafari N, van Nierop GP, Verjans GM, Osterhaus AD, Middeldorp JM, Hintzen RQ. No evidence for intrathecal IgG synthesis to epstein barr virus nuclear antigen-1 in multiple sclerosis. J Clin Virol 2010;49:26-31. 16.- Lindsey JW, Hatfield LM, Vu T. Epstein-barr virus neutralizing and early antigen antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2010;17:1263-9. 17.- Waubant E, Mowry EM, Krupp L, Chitnis T, Yeh EA, Kuntz N, et al. Common viruses associated with lower pediatric multiple sclerosis risk. Neurology 2011;76: 1989-95. 18.- Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, Valery P, Pender MP, Burrows JM, et al. Current and past epstein-barr virus infection in risk of initial CNS demyelination. Neurology 2011;77:371-9. 19.- Villegas E, Santiago O, Carrillo JA, Sorlozano A, Guerrero M, Fernndez O, et al. Low intrathecal immune response of anti-EBNA-1 antibodies and EBV DNA from multiple sclerosis patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:85-90. 20.- Sundqvist E, Sundstrom P, Linden M, Hedstrom AK, Aloisi F, Hillert J, et al. Epstein-barr virus and multiple sclerosis: Interaction with HLA. Genes Immun 2012;13:14-20. 21.- Ascherio A. EBV and brain matter(s)? Neurology 2010;74:1092-5. 22.- Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G, Ramagopalan SV. An updated meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis. PLoS One 2010;5:e12496. 23.- Giovannoni G. Multiple sclerosis: the environment and causation. Curr Opin Neurol 2007;20:261-8. 24.- Ascherio A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007;61:288-99. 25.- Lnemann JD, Tintor M, Messmer B, Strowig T, Rovira A, Perkal H, et al. Elevated Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen-1 immune responses predict conversion to multiple sclerosis. Ann Neurol 2010;67:159-69. 26.- Jilek S, Schluep M, Meylan P, Vingerhoets F, Guignard L, Monney A, et al. Strong EBV-specific CD8+ T-cell response in patients with early multiple sclerosis. Brain 2008;131:1712-21. 27.- Ascherio A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Non infectious factors. Ann Neurol 2007;61:504-13. 28.- Sargsyan SA. Absence of Epstein-Barr virus in the brain and CSF of patients with multiple sclerosis. Neurology 2010;74:1127-35. 29.- Gabibov AG, Belogurov AA Jr, Lomakin YA, Zakharova MY, Avakyan ME, Dubrovskaya VV, et al. Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen. FASEB J 2011;25:4211-21. 30.- Rubicz R, Yolken R, Drigalenko E, Carless MA, Dyer TD, Bauman L, et al. A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1). PLoS Genet 2013;9:e1003147. 31.- Tzartos JS, Khan G, Vossenkamper A, Cruz-Sadaba M, Lonardi S, Sefia E, et al. Association of innate immune activation with latent Epstein-Barr virus in active MS lesions. Neurology 2012;78:15-23.
13
24
32.- Comabella M, Kakalacheva K, Ro J, Mnz C, Montalban X, Lnemann JD. EBV-specific immune responses in patients with multiple sclerosis responding to IFN therapy. Mult Scler 2012;18:605-9. 33.- Dcard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Stroet A, Niggemeier P, et al. Low vitamin D and elevated immunoreactivity against Epstein-Barr virus before first clinical manifestation of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1170-3. 34.- van Sechel AC, Bajramovic JJ, van Stipdonk MJ, Persoon-Deen C, Geutskens SB, van Noort JM. EBV-induced expression and HLA-DR-restricted presentation by human B cells of alpha B-crystallin, a candidate autoantigen in multiple sclerosis. J Immunol 1999;162:129-35. 35.- De Bolle L, Naesens L, De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev 2005;18:217-45. 36.- Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, Josephs SF, Sturzenegger S, Kaplan M, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science. 1986;234:596-601. 37.- Virtanen JO, Jacobson S. Viruses and multiple sclerosis. CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 2012:11:1-17. 38.- Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, Long C, Epstein LG, Insel RA, et al. Persistence of human herpesvirus 6 according to site and variant: possible greater neurotropism of variant A. Clin Infect Dis 1998;26:132-7. 39.- Yao K, Crawford JR, Komaroff AL, Ablashi DV, Jacobson S. Review part 2: Human herpesvirus-6 in central nervous system diseases. J Med Virol 2010;82:1669-78. 40.- Sola P, Merelli E, Marasca R, Poggi M, Luppi M, Montorsi M, et al. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: survey of anti-HHV-6 antibodies by immunofluorescence analysis and of viral sequences by polymerase chain reaction. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:917-9. 41.- Challoner PB, Smith KT, Parker JD, MacLeod DL, Coulter SN, Rose TM, et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:7440-4. 42.- Blumberg BM, Mock DJ, Powers JM, Ito M, Assouline JG, Baker JV, et al. The HHV6 paradox: ubiquitous commensal or insidious pathogen? A two-step in situ PCR approach. J Clin Virol 2000;16:159-78. 43.- Cermelli C, Berti R, Soldan SS, Mayne M, Dambrosia JM, Ludwin SK, et al. High frequency of human herpesvirus 6 DNA in multiple sclerosis plaques isolated by laser microdissection. J Infect Dis 2003;187:1377-87. 44.- Goodman AD, Mock DJ, Powers JM, Baker JV, Blumberg BM. Human herpesvirus 6 genome and antigen in acute multiple sclerosis lesions. J Infect Dis 2003;187:1365-76. 45.- Opsahl ML, Kennedy PG. Early and late HHV-6 gene transcripts in multiple sclerosis lesions and normal appearing white matter. Brain 2005;128:516-27. 46.- Opsahl ML, Kennedy PG. Investigating the presence of human herpesvirus 7 and 8 in multiple sclerosis and normal control brain tissue. J Neurol Sci 2006;240:37-44. 47.- Opsahl ML, Kennedy PG. An attempt to investigate the presence of Epstein Barr virus in multiple sclerosis and normal control brain tissue. J Neurol. 2007;254:425-30. 48.- Akhyani N, Berti R, Brennan MB, Soldan SS, Eaton JM, McFarland HF, et al. Tissue distribution and variant characterization of human herpesvirus (HHV)-6: increased prevalence of HHV-6A in patients with multiple sclerosis. J Infect Dis 2000;182:1321-5. 49.- Alvarez-Lafuente R, Martn-Estefana C, de Las Heras V, Castrillo C, Picazo JJ, Varela de Seijas E, et al. Active human herpesvirus 6 infection in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2002;59:929-33. 50.- Berti R, Brennan MB, Soldan SS, Ohayon JM, Casareto L, McFarland HF, et al. Increased detection of serum HHV-6 DNA sequences during multiple sclerosis (MS) exacerbations and correlation with parameters of MS disease progression. J Neurovirol 2002;8:250-6. 51.- Wilborn F, Schmidt CA, Brinkmann V, Jendroska K, Oettle H, Siegert W. A potential role for human herpesvirus type 6 in nervous system disease. J Neuroimmunol 1994;49:213-4. 52.- Liedtke W, Malessa R, Faustmann PM, Eis-Hbinger AM. Human herpesvirus 6 polymerase chain reaction findings in human immunodeficiency virus associated neurological disease and multiple sclerosis. J Neurovirol 1995;1:253-8. 53.- Ablashi DV, Lapps W, Kaplan M, Whitman JE, Richert JR, Pearson GR. Human Herpesvirus-6 (HHV-6) infection in multiple sclerosis: a preliminary report. Mult Scler 1998;4:490-6. 54.- Fillet AM, Lozeron P, Agut H, Lyon-Caen O, Liblau R. HHV-6 and multiple sclerosis. Nat Med 1998;4:537. 55.- Tejada-Simon MV, Zang YC, Hong J, Rivera VM, Killian JM, Zhang JZ. Detection of viral DNA and immune responses to the human herpesvirus 6 101-kilodalton virion protein in patients with multiple sclerosis and in controls. J Virol 2002;76:6147-54. 56.- Soldan SS, Berti R, Salem N, Secchiero P, Flamand L, Calabresi PA, et al. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. Nat Med 1997;3:1394-7.
25
Revisin
57.- Villoslada P, Juste C, Tintore M, Lloren V, Codina G, Pozo-Rosich P, et al. The immune response against herpesvirus is more prominent in the early stages of MS. Neurology 2003;60:1944-8. 58.- Ablashi DV, Eastman HB, Owen CB, Roman MM, Friedman J, Zabriskie JB, et al. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients. J Clin Virol 2000;16:179-91. 59.- Friedman JE, Lyons MJ, Cu G, Ablashi DV, Whitman JE, Edgar M, et al. The association of the human herpesvirus-6 and MS. Mult Scler 1999;5:355-62. 60.- Virtanen JO, Frkkil M, Multanen J, Uotila L, Jskelinen AJ, Vaheri A, et al. Evidence for human herpesvirus 6 variant A antibodies in multiple sclerosis: diagnostic and therapeutic implications. J Neurovirol 2007;13:347-52. 61.- Kuusisto H, Hyty H, Kares S, Kinnunen E, Elovaara I. Human herpes virus 6 and multiple sclerosis: a Finnish twin study. Mult Scler 2008;14:54-58. 62.- Ben-Fredj N, Ben-Selma W, Rotola A, Nefzi F, Benedetti S, Frih-Ayed M, et al. Prevalence of human herpesvirus U94/ REP antibodies and DNA in Tunisian multiple sclerosis patients. J Neurovirol 2013;19:42-7. 63.- Hong J, Tejada-Simon MV, Rivera VM, Zang YC, Zhang JZ. Anti-viral properties of interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:237-42. 64.- Garcia-Montojo M, De Las Heras V, Dominguez-Mozo M, Bartolome M, Garcia-Martinez MA, Arroyo R, et al. Human herpesvirus 6 and effectiveness of interferon 1b in multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2011;18:1027-35. 65.- Soldan SS, Leist TP, Juhng KN, McFarland HF, Jacobson S. Increased lymphoproliferative response to human herpesvirus type 6A variant in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2000;47:306-13. 66.- Tejada-Simon MV, Zang YC, Hong J, Rivera VM, Zhang JZ. Cross-reactivity with myelin basic protein and human herpesvirus-6 in multiple sclerosis. Ann Neurol 2003;53:189-97. 67.- Knox KK, Brewer JH, Henry JM, Harrington DJ, Carrigan DR. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: systemic active infections in patients with early disease. Clin Infect Dis 2000;31:894-903. 68.- Chapenko S, Millers A,Nora Z, Logina I, Kukaine R, Murovska M. Correlation between HHV-6 reactivation and multiple sclerosis disease activity. J Med Virol 2003;69:111-7. 69.- Tomsone V, Logina I, Millers A, Chapenko S, Kozireva S, Murovska M. Association of human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 with demyelinating diseases of the nervous system. J Neurovirol 2001;7:564-9. 70.- Martnez A, Alvarez-Lafuente R, Mas A, Bartolom M, Garca-Montojo M, de Las Heras V, et al. Environment-gene interaction in multiple sclerosis: human herpesvirus 6 and MHC2TA. Hum Immunol 2007;68:685-9. 71.- Alvarez-Lafuente R, Martinez A, Garcia-Montojo M, Mas A, De Las Heras V, Dominguez-Mozo MI, et al. MHC2TA rs4774C and HHV-6A active replication in multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2010;17:129-35. 72.- Dominguez-Mozo MI, Garcia-Montojo M, De Las Heras V, Garcia-Martinez A, Arias-Leal AM, Casanova I, et al. MHC2TA mRNA levels and human herpesvirus 6 in multiple sclerosis patients treated with interferon beta along two-year follow-up. BMC Neurol 2012;12:107. 73.- Martin C, Enbom M, Sderstrm M, Fredrikson S, Dahl H, Lycke J, et al. Absence of seven human herpesviruses, including HHV-6, by polymerase chain reaction in CSF and blood from patients with multiple sclerosis and optic neuritis. Acta Neurol Scand 1997;95:280-3. 74.- Goldberg SH, Albright AV, Lisak RP, Gonzlez-Scarano F. Polymerase chain reaction analysis of human herpesvirus-6 sequences in the sera and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J Neurovirol 1999;5:134-9. 75.- Mirandola P, Stefan A, Brambilla E, Campadelli-Fiume G, Grimaldi LM. Absence of human herpesvirus 6 and 7 from spinal fluid and serum of multiple sclerosis patients. Neurology 1999;53:1367-8. 76.- Al-Shammari S, Nelson RF, Voevodin A. HHV-6 DNAaemia in patients with multiple sclerosis in Kuwait. Acta Neurol Scand 2003;107:122-4. 77.- Alvarez-Lafuente R, De las Heras V, Bartolom M, Picazo JJ, Arroyo R. Relapsing-remitting multiple sclerosis and human herpesvirus 6 active infection. Arch Neurol 2004;61:1523-7. 78.- Fogdell-Hahn A, Soldan SS, Shue S, Akhyani N, Refai H, Ahlqvist J, et al. Co-purification of soluble membrane cofactor protein (CD46) and human herpesvirus 6 variant A genome in serum from multiple sclerosis patients. Virus Res 2005;110:57-63. 79.- Alvarez-Lafuente R, Garca-Montojo M, De las Heras V, Bartolom M, Arroyo R. Clinical parameters and HHV-6 active replication in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. J Clin Virol 2006;37 Suppl 1:S24-6. 80.- Ahram M, El-Omar A, Baho Y, Lubad MA. Association between human herpesvirus 6 and occurrence of multiple sclerosis among Jordanian patients. Acta Neurol Scand 2009;120:430-5. 81.- Franciotta D, Bestetti A, Sala S, Perucca P, Jarius S, Price RW, et al. Broad screening for human herpesviridae DNA in multiple sclerosis cerebrospinal fluid and serum. Acta Neurol Belg 2009;109:277-82. 82.- Nora-Krukle Z, Chapenko S, Logina I, Millers A, Platkajis A, Murovska M. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis. Medicina (Kaunas) 2011;47:527-31.
13
26
83.- Perron H, Jouvin-Marche E, Michel M, Ounanian-Paraz A, Camelo S, Dumon A, et al. Multiple sclerosis retrovirus particles and recombinant envelope trigger an abnormal immune response in vitro, by inducing polyclonal Vbeta16 T-lymphocyte activation. Virology 2001;287:321-32. 84.- Sotgiu S, Serra C, Mameli G, Pugliatti M, Rosati G, Arru G, et al. Multiple sclerosis (MS)-associated retrovirus and MS prognosis: an observational study. Neurology 2002;59:1071-3. 85.- Firouzi R, Rolland A, Michel M, Jouvin-Marche E, Hauw JJ, Malcus-Vocanson C, et al. Multiple sclerosis-associated retrovirus particles cause T lymphocyte-dependent death with brain hemorrhage in humanized SCID mice model. J Neurovirol 2003;9:79-93. 86.- Antony JM, Van Marle G, Opii W, Butterfield A, Mallet F, Yong VW, et al. Human endogenous retrovirus glycoprotein-mediated induction of redox reactants causes oligodendrocyte death and demyelination. Nature Neurosci 2004;7:1088-95. 87.- Mameli G, Poddighe L, Astone V, Delogu G, Arru G, Sotgiu S. Novel reliable real-time PCR for differential detection of MSRVenv and syncytin-1 in RNA and DNA from patients with multiple sclerosis. J Virol Methods 2009;161:98-106. 88.- Perron H, Lang A. The Human Endogenous Retrovirus Link between Genes and Environment in Multiple Sclerosis and in Multifactorial Diseases Associating Neuroinflammation. Clin Rev Allergy Immunol 2010;39:51-61. 89.- Perron H, Germi R, Bernard C, Garcia-Montojo M, Deluen C, Farinelli L, et al. Human endogenous retrovirus type W envelope expression in blood and brain cells provides new insights into multiple sclerosis disease. Mult Scler 2012;18:1721-36. 90.- Garcia-Montojo M, Dominguez-Mozo M, Arias-Leal A, Garcia-Martinez , De las Heras V, Casanova I, et al. The DNA copy number of human endogenous retrovirus-W (MSRV-type) is increased in multiple sclerosis patients and is influenced by gender and disease severity. PLoS One 2013;8:e53623. 91.- Christensen T, Dissing Srensen P, Riemann H, Hansen HJ, Munch M, Haahr S, et al. Molecular characterization of HERV-H variants associated with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2000;101:229-38. 92.- Brudek T, Christensen T, Aagaard L, Petersen T, Hansen HJ, Mller-Larsen A. B cells and monocytes from patients with active multiple sclerosis exhibit increased surface expression of both HERV-H Env and HERV-W Env, accompanied by increased seroreactivity. Retrovirology 2009;16;6:104. 93.- Petersen T, Mller-Larsen A, Ellermann-Eriksen S, Thiel S, Christensen T. Effects of interferon-beta therapy on elements in the antiviral immune response towards the human herpesviruses EBV, HSV, and VZV, and to the human endogenous retroviruses HERV-H and HERV-W in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2012;249:105-8. 94.- Tai AK, OReilly EJ, Alroy KA, Simon KC, Munger KL, Huber BT, et al. Human endogenous retrovirus-K18 Env as a risk factor in multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:1175-80. 95.- de la Hera B, Varad J, Garca-Montojo M, Lamas JR, de la Encarnacin A, Arroyo R, et al. Role of the Human Endogenous Retrovirus HERV-K18 in Autoimmune Disease Susceptibility: Study in the Spanish Population and MetaAnalysis. PLoS One 2013;8:e62090. 96.- Nex BA, Christensen T, Frederiksen J, Mller-Larsen A, Oturai AB, Villesen P, et al. The etiology of multiple sclerosis: genetic evidence for the involvement of the human endogenous retrovirus HERV-Fc1. PLoS One 2011;6:e16652. 97.- Hansen B, Oturai AB, Harbo HF, Celius EG, Nissen KK, Laska MJ, et al. Genetic association of multiple sclerosis with the marker rs391745 near the endogenous retroviral locus HERV-Fc1: analysis of disease subtypes. PLoS One 2011;6:e26438. 98.- Laska MJ, Brudek T, Nissen KK, Christensen T, Mller-Larsen A, Petersen T, et al. Expression of HERV-Fc1, a human endogenous retrovirus, is increased in patients with active multiple sclerosis. J Virol 2012;86:3713-22. 99.- Lafon M, Jouvin-Marche E, Marche PN, Perron H. Human viral superantigens: to be or not to be transactivated? Trends Immunol 2002;23:238-9. 100.- Perron H, Suh M, Lalande B, Gratacap B, Laurent A, Stoebner P, et al. Herpes simplex virus ICP0 and ICP4 immediate early proteins strongly enhance expression of a retrovirus harboured by a leptomeningeal cell line from a patient with multiple sclerosis. J Gen Virol 1993;74:65-72. 101.- Brudek T, Lhdorf P, Christensen T, Hansen HJ, Mller-Larsen A. Activation of endogenous retrovirus reverse transcriptase in multiple sclerosis patient lymphocytes by inactivated HSV-1, HHV-6 and VZV. J Neuroimmunol 2007;187:147-55. 102.- Tai AK, Luka J, Ablashi D, Huber BT. HHV-6A infection induces expression of HERV-K18-encoded superantigen. J Clin Virol 2009;46:47-8. 103.- Mameli G, Poddighe L, Mei A, Uleri E, Sotgiu S, Serra C, et al. Expression and activation by Epstein Barr virus of human endogenous retroviruses-W in blood cells and astrocytes: inference for multiple sclerosis. PLoS One 2012;7:e44991.
27
Revisin
Correspondencia: Eduardo Gutirrez-Rivas Jubilado de: Unidad Neuromuscular Servicio de Neurologa Hospital Universitario 12 de Octubre Avda. de Crdoba, s/n 28041 Madrid E-mail: doctoregr@gmail.com
Albert Gombault
RESUMEN. En este artculo se resumen la vida y la obra de Albert Gombault (1844-1904), mdico francs que estudi y trabaj con Jean-Martin Charcot en el Hospital de La Salptrire y, ms tarde, en el Hospicio de Incurables de Ivry, en Pars. El Dr. Gombault fue un pionero de la neuropatologa y contribuy de forma esencial al desarrollo del mtodo antomo-clnico (relacionar los signos y sntomas del paciente con las lesiones que se pueden objetivar en el estudio morfolgico e histolgico del organismo). As, llev a cabo importantes estudios sobre la atrofia muscular de origen espinal, sobre la esclerosis lateral amiotrfica, sobre la neuropata hipertrfica, adems de otros trabajos sobre la cirrosis heptica por colestasis, la descripcin de la clula gigante del granuloma tuberculoso o la neuropata y la nefropata secundarias a la intoxicacin por plomo. Fue, adems, un iniciador de la docencia en neuropatologa. A pesar de la trascendencia de su labor, el Dr. Gombault exhibi siempre una modestia y una reserva que han contribuido a que su figura haya pasado a la historia casi desapercibida. Con esta revisin se pretende destacar y reivindicar su legado cientfico. Palabras clave: Historia de la neurologa, Historia de la Neuropatologa, Mtodo antomo-clnico, Hospital de La Salptrire, esclerosis lateral amiotrfica, neuropata saturnina, granuloma tuberculoso, cirrosis biliar. ABSTRACT. This article summarizes the life and work of Albert Gombault (1844-1904), French physician who studied and worked with Jean-Martin Charcot at La Salptrire Hospital and, later, at the Hospice of Incurables of Ivry, in Paris. Dr. Gombault was a pioneer in neuropathology and made essential contributions to the development of anatomical-clinical method (relating patients signs and symptoms with lesions identified in morphological and histological studies). So, he conducted major studies on muscular atrophy of spinal origin, amyotrophic lateral sclerosis, hypertrophic neuropathy, apart from other works on cholestatic liver cirrhosis, description of giant cell of tuberculous granuloma or neuropathy and nephropathy related to lead poisoning. He was also an initiator of teaching in neuropathology. Despite the importance of his work, Dr. Gombault always exhibited modesty and reserve; thats why her figure has passed almost unnoticed for history. This review pretends to highlight and claim his scientific legacy. Key words: History of neurology, history of neuropathology, anatomical-clinical method, Hospital La Salptrire, amyotrophic lateral sclerosis, lead neuropathy, tuberculous granuloma, biliary cirrhosis.
13
28
El personaje en la foto
En el clebre cuadro de Andr Brouillet (1857-1914) Una leccin clnica en la Salptrire, de 1887 (Figura 1), aparecen diversos personajes: Jean-Martin Charcot (1825-1893) explicando los sntomas de una paciente con una crisis histrica, que es sostenida por Joseph Babinski (1857-1932) (obsrvese que es el nico que est mirando a la enferma, mientras todos los dems miran a Charcot); al lado de la paciente, la enfermera Mme. Marguerite Bottard (1822-1906); alrededor, los mdicos, la mayora internos del hospital. Entre ellos se encuentra Albert Gombault, con su barba, su calvicie frontal, su nariz aguilea que sostiene unas gafas redondas de aro metlico (Figura 2). Era entonces el Hospital de la Salptrire un centro para mujeres, unas ancianas y otras epilpticas o dementes, con abundante proporcin de prostitutas. El hospital se haba fundado en 1634, en un antiguo polvorn (de ah su nombre, ya que salptrire significa el lugar donde se fabrica salitre, imprescindible
para preparar plvora), para servir de refugio a pobres, mendigos, nios abandonados, hurfanos, ancianos necesitados, locos y mujeres de mala vida, sin ninguna funcin de cuidado de sus enfermedades; esta poblacin marginada deba permanecer encerrada, segn un Edicto Real de 1656. A partir de 1684, uno de sus pabellones fue destinado a crcel, donde estaban recluidas prostitutas y mujeres condenadas por delitos comunes, funcin que se mantendra hasta poco despus de la Revolucin Francesa (1789). En 1801 se trasform en un Hospicio Civil y de 1837 a 1887 se convirti en el Hospicio de mujeres y ancianas (los ancianos y los hombres tenan su hospicio en el actual Hospital de Bictre). All estaban recluidas mujeres con enfermedades mentales y ancianas desvalidas1. Nada debe extraar, pues, que la psiquiatra francesa comenzara en este hospital. Cuando, en 1862, Charcot fue nombrado Jefe de Servicio en la Salptrire, el hospital contaba con 4422 camas: dos tercios estaban dedicados a mujeres indigentes y epilpticas no alienadas, y un tercio a mujeres alienadas. En palabras del propio Charcot nos encontramos
Figura 1 Una leccin clnica en la Salptrire. Cuadro de Andr Brouillet.
con un autntico museo de patologa viviente y con recursos suficientes para su estudio (Charcot, 18861894)2. Pero quin era Albert Gombault? De todos los alumnos de Charcot, este personaje nos resulta prcticamente desconocido. Para la confeccin del famoso cuadro, el Dr. Ernest Mosny (1861-1918) explica al pintor que Gombault se caracteriza por ser una buena persona y un hombre sumamente modesto, con un horror proverbial al ruido que se forma sobre su nombre, ya que, para entonces, tena una notable reputacin como patlogo. Este neurlogo le califica como un maestro de la anatoma patolgica, el rbitro a quien todos recurrimos cuando tenemos dudas3. El mtodo antomo-clnico, propuesto por Charcot, no podra haberse desarrollado sin la colaboracin de un patlogo de alta calidad, como lo fue Albert Gombault.
29
Biografa
Franois Alexis Albert Gombault naci en Orlens (departamento de Loiret), el 2 de octubre de 1844. Estudi medicina en Pars y fue Externo de los hospitales de Paris desde 1866 y luego Interno en el Hospital de la Salptrire en 1869; este ao reaREVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
Figura 2 Albert Gombault en el cuadro de Andr Brouillet.
Revisin
liza un excelente trabajo histolgico sobre la atrofia muscular progresiva de causa medular, que revela su carcter minucioso y su enorme capacidad de observacin4. Alumno de Charcot desde 1870, forma parte de su equipo desde 1872, coincidiendo con el nombramiento de Charcot como catedrtico de anatoma patolgica. En 1877 defiende su Tesis Doctoral titulada Estudio sobre la esclerosis lateral amiotrfica5, cuyos hallazgos han resistido el paso del tiempo y continan siendo vlidos. En 1882 es nombrado Mdico de los Hospitales de Pars. En 1887 accede a la jefatura del servicio de neurologa del Hospicio de Incurables de Ivry, donde permanecera hasta su muerte, junto al Dr. AndrVictor Cornil (1837-1908). Convirti entonces su servicio de neurologa en el mayor de Pars, despus del de la Salptrire. All, con la autorizacin de la universidad, establece una escuela privada de histologa patolgica, para suplir la falta de enseanza de esta materia, ya que en las facultades de medicina no se imparta entonces esta disciplina. En estas clases se revel como un gran docente. Desde el Hospicio de Ivry colabora con excelentes neurlogos, como Andr-Victor Cornil, CharlesJoseph Bouchard (1837-1915), Albert Pitres (18481928), Pierre Marie (1853-1940), douard Brissaud (1852-1909) o Joseph Babinski, que recurren a l para completar sus trabajos. Fue tambin nombrado conservador del museo Dupuytren6. Adems de sus trabajos antomo-clnicos, sobre la localizacin de las funciones cerebrales, desarroll tambin una faceta investigadora prominente, como ms adelante se seala7. Fue uno de los pioneros de la fotografa clnica. Gombault fue uno de los 12 miembros fundadores de la Sociedad de Neurologa de Pars, asociacin que constituy el germen de la Sociedad Francesa de Neurologa. Falleci en Pars el 23 de septiembre de 1904 a consecuencia de un cncer abdominal, aunque sigui trabajando hasta los ltimos das de su vida.
13
Figura 3 Albert Gombault a finales del siglo XIX (Imagen tomada del trabajo de Clarac, 2010).
30
Gombault en la Salptrire
La vinculacin de Albert Gombault con el hospital de la Salptrire fue muy estrecha y casi siempre relacionada con la figura de Jean-Martin Charcot. Durante ms de 20 aos, desde 1866, como externo de los hospitales de Pars, hasta su marcha al Hospicio de Incurables de Ivry, en 1887, Gombault trabaja en la Salptrire, con distintas categoras: exREVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE
terno de los hospitales de Pars (1866), interno de los hospitales de Pars (1869), alumno de Charcot (1870) y, finalmente, miembro de su equipo (desde 1872), mritos que le hacen acreedor del nombramiento, en 1882, de Mdico de los Hospitales de Pars. En la Salptrire, y como colaborador de Charcot, pronto se convierte en un patlogo de excelencia, con sus descripciones de la atrofia muscular de origen medular, con su tesis sobre la Esclerosis Lateral Amiotrfica (o enfermedad de Charcot)5, 8, con sus trabajos sobre la localizacin cerebral de determinadas funciones (entre ellas, la afasia)9,10, con su descripcin de la neuropata txica por plomo11 y con hallazgos no neurolgicos (la clula gigante del granuloma tuberculoso, la nefritis saturnina12 o la cirrosis heptica por colestasis2, por poner slo unos ejemplos). Su capacidad de observacin y su carcter meticuloso y detallista fueron reconocidos por sus colegas.
Publicaciones
Albert Gombault no public ms que una veintena de trabajos. Sin embargo, todos ellos son una muestra de su capacidad de observacin y un modelo de sntesis de los conocimientos neurolgicos que iban descubrindose poco a poco (pasando del reticularismo de Andreas Gerlach (1811-1878) al neuronismo
de Santiago Ramn y Cajal (1852-1934)13 y Wilhelm Waldeyer (1836-1921)) y que supusieron una revolucin conceptual de la arquitectura del sistema nervioso central. Entendi pronto que las neuronas tenan distintas funciones y que algunas enfermedades afectaban de forma preferente o exclusiva a determinados tipos de neuronas. Gombault fue un pionero de la anatoma patolgica y su actividad cotidiana dedicada a las lesiones del sistema nervioso central o perifrico contribuy de forma decisiva a la correlacin entre los sntomas de los pacientes y la localizacin topogrfica de la lesin, es decir, el mtodo antomoclnico propugnado por Charcot. En esta actividad colabor estrechamente con Henri J. L. M. Rendu (1844-1902)9 y eran clebres sus acaloradas discusiones sobre este asunto con Charcot en las sesiones de la Salptrire14, 15. Dedic especial inters a los problemas anatomopatolgicos de las alteraciones del lenguaje, en colaboracin con su alumno preferido Claudien Philippe (1866-1903)10 y desarroll hiptesis sobre los centros corticales del lenguaje. Con este mismo patlogo colabor en el Manual de Histologa Patolgica editado por Cornil y Louis-Antoine Ranvier (1835-1922), que alcanz mltiples ediciones, y en l escribi unos captulos sobre la histologa patolgica del sistema nervioso central16. Como investigador, deben subrayarse sus trabajos sobre la intoxicacin experimental del cobaya con plomo, lo que le permiti describir la neuropata saturnina, con alteraciones en la vaina de mielina y con axones indemnes; de hecho, como acertadamente seala Franois Y. Clarac4, en el clsico texto Neuropatologa de Greenfields17 an se reproducen sus ilustraciones de las lesiones del nervio. Posteriormente pudo encontrar estas mismas alteraciones en humanos con saturnismo. Tambin describi la nefropata txica experimental por plomo. Provoc lesiones hepticas experimentales mediante la ligadura del coldoco en animales de laboratorio (cirrosis por colestasis). Lleva su nombre el fascculo triangular de Gombault y Philippe, un haz asociativo de la comisura posterior medular. A pesar de su dedicacin a la patologa del sistema nervioso central, no public ningn artculo sobre la esclerosis mltiple. Deben destacarse algunas de sus publicaciones, como son: 1871.- Recueils de faits: Sclrose symmtrique des cordons latraux de la moelle et des piramides antrieures dans le bulbe18. 1872.- Pseudoartrose de la jambe19. 1876.- Lsions hpatiques provoques par la ligature du choldoque, con Charcot2. 1877.- Revues gnrales des localisations crbrales con Henri Rendu (1844-1902)9. 1877.- tude sur la sclrose latrale amyotrophique8, 20, 21. 1878.- La cellule gante, lement charactristique de la lesin tuberculeuse, con Charcot2. 1879.- Contribution ltude de la sclrose latrale amyotrophique, con GM Debove21. 1880.- La nvrite hypertrophique (que luego se denominara sndrome de Djrine-Sottas)22. 1881.- Contribution ltude anatomique de la nvrite parenchymatoseuse subaige ou chronique: nvrite segmentaire pri-axile11. 1881.- Note relative ltude anatomique de la nphrite saturnine exprimentale, con Charcot12. 1889.- Note sur un cas de lsions traumatiques de la moelle pinire, con Victor-Jaques Wallich23. 1895.- Contribution letude des lsions systmatises dans les faisceaux blancs de la moelle pinire24. 1896.- Contribution ltude des aphasies, con C. Philippe25, 26. 1902.- Histologie pathologique du systme nerveux central, en el Manuel dHistologie Pathologique de Cornil et Ranvier, con su alumno Claudien Philippe16. Su excesiva modestia, en todos los mbitos de su existencia (en el trabajo, en su familia, en su vida social, siempre fue muy reservado, rehus toda popularidad e hizo de la discrecin un modo de vida), ha impedido que se convirtiera en personaje tan conocido como lo justificara la relevancia de su legado cientfico. Sin embargo, su contribucin fue decisiva para los avances en los conocimientos de los grandes neurlogos franceses de la poca, como Charcot, Pierre Marie, Djrine o Babinski.
31
Bibliografa
1.- 2.- 3.- 4.- 5.- Walusinski O. Jean-Martin Charcots house officers at La Salptrire. Front Neurol Neurosci 2011;29:9-35. Charcot JM. Oeuvres Compltes, volume 3. Paris, Bureaux du Progrs Mdical, 1887. Mosny E. Albert Gombault (1844-1904). La tribune mdicale 1904, 14p. Clarac FY. Albert Gombault (1844-1904). J Neurol 2010;257:307-8. Gombault A. tude sur la sclrose latrale amyotrophique. Thse de medicine. Paris; 1877.
Revisin
6.- Wikipedia. Albert Gombault. Acceso, septiembre 2012. 7.- Walusinski O. Biographies des internes de Jean-Martin Charcot La Salptrire entre 1862 et 1893. En: baillement.com/ internes/gombault.html. 2010. Acceso septiembre 2012. 8.- Gombault A. tude sur la sclrose latrale amyotrophique. Versailles. Imp. Cerf et fils, 1877. 9.- Rendu H, Gombault A. Revues gnrales. Des localisations crbrales. Revue des Sciences mdicales 1877; Premire partie: p 326-356. deuxime partie: p 765-783. 10.- Gombault A, Philippe C. Contribution ltude des aphasies. Archives de Mdecine Exprimentales et dAnatomie Pathologique 1896. 11.- Gombault A. Contribution ltude anatomique de la nvrite parenchymatoseuse subaige ou chronique: nvrite segmentaire pri-axile. Archives de Neurologie 1880-1881;1:11-38. 12.- Charcot JM, Gombault A. Note relative ltude anatomique de la nphrite saturnine exprimentale. Archives de Physiologie 1881; 2me srie VIII:126-54. 13.- Ramn y Cajal S. El nuevo concepto de la histologa de los centros nerviosos. Barcelona: Henrich, 1893. 14.- Clarac F, Lechevalier B. Albert Gombault (1844-1904). Un pionnier des Neurosciences. Rev Neurol 2006;162:253-63. 15.- Clarac F, Barbara JG, Brousolle E. Poirier J. Figures and institutions of the neurological sciences in Paris from 1800 to 1950. Introduction and Part I: Neuroanatomy. Rev Neurol 2012;168:2-14. 16.- Cornil V, Ranvier LA. Manuel dhistologie pathologique. Paris: Baillire; 1869-1902. 17.- Blackwood W, Corsellis JAN: Greenfields Neuropathology (3rd edition). Arnold, London 1976. 18.- Gombault A. Recueils de Faits: Sclrose symmtrique des cordons latraux de la moelle et des pyramides antrieures dans le bulbe. Arch Phys Norm Path 1871;4:509-18. 19.- Gombault A. Pseudoartrose de la jambe. Revue photographique des hpitaux de Paris 1872;4:143-6. 20.- Gombault A. tude sur la sclrose latrale amyotrophique. Progrs Mdical 1877;1-86. 21.- Debove GM, Gombault A. Contribution ltude de la sclrose latrale amyotrophique. Archives de Physiologie 1879;2me srie VI:753771. 22.- Djrine J, Sottas J. Sur la nvrite interstitielle, hypertrophique et progressive de lenfance. C R Soc Biol 1893;45:63-96. 23.- Wallich VJ Gombault A. Note sur un cas de lsions traumatiques de la moelle pinire. 1889. Citado por Walusinski, 2010. 24.- Gombault A, Philippe C. Contribution ltude des lesions systmatises dans les faisceaux blancs de la moelle pinire. Gaz Heb Med Chir 1895;32:286-7. 25.- Gombault A, Philippe C. Contribution ltude des aphasies. Archives de Mdecine Exprimentale et dAnatomie Pathologique 1896; 5:545-85. 26.- Gombault A, Philippe C. Contribution ltude des aphasies. Masson, Paris 1896.
13
32
Novedades Bibliogrficas
Ana M Alonso Torres
Diagnstico Cerebrospinal fluid oligoclonal IgM bands predict
early conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome Ferraro D, Simone AM, Bedin R, Galli V, Vitetta F, Federzoni L, DAmico R, Merelli E, Nichelli PF, Sola P. Journal of Neuroimmunology 2013 April 15;257(1-2): 76-81.
Se revisan de forma retrospectiva 391 pacientes que presentaron un Episodio Clnico Aislado, de los cuales se seleccionan 205, de los que se dispone de puncin lumbar y RM inicial. Se analiza el impacto en el riesgo de sufrir un nuevo episodio clnico de la presentacin clnica inicial y las variables de RM y LCR. Una menor edad, la presentacin como neuritis ptica y la presencia de bandas oligoclonales IgM en el LCR se relacionaban con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote. Las bandas IgM aisladas en LCR son las nicas que predecan la aparicin del siguiente brote en el primer ao.
correlacionaban entre s (p <0.0001), pero ninguna de ellas lo haca con el volumen de la sustancia gris. En los pacientes, la atrofia focal de sustancia gris y la afectacin amplia de sustancia blanca se correlacionaba con las variables clnicas. La morfometra por voxels mostro una correlacin significativa (p <0.05) entre el volumen de sustancia gris en cerebelo y el 9HPT y entre el volumen de sustancia gris en el crtex orbitofrontal y el PASAT. El anlisis combinado de datos volumtricos y de tensor de difusin puede ayudar a comprender mejor las alteraciones estructurales que subyacen en la disfuncin fsica y cognitiva en la EM.
Do positive or negative stressful events predict

the development of new brain lesions in people with multiple sclerosis? Burns MN, Nawacki E, Kwasny MJ, Pelletier D, Mohr DC. Psychological Medicine 2013 May 17:1-11.
Assessing the Correlation between Grey and White
Matter Damage with Motor and Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis Patients Sbardella E, Petsas N, Tona F, Prosperini L, Raz E, Pace G, Pozzilli C, Pantano P. PLoS One 2013 May 16;8(5):e63250.
En este trabajo se pretende investigar la relacin entre la discapacidad clnica y la lesin regional tanto en sustancia gris como blanca en los pacientes con EM. Se reclutaron 36 pacientes con EMRR y 25 controles pareados por edad y sexo. Todos los pacientes fueron evaluados clnicamente mediante la escala EDSS y el test MSFC. A todos los sujetos se les realiz RM de 3T, con spin-eco rpido, T1-3D e imgenes de tensor de difusin. Adems, se efectu morfometra por voxels y estadstica espacial por tractos para la evaluacin regional de la sustancia gris y blanca. Junto a esto, tambin se llevo a cabo el clculo semiautomtico del volumen lesional en T2. La evaluacin volumtrica cerebral de la sustancia gris y las imgenes de tensor de difusin mostraron diferencias significativas entre pacientes y controles. En los pacientes las diferentes medidas de lesin de sustancia blanca se
Aqu se presentan los datos de un anlisis secundario realizado en 121 pacientes con EM incluidos en un estudio randomizado a 48 semanas para valorar el efecto de una terapia de control de estrs. Se les realiz una RM cada 8 semanas. Todos los meses realizaban una entrevista evaluando los eventos estresantes de su vida, y un cuestionario subjetivo de estrs, ansiedad y sntomas depresivos. Todo esto se emple para predecir la presencia de lesiones con captacin de gadolinio y lesiones en T2 en una RM realizada 29-62 das ms tarde. Los participantes clasificaron los sucesos en positivos o negativos. Estos ltimos son clasificados como: mayores cuando suponen riesgo fsico o en la estructura familiar, y moderados el resto. Los eventos positivos predicen un menor riesgo de lesiones con captacin de gadolinio en el grupo control, con una odds-ratio de 0.53 por cada evento positivo adicional (IC95% 0.30-0.91), y menos riesgo de lesiones nuevas o con aumento de tamao en T2 (OR 0.74, 95% IC 0.55-0.99). Los eventos negativos mayores predicen las lesiones con captacin (OR 1.77, 95% IC 1.18-2.64) y las lesiones nuevas o aumentadas en T2 (OR 1.57, 95% IC 1.11-2.23), mientras que los moderados y el estrs, ansiedad y depresin subjetivos no lo hacen. Se concluye que los eventos negativos mayores predicen un aumento del riesgo de presentar lesiones
33
con captacin y nuevas en T2, mientras que los eventos positivos predicen la disminucin de este riesgo. consisten en dual-eco (densidad protnica y T2), volumetra T1 e imgenes de tensor de difusin. Se crearon mapas de anisotropa fraccional (AF) y tractografa. Se analiza de qu forma la AF y el volumen de sustancia gris pueden predecir la progresin de la EDSS en el seguimiento y los resultados de la evaluacin neuropsicolgica a los cinco aos, realizando anlisis de regresin lineal basado en voxels. Una AF ms baja en el esplenio del cuerpo calloso al inicio predice una mayor progresin de la discapacidad durante el seguimiento. La menor AF en todo el cuerpo calloso predice una peor memoria verbal, atencin, velocidad de procesamiento de informacin y funciones ejecutivas a cinco aos. El volumen de sustancia gris basal no demostr capacidad para predecir ninguna variable clnica. Estos hallazgos destacan la importancia de la lesin de las vas interhemisfricas del cuerpo calloso en el desarrollo de discapacidad fsica y cognitiva en la EMPP.
13
Auditory evoked potentials and vestibular evoked
myogenic potentials in evaluation of brainstem lesions in multiple sclerosis Ivankovi A, Nesek Maari V, Starevi K, Krbot Skori M, Gabeli T, Adamec I, Habek M. Journal of Neurological Sciences 2013 May 15;328 (1-2):24-7.
34
Este trabajo analiza el papel de la RM, los potenciales evocados auditivos y los potenciales evocados miognicos vestibulares en la evaluacin de la afectacin de tronco de encfalo (TE) en los pacientes con esclerosis mltiple. Participaron en el estudio 32 pacientes con diagnstico de EM, de los que se registr: edad, sexo, EDSS, sistema funcional troncoenceflico (parte de la EDSS que evala la sintomatologa de TE) y la afectacin de TE en la RM. A todos ellos se les realizaron: potenciales auditivos (PEA), potenciales miognicos vestibulares oculares (PEMVo) y cervicales (PEMVc). La afectacin de TE fue detectada en 9 pacientes (28,1%) por EDSS, en 14 (43,8%) por RM, en 7 (21,9%) por PEA, 12 (37,5%) por PEMVo y 10 (31%) por PEMVc. Ninguna de las tcnicas demuestra ventaja significativa para detectar la afectacin de tronco. La combinacin de PEMVo y PEMVc detecta la afectacin de TE en un 56,3% de los pacientes (n=18). Esta combinacin resulta ms eficaz que la evaluacin del sistema funcional de TE (p<0.035) y que los PEA (p=0.007). Los potenciales evocados miognicos vestibulares son un mtodo eficaz para detectar la afectacin de TE en los pacientes con EM, con resultados similares a la RM, pero superiores a la evaluacin clnica y los potenciales evocados auditivos.
Clnica Cognitive impairment differs between primary
progressive and relapsing-remitting MS Ruet A, Deloire M, Charr-Morin J, Hamel D, Brochet B. Neurology 2013 April 16;80(16):1501-8.
Corpus callosum damage predicts disability
progression and cognitive dysfunction in primary-progressive MS after five years Bodini B, Cercignani M, Khaleeli Z, Miller DH, Ron M, Penny S, Thompson AJ, Ciccarelli O. Human Brain Mapping 2013 May;34(5):1163-72.
Se evalan 32 pacientes con esclerosis mltiple progresiva primaria inicial basalmente y tras cinco aos de seguimiento mediante EDSS. Tras este seguimiento, se le realiza una evaluacin neuropsicolgica a un subconjunto de 25 pacientes y a 31 controles sanos. Las imgenes de RM basal
El objetivo del trabajo es presentar los datos de un estudio realizado para caracterizar las capacidades cognitivas en los pacientes con esclerosis mltiple primaria progresiva y recurrente-remitente, comparados con controles sanos pareados por edad, sexo y nivel educacional. Se reclutaron 41 pacientes con EMPP, 60 con EMRR y 415 controles sanos. Los controles fueron divididos en 20 grupos segn edad, sexo y nivel educativo. A todos los participantes se les realiz una amplia batera de test neuropsicolgicos, incluyendo una versin modificada del Brief Repeatable Batery, el test de Stroop, test computerizados del Test of Attentional Performance battery, the numerical span test y la figura compleja de Rey. Los pacientes con EMPP obtuvieron resultados peores que sus controles sanos pareados en casi todos los test neuropsicolgicos. Los EMRR fueron peores que sus controles en el test de alerta, tiempo de reaccin para escaneado visual y test de 3 segundos del Paced Auditory Serial Addition. Los pacientes con EMPP tenan peores resultados y ms discapacidad en los dominios cognitivos que aquellos con EMRR. Los pacientes con EMPP presentan un amplio rango de dficits
cognitivos en velocidad de procesamiento de informacin, atencin, memoria de trabajo, funcin ejecutiva y memoria episdica verbal, mientras que la afectacin cognitiva en pacientes con EMRR est limitada nicamente a la velocidad de procesamiento de informacin y la memoria de trabajo. La afectacin cognitiva en los pacientes con EMPP es ms amplia, afectando a casi todos los dominios cognitivos.
Tratamiento Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing
neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study Sean J Pittock, Vanda A Lennon, Andrew McKeon, Jay Mandrekar, Brian G Weinshenker, Claudia F Lucchinetti, Orna OToole, Dean M Wingerchuk Lancet Neurology 2013 June;12(6):554-62
La activacin del complemento tras la unin de un autoanticuerpo IgG contra la aquaporina 4 se piensa que es el mayor determinante de la inflamacin del sistema nervioso y la lesin astrocitaria en la neuromielitis ptica. El objetivo de este estudio es investigar el uso de eculizumab en los trastornos del espectro de la neuromielitis ptica. Se reclutaron pacientes de dos centros en Estados Unidos en un estudio abierto entre octubre de 2009 y noviembre de 2010. Los pacientes eran positivos para los anticuerpos antiacuaporina 4, tenan al menos 18 aos, tenan una enfermedad del espectro de la neuromielitis ptica y haban tenido al menos dos brotes en los seis meses previos o tres en los doce meses previos. Se les administr la vacuna antimeningoccica en la visita de screening y dos semanas despus iniciaron el tratamiento con eculizumab. Recibieron 600 mg de eculizumab IV semanalmente durante cuatro semanas, 900 mg en la quinta semana y despus 900 mg cada dos semanas durante 48 semanas. Los dos objetivos primarios fueron la eficacia (medida mediante el nmero de brotes) y la seguridad. Los objetivos secundarios fueron la discapacidad (medida mediante la EDSS), capacidad de de ambulacin (Hauser Score) y agudeza visual. Se realizaron visitas de seguimiento en la semana 6 y los meses 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y 3 y 12 meses tras la discontinuacin. Se realiz exploracin neurolgica completa y un cuestionario de efectos adversos. Se incluyeron 14 pacientes, todos mujeres. Tras 12 meses de tratamiento con eculizumab, 12
de ellos permanecan libres de brotes. El nmero medio de brotes por ao cay desde tres en el ao previo al tratamiento (rango de dos a cuatro) a cero (rango de cero a uno) durante el tratamiento (p<0.0001). Ningn paciente present empeoramiento de la discapacidad en ninguna escala. La puntuacin media en la escala EDSS mejor de 4.3 (rango de 1.0 a 8.0) hasta 3.5 (rango de 0-8.0), con p=0.0078. Dos pacientes mejoraron dos puntos y tres un punto en el Hauser Score, el resto de los pacientes permaneci estable. La agudeza visual mejor un punto en al menos un ojo en cuatro pacientes y dos puntos en otro paciente, sin cambios en el resto. Un paciente sufri una sepsis meningoccica y una meningitis estril dos meses tras la primera dosis de eculizumab, pero reinici el tratamiento tras recuperarse por completo. No aparecieron otros efectos adversos importantes relacionados con el tratamiento. En los doce meses tras la discontinuacin del tratamiento se recogieron ocho brotes en cinco pacientes. El tratamiento con eculizumab reduce de forma significativa la frecuencia de los brotes y estabiliza o mejora las medidas de discapacidad neurolgica en los pacientes con enfermedad agresiva del espectro de la neuromielitis ptica, con buena tolerancia. Sera necesario continuar explorando el efecto del eculizumab en estos pacientes en estudios randomizados de mayor tamao.
Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple
sclerosis patients with optic neuropathy Horton L, Conger A, Conger D, Remington G, Frohman T, Frohman E, Greenberg B. Neurology 2013 May 14;80(20):1862-6.
35
Se presentan los datos de un estudio a 10 semanas randomizado, doble ciego, cruzado contra placebo para evaluar la eficacia del tratamiento con 4-aminopiridina (4-AP) en pacientes con neuritis ptica (NO). Adems, se pretende evaluar si podra esperarse una mayor respuesta de pacientes con determinados resultados de P100 o de espesor de capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL). Todos se realizaron Potenciales evocados visuales, tomografa de coherencia ptica y agudeza visual (AV) antes de empezar cada periodo de cinco semanas y tras acabar. Globalmente los pacientes tenan P100 ms rpidas con 4-AP frente a placebo. Un subgrupo de pacientes present mejora de AV con la 4-AP. Los ojos con RNFL entre 60 y 80 m tenan la mejor tasa de respuesta. La 4-aminopiridina
resulto eficaz para mejorar la visin en pacientes con NO desmielinizante. Sern necesarios ms estudios para analizar los parmetros que detecten la poblacin que va a responder al tratamiento, debiendo incluir en los criterios de inclusin parmetros de tomografa de coherencia ptica. Este estudio proporciona evidencia clase IV para el tratamiento con 4-AP para mejorar la agudeza visual en ciertos pacientes con neuritis ptica (RNFL 6080 m). les de laboratorio en 8 pacientes. Se encontraron anticuerpos contra el virus JC en 5/13 pacientes. Tras discontinuar el tratamiento, reaparecieron los brotes en 6/8 pacientes dentro de los 6 meses siguientes.
13
Fingolimod reduces recurrence of disease activity
Natalizumab therapy for highly active pediatric
multiple sclerosis Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, Milos RI, Steiner I, Penzien J, Hellwig K, Pitarokoili K, Storm vans Gravesande K, Karenfort M, Blaschek A, Meyer A, Seidl R, Debelic D, Vass K, Prayer D, Kristoferitsch W, Bayas A. JAMA Neurology 2013 April;70(4):469-75.
after natalizumab withdrawal in multiple sclerosis Havla J, Tackenberg B, Hellwig K, Meinl I, Krumbholz M, Seitz F, Eienbrker C, Gold R, Hohlfeld R, Kleiter I, Kmpfel T. Journal of Neurology 2013 May;260(5):1382-7.
36
Se analizan datos del uso de natalizumab en poblacin peditrica en once centros de neurologa peditrica en Alemania y Austria. En total se recogen 20 pacientes que iniciaron el tratamiento con natalizumab por debajo de los 18 aos. De estos, 19 estaban en tratamiento con terapias modificadoras de primera lnea. La edad media fue de 16,7 aos, y el tiempo de evolucin de la enfermedad de 18 meses. Se recogieron la tasa de brotes anualizada, la EDSS, el nmero de lesiones nuevas en T2 y de lesiones con captacin, efectos adversos, prevalencia de anticuerpos antinatalizumab y positividad o no al virus JC. El tratamiento se asoci con una reduccin en la tasa anualizada de brotes (3.7 previo, 0.4 posterior, p< 0.001), EDSS media (2 sin tto., vs 1 con tto, p<.02) y nmero medio de lesiones nuevas en T2 por ao (7.8 frente a 0.5, p<0.001). Dos pacientes desarrollaron ttulos altos de anticuerpos neutralizantes contra natalizumab y suspendieron el tratamiento. Los efectos adversos incluyeron cefalea, astenia, infecciones e hipersensibilidad. Aparecieron resultados anorma-
Se evala la reaparicin de la actividad clnica durante el primer ao tras cambiar de natalizumab a fingolimod en pacientes con EMRR. Se recoge el nmero de brotes y la tasa anualizada de brotes antes, durante y tras la discontinuacin de natalizumab, comparando un grupo de 10 pacientes que permaneci sin tratamiento con un grupo de 26 que inici fingolimod en las siguientes 24 semanas. El seguimiento medio tras la discontinuacin fue de 55,1 semanas. En un subgrupo de 20 pacientes se determin la presencia de lesiones captantes en RM. Once pacientes (42%) del grupo de fingolimod y siete (70%) del grupo sin tratamiento presentaron uno o ms brotes durante el seguimiento (p<0.05). Se encontraron lesiones con captacin en 1 de 11 (9%) pacientes con fingolimod y 6 de 9 (67%) sin tratamiento (p<0.05). los pacientes que iniciaron fingolimod menos de 12 semanas tras discontinuar el natalizumab (n=9) mostraban tendencia a presentar una tasa de brotes anualizada menor que aquellos que empezaron tras ms de 12 semanas. La mayora de los brotes en el grupo de fingolimod aparecieron antes de iniciarlo, o en las primeras 8 semanas. Segn esto, fingolimod reduce la reactivacin clnica en los pacientes tras suspender natalizumab, mostrando la tasa de brotes tendencia a depender del intervalo de tiempo entre tratamientos.
Agenda
JUNIO
30th International Epilepsy Congress
29th Congress of the European Committee for Research and Treatment in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
Ciudad: Copenhague (Dinamarca). Fecha: 2-5 octubre 2013. Ms informacin: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/02/97/-/29th-congress-of-theeuropean-committee-for-research-and-treatment-inmultiple-sclerosis-ectrims
Ciudad: Montreal (Canad). Fecha: 23-27 junio 2013. Ms informacin: http://www.epilepsymontreal2013. org/
International Headache Congress 2013
Ciudad: Boston (USA). Fecha: 27-30 junio 2013. Ms informacin: http://www.ihc2013.com/
XX Curso Nacional de Trastornos del Movimiento
SEPTIEMBRE
Ciudad: Zaragoza (Espaa). Fecha: 4-5 octubre 2013 Ms informacin: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/04/112/-/xx-curso-nacional-detrastornos-del-movimiento
XXI World Congress of Neurology
Ciudad: Viena (Austria). Fecha: 21-26 septiembre 2013. Ms informacin: http://www2.kenes.com/wcn/ Pages/Home.aspx
26th ECNP Congress
Ciudad: Barcelona (Espaa). Fecha: 5-9 octubre 2013 Ms informacin: http://www.ecnp.eu/Congress2013/ECNP%20Congress.aspx
octuBRE
8th World stroke congress
World Parkinson Congress - WPC 2013
Ciudad: Brasilia (Brasil). Fecha: 10-13 octubre 2013. Ms informacin: http://www1.kenes.com/wsc
Ciudad: Montreal (Canad). Fecha: 1-4 octubre 2013. Ms informacin: http://www.worldpdcongress.org
American Neurological Association Annual Meeting

Ciudad: New Orleans (USA). Fecha: 13-15 octubre 2013. Ms informacin: http://www.aneuroa.org
27th Annual PSG symposium on etiology, pathogenesis, and treatment of parkinsons disease and other movement disorders
Ciudad: Montreal (Canad). Fecha: 1 octubre 2013. Ms informacin: http://parkinson-study-group. org/docs/27th_Symposium/Program_Agenda_ DRAFT_3.14.13.pdf
67th Annual Meeting of the American Academy of Cerebral Palsy and Developmental Medicine
Ciudad: Milwaukee (USA). Fecha: 16-19 octubre 2013. Ms informacin: http://www.aacpdm.org/meetings/ future-meetings
37
Normas de publicacin
Envo de manuscritos
13
1.- Los trabajos debern ser enviados para su publicacin a Revista Espaola de Esclerosis Mltiple. Editorial Lnea de Comunicacin, calle Concha Espina, 8, 1 derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirn por correo electrnico (informacion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado. 2.- Los trabajos sern evaluados para su publicacin siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicacin o simultneamente sometidos para su evaluacin en otra revista. Los originales aceptados quedarn en propiedad de la revista y no podrn ser reimpresos sin permiso de Revista Espaola de Esclerosis Mltiple. 3.- La Secretara acusar recibo de los originales e informar de su aceptacin. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, sern propuestas modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 das a partir de la recepcin del citado informe. Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografa escrita hasta la fecha sobre ste. Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigacin clnica, farmacolgica o microbiolgica, y las contribuciones originales sobre etiologa, fisiopatologa, anatoma patolgica, epidemiologa, diagnstico y tratamiento de las enfermedades. La extensin mxima del texto ser de 15 folios y se admitirn 8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 pginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografa. Originales breves (notas clnicas): trabajos originales de experiencias o estudios clnicos, ensayos teraputicos o casos clnicos de particular inters, cuya extensin no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas. Cartas al director: comentarios relativos a artculos recientes de la revista, as como observaciones o experiencias que, por su extensin o caractersticas, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un mximo de 10 citas bibliogrficas. Otras secciones: crtica de libros: textos breves (una pgina de 2.000 espacios) de crticas de libros para su publicacin. Asimismo, se publicarn en la seccin agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.
Secciones de la revista
38
Presentacin y estructura de los trabajos
Los originales debern ser mecanografiados a doble espacio (30 lneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las pginas numeradas correlativamente. Estructura: el trabajo, en general, deber estar estructurado en diversos apartados: Introduccin, Material y mtodos, Resultados y Discusin. En trabajos especialmente complejos podrn existir subapartados que ayuden a la comprensin del estudio. Primera pgina: en la primera pgina figurarn en el orden que se citan: 1.- Ttulo: debe ser conciso e informativo. 2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del autor o autores. 3.- Centro y Departamento en que se realiz el trabajo. 4.- Nombre del autor y direccin postal. 5.- Ttulo corto, inferior a 40 caracteres. Resumen con palabras clave: se acompaar un resumen en castellano de unas cuatro lneas y el mismo traducido al ingls, con palabras clave (10 mximo) tambin en ambos idiomas. Bibliografa: las citas se presentarn segn el orden de aparicin en el texto, con numeracin correlativa en superndices, vaya o no acompaada del nombre de los autores en el texto. Las citas se comprobarn sobre los originales y se ordenarn segn las normas de Vancouver disponibles en http:// www.icmje.org Ilustraciones: se podrn publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utilizan fotografas de personas identificables, es necesario tener la autorizacin para su publicacin. Las microfotografas deben incluir escala de medidas. Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparencia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas. No remita fotocopias. Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mnimo de 300 puntos por pulgada. Si las figuras no son originales, aun cuando cite la procedencia o las modifique, debe obtener permiso de reproduccin del autor o de la editorial donde se public originalmente.
39
Con la colaboracin de:
BIIB-SP-0104

v5 26 Junio2013

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

v5 26 Junio2013

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

ESCLEROSIS MLTI L E

Imagen por susceptibilidad magntica por RM en la esclerosis mltiple

Volumen V - N 26 - Junio de 2013

Evidencias existentes acerca de la posible implicacin de los virus en la esclerosis mltiple

scar Fernndez Fernndez

Comit de redaccin: Secretaria de redaccin: Celia Oreja Guevara

Imagen por susceptibilidad magntica por RM en la esclerosis mltiple

Evidencias existentes acerca de la posible implicacin de los virus en la esclerosis mltiple

Imagen por susceptibilidad magntica por RM en la esclerosis mltiple

Caractersticas de las secuencias SWI

Visibilidad de las venas cerebrales

Incremento de hierro en los ncleos grises centrales

Deteccin de hierro en el sistema nervioso central en la esclerosis mltiple

Incremento de hierro las lesiones desmielinizantes focales de sustancia blanca

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Evidencias existentes acerca de la posible implicacin de los virus en la esclerosis mltiple

Algunos virus que se han asociado con la etiopatogenia de la EM

Virus de Epstein-Barr (EBV) 13

Deteccin de IgG frente a EBV en pacientes de EM y controles

Lindsey et al.16 Waubant et al. Lucas et al.

Villegas et al.19 Sundquist et al.

* En pacientes y controles peditricos

Herpesvirus humano 6 (HHV-6)

Retrovirus endgenos humanos (HERVs)

Deteccin de HHV-6 por PCR en suero de pacientes con EM y controles

Nora-Krukle et al.82 Garcia-Montojo et al.64 Ben Fredj et al.62

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Figura 1 Una leccin clnica en la Salptrire. Cuadro de Andr Brouillet.

Figura 2 Albert Gombault en el cuadro de Andr Brouillet.

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Diagnstico Cerebrospinal fluid oligoclonal IgM bands predict

Do positive or negative stressful events predict

Assessing the Correlation between Grey and White

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Auditory evoked potentials and vestibular evoked

Clnica Cognitive impairment differs between primary

Corpus callosum damage predicts disability

Tratamiento Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing

Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Fingolimod reduces recurrence of disease activity

Natalizumab therapy for highly active pediatric

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

30th International Epilepsy Congress

International Headache Congress 2013

Ciudad: Boston (USA). Fecha: 27-30 junio 2013. Ms informacin: http://www.ihc2013.com/

XX Curso Nacional de Trastornos del Movimiento

Ciudad: Zaragoza (Espaa). Fecha: 4-5 octubre 2013 Ms informacin: http://www.sen.es/agenda/icalrepeat.detail/2013/10/04/112/-/xx-curso-nacional-detrastornos-del-movimiento

XXI World Congress of Neurology

26th ECNP Congress

Ciudad: Barcelona (Espaa). Fecha: 5-9 octubre 2013 Ms informacin: http://www.ecnp.eu/Congress2013/ECNP%20Congress.aspx

8th World stroke congress

World Parkinson Congress - WPC 2013

Ciudad: Brasilia (Brasil). Fecha: 10-13 octubre 2013. Ms informacin: http://www1.kenes.com/wsc

Ciudad: Montreal (Canad). Fecha: 1-4 octubre 2013. Ms informacin: http://www.worldpdcongress.org

American Neurological Association Annual Meeting

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Presentacin y estructura de los trabajos

REVISTA ESPAOLA DE ESCLEROSIS MLTIPLE

Con la colaboracin de:

Vous aimerez peut-être aussi