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Enolatos - Parte 1
8. Enolatos
8.1. Formao de Enolatos 8.2. Reaes de Alquilao 8.3. Reaes de Alquilao Assimtrica 8.4. Reaes Aldlicas 8.5. Reaes de Acilao 8.6. Adies Conjugadas de Enolatos
Bibliografia
Substncias Carboniladas e Derivados, P. Costa, R. Pilli, S. Pinheiro, M. Vasconcellos, Bookman, So Paulo, 2003, p. 155-178; 288-299; 301-305; 326-339; 347-354. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford, Oxford, 2001, cap. 27, 28, 29. Classics in Total Synthesis II More Targets, Strategies, Methods, K. C.
Nicolaou e S. A. Snyder, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 33 at Scheme 5. Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, 5th ed., cap. 1 e 2. Organic Synthesis, Michael B. Smith, McGraw-Hill, New York, 1994, cap. 9.
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A acidez do reagente ir determinar qual base pode ser utilizada na gerao do nion. Em geral, as reaes podem ser realizadas em condies na qual o enolato est em equilbrio com o seu cido conjugado ou em condies na qual o reagente completamente convertido a sua base conjugada. A ltima normalmente a melhor alternativa.
Os valores de pKa em DMSO so normalmente maiores do que em gua, pois a gua estabiliza nions de maneira mais efetiva por ligao de hidrognio do que o DMSO.
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Uma cetona no simtrica pode formar dois enolatos regio-isomricos na desprotonao. Controle nesta regiosseletividade vital nas reaes. As condies experimentais podem favorecer um dos regioismeros. A composio do enolato pode ser governada por fatores cinticos ou termodinmicos.
Fatores importantes na determinao da regiosseletividade (cintico/ termodinmico) e estereosseletividade (Z/E): Fora da base; Identidade do ction; Natureza do solvente; Presena de aditivos.
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Enolato Cintico
Condies para controle cintico so aquelas na qual a desprotonao rpida, quantitativa e irreversvel. Ltio um melhor contra-on do que sdio ou potssio, pois mantm uma coordenao mais forte com o oxignio, reduzindo a velocidade de troca do prton. Solvente aprtico essencial, pois o solvente prtico permite a equilibrao do enolato por uma protonao/desprotonao reversvel, levando formao do enolato termodinmico. Excesso da cetona deve ser evitado, pois tambm catalisa a equilibrao pela troca de prton. A desprotonao realizada a baixa temperatura, tipicamente 78 C.
Enolato Cintico
O uso de bases fortes e estericamente impedidas (LDA, LiHMDS e NaHMDS, por exemplo) em solventes aprticos favorece a formao do enolato cintico, que normalmente o menos substitudo. A remoo do hidrognio menos impedido mais rpida por questes estricas.
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Enolato Cintico
Enolato Termodinmico
Em condies em que possvel equilibrao, ocorre a formao do enolato termodinmico, que normalmente o mais substitudo. Equilibrao tambm favorecida pela presena de agentes aditivos dissociantes, tal como HMPA.
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Se os grupos alquilas so suficientemente ramificados, interferindo na solvatao, pode ocorrer uma exceo e o enolato termodinmico vai ser o menos substitudo.
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A presena de um grupo fenila torna o hidrognio mais cido, o que sobrepe o efeito estrico, resultando em um enolato conjugado que favorecido tanto em termos cinticos quanto termodinmicos.
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composio dos possveis enolatos. A previso do enolato termodinmico pode ser mais complicada.
Enolatos Z e E
Muitos enolatos podem existir como ismeros Z e E. A geometria do enolato muito importante na estereosseletividade de muitas reaes. Na desprotonao da 2-pentanona, a formao do enolato Z favorecida quando HMPA est presente.
com o oxignio carbonlico. Neste caso, a reao ocorre via um estado de transio
8. Enolatos - Parte 1
Enolatos Z e E
LiHMDS e outras bases favorecem a formao do enolato Z.
A adio de 1 equiv de LiBr aumenta a proporo E:Z de 10:1 para 60:1 na desprotonao da 3-pentanona com LiTMP.
Enolatos Z e E
A seletividade Z parece estar associada principalmente com a reduzida basicidade do on amideto. Acredita-se que a mudana para a Z-estereosseletividade o resultado de um looser TS, no qual os efeitos estricos da cadeira no estado de transio so reduzidos.
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Alguns mtodos para a preparao de trimetilsilil enol teres: TMSCl e amina terciria: favorece o enol ter termodinmico.
TMSOTf: enol ter menos substitudo. TMSCl, LDA (ou LOBA, amideto de ltio da t-octil-t-butilamina), -78 C: enol ter menos substitudo.
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A reatividade dos enolatos afetada pelo contra-on. Dentre os mais utilizados, a ordem de reatividade Mg2+ < Li+ < Na+ < K+. Os ctions menores e mais duros Mg2+ e Li+ ficam mais firmemente associados com o enolato do que Na+ e K+. A coordenao mais forte diminui a reatividade do enolato e fornece espcies mais associadas.
8.2. Reaes de Alquilao 8.2.1. Consideraes Gerais sobre Reaes de Alquilao 8.2.2. Alquilao de Enolatos Altamente Estabilizadas 8.2.3. Outras Reaes de Alquilao 8.2.4. Estereosseletividade em Substratos Acclicos 8.2.5. Estereosseletividade em Compostos Cclicos
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Reaes de alquilao anlogas podem ser realizadas com os anlogos de nitrognio, chamados muitas vezes de aza-enolatos. A imina alquilada pode ser hidrolisada para a correspondente cetona.
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Haletos de metila, de alila, de benzila, primrios e, mesmo, secundrios, podem ser utilizados como alquilantes. Grupos arlicos e tercirios no podem ser introduzidos por uma reao de SN2.
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A natureza do solvente determina o grau de par inico e de agregao, o que afeta a reatividade.
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Solventes polares aprticos (DMSO, DMF, HMPA) favorecem O-alquilao. Solventes prticos favorecem C-alquilao. Exemplo:
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Compostos 1,3-dicarbonlicos podem ser facilmente alquilados com bases como carbonatos, hidrxidos e alcxidos. Exemplo:
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Alquilao de Dinions
steres malnicos so materiais de partida teis para a sntese de cidos carboxlicos substitudos. A primeira etapa uma alquilao:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 272-273 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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Aps a alquilao feita uma hidrlise seguida de descarboxilao. Estas etapas podem ser feitas em meio cido ou bsico.
Sntese de Metilcetonas com ster Acetoactico (Acetoacetic Ester Synthesis) Analogamente o ster acetoactico pode ser utilizado para a obteno de metil cetonas. Exemplo:
Informaes adicionais: Malonic ester Synthesis, p. 2-3 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Laszlo Kurti, Barbara Czako, Academic Press, 1 ed., 2005.
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A alquilao de aldedos e de cetonas com bases como EtONa, costuma levar a uma mistura de produtos. Exemplo:
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Este problema pode ser evitado utilizando uma base mais forte como o LDA em um solvente aprtico, como THF. Exemplo:
Preparao do LDA:
Outras bases muito utilizadas so LiN(SiMe3)2 (LHMDS), LiN(c-C6H11), LICA, LTMP, NaH e KH. Exemplo:
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A entrada do eletrfilo costuma ocorrer pela face menos impedida do enolato. Exemplo:
possvel fazer a alquilao assimtrica com catalisadores quirais de transferncia de fase. Exemplo:
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Alquilao de Enaminas Uma maneira eficiente para realizar a alquilao de aldedos, evitando auto-condensao, consiste em efetuar a alquilao via uma enamina. Este mtodo tambm tem sido utilizado na alquilao de cetonas, j que problemas com polialquilaes so diminudos. Exemplos:
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Mecanismo:
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steres, amidas tercirias e cidos carboxlicos podem ser alquilados com bases fortes, como LDA. Exemplo:
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O modelo utilizada na previso das reaes de epoxidao pode ser utilizado para interpretar a diastereosseletivdade da reao de alquilao mostrada a seguir.
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A transformao de um composto acclico em um cclico pode ser uma alternativa para realizar uma reao estereosseletiva. Exemplo:
Qual a conformao cadeira do produto da reao acima? E no caso da reao abaixo? O que indicam estes resultados?
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A aproximao do eletrfilo em reaes de alquilao de enaminas e de enolatos de ciclo-hexanonas ocorre perpendicular ligao dupla, ou seja, de maneira axial. Este ataque axial ocorre preferencialmente via o estado de transio mais estvel, o que explica a diastereosseletividade das reaes mostradas no slide anterior.
Em enonas, aps a adio conjugada, o eletrfilo tambm adicionado na posio axial. Exemplo:
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Na reduo de octalonas nas condies de Birch ocorre a formao regiosseletiva de um enolato que pode ser alquilado.
Por que neste caso no ocorreu o ataque axial? Qual a diferena com relao reao do slide anterior?
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Alguns sistemas possuem faces bem definidas. No exemplo abaixo, o enolato reage com o CNCO2Me somente pela face convexa.
Mecanismo:
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8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans 8.3.2. Alquilao de Enaminas Quirais 8.3.3. Alquilao com Hidrazonas SAMP/RAMP de Enders 8.3.4. Alquilao Assimtrica de Myers
8.3.1. Oxazolidinonas Quirais de Evans Evans Oxazolidinone Auxiliaries in Asymmetric Synthesis: Alkylations
As Originally Introduced, Two Enantio-complimentary Reagents: O O NH CH3 H 3C (S)-()-4-Isopropyl-2oxazolidiinone 5 g $135 (4R, 5S)-(+)-4-Methyl-5-phenyl-2oxazolidinone 5 g $167 H 3C O O NH CH3 O O NH
CH3
Evans, D. A.; Bartroli, J. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.
Z-Enolates are formed w ground and transition st Now, several oxazolidinones are commercially available, in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O
CH2 CH3
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n-BuLi, THF, 7
PrCOCl, 80-9
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. A Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739.
Z-Enolates are formed with very high se ground and transition states. Now, several oxazolidinones are commercially available, in both enantiomeric forms: O O NH O O NH O O N O CH2CH3 CH3 H3C (S)-()-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $185 O O NH O (R)-(+)-4-Benzyl-2oxazolidiinone 25 g $240 O NH
LDA, TH
LDA;
78
: Alkylations Acylation provides Imides, closer to esters than amides in terms of acidity, enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. O O NH CH3 H 3C n-BuLi, THF, 78 C; PrCOCl, 80-90% H 3C O
nts:
O N
O CH2CH3 CH3
CH3
thyl-5-phenyl-2$167
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in ground and transition states. O O N O CH2CH3 CH3 H3C H 3C BnBr, 78 C 92% O O LDA, THF 78 C O Li N O CH2CH3 CH3
nzyl-2ne 25 g $240
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y Reagents:
Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. Acylation provides Imides, closer to esters than amides in terms of acidity, enolate nucleophilicity and cleavage chemistry. Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in ground and transition states. O O O n-BuLi, THF, 78 C; CH2CH3 O NH O N Li O O O O PrCOCl, 80-90% CH3 LDA, THF 78 C 2CH3 CH3 CH2CH3 O N O N H 3C H 3C CH3 CH3 H3C H 3C Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. BnBr, 78 C
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O NH (+)-4-Methyl-5-phenyl-2none 5 g $167
NH
Z-Enolates are formed with very high selectivity. Chelated geometry presumed in 92% ground and transition states. O O CH2CH3 O NLi O O O O Bn LDA, THF 78 C CH2CH3 >99 :1 3 CH3 CH2CH O N O N H3 C CH3 CH3 H3C H C
3
O O N
NH H3 C
CH3
CH3
H3 C
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
O O N
O N
O CH2CH3 Bn >99 : 1
CH3
CH3
(+)-4-Isopropyl-2zolidiinone 2.5 g $102 bulk suppliers. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
35
NH
CH3
H3C
CH2CH3 CH3
LDA, THF 78 C O N
CH2CH3
CH3
CH3
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H3C
H 3C
H 3C
BnBr, 78 C
BnBr, 78 C
O O
N OO N H C
O O
CH CH CH CH 22 33 Bn Bn CH 3 CH 3 >99 :1 >99 :1
C H33
g $133 O O N
O
CH2CH3
O OO N O N
CH3
CH3
H3
CH3
CH3
Bn
>99 : 1
>99 : 1
yl-2Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
s.
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739
Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2, THF 78 C; EtI 53% 94 : 6 Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739. O O N Et CH3 O CH3
Highly diastereoselecti
O O N
CH3 H 3C
CH3
O N
36 N O
O CH3
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A mistura de diastereoismeros pode ser purificada antes da remoo do auxiliar quiral, levando ao produto final de forma (quase) enantiomericamente pura. Exemplo:
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Less reactive (non-allylic/benzylic) electrophiles require the use of sodium enolates or triflate as leaving group: O O N CH3 O CH3 NaN(TMS)2, THF 78 C; EtI 53% 94 : 6 Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739. O O N Et CH3 O CH3
Highly diastereoselectiv
O O N
CH3 H 3C
O N
Decicco, C. P.; Grover, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 61, 3534-3541. see also: Williams, D. R.; McGill, J. M. J. Org. Chem. 1990, 55, 3457-3459.
O CH3
Asymmetric azidation p
O O N
O CH3
O O N
O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O
O N
Bn
Bn
Evans, D. A.; Urpi, F.; Somers, T. C.; Clark, J. S.; Bilodeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8215-8216.
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se of sodium enolates
Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: Exercise: Why are the products configurationally stable?
O N
O CH3 Et CH3 94 : 6 O
O N
O N
O CH3
H 3C
Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154-1156. Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated: O O N O O OCH3
alkylation
O CH 3 CH 3
>95% de 94 :6
CH3 Highly diastereoselective acylation of imide enolates is possible: NaN(TMS)2 (1 equiv), THF, 78 C Exercise: Why are the products configurationally stable? O SO2Ph O O O O O N () 1.5 equiv LDA, THF, 78 C; CH3 CH3 O N O N EtCOCl CH3 96 : 4 O O CH3 O CH3 88% H 3C AuxiliaryH cleaved with Mg(OMe) 2 3C 92% de OCH3 O N with little to no epimerization OH Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Le, T. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154-1156. CH3 pure isomer: 68% yield Diastereoselective hydroxylation has been demonstrated:
O O M. M.; Dorow, O Evans, D. A.; Morissey, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346-4348. sodium enolate required OCH3 O N note selective enolization of imide Asymmetric azidation CH provides an important route to amino acid derivatives:
3
<5% alkylation
O O
O CH(OCH3)2
CH3
O N t-Bu
O
O , 78 C; KHMDS, TrisylN 3 2Ph SO N () 1.5 equiv HOAc, 78 A 0 C O OCH3 96 : 4 90%
O N N3 t-Bu
CH3 3 CH3 Bn 99 : 1
>95% de O
O N
OH CH3 Trisyl = 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl pure isomer: 68% yield Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030.
Evans, D. A.; Morissey, M. M.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4346-4348.
Asymmetric azidation provides an important route to amino acid derivatives: O t-Bu KHMDS, TrisylN3, 78 C; HOAc, 78 A 0 C O N N3 >99 : 1 O t-Bu
O O N
O CH(OCH3)2 CH3 99 : 1 O
O N
Bn
90%
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Exercise: use of HMPA in the enolization gives alkylated product of inverted configuration (dr 30 : 70). Rationalize these findings.
CH2Ph HO CH3
Schmierer, R.; Grotemeier, G.; Helmchen, G.; Selim, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1981, 20, 207-208. O
84%
CH2OCH2Ph Oppolzer camphorsultam auxiliaries in asymmetric alkylation H 3C CH3 NaH; NH S O O CH3CH2COCl N S O O O O 94% ee
Yamaguchi C2-symmetric a
(1S)-()-2,10-Camphorsultam Aldrich: $26.6/g (5 g) (1R)-(+)-2,10-Camphorsultam Aldrich: $50.6/g (1 g) H3C O HO CH3 CH2C6H5 LiOH, H2O2 N CH3
LDA
79%
Oppolzer, W.; Moretti, R.; Thomi, S. Tetrahedron Lett. 1989, 41, 5603-5606
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CH3 SO2Ph N CH3 O O CH3 LICA, THF 78 C; BnBr (95%); LiAlH4 CH2Ph CH3 t-BuLi, 78 C; er 94 : 6 BOMCl, 100 C; aq. CuCl2 84% O CH2OCH2Ph O O 94% ee O H3C CH3 CH3
CH3
Enders, D. In Asymmetric Synthesis; Morrison, J. D.; Ed.; Academic Press: New York, 1984; Vol. 3, Chapter 4.
c alkylation
Enders, D.; Hundertmark, T.; Lazny, R. Syn. Comm. 1999, 29, 27-33.
NaN(TMS)2;
1 N HCl, reflux HO
O CH3 CH2CH3
42
79%
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Classics I, Nicolaou, p. 703-704. Alquilao de Evans e Oppolzer no forneceram bons resultados na obteno de 117.
An early milestone in the use of a chiral auxiliary for asymmetric alkylation: C6H5 O CH3O N CH3
OH HO NH2 C6H5
OH O N CH3 I
KH
Meyers, A. I.; Knaus, G.; Kamata, K.; Ford, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 567-576.
SO2
Prolinol amide enolates provided an important advance: PhSO2 OH NH CH3CH2COCl Et3N OH O N CH3 2 LDA 3 amides form Z-enolates selectively OLi OLi CH
16 14 12
OTD
CH3 CH3
43
CH3
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8. Enolatos - Parte 1
CH3 NHCH3 OH R CH3 X O2CCH2R X
mp 114-115
* OCH3 89 114-115 CH3 O2CCH2R 62-63 n-Bu 91 Pseudoephedrine in Asymmetric Alkylations Bn Cl as a Chiral Auxiliary 102-104 83 Ph Cl i-Pr t-Bu Cl Cl CH3 88 90 92 88
OH CH3
Askin et al. reported ty Enolates are formed this using with prolinol amide enolat Alkylations are highly dias
*Even unactivated esters react, under basic catalysis, presumably by transesterification Pseudoephedrine is a commodity chemical, manufactured on multi-ton scale/annum followed by intramolecular NAO Acyl Transfer
Preparation of Pseudoephedrine Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.;Amides: McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. O R CH3 O CH3 X R N NHCH3 OH CH3 OH R CH3 CH3 n-Bu Bn Ph X O2CCH2R * OCH3 O2CCH2R Cl Cl Yield (%) 95 89 91 83 88 90 92 88 81 87 97 mp 114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117.5-118.5
A model is proposed to ex Myers, A.by G.; McKinstry, L. J /-face solvent: Askin, D.; Volante, R. P.; Rya 1988, 29, 4245.
metric Alkylations
CH3 NHCH3
Cl Cl Enolates are formed using 1.95 equiv LDA Cl i-Pr Alkylations are highly diastereoselective t-Bu Cl LiCl (~6 equiv) promotes rapid, clean reaction CH2Bn Cl 2-thiophene Cl Mnemonic: 3-pyridyl O2CC(CH3)3
udoephedrine
$65 / kilo
8-120 C
CH3 O 1. 1.95 LDA, LiCl 1,4-syn R R N N 2. R'X *Even unactivated esters react, under basic catalysis, presumably by transesterification OH CH3 OH CH3 R' followed by intramolecular NAO Acyl Transfer Electrophile enters from same face as methyl group, when drawn in extended (zig-zag orG.; all-anti) conformation Myers, A. Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent:
Myers, A. G.; McKinstry, L.
CH3 O
on multi-ton scale/annum
CH3 O R
H
OLi(solvent)n
H
N H CH3
H3C H3 C mp
N H
OLi(solvent)n R
R'X
45
Enolates are formed using 1.95 equiv LDA Alkylations are highly diastereoselective LiCl (~6 equiv) promotes rapid, clean reaction Mnemonic: CH3 O N OH CH3 R 1. 1.95 LDA, LiCl 2. R'X CH3 O N OH CH3 R' R
H3
NHCH3 OH
NHCH3
ephedrine
/ kilo C
Electrophile enters from same face as methyl group, when drawn in extended (zig-zag or all-anti) conformation A model is proposed to explain diastereoselectivity that invokes blocking of one enolate /-face by solvent:
OLi(solvent)n
H
HCH3
H3C N H3 C mp
OLi(solvent)n R H
CCH2R
114-115 114-115 62-63 102-104 145-146 79-81 73-74 68-69 100-102 110-111 117.5-118.5
R'X
Epoxides and alkyl halides attack opposite /-faces Askin et al. reported this type of selectivity reversal with prolinol amide enolates and proposed that Li cation coordinates, directs the epoxide opening LiO N H OLi CH3 I OTBS OBn
CH3 CCH2R
CC(CH3)3
eact, under basic catalysis, presumably by transesterification r NAO Acyl Transfer Myers, A. G.; McKinstry, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 2428. O
OBn
Askin, D.; Volante, R. P.; Ryan, K. M.; Reamer, R. A.; Shinkai, I. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4245.
Diastereoselective Alkylation Reactions CH3 O N OH CH3 R 1. 1.95 LDA, LiCl 2. R'X CH3 O N OH CH3 R' R
R'X BnBr n-BuI BrCH2CO2t-Bu CH3I CH3I BnBr EtI BnBr BnBr BnBr
temp (C) crude (isol) de (%) 0 0 78 0 0 0 0 0 0 45 94 (99) 98 (99) 94 (96) 94 (94) 94 (94) 98 (99) 96 (99) 98 (99) 98 (99) 90 (99)
OTIPS
Myers, A. G.; Yang, B. H.; Kopecky, Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.
Occurs under acidic or basic conditions. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer. Strongly acidic conditions are required, but are well tolerated by many simple substrates.
CH3 O
n-Bu
O n-Bu Bn
46
OH CH3 Bn
CH3 O
CH3 CH3
0 78 0 0 0 0 0 0 45
8. Enolatos - Parte 1
N OH CH3 Bn 99% de
Occurs under acidic or basic conditions. Both methods likely involve initial NAO acyl transfer. Strongly acidic conditions are required, but are well tolerated by many simple substrates. CH3 O N OH CH3 Bn 99% de n-Bu O HO reflux 94% n-Bu Bn 96% ee
H2SO4, dioxane
Alkaline conditions work well with many substrates, but not those susceptible to facile epimerization (_-aryl). O HO reflux 93% n-Bu CH3 97% ee
Lithium Amidotrihydroborate (LiH2NBH3, LAB), prepared by deprotonation (LDA) of commercial, crystalline ammonia-borane complex, provides primary alcohols. CH3 O
ol) de (%)
OTIPS
OTIPS
99)
99)
96)
94)
Myers, A. G.; Yang, B. H.; Kopecky, D. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3623. Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; Kopecky, D. J. Synlett 1997, 5, 457.
94)
99)
99)
99)
99)
99)
O n-Bu Bn 97% ee
rated by many simple substrates. O HO n-Bu Bn CH3 O 2.4 CH3Li, Et2O 78 A 0 C H 3C CH3 O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones
OTBS
47
92 83
8. Enolatos - Parte 1 84
88
nvolve initial
y many simple substrates. O n-Bu Bn 96% ee CH3 O N OH CH3 CH3 97% de O n-Bu CH3 97% ee Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511. OTBS 2.4 CH3Li, Et2O 78 A 0 C 89% H 3C CH3 95% ee O OTBS Addition of Alkyllithium Reagents to form Ketones
se susceptible
HO
48