_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

Reviso

Metilfenidato - principal tratamento para o Dficit de Ateno e Hiperatividade: caractersticas neuroqumicas e seus efeitos em modelos experimentais
Methylphenidate main treatment for the attention deficit hyperactivity disorder: neurochemicals characteristics and its effects on experimental models
Ana Carolina de Castro Issy Pereira1, Elaine Del Bel2*

RESUMO
Metilfenidato - Ritalina o psicoestimulante mais prescrito para o tratamento do distrbio de dficit de ateno e hiperatividade, que caracterizado por concentrao reduzida, distrao, hiperatividade e impulsividade. Como um anlogo da anfetamina, o metilfenidato aumenta a concentrao extracelular de dopamina e noradrenalina no crebro, principalmente por inibir a recaptao dessas catecolaminas por meio dos seus respectivos transportadores. Devido a durao relativamente longa do tratamento do dficit de ateno e hiperatividade, a maioria das pesquisas conduzidas com metilfenidato em humanos tem sido centradas no seu potencial de abuso e seus efeitos colaterais. O metilfenidato administrado oralmente, como prescrito, apresenta pequeno ou nenhum potencial para o abuso, no entanto, os efeitos de reforo do metilfenidato dependem de sua via de administrao. O metilfenidato utilizado de forma intranasal produz sensao de euforia nos humanos e rapidamente auto-administrado por ratos via intravenosa. Os dados sobre os possveis efeitos a longo prazo do metilfenidato so limitados e controversos. Em modelos experimentais, o metilfenidato induz efeitos comportamentais semelhantes aos induzidos pela anfetamina, como a hiperlocomoo, comportamentos estereotipados e prejuzo na inibio pr-pulso. O objetivo desse trabalho revisar brevemente alguns aspectos relacionados ao mecanismo de ao do metilfenidato, seu potencial de abuso e alguns de seus efeitos em modelos animais. Palavras-chave: Metilfenidato, dopamina, psicoestimulantes.

Doutora pelo Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - Universidade de So Paulo/USP; 2 Professora Livre-Docente do Departamento de Fisiologia da Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto FORP - USP. Credenciada nos programas de ps-graduao dos Departamentos de Fisiologia, Farmacologia e Neurocincias da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP. * Autora correspondente: Professora Doutora Elaine Del Bel. Endereo: Departamento MEF - Fisiologia, FORP, Universidade de So Paulo, Avenida do Caf S/N, 14040-904, Ribeiro Preto, SP, Brasil. Telefone: +55 (16) 3602-4047; FAX: (16) 3633-2301.

____________________________________________________________________________127

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

ABSTRACT
Methylphenidate - Ritalin is the most widely prescribed psychostimulant to treat attention deficit hyperactivity disorder, which is characterized by poor concentration, distractibility, hyperactivity and impulsiveness. As an amphetamine analogous, methylphenidate increases extracellular levels of dopamine and noradrenaline in the brain primarily by inhibiting reuptake of these catecholamines by their respective transporters. Due to the relatively long duration of attention deficit hyperactivity disorder treatment, most of the research conducted on methylphenidate in humans has centered on its possible abuse potential, and its side effects. Methylphenidate taken orally as prescribed has little or none abuse potential, although the reinforcing effects of methylphenidate depend upon the route of administration. Intranasal methylphenidate produces a euphoric sensation in humans and rats readily self-administer this drug intravenously. Data about the possible long-term effects methylphenidate are limited and controversial. On experimental models methylphenidate induces similar behavioral effects than that induced by amphetamine, like hyperlocomotion, stereotyped behavior and disruption of prepulse inhibition. The aim of this work is briefly reviewed some aspects related with methylphenidate mechanism of action, abuse potential and some of its effects on animal models. Key words: Methylphenidate, dopamine, psychostimulants

INTRODUO
distrbio de dficit de ateno e hiperatividade (DDAH) classificado como o distrbio mental mais freqente em crianas e, embora seus sintomas mudem com a idade, ele tambm afeta muitos adultos 1. Em todo o mundo aproximadamente 5% das crianas so portadoras de DDAH 30, o que representa um emprego considervel do metilfenidato na clnica. De forma geral, esse distrbio caracterizado pela falta de ateno, principalmente pela caracterstica de fcil distrao e dificuldade do indivduo em manter-se focado, alm de hiperatividade e impulsividade 23. A hiptese de que o DDAH esteja relacionado ao desequilbrio catecolaminrgico baseada principalmente na eficcia teraputica da anfetamina e seu anlogo metilfenidato no tratamento desse distrbio 12. O metilfenidato foi inicialmente propsto para o tratamento de diferentes condies como a fadiga crnica, a letargia, estados depressivos e a narcolepsia. Atualmente seu uso praticamente se restringe ao tratamento do DDAH. Doses apropriadas de metilfenidato promovem em grande parte dos portadores de DDAH, a remisso de seus sintomas e a melhora de aspectos importantes como a interao social e o desempenho acadmico 19. O metilfenidato tambm amplamente utilizado por indivduos no portadores

de DDAH com a finalidade de melhorar a concentrao e aumentar o desempenho intelectual 35. Embora os mecanismos neurais envolvidos na eficcia teraputica do metilfenidato no tratamento do DDAH ainda sejam investigados, Possivelmente, sua atuao esteja pelo menos, em parte, relacionada ao aumento de dopamina no crtex pr-frontal e estriado41. Como a cocana e a anfetamina, o metilfenidato aumenta os nveis de dopamina na via mesocorticolmbica atravs do bloqueio do transportador dopaminrgico 41. Diferentes estudos tm abordado o uso recreacional do metilfenidato e o seu potencial de abuso, particularmente entre adolescentes portadores ou no do DDAH 20,35. As estatsticas sugerem que o uso intranasal do metilfenidato represente, em algumas populaes, uma droga de abuso comparvel a anfetamina e a cocana 33. As conseqncias da utilizao recreacional prolongada do metilfenidato, bem como de seu uso abusivo durante a adolescncia continuam desconhecidas 2. Essa reviso tem como objetivo apresentar alguns aspectos neuroqumicos envolvidos no mecanismo de ao do metilfenidato, discutir sua utilizao recreacional e potencial de abuso, bem como algumas de suas implicaes em modelos animais experimentais. Os mecanismos moleculares envolvidos nos processos de abuso e dependncia no sero aqui discutidos.

128____________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

Metilfenidato: mecanismo de ao e aspectos neuroqumicos

A anfetamina e vrios anlogos como o metilfenidato (Ritalina), metanfetamina e o 3, 4 metilenodioximetanfetamina (ecstasy) so drogas sintticas que atuam como potentes psicoestimulantes no sistema nervoso central 17. A anfetamina e seus anlogos interagem com o transportador dopaminrgico (DAT), promovendo a liberao de dopamina ou bloqueando sua recaptao, o que resulta no aumento da concentrao de dopamina extracelular 22. A homeostasia da neurotransmisso monoaminrgica depende da habilidade do sistema em remover adequadamente o neurotransmissor da fenda sinptica. Esse mecanismo depende de aes enzimticas, mas principalmente da atuao de transportadores pr-sinpticos especficos como o caso do DAT no sistema dopaminrgico, que tem como funo a recaptao da dopamina

interrompendo seu efeito nos receptores pr e pssinpticos 27. Esse mecanismo tambm impede a difuso do neurotransmissor para outras sinapses, alm de permitir a sua reutilizao, uma vez que ao ser recaptado para o interior do neurnio prsinptico poder ser novamente armazenado em vesculas pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT) ou ainda, ser degradado pela enzima monoaminoxidase 27 (MAO). A Figura 1 representa de maneira simplificada os eventos envolvidos na sntese e recaptao da dopamina. A sntese de dopamina inicia-se pela transformao do aminocido Tirosina, que provm da dieta, em DOPA, pela ao da enzima tirosina hidroxilase, que representa a etapa limitante da sntese de dopamina. Na seqncia, a DOPA convertida em dopamina pela ao da enzima DOPA descarboxilase 27. A enzima tirosina hidroxilase pode ser observada por mtodos imunohistoqumicos (Figura 2).

Figura 1: Fotomicrografia da reao de imunohistoqumica para tirosina hidrosilase. A presena de clulas dopaminrgicas na substncia negra de rato Wistar observada pela reao imunohistoqumica para enzima tirosina hidroxilase, que representa a etapa limitante para a sntese de dopamina. Para revelao foi utilizado mtodo colorimtrico DAB. Aumento 20X. Imagem gentilmente cedida pela doutora Ndia Rbia Ferreira.

____________________________________________________________________________129

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

Estudos realizados em humanos sugerem que o bloqueio dos transportadores de dopamina seja responsvel pelo efeito teraputico do metilfenidato 41. Adicionalmente, sugerido que o metilfenidato apresente especificidade regional, bloqueando preferencialmente a recaptao de dopamina no crtex pr-frontal, em regies lmbicas e no estriado 23. Em geral, a habilidade dos psicoestimulantes em aumentar a neurotransmisso dopaminrgica exerce papel crucial nos efeitos comportamentais dessas drogas, embora outros neurotransmissores como a noradrenalina e a

serotonina possam contribuir para o efeito estimulante desses compostos 21. Em roedores, foi demonstrado que o metilfenidato aumenta a concentrao extracelular de dopamina no estriado e de noradrenalina no hipocampo, mas diferente da anfetamina apresenta uma ao fraca ou ausente sobre a serotonina 22. Apesar da propriedade comum da anfetamina e do metilfenidato em induzir modificaes semelhantes nos nveis de dopamina e de seus metablitos, o metilfenidato induz efeitos comportamentais, mediados pela dopamina, de menor magnitude em comparao a anfetamina 22.

Tirosina Tirosina
Tirosina Hidroxilase: enzima que representa a etapa limitante da sntese de DA

DOPA
DOPA descarboxilase

DA
Reserpina: inibe o transportador vesicular VMAT causando depleo dos estoques de DA

MAO VMAT

Selerginina: inibe a enzima MAOB

Receptor pr-sinptico

DAT

Metilfenidato e cocana: inibem o transportador de DA; anfetamina: aumenta a liberao de DA via transportador

Receptor ps-sinptico

Figura 2: Esquema simplificado dos eventos envolvidos na sntese e recaptao da dopamina (DA). A sntese de DA inicia-se pela transformao do aminocido Tirosina, que provm da dieta, em DOPA, pela ao da enzima tirosina hidroxilase, que representa a etapa limitante da sntese de dopamina. Na seqncia, a DOPA convertida em DA pela ao da enzima DOPA descarboxilase. A DA recm-sintetizada armazenada em vesculas, onde permanece protegida da degradao enzimtica via MAO, at ser liberada por exocitose. Uma vez liberada a dopamina atua em receptores pr e ps-sinpticos tendo sua ao interrompida principalmente pela recaptao via transportador DAT. Esse transportador representa o principal alvo de atuao dos psicoestimulantes, dentre eles o metilfenidato. Modificado de Nestler et al., 2009.

130____________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

Embora o metilfenidato faa parte da mesma classe de psicoestimulantes que inclui a anfetamina e a cocana, foram identificadas algumas diferenas neuroqumicas no mecanismo de ao desses compostos 23. A reserpina, que promove a depleo dos estoques vesiculares de monoaminas, bloqueia comportamentos induzidos pelo metilfenidato, como a hiperlocomoo e a estereotipia, mas no os estimulados pela anfetamina, cujos efeitos podem ser inclusive aumentados 23. Essa ocorrncia se justifica pelo fato de que a anfetamina utilizando de transportadores pr-sinpticos entra no citoplasma e bloqueia transportadores monoaminrgicos vesculares (VMAT2) promovendo o aumento da dopamina citoslica extravesicular. Dessa forma, diferente do metilfenidato, a ao primria da anfetamina promover a liberao da dopamina citoslica recm sintetizada 34. Portanto, o mecanismo de ao estabelecido para o metilfenidato a inibio dos transportadores de noradrenalina e de dopamina, levando ao aumento da concentrao extracelular desses neurotransmissores. No entanto, em modelos experimentais sugerido que a ao estimulante do metilfenidato esteja diretamente associada a sua ao primria em terminais nervosos dopaminrgicos. Essa observao sugere um modo de ao mais especfico do metilfenidato sobre a dopamina, em comparao a anfetamina que indiscutivelmente tambm interage com os sistemas de noradrenalina e serotonina 39.

Metilfenidato: efeitos sobre o sistema nervoso central e potencial de abuso

A ampliao do conhecimento acerca das conseqncias do tratamento prolongado com metilfenidato motiva constantes pesquisas. Modelos animais podem auxiliar na identificao de alteraes neurobiolgicas que podem ser desencadeadas pelo uso precoce e contnuo do metilfenidato 10. A exposio prolongada ao metilfenidato pode desencadear mecanismos especficos

de adaptao neuronal. Por exemplo, o tratamento crnico de camundongos com metilfenidato (14 dias) aumenta a densidade de espinhas dendrticas em neurnios espinhosos mdios que expressam receptores dopaminrgicos do tipo D1 nas pores core e shell do ncleo acumbens e nos neurnios espinhosos mdios que expressam receptores dopaminrgicos do tipo D2 somente na poro shell. Outra condio estimulada pelo tratamento agudo ou crnico com metilfenidato a ativao de genes de expresso imediata que codificam protenas especficas, como as da famlia FOS (cFos, Fos B, outras). A protena FOS codificada por um gene de induo rpida e transitria e utilizada como uma medida de ativao neuronial. sugerido que essa famlia de protenas nucleares controle a expresso de genes responsveis pela ativao celular 25. O tratamento com metilfenidato aumenta a expresso da protena Fos B somente nos neurnios espinhosos mdios que expressam receptores D1, em todas as regies do estriado18. Trinh e colaboradores (2003)38 demonstraram que o metilfenidato aumenta a expresso da protena c-Fos em regies nigroestriatais, mesolmbicas e mesocorticais, incluindo a substncia negra, rea tegmental ventral, estriado, ncleo acumbens, amgdala basolateral e ncleo central, alm de crtex frontal de associao e cingulado. O efeito de reforo dos anlogos da anfetamina e seu potencial de abuso esto diretamente relacionados habilidade desses compostos em aumentar a neurotransmisso dopaminrgica, particularmente no ncleo acumbens, parte integrante do sistema de reforo4. Por outro lado, o aumento de dopamina que est associado ao efeito teraputico dos psicoestimulantes difere-se daquele envolvido nos efeitos de reforo. Enquanto o estado de equilbrio e o aumento estvel de dopamina esto associados com os efeitos teraputicos dos estimulantes, o aumento rpido e abrupto da dopamina est associado aos seus efeitos de reforo 42.

____________________________________________________________________________131

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

O metilfenidato e a cocana apresentam estrutura qumica semelhante e seus efeitos farmacolgicos parecem ser similares 40. Apesar do fato do metilfenidato ligar-se ao transportador de dopamina e inibir a sua recaptao com potncia similar a da cocana, esses compostos no apresentam as mesmas propriedades de reforo e potencial para dependncia 6. Adicionalmente, tambm a anfetamina e o metilfenidato se diferem em relao ao efeito de reforo e ao potencial de abuso 3. Essas diferenas apresentadas pela cocana, anfetamina e o metilfenidato em relao ao potencial de abuso podem ser em parte, atribudas s propriedades farmacocinticas individuais de cada um desses compostos 23. A distino entre os efeitos teraputicos e de reforo dos psicoestimulantes depende no s da estrutura cerebral envolvida, mas tambm de um conjunto de fatores que afetam o uso clinico ou abusivo dessas substncias. Em humanos, o metilfenidato pode produzir efeitos subjetivos e comportamentais semelhantes aos desencadeados pela anfetamina e cocana 40. No entanto, a expresso desses comportamentos depende de um conjunto de variveis como a via de administrao, a histria prvia de uso de drogas, existncia de outras doenas, o contexto de uso do metilfenidato (rotina diria, no caso de seu uso clinico, ou uso recreacional) e ainda as expectativas em relao aos seus efeitos 42. Por exemplo, a administrao oral de doses clnicas do metilfenidato no est associada a problemas de abuso 29,35. No entanto, sua utilizao intranasal pode induzir efeitos comportamentais bastante semelhantes aos 33 desencadeados por outros psicoestimulantes , pois desencadeia euforia e est associada a problemas de abuso 35. Em especial, a administrao intravenosa de metilfenidato pode levar a adico 29,35 . Os efeitos de reforo do metilfenidato e sua habilidade em induzir efeitos subjetivos so mais proeminentes aps sua administrao intravenosa do que oral, condio em que raramente ocorre

abuso 29. Essas diferenas so atribudas a mais rpida elevao dos nveis plasmticos da droga e presumivelmente, tambm ao mais rpido aumento da dopamina extracelular aps a sua administrao intravenosa 35. sugerido que a administrao oral do metilfenidato, embora no apresente efeito de reforo, possa aumentar essa propriedade de substancias como o lcool e a nicotina 41.

Metilfenidato e suas implicaes em modelos animais experimentais

Um conjunto amplo de abordagens experimentais demonstra a similaridade entre os efeitos moleculares e comportamentais induzidos pela anfetamina e pelo metilfenidato. Algumas dessas manifestaes sero discutidas a seguir. Do ponto de vista clnico esperado que o metilfenidato melhore o foco de ateno de adolescentes na tarefa realizada, o que pode ser demonstrado por avaliaes especficas, como por exemplo, o teste de inibio pr-pulso (prepulse inhibition PPI). O teste de PPI envolve a seleo ou filtro de estmulos, processo que est comprometido em portadores de DDAH 31. A reao de PPI caracterizada pela reduo do reflexo de sobressalto desencadeado por um estmulo acstico intenso (pulso), quando esse estmulo precedido imediatamente (30-500 ms) por um estmulo mais fraco 36 (pr-pulso; Figura 3). O mecanismo de inibio de um evento sensorial ou motor que pode interferir com o processamento de uma informao em andamento reflete um princpio fundamental do controle hierrquico do processamento neural. Esse mecanismo necessrio para o reconhecimento do estmulo e para a organizao seqencial do comportamento 28. Esse processo, reconhecido como filtro sensrio-motor, parece atuar como um verdadeiro filtro de estmulos sensoriais, protegendo o sistema nervoso contra um excesso de informaes 13,43.

132____________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

pulso

sobressalto

30-500 ms

Inibio pr -pulso

pr-pulso

pulso

sobressalto

Figura 3: Esquema simplificado do mecanismo de inibio pr-pulso do reflexo de sobressalto acstico (PPI). A inibio pr-pulso da resposta de sobressalto acstico caracterizada por uma reduo na amplitude do sobressalto que ocorre em resposta a um estmulo auditivo intenso (pulso), quando este precedido imediatamente (30-500ms) por um estmulo tambm sonoro, porm mais fraco (pr-pulso).

O mecanismo de filtro sensrio-motor pode ser acessado atravs do teste de PPI, que avalia o funcionamento desse sistema tanto em humanos quanto em roedores, utilizando parmetros bastante similares 8. Deficincia no funcionamento desse filtro pode ser observada em diferentes distrbios psiquitricos, incluindo a esquizofrenia, mas tambm em outros distrbios caracterizados por evidncias clnicas de alterao no filtro de informaes sensoriais, motoras, cognitivas e afetivas 37. Drogas psicotomimticas, como por exemplo, a anfetamina, que aumentam a neurotransmisso dopaminrgica na via mesolmbica, desencadeiam sintomas psicticos em indivduos sadios ou exacerbam seus sintomas prexistentes e promovem prejuzo no teste de PPI em humanos e roedores 14,8. O portador de DDAH apresenta prejuzo no teste de PPI quando o indivduo avaliado por meio de teste que utiliza como pr-pulso (estmulo fraco que precede um estmulo intenso) um estmulo previsvel, mas revela-se inalterado quando o pr-

pulso ignorado 11. Para execuo do teste de PPI com um estmulo previsvel, o indivduo alertado que lhe ser apresentado um estmulo fraco (prpulso) imediatamente antes do estmulo mais forte (pulso), sendo pedido para que esse indivduo esteja atento a essa apresentao. Esse protocolo justificado pelo fato de que sugerido que os portadores de DDAH apresentem deficincia na seleo de estmulos de processos atencionais controlados 11. Baixas doses de metilfenidato revertem o prejuzo apresentado por portadores de DDAH11. A pesar do amplo uso clnico do metilfenidato, esse frmaco, como outras drogas que aumentam a disponibilidade da dopamina na via mesolmbica, induz prejuzo no teste de PPI 14. A utilizao de altas doses de metilfenidato diminui o sucesso do tratamento dos portadores de DDAH 11, assim como causa prejuzo sensrio-motor de forma dose-dependente, avaliado pelo teste de PPI em humanos sadios 11 e em roedores 5,44,32. Resultados recentemente obtidos em nosso laboratrio cor-

____________________________________________________________________________133

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

roboram esta observao. Demonstramos que o metilfenidato em doses mais altas que aquelas utilizadas para tratamento da DDAH causa prejuzo no teste de PPI (deficincia no filtro sensrio-motor) em camundongos Suos de forma similar a anfetamina15. O prejuzo causado por metilfenidato no teste de PPI pode ser revertido pelos antipsicticos haloperidol e clozapina 15. Em ratos Wistar o metilfenidato tambm causa prejuzo no teste de PPI, de forma dose-dependente 5. No mesmo sentido, j foi sugerido por Levy e colaboradores (1993)24 que o metilfenidato aumenta sintomas psicticos em pacientes portadores de esquizofrenia em doses que no so psicotomimticas em indivduos sadios. Outros comportamentos induzidos pelo metilfenidato, de forma semelhante observada com o psicoestimulante clssico anfetamina so a hiperlocomoo e a estereotipia. Tanto a estereotipia quanto a hiperatividade motora so comportamentos que podem ser induzidos por agonistas dopaminrgicos ou drogas que induzem a liberao de dopamina, como a anfetamina e o metilfenidato 9,26,17. A estereotipia consiste na repetio incessante e sem motivo aparente de comportamentos que fazem parte do repertrio normal do animal, como por exemplo, lamber as patas ou morder as grades da gaiola 9,26. A administrao aguda de metilfenidato, assim como de anfetamina, promove a manifestao de comportamentos estereotipados em roedores 7,45. Fenmenos farmacolgicos, como a sensibilizao psicomotora e a tolerncia podem ser tambm desencadeados pela administrao de metilfenidato. O aumento da dopamina na via mesolmbica desencadeado por psicoestimulantes est associado hiperlocomoo. A administrao aguda de metilfenidato promove o aumento da atividade locomotora em ratos Wistar e Sprague Dawley, de forma dose-dependente 5,46. Adicionalmente, a administrao intermitente repetida da anfetamina ou cocana promove em camundongos e ratos um aumento progressivo da hiperlocomoo, processo conhecido como sensibilizao

psicomotora 17. Itzhak e Martin 16 observaram que a administrao repetida de baixas doses de metilfenidato (10 mg/kg) a camundongos causa sensibilizao, enquanto a administrao de doses maiores (40 mg/kg) promove tolerncia ao efeito psicomotor da droga. No entanto, as duas condies induzem hiperlocomoo robusta em resposta administrao de salina no contexto associado administrao do metilfenidato resposta condicionada ao contexto 17. Outra evidncia do efeito de reforo do metilfenidato sua auto-administrao observada em ratos 2. Trabalho recente realizado por Burton e colaboradores (2010)2 sugere que alguns aspectos da funo dopaminrgica mesocorticolmbica so alterados pela auto-administrao de psicoestimulantes durante a adolescncia. Esses autores observaram que ratos jovens (32-47 semanas) que auto-administraram metilfenidato apresentam na vida adulta maior resposta locomotora e ativao neuronal diferencial, induzidas por anfetamina.

CONSIDERAES FINAIS
O metilfenidato (Ritalina) atualmente o psicoestimulante mais prescrito em esquemas teraputicos relativamente longos para o tratamento do distrbio do dficit de ateno e hiperatividade (DDAH), condio associada ao desequilbrio dopaminrgico. O metilfenidato auxilia os portadores de DDAH bloqueando a recaptao de dopamina e por conseqncia aumentando a concentrao sinptica desse neurotransmissor, provavelmente em regies cerebrais crticas relacionadas ao distrbio. Os efeitos do metilfenidato em diferentes modelos animais experimentais apresentam considervel similaridade aqueles desencadeados pela anfetamina, como a hiperlocomoo, a estereotipia e o prejuzo no teste de inibio pr-pulso. Os modelos experimentais podem representar ferramentas interessantes para a compreenso dos efeitos da utilizao prolongada do metilfenidato, conhecimento ainda limitado e controverso. As pesquisas com metilfenidato envol-

134____________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

vendo humanos esto centradas no possvel potencial de abuso desse frmaco bem como nos seus efeitos colaterais. O uso oral controlado do metilfenidato por portadores do DDAH no promove dependncia. No entanto, a via de administrao e a dose utilizada podem contribuir para o potencial de abuso do metilfenidato.

5- DROLET G, PROULX K, PEARSON D, ROCHFORD J. CHRISTIAN F. DESCHEPPER Comparisons of Behavioral and Neurochemical Characteristics between WKY, WKHA, and Wistar Rat Strains. Neuropsychopharmacology 2002; 3:27. 6- GATLEY SJ, PAN DF, CHEN RY, CHATURVEDI G, DING YS. Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine; norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996; 58:231-239. 7- GAYTAN O, GHELANI D, MARTIN S, SWANN A, DAFNY N. Methylphenidate: diurnal effects on locomotor and stereotypic behavior in the rat. Brain Research 1997; 777:112. 8- GEYER MA, KREBS-THOMSON K, BRAFF DL, SWERDLOW NR. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology 156:117-154; 2001. 9- GRAEFF, F.G.; GUIMARES, F.S.; 2000. Fundamentos de Psicofarmacologia. Atheneu, So Paulo, SP. 10- GRUND T, LEHMANN K, BOCK N, ROTHENBERGER A, TEUCHERT-NOODT G Influence of methylphenidate on brain development - an update of recent animal experiments. Behav Brain Funct 2006; 2:2. 11- HAWK LW, YARTZ AR, PELHAM WE, LOCK TM. The effects of methylphenidate on prepulse inhibition during attended and ignored prestimuli among boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Psychopharmacology (Berl) 2003; 165:118 127. 12- HEAL DJ, CHEETHAM SC, SMITH SL. The neuropharmacology of ADHD drugs in vivo: Insights on efficacy and safety. Neuropharmacology 2009; 57:608618. 13- HOFFMAN HS, ISON JR. Reflex modification in the domain of startle: I. Some empirical findings and their implications for how the nervous system

AGRADECIMENTOS
A doutora Ndia Rbia Ferreira, por nos ter gentilmente cedido a fotomicrografia da reao de imunohistoqumica para tirosina hidroxilase. Ao professor Marcus Lira Brando, professor do Departamento de Psicobiologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP pela rica discusso a respeito do assunto abordado nesse trabalho.

REFERNCIAS
1- BRETON JJ, BERGERON L, VALLA JP, BERTHIAUME C, GAUDET N, LAMBERT J, STGEORGES M, HOUDE L, LPINE S. Quebec child mental health survey: prevalence of DSM-III-R mental health disorders. J Child Psychol Psychiatry 1999; 40:375-84. 2- BURTON CL, NOBREGA JN, FLETCHER PJ. The effects of adolescent methylphenidate selfadministration on responding for a conditioned reward, amphetamine-induced locomotor activity, and neuronal activation. Psychopharmacology 2010; 208:455468. 3- CHAIT LD. Reinforcing and subjective effects of methylphenidate in humans. Behav Pharmacol 1994; 5:281288. 4- DI CHIARA G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behavioural Brain Research 2002; 137: 75-114.

____________________________________________________________________________135

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

processes sensory 87(2):175-89.

input.

Psychol

Rev1980;

serotonin and norepinephrine: comparison with amphetamine. J Neurochem 1997; 68:2032-2037. 23- LEONARD BE, MCCARTAN D, WHITE J, KING DJ. Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neurophycological and adverse clinical effects. Human Phychopharmacology 2004; 19:151-180. 24- LEVY DL, SMITH M, ROBINSON D, JODY D, LERNER G, ALVIR J. Methylphenidate increases thought disorder in recent onset schizophrenics; but not in normal controls. Biol Psychiatry 1993; 34(8):50714. 25- LIN J-S, HOU Y, JOUVET M. Potential brain neuronal targets for amphetamine-, methylphenidate-, and modafinil-induced wakefulness, evidenced by c-fos immunocytochemistry in the cat. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93:1412814133. 26- LIPSKA BK, WEINBERGER DR. To model a psychiatric disorder in animals: Schizophrenia as a reality test. Neuropsychopharmacology 2000; 23:223-239. 27- NESTLER JE, HYMAN SE, MALENKA RC. 2009. Molecular Neuropharmacology. A foundation for clinical neuroscience. Second edition. Copyright. 28- NORRIS C.M.; & BLUMENTHAL T.D. A relationship between inhibition of the acoutic startle response and the protection of prepulse processing. Psychobiology 1996; 24:160-168. 29- PARRAN TV JR, JASINSKI DR. Intravenous methylphenidate abuse. Prototype for prescription drug abuse. Arch Intern Med 1991;151:781783. 30- POLANCZYK G, DE LIMA MS, HORTA BL, BIEDERMAN J, ROHDE LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007; 164:942948.

14- HUTCHISON KE, SWIFT R. Effect of damphetamine on prepulse inhibition of the startle reflex in humans. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143:394-400. 15- ISSY AC, SALUM C, DEL BEL EA. Nitric oxide modulation of methylphenidate-induced disruption of prepulse inhibition in Swiss mice. Behavioural Brain Research 2009;205:475481. 16- ITZHAK Y, MARTIN JL. Effect of the neuronal nitric oxide synthase inhibitor 7-nitroindazole on methylphenidate-induced hyperlocomotion in mice. Behavioural Pharmacology 2002; 13(1):81-86. 17- ITZHAK Y; ALI S.F. Role of nitrergic system in behavioral and neurotoxic effects of amphetamine analogs. Pharmacology & Therapeutics 2006; 109:246-262. 18- KIM Y, TEYLAN MA, BARON M, SANDS A, NAIRN AC, GREENGARD PAUL. Methylphenidateinduced dendritic spine formation and FosB expression in nucleus accumbens. PNAS 2009; 10(98):29152920. 19- KLEIN RG. The role of methylphenidate in psychiatry. Arch Gen Psychiatry. 1995 Jun; 52(6):429-33. 20- KOLLINS SH, MACDONALD EK, RUSH CR. Assessing the abuse potential of methylphenidate in nonhuman and human subjects: a review. Pharmacol Biochem Behav 2001; 68:611627. 21- KUCZENSKI R, SEGAL DS, CHO AK, MELEGA WP. Hippocampus norepinephrine; caudate dopamine and serotonin; and behavioral responses to stereoisomers of amphetamine and methamphetamine. J Neurosci. 1995; 15:13081317. 22- KUCZENSKI R, methylphenidate on SEGAL DS. Effect of extracellular dopamine;

136____________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________Pereira, A.C.C.I. e Del Bel, E.

31- RALPH M, BARR MA. Diagnosing attentiondeficit hyperactivity disorder and learning disabilities with chemically dependent adolescents. J Phychoactive drugs 1989; 21(2):203-215. 32- SALUM C, GUIMARES FS, BRANDO ML, DEL BEL EA. Dopamine and nitric oxide interaction on the modulation of prepulse inhibition of the acoustic startle response in the Wistar rat. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185(2):133-41. 33- STOOPS WW, GLASER PEA, RUSH CR. Reinforcing, subject-rated, and physiological effects of intranasal methylphenidate in humans: a dose /response analysis. Drug and Alcohol Dependence 2003; 71:179-186. 34- SULZER D, CHEN T-K, LAU YY, KRISTENSEN H, RAYPORT S, EWING A. Amphetamine Redistributes Dopamine from Synaptic Vesicles to the Cytosol and Promotes Reverse Transport. The Journal of Neuroscience 1995; 15(5):4102-4108. 35- SWANSON JM, VOLKOW ND. Serum and brain concentrations of methylphenidate: Implications for use and abuse. Neurosci Biobehav Rev 2003; 27:615621. 36- SWERDLOW NR, SHOEMAKER JM, AUERBACH PP, PITCHER L, GOINS J, PLATTEN A. Heritable differences in the dopaminergic regulation of sensorimotor gating. II. Temporal; pharmacologic and generational analyses of apomorphine effects on prepulse inhibition. Psychopharmacology (Berl) 2004; 174:452-462. 37- SWERDLOW NR, WEBER M, QU Y, LIGHT GA, BRAFF DL. Realistic expectations of prepulse inhibition in translational models for schizophrenia research. Psychopharmacology (Berl). 2008; 199(3):331-88. 38- TRINH JV, NEHRENBERG DL, JACOBSEN JPR, CARON MG, WETSEL WC. Differential psychostimulant-induced activation of neural circuits in dopamine transporter knockout and wild type mice. Neuroscience 2003; 118:297310.

39- UNIS AS, DAWSON TM, GEHLERT DR, WAMSLEY JK. Auto radiographic localization of [3H] methylphenidate binding sites in the brain. Eur J Pharmacol 1985; 113: 155157. 40- VOLKOW ND, DING Y, FOWLER JS, WANG GJ, LOGAN J, GATLEY JS, DEWEY SL, ASHBY C, LIEBERMAN J, HITZEMANN R, WOLF AP. Is methylphenidate like cocaine? studies on their pharmacokinetics and distribution in human brain. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:456463. 41- VOLKOW ND, FOWLER JS, WANG GJ, DING YS, GATLEY SJ. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12:557566. 42- VOLKOW ND, SWANSON JM. Variables that affect the clinical use and abuse of Ritalin in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 2003; 160:19091918. 43- WEISS SM, FELDON J. Environmental animal models for sensorimotor gating deficiencies in schizophrenia: a review. Psychopharmacology 2001; 156:305-326. 44- YAMASHITA M, FUKUSHIMA S, SHEN H, HALL FS, UHL GR, NUMACHI Y, KOBAYASHI SI. Norepinephrine transporter blockade can normalize the prepulse inhibition deficits found in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 21322139. 45- YANG P, BEASLEY A, SWANN A, DAFNY N. Valproate modulates the expression of methylphenidate (ritalin) sensitization. Brain Research 2000; 74:216220. 46- YANG PB, AMINI B, SWANN AC, DAFNY N. Strain differences in the behavioral responses of male rats to chronically administered methylphenidate. Brain Research 2003; 971:139 152.

____________________________________________________________________________137

NEUROBIOLOGIA, 73 ( 2 ) abr./jun., 2010_________________________________________________________

132____________________________________________________________________________