LA MALARIA POR Plasmodium vivax (GRASSI Y FELETTI, 1890) EN LOS TRPICOS Y LOS RETOS DE LA CURA RADICAL

HILDA A. PREZ

ransmitido por mosquitos del gnero Anopheles y causado por cuatro especies de Plasmodium, el paludismo es, con sus aterradoras estadsticas anuales que oscilan entre 300 y 500 millones de casos clnicos y ms de un milln de defunciones (WHO, 1999), la enfermedad tropical ms importante. Entre las 4 especies causantes de paludismo, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, las dos primeras tienen la mayor incidencia y P. falciparum es la ms peligrosa, por su letalidad, por la dispersin mundial de sus estirpes resistentes a las drogas anti-paldicas y por su predominio en frica, el continente con mayor incidencia de paludismo. No obstante, P. vivax ejerce un impacto considerable sobre la longevidad y prosperidad de grandes contingentes de la humanidad, predomina en el sur de Asia, en el Pacfico Occidental, en Amrica del Sur, en Amrica Central y en el Mediterrneo oriental y actualmente se lo relaciona con 80 millones de casos anuales de paludismo, que es un poco ms de la mitad de la casustica global de paludismo registrada fuera de frica (Mendis et al., 2001). P. vivax conforma un grupo complejo de parsitos que a lo largo de los aos ha suscitado enormes controversias sobre su identidad como especie nica. Por ejemplo: la fase heptica de P. vivax cursa con dos patrones de incubacin: breve y demorado. Nicolaiev (citado por Garnham, 1966) tras estudiar estas caractersticas en las infecciones

causadas por P. vivax en Rusia, propuso incluir a los parsitos que causaban recidivas demoradas en una nueva subespecie que denomin P. vivax hibernans. Una separacin similar (P. vivax multinucleatum) se plante respecto a los parsitos causantes de recidivas demoradas en China (Chiang Chin y Yu Shik, 1965; Jiang et al., 1982). En su excelente tratado sobre los parsitos Plasmodium, Garnham (1966) consider que no obstante las debilidades taxonmicas, era razonable separar a P. vivax en dos sub-especies: P. vivax vivax del tipo tropical, causante de infecciones con perodo prepatente breves y sin recidivas a largo plazo o demoradas, y P. vivax hibernans, que provoca infecciones siempre con la caracterstica de recidivas demoradas. Algunas peculiaridades que segn Garnham (1966) se encuentran en aislados de P. vivax originados en distintas partes del mundo se muestran en la Tabla I. Li et al., (2001) informaron de la mayor susceptibilidad de Anopheles albimanus a P. vivax del Nuevo Mundo, en comparacin con aislados del parsito procedentes del Viejo Mundo, consiguiendo adems diferencias polimrficas moleculares entre aislados de P. vivax procedentes de regiones tropicales del Nuevo y Viejo Mundo que, en conjunto y segn los mismos autores, permitiran separar a P. vivax del Neotrpico como una nueva sub-especie, P. vivax collins (Li et al., 2001). Por otro lado, la protena principal que circunda la superficie

del esporozoito de P. vivax (PvCSP) se presenta con dos variantes (Rosenberg et al., 1989) que vienen dadas por la secuencia del nonapptido que conforma la sub-unidad repetida del dominio central de la protena. Se las ha denominado VK210 (GDRAA/DGPQA) y VK247 (ANGAGNQPG) y ambas tienen extensa cobertura dentro de las zonas de transmisin de P. vivax (Kain et al., 1992). Aunque se desconoce el significado epidemiolgico de esta diversidad, investigadores mejicanos han encontrado que dos vectores importantes en Mjico, A. albimanus y A. pseudopunctipennis, no son igualmente susceptibles a estas variantes. Infecciones experimentales indicaron que A. albimanus favorece la transmisin de esporozoitos del tipo VK210 y A. pseudopunctipennis la del tipo VK247, concertando con la mayor proporcin de infecciones VK210 en las reas costeras del pas donde A. albimanus es comn y de VK247 en aquellas regiones con preponderancia de A. pseudopunctipennis (Gonzlez-Cern et al., 1999; Rodrguez et al., 2000). Las variaciones aludidas anteriormente ilustran la complejidad de los parsitos denominados P. vivax. Estas variaciones posiblemente influyen la epidemiologa y clnica del paludismo por este parsito en distintas partes del Mundo. Hasta ahora, la informacin sobre el polimorfismo gentico de P. vivax da cuenta de unos cuantos genes polimrficos, la mayora de ellos relacionados con protenas de importancia inmunolgica,

PALABRAS CLAVE / Paludismo / Plasmodium vivax / Primaquina / Recidivas /

Recibido: 13/04/2004. Aceptado: 12/08/2004.

Hilda A. Prez. Biloga, Universidad Central de Venezuela. Ph.D. en Biologa/Parasitologa, Universidad de Brunel, RU. Investigador, Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC). Direccin: Centro de Microbiologa y Biologa Celular, IVIC. Apartado 21827, Caracas 1020 A, Venezuela. e-mail: hperez@ivic.ve

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TABLA I CARACTERSTICAS DE LAS RECIDIVAS DE Plasmodium vivax EN VARIAS ZONAS GEOGRFICAS

Nombre de la cepa Chesson South Russian McCoy Madagascar Rumanian MS St Elizabeth Dutch Hibernans West Africa
Adaptado de Garnham (1966).

Lugar de origen Nueva Guinea Rusia Florida Madagascar Bessarabia Mosc Washington Holanda Norte de RusiaSiberia Camern

Periodo primario de incubacin Breve (13 das) Breve (12-14 das) Breve (13 das) Breve (7% prolongado) Breve ((9-25% prolongado) Breve (13% prolongado) Breve (ocasionalmente prolongado) A menudo prolongado (38%) Prolongado (253-381 das) Prolongado

Patrn de recidiva A corto A corto A corto A largo A largo ? A largo A largo A largo A largo plazo plazo plazo plazo (38 sem) plazo (263 das) plazo plazo plazo plazo (314 das)

con una gran expectativa por el descubrimiento de marcadores genticos relevantes a la epidemiologa local y global del paludismo por P. vivax (Cui et al., 2003). La Fase Heptica de Plasmodium vivax y la Cura Radical Las caractersticas de P. vivax en cuanto a las recidivas y perodos de incubacin influyen notablemente la morbilidad del paludismo por este plasmodio, pues su tratamiento exige frmacos con accin curativa radical, es decir con efecto sobre las formas tisulares persistentes y preventivos de las recidivas que aquellas originan. El paludismo por P. vivax cursa con un perodo primario de incubacin de 12 a 17 das, aunque hay referencia (Garnham, 1966) de infecciones que ocu-

Las recidivas a corto plazo, predominan en los trpicos y las de largo plazo son propias de las infecciones adquiridas en los climas templados (Hankey et al., 1953; Shute et al., 1976; Oh et al., 2001). Estas recidivas se originan a partir de esporozoitos que no acometen la esquizogonia heptica inmediatamente despus de la invasin del hepatocito, sino que por razones todava desconocidas frenan su desarrollo y adoptan una fase adormecida o hipnozoito (Garnham, 1988; Krotoski,1989), que persiste en el hgado durante varias semanas, meses o aos. Tampoco se conoce el estmulo merced al cual el parsito despierta de este letargo y reasume la esquizogonia tisular, con su secuela de nuevos episodios mrbidos. Con fines prcticos se han distinguido tres patrones de recidivas

nes con un perodo de incubacin prolongado, de seis meses o ms, que es seguido de varias recidivas a corto plazo y posteriormente de una latencia prolongada, como la cepa hibernans. Actualmente las infecciones de P. vivax se relacionan mayoritariamente con los tipos I y II, tropical y temperado, respectivamente, y en algunos lugares del mundo se presentan infecciones con los dos tipos de latencia. Por ejemplo, en la ciudad de Delhi, India, se encontraron infecciones con latencia corta, tropical, del tipo de la cepa Chesson y otras con latencia prolongada, del tipo de la cepa St. Elizabeth (Adak et al., 1998). La Primaquina y los Hipnozoitos Hasta el presente slo un grupo limitado de compuestos, fundamentalmente las 8-amino-quinolinas, tienen accin teraputica sobre los hipnozoitos. De ellas, la ms conocida y nica empleada en la prctica clnica, es la primaquina (PQ; Figura 1), que junto a la cloroquina, conforma la combinacin teraputica con efectos curativos radicales sobre P. vivax, recomendada por la OMS (WHO, 1984). La pauta teraputica prescribe, para adultos, 25mg de la base de cloroquina/kg administrados durante tres das y 15mg de la base de PQ/da, por 14 das. Este esquema sirve al propsito de eliminar a todas la formas de P. vivax y, ausente la re-infeccin, prevenir la irrupcin de nuevas ondas de parasitemias (Bruce-Chwatt et al., 1986). Aparte de su efectividad contra los hipnozoitos de P. vivax , la PQ es eficaz contra los gametocitos de todas la especies de Plasmodium que infectan al humano y de accin moderada frente a las formas asexuales de P. vivax (Pukrittayakamee et al., 1994). La absorcin y la excrecin de la PQ proceden con mucha rapidez. Se ha estimado que tras administrar una dosis de 15mg, el nivel plasmtico

Figura 1. Frmula estructural de la primaquina, la tafenoquina y la bulaquina.

rran en el norte de Rusia con perodos primarios de incubacin de nueve meses o ms. Superado el primer episodio por efectos de un tratamiento adecuado o por la inmunidad del individuo, es comn que la actividad clnica reaparezca al trmino de 8-10 semanas despus del ataque primario, provocando las llamadas recidivas a corto plazo, o a las 30-40 semanas siguientes al ataque primario, dando lugar a las recidivas a largo plazo (Bruce-Chwatt, 1986).

de P. vivax (Bruce Chwatt, 1986). El Tipo I, causado por infecciones que muestran un perodo de incubacin breve de 12 a 20 das y recidivas frecuentes, sin latencias prolongadas como la cepa Chesson; el Tipo II relacionado con un perodo de incubacin breve de 12 a 20 das, una latencia prolongada de 7 a 13 meses y seguidamente una o ms recidivas a corto plazo, como la cepa St Elizabeth. El Tipo III, concerniente a infeccio-

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mximo (51-65ng/ml) se obtiene a las 2h, desciende a valores exiguos a las 24h y la media vida es de unas 6h (Bhatia et al., 1986; Ward et al., 1985). Sin embargo, los parmetros farmacodinmicos individuales pueden modificarse tras la dosificacin crnica (Ward et al., 1985). El metabolito principal de la PQ es la Carboxi-PQ (Mihaly et al., 1985), de residencia ms prolongada y de acumulacin plasmtica mayor que el compuesto parental. A las 2h de tratamiento con 45mg de PQ, los niveles plasmticos se encontraron entre 153 y 167ng/ml, con una media vida entre 6 y 7h, mientras que los de Carboxi-PQ, aun a las 67h, estaban entre 1427 y 800ng/ml y, a las 24h, mantenan un remanente de 1000-890ng/ml (Mihaly et al., 1985; Edwards et al., 1993). Por otro lado, cuando fue administrada la dosis diaria de 15mg de PQ, la concentracin plasmtica de Carboxi-PQ hallada a los 14 das de tratamiento fue muy superior a la que sigui a la primera dosis de PQ (Ward et al., 1989). Aunque se reconoce a la PQ como el nico recurso teraputico con accin curativa radical sobre P. vivax, esta droga produce efectos txicos colaterales, se tienen dificultades operacionales por incumplimiento del rgimen de 14 das y se han observado diferencias geogrficas en la vulnerabilidad de los hipnozoitos de P. vivax a la dosis convencional de 15mg/da por 14 das. Los efectos colaterales ms comunes son calambres abdominales, malestar epigstrico, dolor de cabeza, vmitos, confusin, nauseas aumento de los niveles de metahemoglobina (Clyde, 1981). Todas estas manifestaciones son reversibles y cesan al suspender la administracin de la droga. La contraindicacin ms importante de la PQ compete a los sujetos con deficiencias de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), que expuestos a las 8aminoquinolinas corren riesgo de anemia hemoltica severa. En los casos sospechosos o con deficiencia conocida de G-6-PD se ha aconsejado la pauta de 45mg (0,75mg/kg) semanal durante 8 semanas, con la cautela adecuada (Bruce-Chwatt et al, 1986). Sin embargo, esta dosis y otras inferiores se han reportado causadoras de hemlisis en individuos con deficiencias de la G6PD, sobre todo de las variantes de la enzima vistas entre Caucsicos Mediterrneos o en China (Cohen et al., 1968; Chan et al., 1976; Goldsmid et al., 1984; Reeve et al., 1992). Otras precauciones ataen a los pacientes con granulocitopenia y aquellos que reciben drogas depresoras de la mdula sea.

La Primaquina y las Recidivas en los Trpicos y en los Climas Templados Las diferencias en el perodo de latencia suelen expresarse adems en la actividad clnica de la malaria; en los trpicos P. vivax provoca ataques recurrentes a intervalos peridicos durante todo el ao, en tanto que en las zonas templadas exhibe un patrn bimodal, con un largo perodo de latencia durante la estacin fra y ataques clnicos recurrentes durante el verano (Hankey et al., 1953). Durante los aos que prosiguieron a la II Guerra Mundial fueron caracterizadas dos cepas de P. vivax representativas de los patrones de latencia breve y prolongado, las cepas Chesson y St. Elizabeth, respectivamente (Tabla I). La primera, originaria de Nueva Guinea tropical, suscita recidivas mensuales (Coatney et al., 1950a) y la cepa St. Elizabeth, probablemente de Norteamrica, provoca su primera recidiva entre 9 y 10 meses despus de la exposicin a los esporozoitos (Coatney et al., 1950b). Ambas cepas fueron utilizadas en extensos estudios sobre varios compuestos de la serie 8-aminoquinolina, incluidos la PQ y sus predecesores, y fue demostrado que la dosis de PQ de 15mg/da por 14 das, combinada con un frmaco supresor eficaz, efectuaba la cura radical de la infeccin por la cepa St. Elizabeth, aunque en los infectados con la cepa Chesson hubo una tasa importante de recidivas (Coatney et al, 1950a). Posteriormente, Clyde et al. (1977) encontraron que un rgimen de 60mg/da durante 7 das evitaba las recidivas de la cepa Chesson. Durante la Guerra de Corea, investigadores estadounidenses observaron que las infecciones por P. vivax adquiridas en Corea del Norte mostraban una actividad clnica y perodos de latencia semejantes a los de las infecciones de las zonas templadas (Coatney et al., 1953; Hankey et al., 1953): un ataque primario, seguido de una fase prolongada de latencia de 5 a 14 meses, tal como la cepa St. Elizabeth. La administracin de PQ (15mg/da por 14 das) previno las recidivas del paludismo por P. vivax sobrevenido a los soldados estadounidenses repatriados del frente de Corea (Alving et al., 1952; Hankey et al., 1953). Sin embargo, durante la Guerra de Vietnam, Fisher et al. (1970) comprobaron que las infecciones adquiridas por las tropas estadounidenses en Vietnam, aunque tratadas segn la pauta de 15mg/da por 14 das, presentaban un 7% de recidivas. La vulnerabilidad de los hipnozoitos de P. vivax a la PQ, segn se

originen de parsitos de los trpicos o de las zonas templadas, ha motivado una larga controversia aun no resuelta (Collins y Jeffery, 1996). El anlisis del problema no es trivial, ya que en las zonas paldicas la interpretacin de los fracasos de la PQ como hipnozoiticida de P. vivax debe resolver varias dificultades. La ms sencilla, y muy frecuente, es el incumplimiento del rgimen de 14 das, el cual garantizara la dosis total de 3,5mg/kg. La adhesin de los pacientes al rgimen de 14 das constituye un importante obstculo operacional al control de la malaria por P. vivax. A esto se aade la imposibilidad de diferenciar el origen de la parasitemia, ya que cuando se trata de individuos residentes en zonas de transmisin, es imposible aseverar si la parasitemia sobrevenida a los 3 o 4 meses despus de la curacin, responde a una recidiva o a una nueva infeccin. Pese a ello, algunos datos relacionados con la casustica paldica ocurrida entre contingentes humanos separados de zonas de transmisin de P. vivax, indican que los individuos infectados en las regiones tropicales, aunque tratados con la dosis de estndar de PQ presentan una tasa inesperadamente elevada de recidivas. Un ejemplo de esta situacin se encuentra en los fracasos teraputicos observados en un grupo de soldados estadounidenses infectados en Somalia, quienes en los 6 meses siguientes a la evacuacin, no obstante el tratamiento con la pauta estndar de 15mg/da por 14 das, presentaron 43% de recidivas (Smoak et al., 1997). Estudios de esta naturaleza han tenido la ventaja de seguir las recidivas de los pacientes, bajo condiciones incompatibles con la reinfeccin y garantes de la adhesin al rgimen de 14 das. Los fracasos de la pauta convencional de PQ para evitar las recidivas de P. vivax en los trpicos han sido advertidos en varias partes de Asia (Doherty et al., 1997; Looareesuwan et al., 1997; Krotoski, 1980) y de Amrica Central y del Sur (Arias y Corredor, 1989; Boulos et al., 1991; Gascn, 1994; Phillips et al., 1996); en Papua Nueva Guinea (Miller et al., 1974); en viajeros infectados con P. vivax en Kenia, Sudn o Etiopa (Jelinek et al., 1995) y en soldados infectados en Timor Oriental (Kitchener y Seidi, 2002), con una franca disminucin en la tasa de recidivas cuando la dosis total de PQ fue incrementada a 6mg/kg (Clyde y McCarty, 1977; Luzzi et al., 1992; Bunnag et al. 1994; Looareesuwan et al., 1997; Kitchener y Seidi, 2002). Se ha discutido si las cepas de P. vivax que circulan en los trpicos son resistentes a la PQ o, como

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apuntan Collins y Jeffery (1996), son relativamente tolerantes a esta droga. El Comit de Teraputica de la OMS expuso en 1965 el siguiente criterio sobre la definicin de resistencia: Se considera resistencia la habilidad de una cepa de parsito de sobrevivir y multiplicarse a pesar de la administracin y absorcin de una droga en dosis iguales o superiores a la recomendada usualmente, pero dentro de los lmites de tolerancia del sujeto (WHO, 1965). Segn BruceChwatt et al. (1986) La respuesta de las parsitos de la malaria a una droga, depende no solo de la especie sino adems de las cepas que la conforman. Algunas cepas poseen un grado intrnseco de tolerancia que exige, respecto a otras, una pauta teraputica de mayor dosificacin. Otros autores aprecian la resistencia de los parsitos de la malaria a una droga, como un acontecimiento ocurrido en una zona geogrfica determinada y con una especie en particular, el cual histricamente se ve reflejado en el incremento progresivo de las dosis teraputicas sobre las dosis otrora efectivas (Collins y Jeffery, 1996). En concordancia con esta definicin de resistencia, estos ltimos autores consideran a las cepas de P. vivax de los trpicos como tolerantes a la PQ, ya que si bien los reportes reflejan heterogeneidad en la respuesta a la droga, ninguno da cuenta de lo que sera una disminucin progresiva y sostenida de la sensibilidad de P . vivax a la PQ en una determinada zona geogrfica. La resistencia relativa de las cepas tropicales de P. vivax a la PQ parece ms bien un fenmeno de larga data, vinculado a una cualidad intrnseca que les permite sobrevivir a mayores dosis de PQ que sus contrapartes de las zonas templadas. Averiguar si esta diferencia se vincula a las poblaciones de esporozoitos que engendran latencias cortas versus las prolongadas, es uno de los tantos y prximos retos que aguardan a la investigacin sobre la biologa de P. vivax. La Primaquina y la Sub-dosificacin Otra dificultad que influye los fracasos teraputicos de la cura radical de P. vivax y que apenas es considerada, es la sub-dosificacin de la PQ. Esto podra afectar, particularmente, a las cepas tropicales de P. vivax , menos responsivas a la dosis estndar de 3,5mg/kg. La concordancia impropia entre dosificacin y peso corporal fue el factor de riesgo de mayor significacin que pudo relacionarse con los fracasos teraputicos observados en 56 pacientes

tratados en Mato Grosso, Brasil, quienes haban cumplido un rgimen supervisado de 15mg/da por 14 das; una proporcin elevada de estos pacientes habra recibido una dosis total inferior a 3,5mg/kg (Duarte et al., 2001). La sub-dosificacin relacionada con el peso corporal es quizs frecuente en las regiones mineras de pases como Brasil y Venezuela, donde el minero promedio supera fcilmente los 60kg. La Eficacia de los Regmenes Abreviados La interpretacin de las fracasos teraputicos de la PQ se complica aun ms por la introduccin de regmenes abreviados que intentan mejorar la adhesin, pero que en su mayora resultan en la administracin de dosis totales muy inferiores a 3,5mg/kg. Ejemplo de ello es el esquema que administra 15mg/da durante 5 das, bajo el cual los individuos con pesos corporales de 60kg reciben una dosis total de 1,25mg/kg., y aun menor en aquellos con ms de 60kg. La comparacin entre la eficacia del rgimen de 0,25mg/kg/da durante 5 das y la pauta convencional de 14 das, seala una mayor tasa de recidivas entre los individuos tratados con el rgimen acortado, en India (Gotgay et al., 1998;1999) y Afganistn (Rowland et al., 1999). Varios estudios efectuados en Brasil han comprobado una tasa ms elevada de recidivas bajo el rgimen de 5 das versus la pauta estndar, aun con una dosis total de 2,5mg/kg (Villalobos-Salcedo et al., 2000; Abdon et al., 2001). Posiblemente, los requerimientos de PQ de las cepas tropicales de P. vivax, que apuntan a una dosis total >3,5mg/kg y hasta de 6mg/kg, se ven todava ms comprometidos bajo el rgimen de 5 das. La tolerancia de las estirpes tropicales de P. vivax a la dosis convencional de PQ y la irrupcin, en varias partes del mundo, de estirpes de P. vivax con mermada sensibilidad a la cloroquina (Rieckmann et al., 1989; Baird et al., 1991; Schuurkamp et al., 1992; Murphy et al., 1993; Alecrim et al., 1999; Soto et al., 2001; Ruebush et al., 2003; Sumawinata et al., 2003) anticipan mayores y complejas dificultades a la contencin de P. vivax en los trpicos. As, en tanto se acredita un frmaco ms eficaz, menos txico y al cual tengan acceso las grandes masas paldicas y empobrecidas de la humanidad, bien vale la pena que los pases tropicales con transmisin de P. vivax acometan el esfuerzo de evaluar taxativamente regmenes de PQ eficaces y favorecedores de la adhesin.

Novedades Teraputicas contra los Estados Tisulares de Plasmodium vivax En la actualidad una 8aminoquinolina desarrollada hace varios aos en el Instituto Walter Reed de EEUU, bajo el nombre cdigo WR 238,605, posteriormente llamada etaquina y conocida hoy en da como tafenoquina (TQ; Figura 1) es examinada como alternativa ms segura, efectiva y de media vida ms larga que la PQ (14 das versus 6h; (Peters, 1999). La droga fue administrada a pacientes tailandeses infectados con P. vivax a dosis de 300mg/da por 7 das, de 500mg/da por 3das repetido a la semana, o slo de 500mg. Otro grupo recibi la dosis estndar de cloroquina (25mg/kg, dosificados en tres das). En todos los sujetos investigados desaparecieron las parasitemias asexuales y en los dos meses siguientes la tasa de recidivas en los tratados con TQ, en comparacin al grupo que recibi solo cloroquina, tuvo una reduccin de 87% segn los resultados combinados de las tres dosis y de 100% en los individuos que recibieron 300mg/da por 7 das (Walsh et al.,1999). Los sntomas txicos observados consecutivamente a la administracin de 300 a 600mg de TQ fueron principalmente perturbaciones gastrointestinales y aumento de la metahemoglobina (Bruekner et al.,1998; Walsh et al., 1999). En cuanto a su accin como esquizonticida eritroctico, estudios experimentales en el modelo Aotus, indican que P. vivax resistente a la cloroquina se muestra sensible a la TQ (Cooper et al., 1994; Obaldia et al, 1997). En la India, un grupo de investigadores sintetiz un anlogo de la PQ que fue investigado durante varios aos bajo el cdigo CDRI 80/53 (Bhat et al., 1984). Este compuesto administrado a dosis de 1,25mg/kg durante 7 das, redujo en un 100% las recidivas de Plasmodium cynomolgi B en monos rhesus (Dutta et al., 1989). Segn algunas experiencias, el CDRI 80/53 sera menos txico que la PQ en cuanto a la produccin de metahemoglobina (Puri et al., 1989; Srivastava et al., 2000) y a su accin inhibitoria sobre varias oxidasas (Pandey et al., 1990; Srivastava et al, 1993). Comercializado bajo el nombre de bulaquina (BQ; Figura 1), sus pruebas clnicas son de mencin reciente en la literatura. Un estudio efectuado en la India con un grupo de ms de 600 pacientes y seguimiento durante 1 ao, ha referido que la BQ (25mg/da por 5 das) y la PQ (15mg/da por 5 das) tie-

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nen una eficacia comparable en la cura radical de la malaria por P.vivax. La tasa de recidivas fue 3% en los sujetos tratados con PQ y 4,9% en aquellos que recibieron BQ (Valecha et al., 2001). Sin embargo, otro estudio llevado a cabo tambin en India y con un nmero de pacientes, esquema teraputico y perodo de observacin similar, revel una situacin ms compleja. Ambos compuestos tuvieron un efecto marginal si acaso alguno sobre las recidivas tempranas ocurridas durante los primeros 6 meses de observacin y de eficacia comparable sobre las recidivas tardas, registradas durante el segundo semestre de observacin (Adak et al., 2001). Estos hallazgos estaran relacionados con la presencia en India de ambos patrones de recidivas (Adak et al., 1998) y al parecer una menor eficacia de la BQ sobre las infecciones con patrones de recidiva del tipo breve o tropical. Conclusiones La accin curativa radical de la PQ sobre la malaria por P. vivax en los trpicos se ve comprometida por la presencia de parsitos que producen recidivas a corto plazo y responden poco o moderadamente a la dosis total de 3,5mg/kg. Esta situacin deviene agravada por la sub-dosificacin relacionada con la prescripcin de 15mg/da por 14 das a individuos con pesos superiores a los 60kg., por las variaciones individuales en la farmacodinmica de la PQ, por incumplimiento del rgimen de 14 das y por la instrumentacin de regmenes abreviados y dosis totales compendiadas. La dosis total de 6mg/kg se ha encontrado ms efectiva frente a las infecciones adquiridas en los trpicos, pero aun no ha sido evaluada en la escala necesaria para dirimir sus consecuencias txicas. Transcurridos ms de 50 aos de la introduccin de la PQ por su accin especfica sobre las formas tisulares de P. vivax, conserva validez aquella admonicin de Nieto Caicedo (1951): Las 8-aminoquinolinas no han aportado pues, todava, la droga que una, a su eficacia antimalrica en el hombre, la indispensable condicin de baja toxicidad.
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