NEOPLASIAS Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no esta coordinado con el de los tejidos

normales, y persiste de la misma manera en exceso tras cesar el estimulo que suscito el cambio. Esta persistencia es el resultado de alteraciones genticas hereditarias que se transmiten a la progenie de clulas tumorales. Esta independencia del estimulo fisiolgico es lo que diferencia un tumor de la hiperplasia, ya que en esta la proliferacin cesa cuando se suprime el estimulo. Caracteristicas: - son carentes de objeto - ataca al husped: ya que el crecimiento del tejido neoplsico: 1) compite con tejidos normales por el suministro de energa y nutrientes, y 2) puede comprimir rganos vitales. - Tiene autonoma parcial: autonoma, porque es independiente del estimulo fisiolgico del crecimiento; y parcial porque dependen del husped en el aporte vascular y hormonal (los tumores hormonodependientes Nomenclatura Todos los tumores, benignos y malignos, tienen dos componentes bsicos: 1) parnquima: formado por clulas neoplsicas proliferantes 2) estroma: constituido por tejido conectivo y vasos sanguineos En algunos tumores las clulas del parnquima estimulan la formacin de un estroma colagenizado abundante, lo que se denomina desmoplasia. La nomenclatura de los tumores se basa en el componente parenquimatoso: Tumores benignos Tumores benignos de clulas mesenquimaticas: se designan aadiendo el sufijo OMA a la clula original Fibroma, osteoma, condroma, lipoma, leiomioma, rabdmioma. Tumores benignos de clulas epiteliales: se clasifican variadamente, basandose a veces en sus clulas de origen, otras en la arquitectura microscopica y otras en su estructura macroscopicas. Adenoma: neoplasia epitelial benigna que forma patrones glandulares o tumores derivados de glndulas. Papiloma: neoplasia epitelial benigna que produce proyecciones visibles microscpica o macroscopicamente en forma de dedos o verrugas a partir de superficies epiteliales. Cistoadenomas: neoplasias que dan lugar a grandes masas quisticas. Plipo: neoplasia benigna que produce una proyeccin visible a simple vista sobre una superficie mucosa y crece, por ejemplo, hacia la luz del estomago o colon. Tumores malignos Tumores malignos que surgen de clulas mesenquimaticas: se denominan habitualmente sarcomas: por ejemplo, fibrosarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma. Tumores malignos de clulas epiteliales: se denominan carcinomas. Los tumores de origen glandular, adenocarcinomas. Los tumores de otros epitelios son designados segn el tipo de origen celular: carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas transicionales, carcinoma hepatocelular. Tumores mixtos: ocurre cuando hay una diferenciacin divergente desde una nica lnea de clulas parenquimatosas a otro tejido. Por ej., tumor mixto de clulas glandulares

Teratomas: Estn compuestos de tipos diversos de clulas parenquimatosas representativas de mas de una capa germinal, por lo general las tres. Deriban de clulas totipotentes se encuentran generalmente en las gondas o lugares extragonadales como el sacro y mediastino. Excepciones: Algunos tumores malignos se designan errneamente como: melanoma, carcinoma de los melanocitos; seminoma, carcinoma de origen testicular; hematoma, carcinoma hepatocelular. Estructuras nombradas con sufijo OMA que no son neoplasias: Coristoma: crecimiento desordenado con limites netos constituido por tejido o clulas maduras ECTOPICAS. Por ejemplo: divertculo de Meckel, endometrio ectopico en trompas Hamartroma: crecimiento desordenado con limites netos constituido por tejido o clulas maduras ORTOTOPICO (propio del rgano). Diferencia entre papiloma y plipo Un papiloma es un patrn morfolgico de una neoplasia benigna de epitelio en forma de dedos de guante y un plipo es un crecimiento de la mucosa visible macroscpicamente que puede ser libre o estar anclado a la pared y no es necesariamente una neoplasia. Los plipos se clasifican acorde al patrn glandular en tubulares, vellosos y tubulovellosos. Por lo gral los tubulares y tubulovellosos son pediculados es decir se unen a la mucosa a travs de un eje conectivo vascular y tienen menor tendencia a la malignidad, en este caso la invasin del pedculo por glndulas tubulares es un criterio de malignidad. Con respecto a los vellosos (crecimiento digitiforme) tienden a ser ssiles y por lo general son malignos y ms difciles de resecar todos estos plipos son llamados plipos adenomatosos. BIOLOGA DEL CRECIMIENTO TUMORAL Existen criterios para distinguir neoplasias benignas y malignas: 1) Diferenciacin y anaplasia 2) velocidad y ritmo de crecimiento 3) Invasin local 4) metastasis 1) DIFERENCIACION Y ANAPLASIA Diferenciacin: se refiere al grado en que las clulas neoplsicas se asemejan a las clulas normales equivalentes, tanto morfolgica como funcionalmente Anaplasia: falta de diferenciacin. En general, los tumores benignos estn bien diferenciados. Las neoplasias malignas van desde bien diferenciadas a indiferenciadas (anaplasias). La anaplasia es una caracterstica clave de la transformacin maligna. La falta de diferenciacin, o anaplasia, esta marcada por una serie de cambios morfolgicos: - Pleomorfismo: tanto las clulas como los ncleos presentan variacin en el tamao y forma de los ncleos. -Morfologa nuclear anormal: ncleos hipercromaticos, con abundante ADN. Ncleos desproporcionadamente grandes para la celula con grandes nucleolos. - Mitosis numeradas y figuras mitoticas atipicas, produciendo a veces husos tripulares, cuatripolares o multipolares - perdida de polaridad - Otros cambios: celulas tumorles gigantes, con ncleos enormes polimorficos hipercromaticos,o dos o mas ncleos.

Displasia: Alteracin en la maduracin y en el aspecto morfolgico de las clulas que forman parte de un revestimiento epitelial. Son entidades preneoplasicas. Las clulas displasicas exhiben pleomorfismo y, a veces, contienen ncleos hipercromaticos que son anormalmente grandes en relacin al tamao de la clula. Las figuras mitoticas son mas abundantes, se ajustan a los patrones normales, y aparecen en localizaciones anormales dentro del epitelio. La displasia puede ser de: - Bajo grado: displasia en el tercio basal, es reversible, no necesariamente progresa al cancer. - Moderado grado: 1/3 medio - Alto grado: displasia en todo el espesor, se considera una neoplasia preinvasiva y se denomina carcinoma in situ 3) RITMO DE CRECIMIENTO La velocidad de crecimiento de un tumor esta determinado po: - 1) El tiempo de duplicacin de las celulas tumorales: las celulas tumorales pueden estimularse para entrar en el ciclo mas fcilmente y sin las restricciones usuales. - 2) La fraccion de celulas tumorales que integran la masa replicante: es decir, la fraccion de crecimiento. - 3) la velocidad en que estas celulas se desprenden y pierden de la lesion en crecimiento. En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciacin LOS TUMORES MALIGNOS CRECEN MAS RAPIDAMENTE QUE LOS BENIGNOS 4) INVASION LOCAL Casi todos los tumores crecen como masas cohesivas y expansivas que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como lo hacen los tumores malignos. Como crecen lentamente es habitual que desarrollen un cerco de tejido conectivo, a veces denominado capsula fibrosa, que los separa del tejido del husped. Esta capsula se va formando a medida que se atrofian las celulas parenquimatosas preexistentes, y tiende a mantener limitadas a las neoplasias benignas, dando lugar a masas aisladas, fcilmente palpables y movibles. Los canceres crecen por infiltracin, invasin y destruccin progresivas del tejido que los rodea, suelen estar mal delimitados del tejido adyacente normal y carecen de un plano de separacin bien definido. Casi todos los canceres son claramente infiltrantes, esto dificulta en gran medida su extirpacin quirrgica. Junto al desarrollo de metstasis, la infiltracin es la caracterstica ms fiable para diferenciar un tumor benigno de uno maligno. Los canceres in situ poseen caractersticas de malignidad sin infiltracin de la membrana basal; pueden ser considerados un paso previo al carcinoma franco. 5) METASTASIS Definen a un tumor como maligno. Con excepciones, todos los canceres pueden metastatizar. Las excepciones ms importantes son los gliomas y los carcinomas basocelulares de la piel. La capacidad de infiltracin les permite a las clulas tumorales penetrar en los vasos sanguneos y linfticos y las cavidades corporales. Vas de diseminacin: los canceres pueden diseminarse a travs de tres vas: 1) siembra directa en cavidades y superficies corporales (transcelomica): La cavidad peritoneal es la implicada en la mayora de los casos, pero puede ser cualquier otra (pelural, pericrdica, subaracnoidea, espacio articular). Estas siembras son en especial caractersticas de carcinomas de ovarios. 2) diseminacin linftica: es la va ms frecuente de diseminacin inicial de los CARCINOMAS, aunque los sarcomas tambin pueden utilizar esta va. El patrn de afectacin linftica sigue la va

natural de drenaje. A veces los ganglios linfticos locales son eludidos a causa de anastomosis entre venas y linfticos, o porque la inflamacin o la radiacin han boqueado los vasos linfticos. 3) Diseminacin hematgena: Es la via tipica de los SARCOMAS, aunque tambien es usada por los carcinomas. Las arterias resisten la infiltracin mejor que las venas. No obstante puede haber extensin por via arterial cuando las celulas tumorales pasan a traves de los capilares o de los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares. Cuando la diseminacin es venosa, que drena el lugar donde asienta la neoplasia. Lgicamente los organos mas afectados son el higado y los pulmones. BASES MOLECULARES DEL CANCER Principios fundamentales: - El dao gentico con letal es el ncleo de la carcinogenesis: tal dao gentico o mutacin puede adquirirse por la accin de agentes ambientales, tales como grupos qumicos, radiacin o virus, o puede heredarse en la lnea germinal. - Un tumor esta formado por la expansin clonal de una nica clula precursora que ha sufrido dao gentico (es decir, los tumores son monolclonales). - Cuatro genes reguladores normales- los protooncogenes promotores del crecimiento, los genes supresores de la inhibicin del crecimiento tumoral, los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis), y los genes implicados en la reparacin del ADN- son las dianas principales del dao gentico. - Los genes de reparacion del ADN afectan a la proliferacin o supervivencia celular indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el dao no letal en oros genes, incluyendo los protooncogenes, los genes supresores tumorales y los genes que regulan la apoptosis. - La carcinogenesis es un proceso de varios pasos sucesivos a nivel fenotipico y gentico. ALTERACIONES ESCENCIALES PARA LA TRANSFORMACION MALIGNA Durante la carcinogenesis se producen 7 cambios fundamentales en la fisiologa celular que juntos determinan el fenotipo neoplsico: 1) Autosuficiencia en las seales de crecimiento: los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estimulo externo, habitualmente como consecuencia de la activacin del encogen. 2) Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento 3) Evasin de la apoptosis 4) Defectos en la reparacin del ADN 5) Potencial replicativo ilimitado, asociada con el mantenimiento de la longitud y funcin del telomero. 6) Angiogenesis mantenida 7) Capacidad de invadir y metastatizar. 1) AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES Los oncogenes, o genes causantes del cncer, derivan de los protooncogenes, genes celulares que estimulan el crecimiento y diferenciacin normales. Los oncogenes codifican protenas llamadas oncoproteinas, similares a los productos normales de los protooncogenes, salvo porque las oncoproteinas carecen de elementos reguladores y su produccin por las clulas transformadas no depende de factores de crecimiento u otras seales externas. Los oncogenes y sus productos se pueden agrupar segn el papel que desempean en la cascada de transduccin de seales y en la regulacin del ciclo celular - Factores de crecimiento: por ejemplo SIS y RAS codifican para los factores de crecimiento PDFG y TGF respectivamente - Receptores del factor de crecimiento: por ejemplo la sobreexpresion o amplificacin de ERB-B1 y ERB-B2 se traduce en un aumento de produccin del rcp de EGF

- Protenas transductoras de seal: La mas estudiada es una mutacin puntual del gen RAS; esta mutacin hace que pierda su actividad de GTPasa y viva activada activacin patolgica de la va de sealizacin mitogena. - Alteraciones en las tirocinasas no receptores: En la LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA y en algunas leucemias linfoblasticas agudas se produce una traslocacin del gen ABL desde el cromosoma 9 al 22, donde se fusiona con el gen BCR. Como consecuencia de la fusin, el c-ABL pierde una regin que controla la actividad tirosincinasa la protena BCR-ABL, tiene una actividad tirosincinasa potente y constitutiva crecimiento celular incontrolado. - Factores de trascripcin: La desregulacin de la supresin de MYC como resultado de la traslocacin del gen ocurre en el linfoma de Burkitt, un tumor de linfocitos B - Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: las anomalas que afectan la expresin de la ciclina D o CDK4 son acontecimientos habituales en la transformacin neoplsica. 2) INSENSIBILIDAD A LAS SEALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO: GENES DE SUPRESION TUMORAL El fallo de la inhibicin del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenesis. Las proteinas que frenan la proliferacin celular son productos de los genes supresores tumorales. Hiptesis de los dos impactos (two-hit) de la oncogenesis En los casos hereditarios, un cambio gentico (primer impacto) se hereda de un progenitor afectado y, por lo tanto, esta presente en todas las clulas somticas del cuerpo, mientras que una segunda mutacin (segundo impacto) ocurre en una de las muchas clulas de la retina (ya que portan la primera mutacin). Sin embargo, en los casos espordicos, ambas mutaciones (impactos) ocurren somticamente dentro de una nica clula de la retina. Retinoblastoma como paradigma de la hiptesis de los dos impactos Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (doble impacto) para el desarrollo del retiblastoma. En los casos familiares, los nios nacen con una copia normal y una defectuosa del gen; pierden la copia intacta en los retinoblastos mediante una mutacin somtica. En los casos espordicos, los dos alelos RB normales se pierden por una mutacin somtica en un de los retinoblastomas. El resultado final es el mismo: una clula de la retina que ha perdido las dos copias normales del gen RB da lugar al cncer. Los pacientes con retinoblastoma familiar tambin tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar osteosarcoma y algunos otros sarcomas en los tejidos blandos. El cncer se desarrolla cuando una clula se hace homocigoto para el alelo mutado o, dicho de otra manera, cuando la clula pierde heterocigosidad del gen RB normal (LOH o loos of heterozygosity). Como el gen RB se asocia con el cncer cuando se pierden ambas copias normales, a veces se denomina gen canceroso recesivo. Las proteicas codificadas por los genes de supresin tumoral estn implicadas en el control del ciclo celular, la regulacin de la apoptosis y muchas otras actividades criticas relativas a la superviviencia y crecimiento de la clula. Pueden funcionar como factores de trascripcin, inhibidores del ciclo celular, molculas de transduccin de seal, receptores de superficie celular y reguladores de las respuestas celulares al dao del ADN.

Gen RB

Varios factores de crecimiento favorecen la formacin del complejo ciclina D-CDK4. Este complejo fosforila RB, cambiandola de un estado activo (hipofosforilado) a uno inactivo (hiperfosforilado). La inactivacion de RB permite que la celula pase el punto de restriccin G1/S. Los inhibidores del crecimiento, tales como TGF- y p53, y los inhibidores del CC como Cip/Kip e INK4a impiden la activacion de RB Las protenas transformadoras de los virus oncognicos se unen a RB hipofosforilada, en el mismo sitio que secuestra normalmente a los factores de trascripcin E2F, y producen su inactivacin funcional. P53: guardin del genoma El gen p53 Y es el blanco mas habitual de la alteracin gentica en los tumores. Las personas que poseen un alelo mutado (1er impacto) se dice que tienen Sme. De Li-Fraumeni. Estos individuos necesita un solo impacto adicional para mutar al alelo normal y desarrollar un tumor maligno probabilidad 25 veces mayor que la poblacin general de desarrollar un tumor malignos antes de los 50 aos. Los tipos de tumores ms habituales son: sarcomas, cncer de mama, leucemia, tumores cerebrales y carcinomas de la corteza suprarrenal. Las actividades funcionales ms importantes de la protena p53 son la detencin del ciclo celular y la iniciacin de la apoptosis en respuesta al dao del ADN. La activacin de p53 normal por agentes que daan el ADN o por la hipoxia da lugar a la detencin del CC en G1 y a la induccin de la reparacin del ADN, por estimulacin transcripcin al del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, p21, y de los genes GAAD45, respectivamente. La reparacin eficaz del ADN permite a las clulas proseguir con el CC; si la reparacin del ADN falla, la activacin del gen BAX inducida por p53 promueve la apoptosis. En las clulas con prdida o mutaciones de p53, el dao del ADN no induce su reparacin ni la detencin del CC, y de aqu que las clulas genticamente daadas proliferen, originando finalmente neoplasias malignas. Va APC/ catenina APC y catenina son componentes de la va de sealizacin WNT. En las clulas en reposo (no expuestas a WNT), catenina forma un complejo macromolecular que contiene la protena APC. Este complejo da lugar a la destruccin de la catenina, y los niveles intracelulares de esta disminuyen. Cuando las clulas se estimulan por molculas secretadas de WNT, el complejo de destruccin se desactiva, no hay degradacin de la catenina y los niveles citoplasmticos aumentan. La catenina es transportada al ncleo, donde se une al TCF, un factor de transcripcin que activa varios genes implicados en el CC. Cuando APC esta mutado o ausente no puede ocurrir la destruccin de la catenina. La catenina se traslada al ncleo y coactiva a los genes que favorecen el CC, y las clulas se comportan como si estuvieran bajo la estimulacin constante de la va WNT. 3) EVASION DE LA APOPTOSIS El gen bcl-2 forma parte de una familia de protenas que producen homo o heterodimerizacion, algunas de las cuales inhibe la apoptosis (bcl-2 y bcl-xL). Los genes bax, bad bcl-xS favorecen la muerte celular programada. A travs de mecanismos no claros, en el linfoma de Burkitt la expresin excesiva de bcl-2 protege a los linfocitos de la apoptosis y les permite sobrevivir durante varios periodos, lo que produce una acumulacin constante de LB, con desarrollo de adenopatiaza e infiltracin de la medula sea. De esta forma los linfomas asociados a sobre expresin de bcl-2 se deben ms a reduccin de la muerte que a una proliferacin excesiva de las clulas, y tienden a crecer ms lento. La familia de protenas bcl-2 regula la activacion de enzimas proteoliticas que, en ltimo termino, son responsables de la muerte celular (caspasas) - El citocromo c liberado de las mitocondrias activa a la caspasa 9

El bcl-2, ubicado en la MME de las mitocondrias, parece regular la salida del citocromo c hacia el citoplsma. Se cree que bax forma un canal en la MM para permitir la salida del citocromo c. Bcl-2 bloquea la actividad formadora de canales bax. El cociente entre los antagonistas de la muerte y sus promotores determina la forma en que la clula responde a un estimulo apoptotico. La accin proapoptotica del gen supresor del cncer p53, parece depender de la regulacin en ms del gen bax. La activacin de p53 provoca un aumento de la sntesis de bax, contrarrestando la accin antiapoptotica de bcl-2. bcl-2 y myc colaboran en la tumorigenesis. C-myc desencadena la proliferacin y bcl-2 inhibe la apoptosis. 4) DEFECTOS EN LA REPARACION DEL ADN E INESTABILIDAD GENOMICA EN LAS CELULAS CANCEROSAS. Smes. De inestabilidad genomica: riesgo elevado de desarrollar cncer en los nacidos con mutaciones heredadas en protenas de reparacin del ADN. Existe cuando se pierden las dos copias de estos genes. Los propios genes de reparacin del ADN no son oncognicos, pero sus anomalas permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de la divisin celular normal. 1) Errores de emparejamiento: Sme hereditario del cancer no polipoide Cuando una cadena de ADN esta replicandose, los genes de reparacion de emparejamiento actuan como correctores ortograficos. Sin estos correctores los errores se acumularian lentamente en varios genes, incluyendo a los protooncogenes y genes supresores. En el cancer de colon no polipoide hereditario, cada individuo afectado hereda una copia defectuosa de uno de los genes de reparacion de emparejamiento del ADN y adquiere el 2do impacto en las celulas epiteliales del colon. Como las mutaciones ocurren mas facil y rapidamente, la evolucion de los tumores tambien lo hace desarrollan cancer de colon a una edad mas temprana 2) Errores de reparacion de la escisin nucleotidica: xeroderma pigmentosum La luz ultravioleta produce la union cruzada de los residuos de pirimidina, evitand asi ca replicacin del ADN. Ese dano se repara por la via de reparacion de la escisin nucleotidica. Los pacientes con XP tienen un trastorno hereditario que afecta esta via riesgo aumentado para desarrollar canceres cutaneos cuando se exponen a los rayos UV. 3) Enfermedades hereditarias con defectos en la reparacion del ADN por recombinacion homologa: Un grupo de trastornos AR, que incluyen la ataxia-telangiectasia, el sme. De Bloom y la anemia de fanconi, se caracterizan por la hipersensibilidad ante otros agentes que danan el ADN, tales como radiacin ionizante o agentes que enlazan cruzadamente el ADN. Estos smes. Incluyen. ademas de la predisposicin al cancer, otras caracteristicas como sntomas neurologicos, anemia y defectos del desarrollo. 5) POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA La actividad de la telomerasa (en 90% de lo tumores), y el mantenimiento de la longitud del telomero son escenciales para mantener el potencial replicativo de las celulas cancerosas. Las celulas cancerosas pueden tener defectos en los puntos de control del CC acortamiento critico del telomero en las celulas en division, lo que puede llevar a la apoptosis o a defectos cromosomicos que producen inestabilidad genomica. La inestabilidad genomica puede reactivar a la telomerasa capacidad proliferativa ilimitada 6) ANGIOGENESIS MANTENIDA

La neovascularizacion tiene un efecto dual sobre el crecimiento del tumor:1) la perfusion suministra nutrientes y oxigeno, y 2) las clulas endoteliales recin formadas estimulan el crecimiento de clulas tumorales adyacentes secretando factores de crecimiento. La angiogenesis es un requerimiento no solo para el crecimiento continuado del tumor, sino tambin para la metstasis. La angiogenesis tumoral puede darse por reclutamiento de precursores de celulas endoteliales o por gemacion de capilares existentes, como la angiogenesis fisiologica. Sin mbargo, los vasos tumorales difieren de la vasculatura normal porque son tortuosos, de forma irregular y permeables (VEGF). Los dos factores angiogenicos mas importantes son bFGF y VEGF que pueden ser producidos por las celulas tumorales o por el estroma circundante. Las celulas tumorales tambien sintetizan molculas antiangiogenicas como la angiostatina (derivada del plasminogeno), endostatina y tumstatina (ambas derivadas del colageno) El creimiento tumoral queda asi controlado por el equilibrio entre los factores angiogenicos y antiangiogenicos. 7) INVASION Y METASTASIS Para que las clulas tumorales se desprendan de una masa primaria, penetren en los vasos sanguneos o linfticos y produzcan colonias a distancia, deben pasar por una serie de fases. La cascada metastsica puede dividirse en dos fases: 1)invasin de la matriz extracelular Un carcinoma rompe primero la membrana basal, atraviesa luego el tejido conjuntivo intersticial y, por ltimo, acceder a la circulacin a travs de la membrana basal de los vasos. Este ciclo se repite cuando el mbolo de clulas tumorales sale del vaso en una localizacin distante del tumor primario. La infiltracin de la matriz extracelular es un proceso activo 1- separacin de las clulas tumorales del resto de la masa tumoral. 2- fijacin a los componentes de la matriz. 3- degradacin e la matriz extracelular. 4- emigracin de las clulas tumorales. Las clulas normales estn adheridas mediante cadherinas epiteliales (E), que contribuyen a mantener unidas a las clulas en los tejidos. En varios tumores epiteliales, como adenocarcinomas de colon y mama, la expresin de estas cadherinas E est disminuda. Es probable que esta reduccin disminuya la capacidad de las clulas para adherirse unas a otras, y facilita su desprendimiento del tumor primario y su progresin hacia los tejidos adyacentes. Debe considerarse la presencia de cateninas, esenciales para la funcin normal de las cadherinas. Para penetrar en la matriz extracelular adyacente, las clulas tumorales han de adherirse primero a sus componentes. La fijacin de las clulas tumorales a la laminina y a la fibronectina a travs de un receptor es un paso importante en el proceso de invasin y metstasis. Parece que en los carcinomas de colon y mama existe una correlacin entre la capacidad de invasin y la densidad de receptores de laminina. Junto a estos receptores de laminina, las clulas tumorales expresan tambin integrinas, que actan como receptores para muchos componentes de la matriz extracelular, entre ellos la fibronectina, la laminina, el colgeno y la vitronectina. Una vez que las clulas tumorales se han fijado a los componentes de la membrana basal o de la matriz extracelular intersticial, han de crear vas de paso para la emigracin. Las clulas tumorales o bien secretan enzimas proteolticas por s mismas o bien inducen a las clulas del husped para que elaboren proteasas, cuya actividad est estrechamente controlada por antiproteasas. En el borde de crecimiento del tumor, el equilibrio entre las proteasas y las antiproteasas se inclina a favor de las primeras. Hay tres tipos de proteasas: metaloproteasas serina, cistena y de la matriz (MPM). El paso siguiente en la invasin es la locomocin: el paso de las clulas tumorales a travs de las membranas basales degradadas y de las zonas de protelisis de la matriz. Parece que en la

emigracin intervienen dos clases de molculas: 1) factores de motilidad procedentes de las clulas tumorales y 2) productos de la degradacin de los componentes de la matriz. Mientras que el efecto ms evidente de la destruccin de la matriz consiste en crear un paso para la invasin de las clulas tumorales, los productos de degradacin de los componentes de la matriz, derivados del colgeno y los proteoglucanos, tienen propiedades promotoras del crecimiento, angiognicas y quimiotcticas. Estas ltimas pueden favorecer la emigracin de las clulas tumorales a travs de la matriz extracelular reblandecida. 2) diseminacin vascular y asentamiento de las clulas tumorales. Cuando penetran en circulacin, las clulas tumorales son muy vulnerables a la destruccin por las defensas inmunitarias naturales y adaptativas. Dentro de la circulacin, las clulas tumorales tienden a agregarse en grupos, circunstancia favoreca por las adherencias homotpicas entre ellas y por una adhesin heterotpica entre las clulas tumorales y las clulas sanguneas, en especial las plaquetas. La formacin de agregados de plaquetas y clulas tumorales parece potenciar la supervivencia y capacidad de implantacin de estas ltimas. En este proceso la detencin y extravasacin de los mbolos tumorales en lugares distantes a la neoplasia primitiva implica su adherencia al endotelio y el paso de la membrana basal. En este proceso intervienen molculas de adherencia (integrina, rc de laminina) y enzimas proteolticas. El lugar en el que las clulas tumorales circulantes abandonan los capilares para formar depsitos secundarios depende parte de la localizacin anatmica del tumor primario. Sin embargo, muchas observaciones indican que las vas naturales de drenaje no explican por completo la distribucin de las metstasis. El tropismo orgnico de algunos tumores estara relacionado con estos tres mecanismos: 1 Como el primer paso de la extravasacin es la adhesin al endotelio, las clulas tumorales podran expresar molculas de adherencia cuyos ligandos se expresaran de manera preferente sobre las clulas endoteliales del rgano diana 2 Algunos rganos dianas podran liberar sustancias quimiotcticas que atraeran las clulas tumorales hacia ellos mismos. 3 En algunos casos el tejido diana podra tener un ambiente no permisivo para el crecimiento de las siembras tumorales. SINDROMES PARANEOPLASICOS Conjunto de sntomas que tiene un paciente con cncer que no se puede explicar por la localizacin del tumor primario, por las metstasis que pueda haber, o por las secreciones que pueda tener el rgano con tumor primario o con metstasis. Ocurren en el 10% de los pacientes con enfermedad neoplsica. Los sndromes paraneoplasicos pueden representar la manifestacin mas precoz de una neoplasia oculta, pueden representar problemas clnicos significativos o incluso letales y pueden simular una enfermedad metastasica y confundir el tratamiento. Endocrinopatias Sme de cushing: es la ms frecuente, sobre todo en cncer de pulmn de clulas pequeas. Causada por una produccin excesiva de ACTH. Hipercalcemia: sme paraneoplasico mas frecuente, se suele relacionar con el cncer mas que con el hiperparatiroidismo. Estn implicados dos procesos: 1- osteolisis inducida por el cncer, ya sea primario en el hueso, como un mieloma mltiple, o metstasis en el hueso desde una lesin primaria (este no es un sme paraneoplasico) 2- produccin de sustancias tumorales calcemicas por neoplasias extraoseas. Canceres subyacentes: carcinoma escamoso de pulmn, mama, renal, ovario y linfoma. Mecanismo causal: produccin de la protena relacionada con la PTH (PTHRP) Smes nerviosos y musculares

Miastenia: en carcinoma broncogenico por un mecanismo inmunolgico Trastornos en el SNC y SNP: en carcinoma de mama Cambios oseos, articulares y de los tejidos blandos Osteoartropatia hipertrofica y dedos en palillo de tambor: en 1 a 10% de los pacientes con carcinoma broncogenico. Se caracteriza por: 1) formacin periostica de hueso nuevo, particularmente en los extremos dstales de los huesos largos, metatarsianos, metacarpianos y falanges proximales; 2) artritis de las articulaciones adyacentes; 3) dedos en palillos de tambor. Trastornos dermatologicos Acantosis nigricans: placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrucosa de la piel. Aparecen en carcinoma gstrico, de pulmn y uterino. El mecanismo causal es inmunolgico y por secrecin de factor de crecimiento epidrmico. Cambios vasculares y hematologicos Trombosis venosa (sme de trousseau): asociada a canceres profundos sobre todo de pncreas y pulmn. El mecanismo causal es por mucinas que activan a coagulacin GRADACION Y ESTADIFICACION DE LOS TUMORES La GRADACIN de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas tumorales y en el nmero de mitosis en el tumor, como supuestos correlatos de la agresividad de la neoplasia. Los canceres se clasifican en los grados I a IV, a medida que la anaplasia aumenta. En general, con unas pocas excepciones, tales como los sarcomas de tejidos blandos, la gradacin de los canceres tiene menos valor diagnostico que la estatificacin La ESTATIFICACIN del cncer se basa en el tamao de la lesin primaria, la extensin de su diseminacin a los ganglios linfticos regionales, y la presencia o ausencia de metstasis hematgenas Sistema TNM: T por tumor primario, N por afectacin regional de ganglios lifaticos y M por metstasis. T0 o Tis= lesin in situ o intramucoso T1 = invade submucosa T2 = invade hasta la muscular T3= invade hasta la serosa Nx = linfticos no disponibles N0 = sin metstasis en ganglios linfticos N1= afectados 1-3 ganglios linfticos N2= 4 o + GL Mx = sin metstasis disponibles M0= no metstasis M1,2= metstasis a distancia MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales sericos son utilizados de manera habitual en el monitoreo de la respuesta y en el seguimiento de los pacientes oncolgicos una vez iniciado el tratamiento GCH (gonadotrofina corionica humana): tumores trofoblsticos (mola) Calcitonina: carcinoma medular de tiroides Catecolaminas: feocromocitoma Hormonas ectopicas Antgenos oncofetales: 1) alfa-fetoprotenca: carcinoma hepatocelular y seminoma 2) CEA (antigeno carcino embrionario): carcinoma de colon, pncreas, pulmn, estomago, mama -

3) Enolasa neural: carcinoma de cel pequeas de pulmn, neuroblastoma - Ig: mieloma y otras gamapatas - PSA (antgeno prstata especfico): prstata - CA 125: Ca de ovario - CA 19-9: Ca de colon, Ca de pncreas - Ca 15-3: Ca mama - Vimentina: marcador de celulas mesenquimticas (estromales) - Desmina: Cluls mesenquimaticas de origen Muscular Actina de musculo liso: cels musculares lisas Mioglobina: m. estriado - CD68: histiocitos - Citoqueratina: clulas de origen epitelial - C-Kit o CD 117: clulas intersticiales de Cajal (clulas marcapaso del SN enterico) - Cd34: clulas de origen vascular GIST: c-Kit + CD 34. Es importante saber si es GIST u otro tipo de tumor porque el tratamiento es diferente! EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER Incidencia Hombres: prstata, pulmon y colorectales Mujeres: mama, pulmon, colon y recto Causa de muerte Hombres: pulmon y bonquio, prstata, colon y recto Mujeres: pulmon y bonquio, mama, colon y recto Factores ambientales: luz UV, dieta, alcohol, tabaquismo (cancer de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas, vejiga y pulmon), sexualidad (cancer de utero). Edad: la frecuencia del cancer aumenta con la edad por acumulacin de mutaciones somticas y declinacin de la inmunocompetencia. Cncer ms letal en nios: leucemia aguda y neoplasias del SNC. Canceres mas comunes en lactantes y ninos: leucemias agudas, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms. Herencia: *Retinoblastoma de la infancia: el 40% son familiares. Es autosmico dominante. Alto riesgo de desarrollo de 2do cncer (tipo sarcoma ostegeno) *Poliposis adenomatosa de colon: hereditaria con alto riesgo de cncer. Predisponen al desarrollo de una neoplasia maligna. Replicacin celular regenerativa persistente (x ej carcinoma hepatocelular en cirrosis heptica). Proliferaciones hiperplsicas y displsicas (x ej carcinoma endometrial en la hiperplasia atpica del endometrio) Colitis ulcerativa crnica (mayor riesgo de carcinoma colorrectal) Gastritis atrfica crnica (carcinoma gstrico en anemia perniciosa)