Debido a su nitrgeno electronegativo en el anillo, la molcula es relativamente electro-deficiente.

Y por lo tanto, experimenta ms lentamente la sustitucin electrfila aromtica, que es tpica de los derivados del benceno. Sin embargo, en contraposicin al benceno y a sus derivados, la piridina es ms lbil frente a sustituciones nucleoflicas y frente a la metalacin del anillo frente a bases 45 46 fuertes organometlicas. La reactividad de la piridina puede ser diferenciada para tres grupos qumicos. Frente a electrfilos, la sustitucin electrfila tiene lugar cuando la piridina presenta propiedades aromticas. Frente a nuclefilos, la piridina reacciona a travs del segundo y cuarto tomo de carbono y por lo tanto, se comporta como iminas y carbonilos. La reaccin con muchos cidos de Lewis resulta en la adicin al nitrgeno de la piridina, lo cual es similar al comportamiento de las aminas terciarias. La capacidad de la piridina y de sus derivados a oxidarse, formando nitrxidos (N-xidos), es tambin una caracterstica de las aminas terciarias.

1,10-fenatrolina El nitrgeno de la piridina posee un par solitario de electrones, los cuales son bsicos. Debido a su par solitario que no es parte del sistema aromtico, la piridina es una base, que posee propiedades similares a la de las aminas terciarias. El pKa del cido conjugado es de 5,16. La piridina es protonada mediante una reaccin con un cido formando un ion poliatmico positivamente cargado llamado piridinio. Las longitudes de enlace y los ngulos de enlace en la piridina y el piridinio son 48 prcticamente idnticos. El catin piridinio es isoelectrnico con el benceno. El p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) es una sal de piridinio tpica; la cual es producida por el tratamiento de la piridina con cido-p-toluenosulfnico. La piridina, puede actuar como una base de Lewis, donando su par electrnico a un cido de Lewis como en el complejo piridina-trixido de azufre.

La piridina actuando como una base, mostrando el comportamiento anlogo de una amina terciaria y la menor basicidad de la piridina respecto a sta La piridina en s misma es un ligando relativamente dbil en la formacin de complejos con iones metales de transicin. Por ejemplo, forma complejos 1:1 con nquel(II) y cobre (II) con valores de 49 logK1 de ca. 1,9 y 2,6 respectivamente. El espectro de infrarrojo de los complejos de piridina son 50 conocidos en detalle. El cido picolnico que es un derivado sustituido de la piridina, forma complejos fuertes debido al efecto quelante. La 2,2'-bipiridina y la 1,10-fenantrolina, que pueden ser vistos tambin como derivados sustituidos de la piridina, forman tambin complejos fuertes como en el caso de la ferrona. La cual puede ser usada como indicador redox en el anlisis 51 cuantitativo del hierro. El modo de coordinacin , como ocurre en los complejos del benceno, solamente es 52 observado en derivados estricamente impedidos que bloquean el centro de nitrgeno
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Reacciones Muchas reacciones que son caractersticas del benceno ocurren tambin en la piridina pero bajo condiciones ms complicadas y/o con bajos rendimientos. Debido a la disminucin de la densidad electrnica en el anillo aromtico, las reacciones de sustitucin electrfila aromtica son menores en favor de las reacciones de adicin de nuclefilos en el tomo de nitrgeno rico en electrones. La adicin al tomo de nitrgeno lleva a la consiguiente desaparicin de las propiedades aromticas y al impedimento de la sustitucin electrfila. Por otro lado, la sustitucin radicalaria y la sustitucin 31 45 nuclefila aromtica son experimentadas ms fcilmente que en el benceno. [editar] Sustituciones electrfilas La mayora de las sustituciones electrfilas en la piridina no ocurren o bien ocurren solo parcialmente; sin embargo, el carcter heteroaromtico puede ser activado mediante la funcionalizacin del anillo con sustituyentes electrodadores. Las comunes alquilaciones y acilaciones, como las alquilaciones y acilaciones de Friedel Crafts, usualmente no ocurren debido a que solo conducen a la adicin al tomo de nitrgeno. Las sustituciones, usualmente tienen lugar en la posicin 3, que es el tomo de carbono ms rico en electrones del anillo y por lo tanto es la posicin ms susceptible a la adicin electrfila.

Estructura del N-xido de piridina. Las sustituciones en las posiciones 2- y 4- de la piridina llevan a un complejo energticamente desfavorable. Pueden ocurrir, sin embargo, utilizando ciertas tcnicas experimentales como desarrollar la reaccin sobre el N-xido de piridina seguido de la desoxigenacin del tomo de

nitrgeno. Entonces, la adicin de oxgeno disminuye la densidad electrnica en el tomo de nitrgeno y promueve la sustitucin en las posiciones 2- y 4-. Luego, el tomo de oxgeno puede ser removido por diferentes vas, comnmente se utilizan compuestos de fsforo trivalente o azufre divalente, los cuales son fcilmente oxidados. La trifenilfosfina es un reactivo comnmente utilizado, el cual se oxida a xido de trifenilfosfina reduciendo al nitrgeno. Los prrafos siguientes 45 corresponden a reacciones de sustitucin electrfila caractersticas de la piridina. La nitracin directa de la piridina requiere condiciones extremas y da solamente un bajo rendimiento. La 3-nitropiridina puede ser obtenida al reaccionar la piridina con xido de nitrgeno 66 67 68 (V) en presencia de sodio. Los derivados de la piridina donde el tomo de nitrgeno se encuentra impedido estrica o electrnicamente pueden ser obtenidos por nitracin con tetrafluoroborato de nitronio (NO2BF4). En esta va, la 3-nitropiridina se obtiene mediante la sntesis 69 70 de 2,6-dibromopiridina seguida de la remocin de los tomos de bromo. La sulfonacin directa de la piridina es an ms difcil que la nitracin directa. Sin embargo, el cido piridina-3-sulfnico puede ser obtenido con rendimientos aceptables mediante el calentamiento de la piridina en 71 exceso de cido sulfrico a 320 C. La reacin con el grupo SO3 facilita tambin la adicin de azufre al tomo de nitrgeno, especialmente en presencia de un catalizador de Sulfato de mercurio 45 72 (II). En contraste a lo que ocurre con la nitracin y la sulfonacin, la bromacin directa y la cloracin directa de la piridina ocurren fcilmente. La reaccin de la piridina con bromo molecular en cido sulfrico a 130 C produce rpidamente 3-bromopiridina. El rendimiento para 3-cloropiridina es ms bajo en la cloracin con cloro molecular en presencia de cloruro de aluminio a 100 C. Tanto la 2bromopiridina como la 2-cloropiridina pueden ser producidas por reaccin directa con el halgeno 73 con un catalizador de cloruro de paladio (II). [editar] Sustituciones nuclefilas A diferencia del benceno, la piridina experimenta eficientemente muchas sustituciones nuclefilas, y es tenida en cuenta como un buen nuclefilo (nmero dador 33.1). La razn de esto es la densidad electrnica relativa baja de los tomos de carbono en el anillo. Las reacciones incluyen sustituciones con eliminacin de un ion hidruro y eliminacin-adicin con formacin de un 45 46 intermedio arino. Usualmente ocurren en las posiciones 2- y 4- del anillo.

Muchas sustituciones son experimentadas fcilmente, pero no con la piridina sola sino con piridinas sustituidas con bromo, cloro, flor o cido sulfnico que toman el rol de grupo saliente.

Entonces, el flor es el mejor grupo saliente en la sustitucin con compuestos de organolitio. Los compuestos que realizarn el ataque nuclofilo pueden ser alcxidos, tiolatos, aminas y amonaco 74 (a presin elevada). El ion hidruro es generalmente un pobre grupo saliente y acta como tal solamente en algunas reacciones heterocclicas como la reaccin de Chichibabin que da derivados de piridina aminados en la posicin 2-. Aqu, el amiduro de sodio es utilizado como nuclefilo dando como producto 2aminopiridina. El ion hidruro liberado en esta reaccin se combina con un protn de un grupo 46 75 amino disponible formando una molculas de hidrgeno.

Mecanismo de la reaccin de Chichibabin. Anlogamente al benceno, las sustituciones nuclefilas en piridina pueden resultar en la formacin de un intermedio heteroarino. A propsito de esto, los derivados de piridina indeseados pueden ser eliminados con buenos grupos salientes usando bases fuertes como el tert-butxido de potasio o de sodio. La adicin subsecuente de un nuclefilo al triple enlace del intermedio posee poca 45 selectividad y el resultado es una mezcla de los dos aductos posibles. 1. Sntesis y reacciones de los derivados de la piridina. La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes comunes, sin embargo se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la correspondiente piperidina. Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una anillo bencnico disustituido con dos grupos nitro en posicin para, razn por la cual no todas las sustituciones electroflicas aromticas que se dan en el benceno, ocurren en la piridina. As por ejemplo no se producen la alquilacin y acilacin de Friedel Crafts, tampoco ocurre la nitracin a temperaturas moderadas y de la halogenacin la nica reaccin significativa es la bromacin. La qumica de los grupos sustituyentes en la piridina, depende de la posicin de sustitucin, habindose arribado luego de una infinidad de observaciones empricas, a las siguientes generalizaciones: ?Los grupos funcionales sustituidos en la posicin beta (3 5) de la piridina, presentan propiedades aromticas caractersticas.

?Los grupos funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o 6) presentan reacciones caractersticas idnticas a los que estn unidos a los grupos carbonilo (por ejemplo acidez de los hidrgenos). a) Reaccin con Electrflos1: a. Adicin al nitrgeno. Cuando la piridina dona el par de electrones "libres" que posee el nitrgeno del heterociclo, hacia un electrfilo, por ejemplo: protones o haluros de alquilo, se forman sales, denominadas comnmente como sales cuaternarias de amonio. b. Sustitucin en el Carbono Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben un sustituyente B y que a continuacin se muestran, permiten la prediccin de los lugares en los cuales se producirn las reacciones de sustitucin electroflica: 1 JOULE J.A. "Heterocyclic Chemistry at a Glance". La inspeccin de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrnica sobre los tomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente debe esperarse una sustitucin en beta, adems debido a que esta posicin es la nica en la que el estado de transicin en la sustitucin, no tiene una forma de resonancia con una carga sobre el nitrgeno trivalente. La nitracin y las reacciones de FriedelCrafts, muy comunes en el anillo bencnico, no ocurren sobre el anillo piridnico, por las razones ya expuesta i. Halogenacin. La bromacin es ms estereoespecfica que la cloracin, porque se puede obtener slo el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilacin. Sin embargo, tambin se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma hidroxipiridinas ii. Sulfonacin. La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de vanadio, formando cido sulfnico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio para la sntesis de piridinas sustituidas. La presencia de sustituyentes activantes (electrn - donadores) como los grupos amino e hidroxilo (o sus piridonas tautomricas) permite la sustitucin electroflica tradicional en el anillo piridnico, llevando se a cabo bajo condiciones relativamente suave. Los efectos directores de estos sustituyentes, en las condiciones mencionadas, funcionan. Curiosamente, no existe un fundamento terico slido que respalde las observaciones experimentales, pero se sabe que un piridina con un sustituyente en la posicin 3, dirigir a un segundo a la posicin 3 y no as a la 4 o 6. La reaccin de Mannich ejemplifica estas afirmaciones. b) Reaccin con Nuclefilos. La piridina es susceptible de adicionar nuclefilos en las posiciones alfa y gamma, debido a la deslocalizacin de la carga negativa en el nitrgeno, en el anin intermedio producido. Este

proceso es muy similar a la adicin de nuclefilos al carbono alfa de carbonilo de una cetona o la posicin beta de un alfa, beta insaturado carbonilo. En los intermedios resultantes de la adicin nucleoflica en la posicin beta, el nitrgeno puede ayudar directamente a la deslocalizacin de la carga negativa. a. Sustitucin de Hidrgeno Las piridinas simples reaccionan con nuclefilos fuertes como amida de sodio (sodamida) o alquil o aril litio, con la eliminacin de hidrgeno en el primer caso y de hidruro de litio en el segundo, resultando en la formacin de 2- amino o 2 - alquil(aril) piridinas. Estas reacciones suelen ocurrir en el C-2, probablemente debido a que el reactivo primero se coordina con el nitrgeno de la piridina en condiciones relativamente no-polares y el nuclefilo es entregado de forma selectiva a la posicin alfa, por un proceso intramolecular. b. Desplazamiento de grupos salientes El desplazamiento nucleoflico de grupos salientes tales como haluro de cualquiera de las posiciones alfa o gamma se produce en condiciones bastante moderadas y procede a travs de un mecanismo de dos pasos: adicin eliminacin. En primer lugar, el nuclefilo se adiciona al carbono que lleva el halgeno, seguido de la eliminacin del haluro en el producto final. Los 4halopiridinas son ms reactivos que los 2- halopiridines en estas reacciones de sustitucin nucleoflica. Inicialmente es necesario efectuar una distincin muy importante de los desplazamientos nucleoflicos de halogenuros de alquilo saturados. En piridinas (y sistemas relacionados, tales como diazinas), el fluoruro es mejor grupo saliente, que los otros haluros. Mientras que es acelerada por el efecto de grupos fuertemente atractores de electrones. El halgeno en la posicin beta de la piridina es mucho ms difcil de ser desplazado, entra rpidamente en equilibrio con grupos mesomricos presentes. c. Adicin a sales de piridina Debido a la carga completa positiva en el nitrgeno, N+ tanto en las sales N-alquil y N-acilpiridinas, son mucho ms reactivos hacia los nuclefilos que las piridinas simples, pero una vez ms muestran la misma tendencia para el ataque al C-2/C-4. Las dihidropiridinas son generalmente los productos de estas reacciones, pero al mismo tiempo se debe indicar que las dihidropiridinas N-alqulicas son a menudo inestables, en cambio los Nacilderivados son generalmente estables y por ello aislados fcilmente. Estas sales, especialmente N-CO2R, se han vuelto muy importantes intermedios sintticos, puesto que son utilizados con una gran variedad de nuclefilos. Los aductos as formados luego pueden ser sometidos a nuevas transformaciones. La selectividad a/?, vara con el nuclefilo y tambin se puede controlar mediante el uso de grupos de bloqueo desmontables. Una dihidropiridina se trata como una sustancia intermedia aislada en el mejor mtodo prctico para la sntesis de 3 - nitropiridinas, que implica una reaccin de la piridina con pentxido de nitrgeno y luego con hidrosulfito. Una formacin inicial de una sal de N+-nitropiridinio, es seguido por la adicin de alfa-hidrosulfito para dar una dihidropiridina, en el que el grupo nitro migra del nitrgeno piridnico al carbono beta, con la prdida de cido sulfuroso hasta completar la sustitucin total.

c) Reacciones de Oxidacin - Reduccin El anillo de piridinas se reduce fcilmente, por ejemplo sobre un catalizador de platino en una solucin cida. Sin duda, es la piridina protonada que se reduce, y por lo tanto N + - alquilo sales de piridinio tambin son fciles de reducir, con el hidrgeno y un catalizador o un agente reductor hidruro. El anillo de piridina es muy resistente al ataque oxidativo, sin embargo, las sales de N+alquilpiridinio, se oxidan en una solucin alcalina de N-alquil piridonas, debido a que una pequea concentracin en el equilibrio de un aducto formado por adicin nucleoflica de hidruro, es atrapado por el oxidante. d) Piridinas con sustituyentes oxigenados Las 2 y 4.hidroxipiridinas se dan fundamentalmente en las formas tautomricas de piridonas, mientras que la 3-hidroxi piridinas existen slo como la forma de hidroxilo. El enlace N-H en piridonas es relativamente cido y puede ser desprotonado en condiciones suaves para dar aniones que son alquilados principalmente en el nitrgeno. Una reaccin importante de las alfa y gamma-piridonas, es la conversin en halopiridinas, por reaccin con haluros de fsforo. e) Nxidos de Piridina Los N-xido de piridina son reactivos sintticos de gran utilidad, debido a su carcter ambiflico, es decir, que puede reaccionar con electrfilos o nuclefilos, ya sea porque la carga positiva en el nitrgeno o la carga negativa sobre el oxgeno puede ser deslocalizada a la alfa o gamma posiciones, dependiendo de la demanda de los reactivos, la 4-bromacin y nitracin en condiciones estndar, son ejemplos de sustitucin electroflica (nitrito es el grupo saliente). Un N-xido de piridina, se puede restituir a la estructura piridnica fcilmente con una variedad de agentes reductores, siendo los compuestos de fsforo trivalente, lo que ms se han usado con esta finalidad. La formacin de N-xido de piridina se lo realiza fcilmente por oxidacin de la piridina en cido actico glacial con perxido de hidrgeno acuoso al 30% a 70 80C. Se forman cristales incoloros, de p.f. 66C, del 1-xido. Las adiciones nucleoflicas en la posicin alfa de los N-xido piridina, se lleva a cabo a menudo en condiciones donde el oxgeno es el primer acilado, mejorar el carcter positivo del nitrgeno y la polarizacin de la unidad iminio. El aducto dihidropiridina inicialmente formado se somete a rearomatizacin por medio de una 1,2-eliminacin en la que se pierde el grupo nitro. Utilizando 4-N-xido metoxipiridina como sustrato y haciendo reaccionar con anhdrido actico se forma 2-acetoxi-4-metoxipiridina. steres de este tipo (2 y 4-hidroxipiridinas) son fcilmente hidrolizados para revelar la correspondiente piridona, en general, una piridina alfa-sustituida se convierte en una 2- piridona. Otro procedimiento til, es la conversin de una piridina, a travs de su N-xido, en una 2halopiridina. Una vez ms, se logra la funcionalizacin de una piridina alfa-sustituida en dos sencillos pasos, que finalmente pierde diclorofosfato en la re-aromatizacin. f) Piridina con sustituyentes amnicos

Todos los aminopiridinas existen en la forma tautomrica amino (no la forma alternativa imina) y se protona en el nitrgeno del anillo, y dando particularmente sales estabilizadas en 2 y 4 estabilizado debido a la participacin del par solitario de la amina en la estabilizacin de la carga positiva. El presente texto es solo una seleccin del trabajo original. Para consultar la monografa completa seleccionar la opcin Descargar del men superior.

NITRACION DE LA PIRIDINA
La nitracin de piridina con HNO3/H2SO4 se produce bajo condiciones drsticas (aprox. 300 C), pero slo produce ca. 15% de 3-nitropiridina 16. N2Os, sin embargo, da lugar a buenos rendimientos de 16 (ca. 70%) cuando reaccionado en CH3NO2 o SO2. un mecanismo primario incluyendo TV-ataque (a travs de intermedio 15) y una secuencia de adicin / eliminacin de SO2 o HSCV se sugiere [48]. Para la activacin de piridina, ms de un grupo alquilo es necesario. As, en picolinas nitracin sufrir oxidacin extensa de la cadena lateral, pero 2,6-lutidina y 2,4,6-colidina se convierten fcilmente en los productos de 3-nitro .. hidroxi-aminopiridinas y muestran caractersticas especiales de 3-hidroxipiridina se somete a nitracin exclusivamente en la 2-posicin y, cuando el 2-posicin est bloqueada, en la 4-posicin: Los grupos amino activar y dirigir de una manera anloga a la funcin OH. Sin embargo, nuclearsubstitution es precedido generalmente por TV de sustitucin conduce a un (catalizada por cidos) BAMBERGERHUGHESINGOLD reordenamiento. La nitracin de 4-aminopiridina dar 4-amino-3-nitropiridina a travs de la Nnitroamine 17 ilustra este punto: La sulfonacin de piridina con cido sulfrico fumante a 250 C con Hg (II) catlisis produce el cido piridina-3-sulfnico 18 con un rendimiento del 70%: El efecto de la Hg (II) en esta reaccin se atribuye a TV-coordinacin y la supresin de la fuertemente desactivado 7V-protonacin. Sulfonacin de piridina a 360 C o de calentamiento de 18 a esta temperatura produce el cido piridina-4-sulfnico 19 , lo cual es indicativo de un control termodinmico de la 4substitution. . Piridinas sustituidas con alquilo mostrar algunas peculiaridades As, la sulfonacin de 2 -, 3-y 4-picolina siempre produce el cido 5-sulfnico: 2,6-lutidina no se somete a la sustitucin nuclear con OE, pero los rendimientos 20 por TV-adicin. Sin embargo, 2,6-di-terc-butilpiridina se convirti en el cido 3-sulfnico 21 en condiciones suaves (OE, liq SU2, -10 C).; Con leum a temperatura ms alta de la sulfona 22 se obtiene, as como 21. La formacin inmediata de 21 indica el impedimento estrico de ataque hacia el tomo de N por los voluminosos grupos terc-butilo, en consecuencia, slo la sustitucin nuclear a la base de alquil-activado ocurre. La halogenacin se produce piridina con cloro o bromo elemental a alta temperatura 3-Halo-y 3,5dihalopyridines se forman a aproximadamente 300 C, como resultado de un proceso de Sear inico:

En mayor que 300 C, 2-halo-y 2,6-dihalopyridines se producen, probablemente por un mecanismo de radicales. Comparativamente poco se sabe acerca de otras reacciones de sustitucin electrfila de piridina. Las excepciones se activan los sistemas, por ejemplo, 3-hidroxipiridina 23 que experimenta . azoacoplamiento, carboxilacin y hidroximetilacin Su O-etil-ter 24 puede ser de anillo alquilado mediante un mtodo de Friedel-Crafts [49]: