Disfuncin Endotelial

Criterios de clula endotelial en investigacin: Morfologa. Cuerpos de Weible-Palade Actomiosina de msculo liso Ag ABO Ag factor VIII Experimento Furchgott: 1.- Anillo de aorta sin epitelio + acetilcolina vasoconstriccin 2.- Anillo de aorta con epitelio + acetilcolina vasodilatacin 3.- Tiras de aorta c/ y s/ epitelio unidas + acetilcolina vasodilatacin Descubrimiento del NO como vasodilatador producido por endotelio. Produccin de xido Ntrico: El NO es producido por la NOS (xido ntrico sintasa), esta enzima transforma L-arginina, oxgeno en L-citrulina y NO. La NOS para poder funcionar necesita activarse con la unin de calmodulina, BH4, FAD y FMN como cofactores. La calmodulina se activa y une a NOS cuando hay un aumento de calcio intracelular. Accin del NO: El NO tras ser sintetizado sale de la clula epitelial y viaja al la clula del msculo liso donde estimular a la G-ciclasa a producir GMPc desde GTP. EL GMPc es utilizado por la G-quinasa para iniciar una cadena de reacciones que terminar con la relajacin de la clula de msculo liso. Definicin disfuncin endotelial: Desequilibrio de la funcin del endotelio que pueden cursar con: o Vasoconstriccin paradojal pese a estmulos vasodilatadores. o Predisposicin a la adherencia leucocitaria. o Activacin plaquetaria y trombosis (error en propiedades antitrombticas) o Inflamacin vascular (liberacin de citoquinas) o Ateroesclerosis La disfuncin endotelial es el punto de unin de los factores de riesgo con la ateroesclerosis.

La caracterstica ms importante de la disfuncin endotelial es la disminucin de la sntesis de NO, adems de ser el fenmeno ms temprano.

Regulacin de EXPRESION de eNOS: Insulina, estrgeno y estatinas estimulan la expresin de eNOS Trombina, TNF-alfa, LDLox, hipoxia inhiben expresin de eNOS Regulacin de ACTIVIDAD de eNOS: Cav-1, NOSIP, PKC inhiben actividad de eNOS Calmodulina, Hsp90, PKA, AMPK estimulan expresin de eNOS Regulacin de BIODISPONIBILIDAD de NO: ADMA disminuye biodisponibilidad de NO. Hipercolesteremia, caveolae, Cav-1 y eNOS: Caveolae es una invaginacin especializada de la membrana plasmtica de las clulas endoteliales, est formada por colesterol, esfingolpidos y protenas estructurales como la caveolina-1 (Cav-1). El eNOS presente en la caveolae se encuentra unido a Cav-1 y por medio de esta se regula de actividad. La Cav-1 impide la unin de eNOS con calmodulina, por ende no hay activacin de eNOS. La hipercolesteremia y niveles elevados de LDL favorecen unin de Cav-1 con eNOS. Los niveles elevados de LDLox producen una disminucin del colesterol de la caveolae, causando una traslocacin del complejo Cav-1-eNOS al citoplasma donde quedar inactivo. LDLox interfiere en las vas de activacin de eNOS. Deficiencia de BH4: El tabaquismo, la insulinorresistencia y la hipercolesterolemia disminuye la GTPCH I y ste disminuye la BH4. Sin BH4 la eNOS no podr activarse. Inhibicin competitiva por ADMA: El ADMA inhibe la actividad de la NOS. El ADMA se forma desde la arginina por la accin de PRMT-1. Esta enzima se activa con un aumento de LDL y estrs de flujo.

El ADMA normalmente es catabolizado por DDAH, as no logra hacer efecto en NOS; pero el estrs oxidativo inhibe la accin de DDAH, lo que causa un aumento de ADMA.

Alteracin de la transcripcin de eNOS: Los LPS, el TNF-alfa, la hipoxia y el aumento de LDLox producen desestabilizacin del ARNm transcrito, por lo que la traduccin estar disminuida. Al no haber ARNm de calidad, la produccin de eNOS disminuir. Estrs oxidativo: El NO reacciona con superxido formando peroxinitrito, esta reaccin es ms rpida que la del superxido con la superxido dismutasa (SOD). En hiperlipidemia hay sntesis aumentada de LDL, por ende formacin aumentada de LDLox tambin. LDLox en estrs oxidativo transforma NO en peroxinitrito. La NADPH oxidasa oxida NADPH a NADP+ y forma agua oxigenada. En casos de aumento de LDLox, presencia de LPS, hipoxia, etc., habr acumulacin de ROS e inactivacin de NO. Estrs hiperglicmico: La hiperglicemia causa un aumento del metabolismo del cido araquidnico y con esto un aumento de radicales libres. Las clulas epiteliales ante altos niveles de glucosa aumentan expresin de eNOS, pero tambin de NADPH oxidasa, por lo que el NO se ver inactivado. Adems la hiperglicemia, los cidos grasos libres y la insulinorresistencia causan activacin de PKC de RAGE que conducen a vasoconstriccin, inflamacin y trombosis(disfuncin endotelial). Vasodilatacin mediada por flujo sanguneo. Es un examen que mide la capacidad del endotelio de inducir vasodilatacin. Para esto se aumenta la presin en la arteria braquial con una banda a la altura de mueca; la hiperemia de la arteria inducir al endotelio a producir NO y con ello vasodilatacin. La vasodilatacin es medida por ultrasonido con cuantificacin en ndice de la funcin vasomotora con rangos normales de 10 a 15% Baja respuesta en pacientes con riesgos coronarios, tales como hipercolesteremia, hipertensin, tabaco, diabetes mellitus, envejecimiento, hiperhomocisteinemia, etc.

Respuestas normales en personas sin riesgos coronarios. Mejoramiento de respuesta en pacientes con terapia hipolipemiantes, antioxidante, reemplazo de estrgeno, uso de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina o bloqueo del receptor de XIX.