FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS La ADBE de un frmaco requieren su paso por membranas celulares.

Entre las caractersticas importantes de un frmaco destacan su tamao y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absorcin , su grado de ionizacin, y la liposolubilidad relativa de sus formas POR LA MEBRANAS ionizadas y no ionizadas. Las membranas a atravesar estn representadas por el epitelio gastrointestinal, cutneo, respiratorio, endotelio capilar, y membrana celular o plasmtica. Transporte pasivo, movimiento de sustancias a travs de membranas, siguiendo leyes fsicas, por diferencias o gradientes de concentracin, potencial elctrico, presin hidrosttica, gaseosa u osmtica en el sentido de mayor a menor y sin gasto de energa, La mayora de las sustancias que atraviesan la membrana por transporte pasivo lo hacen por su alta liposolubilidad. Dada la escasez y reducido tamao de los poros, 0,4 nm, de dicha membrana, solamente pueden pasar las sustancias hidrosolubles , muy poco liposolubles, de muy pequeo tamao, como el agua, el alcohol, la urea, pero no los azucares, que requieren otros tipos de transporte. Entre los capilares, que tienen poros de mayor tamao, 4 nm, las clulas endoteliales, pueden pasar molculas hidrosolubles de tamao mediano, sustancias cristaloides, ya sea por difusin y tambin por filtracin. La mayora de las drogas utilizadas son cidos y bases dbiles, es decir que estn parcialmente ionizadas en el agua. En general, la forma no ionizada de estos compuestos es liposoluble, mientras que los iones son hidroflicos, polares y muy poco liposolubles , por lo tanto solo la forma no ionizada podr atravesar la membrana celular por difusin simple , en tanto los iones de las drogas no podrn realizarlo, por no ser liposolubles y tampoco pueden atravesar los poros de las membranas por su gran tamao. Difusin pasaje de sustancias disueltas y gases a travs de una membrana, como consecuencia de una diferencia o gradiente de concentracin a ambos lados de aquella, existiendo un gradiente de presin osmtica para el caso de las soluciones y uno de presin parcial para el caso de los gases. Simple TRANSPORTE Difusin pasaje de las sustancias a travs de una membrana debido a un gradiente de concentracin, el proceso es de difusin y no existe gasto de energa, sin embargo esta no es una difusin simple, puesto que este tipo de transporte se caracteriza por la presencia de portadores o trasportadores (carriers) especficos PASIVO Facilitada en la membrana celular que transforman las drogas en liposolubles. pasaje de una solucin, es decir el disolvente y la sustancia disuelta a travs de una membrana debido a una gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de aquella, utilizando los poros de la membrana. Se produce especialmente en los capilares que presentan poros grandes, existentes especialmente Filtracin en las clulas endoteliales, que dejan pasar agua y cristales del plasma. Es el pasaje de una sustancia a travs de una membrana en contra de un gradiente de concentracin o de potencial elctrico, cuesta arriba y con gasto de energa. Es un proceso selectivo para algunas sustancias y las membranas involucradas en este transporte son denominadas selectivamente permeables o permo-selectivas. Un ejemplo clsico que explica este transporte es la bomba Na-K. Es una bomba de intercambio sodio-potasio, ya que la expulsin de sodio desde el interior de la clula es seguida de entrada de potasio., El sodio es transportado hacia fuera combinado con un portador T2 de la TRANSPORTE Transporte Activo membrana celular que tiene afinidad por ese catin, dicho complejo formado NaT2, una vez llegado a la superficie exterior de la membrana se disocia e inmediatamente T2 se transforma en T1 (sustancia portadora del catin Potasio ) que se combina con el potasio formando el ACTIVO Propiamente dicho complejo KT1 que penetra en la clula siguiendo su propio gradiente, despus dicho complejo se disocia y el portador T1 se transforma en T2. La energa que es necesaria se obtiene del desdoblamiento del ATP proporcionado por la membrana. Pinocitosis Es el englobamiento de sustancias a travs de la membrana celular para formar pequeas vesculas en el interior de la clula, este proceso puede desempear alguna funcin en el transporte de macromolculas como las protenas. Requiere tambin gasto de energa. Las drogas, ya sean inyectadas directamente o absorbidas, llegan a la sangre, plasma, desde donde se distribuyen a los diversos tejidos del organismo. La concentracin de las drogas en plasma se puede determinar por mtodos qumicos, radioinmunologicos, y sirve para la monitorizacin de EN SANGRE algunos frmacos que presentan ndices teraputicos estrechos. Una vez llegadas las drogas al plasma, se combinan en mayor o menor proporcin con las protenas, especialmente con las albminas, con las globulinas especialmente se combinan las vitaminas A,K y D y las hormonas esteroides. Los frmacos liposolubles presentan mayor afinidad por las protenas, Los frmacos cidos se unen generalmente a la albmina en tanto que los frmacos alcalinos con la 1 glucoproteina cida. La proporcin mxima de la droga combinada con las protenas plasmticas varia ampliamente segn la naturaleza del frmaco. Existen estados clnicos que pueden afectar la combinacin de las drogas con las protenas plasmticas, entre las que se pueden mencionar: COMBINACION DE LA DROGAS CON LA Hipoproteinemia disminucin de dicha combinacin y un aumento de la droga libre que puede llevar a fenmenos txicos. PROTEINAS DEL Hipoalbuminemia PLASMA La Edad en el recin nacido, existe una capacidad disminuida de combinacin de la albmina plasmtica con las drogas, lo que se debe a la ocupacin de los sitios de combinacin de la albmina plasmtica por la bilirrubina. Uremia al parecer los sitios de combinacin estn alterados con este desorden, por lo que se unen menos con la albmina plasmtica. Muchos medicamentos se acumulan en las clulas musculares y de otro tipo, en concentraciones mayores que en lquidos extracelulares. Por ejemplo, el antipaldico quinacrina, la concentracin de este frmaco en el hgado puede ser miles de veces mayor que en el plasma.La unin de los Depsitos Celulares frmacos a los tejidos por lo comn se hace a protenas, fosfolipidos o nucleoprotenas y suele ser reversible. Depsitos en el Hueso Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin en la superficie cristalina de los huesos. El hueso puede ser un deposito de liberacin lenta de agentes txicos como el plomo, el radio, los cuales pueden permanecer por mucho tiempo. Depsitos Grasos muchos farmacos liposolubles se unen a la grasa neutra.En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lipidos del cuerpo e incluso en la inanicion sigue siendo del 10% del peso corporal, por lo que la grasa constituye un deposito importante de productos liposolubles. DISTRIBUCION DE LAS DROGAS BIOTRANSFORMACION ABSORCION DE DROGAS los frmacos tambin cruzan las clulas epiteliales y se acumulan en los lquidos transcelulares , siendo el principal deposito de este tipo la va gastrointestinal. Las bases dbiles se concentran de manera pasiva en el estomago, algunos otros se secretan en la bilis en forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino, en dichos casos, si el frmaco se absorbe con lentitud despus de ser ingerido, las vas gastrointestinales le sirven de depsito. Transferencia de Frmacos Los frmacos cruzan la placenta por difusin simple, los que son liposolubles y no ionizados penetran fcilmente a la sangre del feto desde la circulacin de la madre. en cierta medida, esta expuesto a todos los frmacos que la madre recibe. por la Placenta Las drogas en el organismo no permanecen indefinidamente, desaparecen por eliminacin qumica o por transformacin metablica o biotransformacin y por excrecin. La biotransformacin puede dar lugar a sustancias farmacolgicamente ms activas que la droga original, en cuyo caso se habla de activacin, mientras que en otros casos se producen metabolitos con poca o ninguna accin, en este caso se habla de inactivacin Reacciones de Fase I (No Sinteticas) pueden ser reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis, las que conducen a la activacin o inactivacin de las drogas. PROCESOS DE BIOTRANSFORMACION Reacciones de Fase II (Sinteticas) pueden ser reacciones de conjugacin, glucuronizacin, conjugacin con glicina, acetilacin, metilacin, las que conducen a la inactivacin de las drogas. Las reacciones de oxidacin, reduccin,hidrlisis y conjugacin se llevan a cabo en la glndula heptica. El rin interviene asimismo en los procesos de conjugacin. Las reacciones de hidrlisis se dan adems en el plasma sanguneo, y en todos los tejidos en pequea escala. Los principales sistemas enzimticos responsables de las biotransformaciones de las drogas se hallan en el retculo endoplsmico, en las fracciones denominadas microsomas, donde se encuentran las enzimas esenciales para la biotransformacin de las drogas Los microsomas hepticos contienen los siguientes sistemas enzimticos: Oxidasas, catalizan las oxidaciones. Reductasas, intervienen en los procesos de reduccin. Esterasas, provocan la hidrlisis de esteres. Glucuroniltransferasas , provoca la conjugacin con el cido glucuronico. Esta tambin se encuentra en los microsomas del rin e intestino. Existen ademas otros sistemas enzimaticos no microsomicos, las cuales se encuentran en la mitocondria ( Monoaminooxidasa, glicinacilasa ). En la fraccion soluble o citosol hepatico (sulfotransferasas, metiltransferasas , deshidrogenasas) En el plasma sanguineo (Esterasas que hidrolizan la procaina, y la succinilcolina) En el reticulo endotelial del higado, bazo y pulmn (acetilasas). Induccin existen drogas que aumentan la sntesis de las enzimas, ejm, la fenilbutazona,es capaz de acelerar la metabolizacin de anticoagulantes como el biscumacetato de etilo. Otros inductores conocidos son: Etanol, fenitona,difenhidramina, carbamacepina Enzimatica Algunas drogas pueden acelerar su propio ejm., si se administran 100mg-Kg de peso de fenilbutazona a un perro, se obtiene un nivel plasmtico de 11mg-dl, pero al cabo de 5 das de tratamiento diario con dicha dosis, la enzima que inactiva a la droga es estimulada en forma tal que el nivel plasmtico cae a metabolismo 1,5mg-dl. Otros frmacos con esta propiedad son la clorpromazina, clordiazepoxido, entre otros. Existen drogas capaces de Inhibir las enzimas de los aumentando la accin de otros frmacos. Un ejm., lo constituye la Tranilcipromina, que es capaz de inhibir las enzimas microsomicas que inactivan la morfina, fenobarbital, difenhidramina, codeina, furosemida, diazepam , entre otros microsomas hepaticos En los recien nacidos, principalmente de los microsomas hepticos que todava no se han desarrollado. Ejm, el cloranfenicol, que normalmente se metaboliza dando lugar a un glucurnido por la enzima glucuroniltransferasa, como esta es escasa en el recin nacido, Deficiencia de enzimas dosis comunes de la citada droga son capaces de producir el sndrome gris, por la presencia de un exceso de droga libre en sangre. El sexo, las ratas hembras son mas sensibles a los barbitricos que los machos.Habindose comprobado que la testosterona estimula la actividad enzimtica. Las diferencias de especies tambin influyen en la biotransformacin. En general las drogas se metabolizan mas lentamente en el hombre que en los animales. factores genticos pueden modificar el metabolismo de las drogas, ejm., hipersusceptibilidad de ciertos individuos a la succinilcolina debido a la existencia de una seudocolinesterasa anormal regida genticamente. Otro ejm., es el de la isoiazida cuya acetilacin difiere de un individuo a otro. En caso de una insuficiencia Hepatica por ejm, puede modificar el comportamiento de las drogas en el organismo, ejm., la morfina, la lidocana,el diazepam, la teofilina, pueden prolongar su permanencia en el organismo y pueden llegar a ser txicas. Otros Depsitos Transcelulares Factores que Influyen en la Biotransformacin Lugar y Mecanismo de la Biotransformacin

FARMACOCINETICA

EXCRECION DE DROGAS

El pasaje de las drogas desde la circulacin hacia el exterior del organismo., Los principales rganos de excrecin son el rin, pulmn, tubo digestivo en la que se incluye la excrecin biliar. proceso de excrecin ms importante. El mecanismo consiste en la filtracin glomerular, reabsorcin y secrecin tubular. Filtracion el glomrulo, presenta una membrana capilar donde se produce un proceso pasivo de filtracin , por el que pasan todas las sustancias de bajo peso molecular menos los coloides. La condicin necesaria es que estn disueltas en el plasma sanguneo y no ser gases , el glomrulo solo filtra la fraccin libre Glomerular mas no la ligada a protenas Los tbulos renales son membranas lipidicas continuas , pasando por difusin simple las sustancias liposolubles. Las sustancias de baja liposolubilidad y los electrolitos fuertes muy ionizados no son reabsorbidos, sino por mecanismos activos. La reabsorcin de los frmacos se realiza en el tbulo distal, en el cual la orina se halla concentrada y existe por tanto una gradiente de concentracin entre el lquido tubular y el plasma sanguneo. Los cidos y bases dbiles , se reabsorben en su forma no ionizada, liposoluble y depende del pH de la orina. Ejm, los barbitricos que son cidos dbiles y tienen un pKa de 7,4 en el plasma y filtrado glomerular(pH 7,4), por lo que la mitad de la droga se encuentra ionizada y la otra mitad no, si se Reabsorcion acidificara el filtrado en el tbulo hasta un pH de 5,4 , la droga estar apenas ionizada, siendo la forma no ionizada la de mas presencia , habiendo una reabsorcin casi completa. Tubular Los cationes inorgnicos, como el sodio y el potasio, el transporte se realiza por transporte activo, especialmente a nivel de los tbulos renales proximales. El sodio, penetra pasivamente por un mecanismo de gradiente de concentracin por los poros, y es expulsado activamente (bomba de sodio) por la membrana celular intersticial, en contra del gradiente, producindose la reabsorcin. El potasio tambin usa un mecanismo activo y entra por bombeo a travs de la membrana luminal y sale pasivamente por la membrana intersticial . El potasio es reabsorbido por el tbulo proximal y es secretado por el tbulo distal. Las sustancias hidrosolubles no ionizadas como la glucosa se reabsorben por un mecanismo de transporte activo por intermedio de portadores, en cambio el manitol y la inulina no poseen dicho mecanismo y no se reabsorben en absoluto por los tbulos renales Este proceso es esencialmente de transporte activo y se realiza esencialmente para sustancias que son cidos y bases orgnicas fuertes, que requieren sistemas enzimticos y gasto energtico para dicho transporte. Los cidos orgnicos, como la penicilina, las tiazidas, se secretan por los tbulos renales proximales en su forma ionizada usando el mismo sistema que emplea el cido rico, mientras que las bases orgnicas, como los compuestos de amonio cuaternario, se secretan ionizadas, por el mismo sistema de la colina. Secrecion Muchos medicamentos se transforman en el organismo en compuestos menos liposolubles, mas polares, los cuales son eliminados mas fcilmente por el rin. El agua es reabsorbida en los tbulos renales en proporcin mucho mayor que las drogas, por ello estas se concentran en la orina siendo su nivel superior al de la sangre. Factores de la Velocidad La concentracin en el plasma sanguneo, pues controla la filtracin glomerular y la secrecin tubular, cuanto mayor sea el nivel plasmtico de la droga mas rpida ser su excrecin. de Excrecion La velocidad de absorcin y de fijacin a los rganos , por ejm., los metales pesados inyectados por va IM se absorben lentamente y se fijan a los parnquimas orgnicos, por lo que alcanzan una escasa concentracin plasmtica, y por ende tendrn una escasa excrecin. Excrecion Pulmonar Los gases y las sustancias voltiles como los anestsicos generales, el etanol, se eliminan desde el plasma sanguneo al aire alveolar a travs de la pared del alveolo pulmonar. La eliminacin por esta va es rpida dada la extensa superficie de excrecin . Excrecion en el Tubo digestivo Higado excreta drogas a travs de la bilis, aunque muchas sustancias excretadas en la bilis son absorbidas nuevamente en el intestino delgado, este ciclo entero heptico continua hasta que la biotransformacin elimina la droga del organismo. Excrecion Renal

Excrecion Mamaria

es un rgano de excrecin importante, pero es una va lenta. El pasaje de las drogas desde el plasma sanguneo a la luz del colon sigue el principio de transporte por las membranas (Difusin pasiva y transporte activo) eliminndose alcaloides, metales pesados y calcio. Las glndulas mamarias durante la lactancia excretan una serie de drogas que ha tomado la madre. Las clulas de las glndulas estn constituidas por membranas lipdicas y el pH de la leche es aprox., 6,6, siendo cido. Las molculas hidrosolubles pequeas como el etanol atraviesan los poros de la membrana y llegan a leche. Instestino Grueso