Enfermedad de Alzheimer-

Revisión del diagnóstico y manejo médico de la enfermedad de Alzheimer sobre la base de

estudios aleatorizados y controlados publicados.

Dres. Alistair Burns, Steve Iliffe.

BMJ.2009; 338: b158

En esta revisión sobre artículos sobre demencia, los autores enfocaron su interés en la enfermedad de
Alzheimer (EA), la causa más común de demencia. La demencia es un síndrome clínico caracterizado
por un grupo de síntomas y signos manifestados como fallas de memoria, trastornos del lenguaje,
cambios psicológicos y psiquiátricos y deterioro de las actividades de la vida diaria. La EA es una
enfermedad específica que afecta al 6% de la población mayor de 65 años; su incidencia aumenta con
la edad.
Los pacientes con EA suelen diagnosticarse y tratarse en atención primaria, donde puede haber
dificultad para el diagnóstico y manejo. El diagnóstico temprano de la EA tiene varios beneficios:
comienzo de los tratamientos farmacológicos sintomáticos y del apoyo psicosocial, además del
tratamiento de las comorbilidades.
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo crónico caracterizado por tres grupos de síntomas
importantes. El primer grupo (disfunción cognitiva) incluye la pérdida de la memoria, las dificultades del
lenguaje y la disfunción ejecutiva (es decir, pérdida de un nivel más elevado de planificación y
habilidades de coordinación intelectual). El segundo grupo comprende síntomas psiquiátricos y
trastornos de conducta (depresión, alucinaciones, ilusiones, agitación), denominados en conjunto como
síntomas no cognitivos. El tercer grupo comprende dificultades para realizar actividades de la vida
diaria (conducir, hacer compras, vestirse y comer sin ayuda). Todos síntomas progresan desde los más
leves, como la pérdida de memoria hasta la demencia muy grave. Actualmente se admite la
coexistencia de enfermedad vascular y EA, tanto clínicamente como desde el punto de vista
anatomopatológico y epidemiológico.

¿Cuál es la relación entre el envejecimiento normal y enfermedad de Alzheimer?

Los estudios poblacionales sobre el envejecimiento y cognición indican que el deterioro de los diversos
dominios cognitivos se observa varios años antes del diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer.
La disfunción cognoscitiva observada no se diferencia de la que acompaña al envejecimiento normal,
indicando la continuidad más que la discontinuidad en el aumento del envejecimiento normal a la
demencia preclínica. Una síntomas casi siempre presente es el deterioro cognitivo global que afecta la
memoria y otros aspectos de la función cognitiva (capacidad verbal, habilidades oculo-espaciales,
atención y rapidez de la percepción). Existe una superposición importante en el funcionamiento
cognitivo entre el envejecimiento normal y esta fase estable, y hay poca evidencia que ayude a detectar
estos cambios en las visitas clínicas. Una persona con síntomas de EA tiene un 30% más de posibilidad
de presentar cuadros clínicos de demencia si al mismo tiempo tiene síntomas de enfermedad vascular.

¿Cuál es el beneficio de identificar el deterioro cognitivo leve?

Los estudios longitudinales indican que el primer estadio del deterioro cognitivo permanece constante
durante varios años. Esta fase corresponde al concepto clínico de deterioro cognitivo leve, en el cual el
individuo tiene síntomas subjetivos (predominantemente pérdida de memoria) y deficiencia cognoscitiva
mensurable pero sin un deterioro notable en las actividades de la vida diaria.

Criterios diagnósticos de deterioro

cognitivo leve
• Trastornos de la memoria, preferentemente
corroborada por un informante
• Función mnésica deteriorada acorde a la
edad y educación
 • Función cognoscitiva general conservada
• Actividades de la vida diaria intactas
• Sin signos de demencia
Existe controversia sobre el concepto de deterioro cognitivo leve: ¿es realmente un precursor
importante de las intervenciones preventivas? o ¿es solamente parte del envejecimiento normal? Los
estudios prospectivos mostraron que las personas con deterioro cognitivo leve amnésico (la forma
caracterizada por pérdida de la memoria) tiene 15 veces más posibilidad de desarrollar demencia
durante el seguimiento, indicando que puede ser precursor de EA.
En la actualidad, las pruebas más rigurosas de memoria episódica son los mejores predoctores
neuropsicológicos de la conversión posterior de un deterioro cognitivo leve a la EA en el nivel de grupo.
Las técnicas por imágenes pueden identificar alteraciones cerebrales precoces, tanto metabólicas como
estructurales pero una sola técnica utilizada como test de pesquisa no puede identificar a los individuos
con deterioro cognitivo leve que luego van a desarrollar la EA u otras demencias. Comparando los
resultados de las pruebas neuropsicológicas y de neuroimágenes utilizadas por separado con los
resultados de la combinación de ambas, en esta fase, la combinación de pruebas brinda mayor certeza
diagnóstica. Sin embargo, las herramientas para identificar las alteraciones tempranas de la EA
superan a las opciones terapéuticas, de manera que la utilidad de las mismas en la etapa preclínica
sigue siendo incierta.
La fase estable del deterioro cognitivo leve finaliza con una declinación detectable de la función
cognoscitiva, que dura de 2 a 5 años, en la cual se comienzan a degradas la memoria semántica (el
almacenamiento de hechos y conocimiento general) y la memoria implícita (la influencia no conciente
de experiencias pasadas sobre el funcionamiento posterior). La evidencia surgida de las
investigaciones sostiene que el reconocimiento del deterioro cognitivo y la evaluación clínica y el
manejo de este aspecto de la enfermedad retrasa la necesidad posterior de internar al paciente en una
residencia de atención geriátrica y reduce el riesgo de error diagnóstico y manejo inapropiado.
¿Cómo se presenta la enfermedad de Alzheimer?
La pérdida de memoria es universal y el primer síntomas en la gran mayoría de los casos. El comienzo
gradual de pérdida de la memoria significa que puede ser mal atribuida al envejecimiento normal y
suele ser reconocida solo retrospectivamente como el comienzo de la EA. El inicio es insidioso, con
pérdida leve de la memoria y dificultad para encontrar las palabras, síntomas comunes diarios, en
grados diversos. Es solo cuando los síntomas interfieren mucho con las actividades sociales y laborales
o cuando son reconocidos por otros que se comienza a sospechar la demencia. Las alteraciones
emocionales son comunes: la depresión mayor aparece en el 24-32% de los casos, la ansiedad en el
17-27%, la apatía en el 41% y las alucinaciones en el 23%.
¿Cómo se diagnostica y evalúa la enfermedad de Alzheimer?
El diagnóstico clínico de EA sigue una secuencia lógica: historia clínica donde consten los datos
brindados por un informante, evaluación del estado mental realizada mediante una prueba de función
cognoscitiva, y el examen físico dirigido a buscar signos vasculares o neurológicos avalados por
estudios apropiados. La evaluación de la demencia comprende 2 etapas: 1) es importante distinguir los
síndromes demenciales de otras condiciones que los asemejen, como la depresión, el delirio y el
deterioro cognitivo leve; 2) una vez diagnosticado el síndrome de demencia, es importante determinar
el subtipo porque de ello depende el tipo de tratamiento posible. Los criterios actuales para el
diagnóstico de las causas principales de demencia (EA, demencia vascular y demencia con cuerpos de
Lewy) han sido bien resumidos por Dubois.
En la práctica general, el test del reloj es muy utilizado y permite descartar la presencia de un deterioro
cognitivo importante. Sin embargo, para pesquisar la presencia de un síndrome de demencia es difícil
establecer un puntaje usando solo esta prueba ya que el síndrome está integrado por otros síntomas
muy variados. Las actividades de la vida diaria se evalúan junto con la cognición pero hay menos
uniformidad en los instrumentos de evaluación aplicados.
¿Cuál es la causa de la enfermedad de Alzheimer?
La causa de desconoce pero los estudios de casos la han relacionado con varios factores de riesgo:
edad, historia familiar, apolipoproteína E4 (Apo), lesiones craneanas, depresión, hipertensión, diabetes,
hipercolesterolemia, fibrilación auricular, embolia cerebral, y poca actividad física y cognitiva. Algunos
factores de riesgo son enredo potencialmente inmodificables.
Las principales características histológicas de la EA son las placas neuríticas (o seniles) y la maraña
neurofibrilar. La presencia de proteínas Tau fosforiladas constituye la confirmación de las primeras y el
depósito de la proteína insoluble amiloide denota la presencia de la última. Ambas han sido
correlacionadas con la gravedad de los cuadros clínicos del síndrome demencial, ya que la densidad
sináptica es una medida de la pérdida neuronal.

Factores de riesgo de enfermedad de Alzheimer

Sociodemográficos
• Edad: mayor edad
• Sexo: no hay evidencia uniforme
• Perfil nacional y étnico: cierta evidencia de
variaciones regionales
Factores familiares y genéticos
• Historia familiar: riesgo 3-5 veces mayor en los
familiares de 1°grado
• Genotipo ApoE
• Síndrome de Down: finalmente desarrollan los
cuadros neuropatológicos de la enfermedad de
Alzheimer
• Reservas cognitivas premórbidas: la mayor educación
e inteligencia tienen carácter protector
Historia médica y tratamientos
• Lesiones craneanas: los fármacos antiinflamatorios se
asocian con reducción del riesgo
• No hay evidencia uniforme sobre el efecto del
reemplazo estrogénico
• Factores de riesgo vascular: hipertensión, diabetes,
homocisteína y colesterol
• Depresión: asociada con la EA
• Herpes simple: un factor de riesgo, posiblemente
mediado por ApoE e4
Hábitos
• Alcohol: el consumo de vino tiene carácter protector
• Cigarrillo: no hay evidencia uniforme
• Dieta: no hay evidencia uniforme (incluyendo el
aluminio)
• Factores ocupaciones y recreativos
¿Cuál es la contribución genética de la enfermedad de Alzheimer?
La agregación familiar de la EA se conoce desde hace unos 75 años; el riesgo para los familiares de
primer grado de personas que padecen la enfermedad se calcula en un 10 a 40% más que en las
personas sin relación familiar. Los estudios en gemelos han comprobado que la concordancia es mayor
entre los gemelos monocigotas que en los dicigotas, lo que indica la presencia de un componente
genético, aunque los escasos niveles de concordancia en los gemelos monocigotas Y quienes
comparten el 100% del material genético) podría significar que también intervienen factores
ambientales.
Se han descrito mutaciones en tres genes: la proteína precursora del amiloide, la presenilina 1 y la
presinilina 2, en los cromosomas 21, 14 y 1, respectivamente. En cuanto a la EA de comienzo tardío, el
único factor de riesgo genético conocido es la presencia de ApoE, localizada en el cromosoma 19.
Existen tres formas genéticas (ApoE e2, ApoE e3 y ApoE e4), que poseen un alelo e4 asociado con un
riesgo 3 veces mayor de desarrollar EA, mientras que los homocigotos tienen un riesgo 8 veces
superior. La importancia de los factores ambientales está confirmada por la falta de una asociación
estrecha entre las razas y porque el 50% de los pacientes de raza blanca con EA no tienen el alelo e4.
¿Cuál es el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer?
Muchas intervenciones psicosociales son apropiadas para el síndrome clínico de demencia,
independientemente de su etiología. En la práctica clínica, las primeras medidas a aplicar son las
intervenciones no farmacológicas, en especial si los síntomas no causan problemas ni ponen en riesgo
al paciente o a otras personas. Son muy importantes las intervenciones terapéuticas adaptadas a cada
paciente y lograr una buena relación con la persona con demencia y sus cuidadores. También es
importante la continuidad de la atención clínica porque permite una apreciación global de los individuos.
Por ejemplo, el reconocimiento de una persona de los cambios que se producen en su función cognitiva
en relación con el tratamiento instituido y luego de la rehabilitación cognitiva pero esa evaluación del
paciente puede ser difícil de evaluar en una persona con EA.
Farmacoterapia
El tratamiento farmacológico fundamental de la EA son los inhibidores de la colinesterasa, los que
poseen un efecto moderado pero importante mientras que el efecto modificador del síntomas en una
minoría de pacientes con EA. Las revisiones de Cochrane demuestran que los inhibidores de la
colinesterasa tienen un efecto de modificación del síntoma moderado pero de mérito en una minoría
substancial de gente con la enfermedad de Alzheimer y son generalmente bien tolerados. La diferencia
entre el tratamiento activo y el placebo se evidencia en tres puntos de una escala de 70, durante 6
meses. Ésto se compara aproximadamente a la declinación esperada durante el mismo período. Un
10% más de las personas que recibieron este fármaco activo respondieron comparadas con las del
grupo placebo. La eficacia es esencialmente la misma para los fármacos y la elección depende de la
preferencia del médico, su dosificación en una sola dosis diaria (los 3 inhibidores de la colinesterasa en
uso están en forma de parches) y la posibilidad de manipular la dosis (rivastigmina). La memantina es
un antagonista glutamatérgico parcial que algunos trabajos han hallado efectivo en personas con
demencia más grave. En el Reino Unido está aprobado solo para

Tratamiento farmacológico de la
enfermedad de Alzheimer
Inhibidores de la colinesterasa (para la
enfermedad moderada)
• Donepecilo: 5-10 mg
• Rivastigmina: 6-12 mg
• Galantamina: 8-24 mg
Antagonistas glutamatérgicos* (para la
enfermedad moderada a grave)
• Memantina: 10-20 mg

*No recomendados por el National Institute for Health and Clinical Excellence

Amnesia y actividades de la vida diaria

El tratamiento no farmacológico no es efectivo para modificar la pérdida de la memoria, aunque existen
técnicas para su reentrenamiento. Tanto los inhibidores de la colinesterasa como la memantina
producen una mejoría leve pero identificable en las actividades de la vida diaria. Los pacientes y sus
cuidadores suelen informar que esa mejoría tiene un impacto positivo en sus vidas.
¿Cómo se manejan los trastornos de conducta y psicológicos?
Evaluación general
Si una persona con demencia desarrolla síntomas que alteran al paciente o generan cambios en la
conducta, se justifica hacer una evaluación para identificar los factores modificables que puedan influir
en la conducta (depresión, efectos adversos medicamentosos, biografía individual, factores ambientales
psicosociales o físicos). El examen físico puede descubrir el origen del dolor que subyace en el
comportamiento alterado. Los factores ambientales y psicosociales que pueden aumentar la posibilidad
de alteraciones de la conducta son el hacinamiento, la mala comunicación entre la persona y el equipo,
la falta de privacidad, la inactividad, los conflictos entre el equipo y los cuidadores y, una atención
inadecuada del equipo. La consecuencia de los sucesos suele ser más importante que la
fenomenología en la causa determinante. Por ejemplo, los modificaciones aparecieron con los cambios
de medicación, mudanza, o algún cambio en las personas del equipo. El manejo de los trastornos de
conducta está muy relacionado con la causa subyacente y es generalmente independiente del tipo de
demencia.
Agitación
Los factores ambientales son importantes en la génesis y mantenimiento de la agitación siendo el
abordaje no farmacológicos el tratamiento de primera línea (aromaterapia, terapia lumínica, música o
danza, masajes, terapia con mascotas y estimulación multisensorial). Es importante el asesoramiento
sobre el manejo de la conducta y el apoyo a los cuidadores. A menudo, cuando los síntomas son leves,
la continencia del entorno es suficiente para manejar la situación.
Aunque los fármacos antipsicóticos reducen la agitación, recientemente se han expresado dudas
acerca de la seguridad de los más antiguos y los de segunda generación, como la risperidona, la
olanzapina y la quetiapina) en relación con el mayor riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad
y una disminución de la cognición. Los antipsicóticos han sido muy usados para los problemas de
conducta como desinhibición sexual, vagabundeo (frecuentemente asociado con la agitación), leguaje
vulgar y gritos. Otros sedantes pueden ser efectivos, como los bloqueantes ß, las benzodiazepinas y la
carbamazepina. La evidencia existente es irregular.
El tratamiento farmacológico de los síntomas conductuales y psicológicos debe ser cauteloso y es
conveniente que el médico general cuente con el asesoramiento del especialista. Los trabajos más
nuevos con el inhibidor de la colinesterasa donepecilo han dado resultados conflictivos en su efecto
sobre la conducta alterada mientras que la rivastigmina puede ser útil para reducir los síntomas
conductuales en la demencia con cuerpos de Lewy.
Depresión
El ejercicio puede ayudar a reducir los síntomas de depresión; también están indicados los
antidepresivos, siendo los preferidos los inhibidores de la recaptación de serotonina más que los
tricíclicos.
Psicosis
Los antipsicóticos más estudiados en trabajos prospectivos aleatorizados y controlados son los de
segunda generación más que los tricíclicos más antiguos, pero la evidencia muestra que tienen el
mismo perfil de efectos secundarios y mayor tasa de mortalidad que los antipsicóticos de primera
generación. Asimismo, ambos se asocian con declinación cognitiva rápida. Aunque los antispicóticos de
segunda generación reducen la agitación, probablemente en forma independiente de su efecto sedante,
brindan poco beneficio sobre la psicosis. Existen problemas relacionados con la seguridad de los
antipsicóticos de segunda generación que llevan a tener precaución en los pacientes con demencia con
agitación, pero sigue siendo útil para el tratamiento de la psicosis. La guía de NICE para la demencia
recomienda que cuando se indican fármacos, se debe elegir el de dosis efectiva más baja.
Necesidad de cuidadores
El estudio PREVENT comprobó una mejoría importante en el proceso de cuidado y resultados de las
personas con demencia (mayor prescripción de inhibidores de la colinesterasa y antidepresivos y
disminución de los síntomas psicológicos y conductuales) en los familiares cuidadores (mejoraron los
puntajes de depresión y una escala de satisfacción mayor del cuidador). Las intervenciones múltiples
(sesiones educativas, apoyo grupal y entrenamiento práctico fueron las intervenciones más efectivas,
tanto para el paciente como sus familiares cuidadores).
Resumen de los puntos principales
• Las personas con deterioro cognitivo leve tienen 15 veces más posibilidad de desarrollar
enfermedad de Alzheimer que las personas con función cognitiva normal.

• La pérdida de memoria es un síntomas presente en la mayoría de las personas que desarrollan

enfermedad de Alzheimer.
• La causa de la enfermedad de Alzheimer se desconoce pero se han implicado factores
ambientales y genéticos.

• Los inhibidores de la colinesterasa son seguros y efectivos y pueden ser prescritos en personas
con estadios moderados de la enfermedad de Alzheimer.

• Los antipsicóticos reducen la agitación pero pueden aumentar el riesgo de3 mortalidad y
deteriorar la cognición.
• Cada vez hay más evidencia acerca de algunas estrategias que pueden prevenir la enfermedad
de Alzheimer.
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