Nueva herramienta determina las clulas de leucemia '"dispuesto a morir", puede guiar la atencin clnica

11 de octubre 2012 Etiquetas: BasicResearch , StemCellTransplant , leuce mia

Los investigadores del Dana-Farber Cancer Institute han desarrollado un nuevo mtodo para determinar el grado de preparacin leucemia mieloide aguda (AML) Las clulas han de morir, un descubrimiento que podra ayudar a los especialistas en cncer para elegir la opcin ms eficaz para tratamientos de sus pacientes con LMA. En un estudio publicado en la edicin 12 de octubre de la revista celular , los investigadores dicen que sus hallazgos podran conducir a pruebas ms eficaces para predecir qu pacientes tratados con xito para la AML puede continuar en remisin con quimioterapia estndar sola, y qu pacientes son propensos a recaer a pesar del tratamiento adicional, pero podra beneficiarse de un trasplante de mdula sea. Anthony Letai, MD, PhD , autor principal del artculo, dijo que los resultados del estudio tambin ayudan a explicar el "ndice teraputico" de medicamentos de quimioterapia AML: Es decir, cmo un paciente normales formadoras de sangre las clulas madre pueden sobrevivir a dosis de quimioterapia que destruyen la clulas de leucemia. A diferencia de las herramientas actuales de prediccin, el nuevo mtodo determina el grado en el cual las clulas de cada paciente AML estn "preparados para morir" por la apoptosis, o muerte celular programada. La quimioterapia es ms eficaz cuando las clulas cancerosas estn bien a lo

largo del camino hacia la auto-destruccin, mientras que los pacientes con leucemia de clulas cebadas menos son ms propensos a sufrir una recada fatal sin un trasplante de mdula sea, dijeron los investigadores.

Anthony Letai, MD, PhD

"Nuestros datos sugieren que la aplicacin de nuestro ensayo, adems de los indicadores convencionales proporciona una herramienta mucho mejor prediccin", dijo Letai. "Tenemos la intencin de confirmar esto en experimentos independientes, y luego probar su rendimiento prospectivamente en ensayos clnicos para ver si podemos usarlo para hacer un mejor trabajo de asignacin de terapia individualizada en la LMA." Segn la Sociedad Americana del Cncer, se estima que 13.780 casos de AML se diagnosticarn en Estados Unidos este ao, y ms de 10.000 personas morirn a causa de AML, por lo que es la forma ms letal de la leucemia en los EE.UU. En la actualidad, los mdicos tratan de predecir el resultado de un paciente AML mediante la evaluacin de las caractersticas de las clulas cancergenas patolgicas y si las clulas contienen ciertas mutaciones que sugieren una respuesta ms pobre. Sin embargo, estos indicadores no proporcionan una explicacin biolgica para diferentes respuestas de los pacientes al tratamiento, seal Letai. El mtodo descrito en el nuevo estudio tiene un enfoque diferente, descrito por primera vez en 2011 por Letai papel. Se emplea una tcnica llamada "Profiling BH3" para medir el grado de preparacin de la mitocondria - orgnulos diminutos dentro de la clula - para liberar compuestos

qumicos que causan que la clula a autodestruirse. El proceso de auto-destruccin, llamado apoptosis, es provocada por "molculas de la muerte", cuya misin es eliminar las clulas innecesarias o daadas peligrosamente del cuerpo. Los autores del estudio llam a esta disposicin por apoptosis autodestruccin "cebado mitocondrial". Perfilado BH3 implica exponer las clulas cancerosas a las molculas de BH3, que imitan las seales de muerte de protenas en el cuerpo. Si la membrana de las clulas cancerosas mitocondrias es rpidamente y fcilmente alterado, entonces las clulas se considera altamente preparado para la muerte. Si la mitocondria se oponen firmemente a la interrupcin, las clulas de la leucemia estn ms lejos de la autodestruccin y menos probabilidades de responder a la quimioterapia. La aplicacin del mtodo a las muestras de pacientes de AML, "encontramos que el cebado mitocondrial medida por perfiles de BH3 fue un factor determinante de la respuesta inicial a la induccin [inicial] La quimioterapia, la remisin recada siguiente, y el requisito para el trasplante alognico de mdula sea", escribieron los autores. Adems, saber si un paciente es probable que tenga una respuesta completa a la quimioterapia sera tambin muy til en la personalizacin de las decisiones de quimioterapia, incluso cuando trasplante de mdula sea no es una consideracin. "En los pacientes de edad avanzada con LMA, la quimioterapia puede ser muy txicos con un riesgo mayor de complicaciones fatales", dijo Letai. "No quiero dar quimioterapia a menos que sepa si va a beneficiar Ahora podemos predecir quin se beneficiar de ella y quin no -.. Y deben recibir un tratamiento alternativo" Los cientficos midieron cebado mitocondrial en las clulas madre hematopoyticas normales que generan todas las clulas de una persona sana. Estas clulas madre se han encontrado para ser menos-cebado para la autodestruccin de las clulas de la leucemia que fueron matados fcilmente por la quimioterapia. Los pacientes con AML que haban respondido mal a la quimioterapia tuvieron clulas cancerosas que eran an menos cebado de clulas madre

hematopoyticas normales. Por lo tanto, no es sorprendente que las dosis de quimioterapia que salvaron sus clulas madre sanguneas no fueron eficaces contra la leucemia. Sin embargo, los investigadores encontraron que las clulas de AML - incluso los resistentes al tratamiento - tena una debilidad potencial que podran ser explotadas. En comparacin con clulas madre sanguneas normales, las clulas de AML eran ms dependientes de la supervivencia en las seales moleculares generados por la protena Bcl2. Los medicamentos experimentales que pueden bloquear las seales de BCL-2 se estn probando en seres humanos. Esto sugiere, dijo Letai, que tales medicamentos administrados a los pacientes de AML se poda mover las clulas cancerosas ms cerca del punto de la autodestruccin. "Y entonces usted podra entrar y acabar con las clulas de cncer de la quimioterapia", dijo Letai. El primer autor del informe es Thanh Trang Vo-, PhD, ex del Dana-Farber. Los co-autores son de Dana-Farber de Harvard Medical School y el Centro Memorial Sloan Kettering Cancer. La investigacin fue apoyada principalmente por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones (F31-CA150562-01, R01CA129974 y CA139980 P01-), y con financiacin de la Fundacin ngel de Gabrielle para la Investigacin del Cncer y Leucemia y Lymphoma Society.