Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus: lo que debemos saber

CIRENA - HUV
Miguel ngel Osorio Ruiz Cartagena, noviembre 18 de 2012

Declaro que no tengo conflicto de intereses en la presente conferencia, ni soy patrocinado por la industria farmacutica para la realizacin de la misma.

Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus
Las clulas infectadas son grandes (citomeglica) y contienen inclusiones intranucleares y citoplasmticas Distribucin universal por evidencia serolgica

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus
Infecciones de larga Latencia-Reactivacin Intermitente

Infeccin

Fibroblastos Macrfagos Leucocitos Clulas epiteliales

Mltiples Serotipos

Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)

La Infeccin Congnita por CMV

La infeccin viral congnita ms comn
~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
15% "sintomtico" 85% "asintomtico"

Impacto en la salud pblica en Estados Unidos:

~ 40.000 bebs nacen infectados cada ao > 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61

Infeccin congnita por CMV

Porcentaje de Mujeres Embarazadas que conocen estas Enfermedades

El citomegalovirus (CMV) del 22% El parvovirus B19 del 32% La toxoplasmosis congnita del 37% Sndrome de rubola congnita (SRC) del 53% Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%

Espina Bfida del 76%

Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83% Sndrome de Muerte Sbita Infantil (SIDS) del 94% Sndrome de Down del 97% VIH-SIDA del 98%

0%

20%
CDC

40%

60%

80%

100% 120%

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

CMV: Transmisin Perinatal

En tero:
La infeccin primaria materna: 40% Recurrentes (reaccin): 0,2%

La re-infeccin: ?%

Durante el parto: 30-50% (reactivacin)

Despus del parto:

La lactancia materna (30% -70%); recin nacido prematuro

Transfusin de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)

Horizontales (adquirida en UCI s): raro

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Citomegalovirus
Fuentes de Contagio
Contacto

Orina

Semen

Secreciones Vaginales

Leche materna Virus Fcilmente eliminado por Calor . Jabn , Desinfectantes

Factores de Riesgo
Exposicin a Nios Lactantes

Bajo nivel socioeconmico

Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)

Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 2007

Epidemiologa
Seroprevalencia

Situacin Socioeconmica Contactos Sexuales Lactancia Materna

Seroprevalencia Pases Subdesarrollados 80-95%

Prevalencia 0.15 2 %

Citomegalovirus Congnito

Infeccin Primaria Afeccin RN 40%

Reinfeccion

Afeccin RN 1%

Infeccin y Severidad de RN varia segn Edad Gestacional

Afeccin Fetal
30 40% de los hijos infectados Madre con Infeccin Primaria

10 15% sintomticos

85 90% asintomtico

20 30% mueren
90% de los sobrevivientes con secuelas 10% de los sobrevivientes normales

5 10% con secuelas Audicin

85 95% normales

Clasificacin de Infeccin CMV

Congnita (Aislamiento de virus < 3 Semanas Ocurri en 0.5 -2.2% De todos los recin nacidos vivos

Mujer de alto grupo socioeconmico

Mujer de bajo grupo socioeconmico

50% Inmune

50%

10%

90% Inmune

No inmune Infeccin Maternal: 1-5% Infeccin Fetal: 50% S.D.O.M

Clasificacin de Infeccin CMV

Perinatal (Aislamiento de virus > 3 Semanas

10% Sintomtico

90% Asintomtico

S.D.O.M

No Enfermedad

Fisiopatologa de la enfermedad por CMV

The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011

Fisiopatologa
Prevencin Infeccin Materna Vacuna Tratamiento Perinatal

X
Leucocito Materno infectado

X
Adhesion a Cel SincitioTrofo blastoCitotrofoblas to Infeccion Placentaria
Diseminacion Hematogena fetal

Afeccion SNC fetal

Dao en el Feto y el Recin Nacido

EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratognico, disturbios en la migracin neuronal, malformaciones. EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo procesos inflamatorios CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y transfusiones: NO DAO EN EL NEURODESARROLLO Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS

Organos Blancos en El SRIS Fetal

Anormalidades Hematolgicas

Activacin Endocrina

Disfuncin Cardiaca

Injuria Pulmonar

Disfuncin Renal

Enzimas Digestivas

Piel

Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006

Factores que Determinan Pobre Pronostico Congnoscitivo

Microcefalia Anormalidades en el CAT Cerebral
Lesiones mltiples Ventriculomegalia Calcificaciones Atrofia Cerebral

Carga viral

Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007

Secuelas de Infeccin Congnita por CMV

Sintomtico Secuelas Corioretinitis IQ <70 Microcefalia Convulsiones Paresia / parlisis Muerte Algunas secuelas % (N = 104) 20 55 38 23 13 6 90

Asintomtico % (n = 330) 2 4 2 1 0 0,3 10

Stagno, 1994

Secuelas de Infeccin Congnita por CMV

Sintomtico Secuelas Perdida Auditiva:* Neurosensorial Bilateral Mod - profundo Total: % (N = 104) 0 58 37 27 22-65%

Asintomtico % (n = 330) 0 7 3 2 8-15%

Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006

Fallas en la Audicin
PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIEZ
10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV. 30-65% si la infeccin es sintomtica en el nacimiento

EL INICIO DE LA PRDIDA DE LA AUDICIN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMTICOS PUEDE SER TARDA: De 6 meses a 6 aos

Patognesis de Perdida de Audicin Secundario a CMV

ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE: FACTORES DEL HUESPED
Susceptibilidad gentica Estado de diferenciacin

DETERMINANTES VIRALES
Trofismo por el tejido Factores de virulencia Polimorfismo gentico

Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIOS CON INFECCIN POR CMV. CLINICA CAUSADAS POR:

Corioretinitis Retinitis pigmentaria Cicatriz de la mcula Atrofia ptica Defectos cortical - central

Hallazgos al Examen Fsico

Alta mortalidad perinatal

Hepatoesplenomegalia Microcefalia Retardo Crecimiento Intrauterino Ictericia, Petequias Anormalidades Neurolgicas Coriorretinitis
Secuelas Neurolgicas

Perdida de Audicin Retardo Mental Perdida de la Visin

Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007

Diagnstico Infeccin Fetal

Mtodos

Invasivo

Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal Cordocentesis 1-2 % perdida fetal

No invasivo

Ecografia

baja sensibilidad

Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 2007

Diagnstico Infeccin Fetal

Amniocentesis LA sem 20-22 Mayor sensibilidad Orina fetal carga viral

Liquido Amnitico PCR + DNA viral POSITIVO

PCR cuantitativa

Severidad de Infeccin 10 copias Bajo riesgo secuelas

El CMV Congnito: diagnstico

Aislamiento del virus: orina o saliva
PCR: orina, sangre, lquido cefalorraqudeo

CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en Leucocitos

La infeccin congnita requiere la deteccin de virus en las primeras 2-3 semanas de edad. Dried Blood Spot (DBS) CMV

PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 N Engl J Med. 2011 June 2

Evaluacin de RN Asintomtico con Diagnstico de Infeccin Congnita por CMV

Leucocitos, plaquetas
Pruebas de funcin heptica Ecografa cerebral

Evaluacin visual: diagnstico, seguimiento a los 3-6 meses Evaluacin auditiva: 6 meses 1 y 3 aos
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Prevencin Infeccin Materna

NEJM.ORG March 19 del 2009

Tratamiento Perinatal
Prevencin de infeccin fetal

Reduce carga viral Fetal -- Placentaria

Afeccin Fetal instaurada menor eficiencia

Mejora circulacin placentaria Mejora niveles de IgG fetal Disminuye inflamacin Placentaria

Tratamiento Perinatal

CMV Globulina Hiperinmune

Efectos Patogenicos Virales Respuesta Inmune Fetal Dao Tisular Carga Viral Mejora Flujo Placentario No Efectos adeversos

Tratamiento Perinatal

NEJM.ORG septiembre 29 del 2005

Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003

157 embarazadas infeccin primaria confirmada Seroconversin

Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV

Grupo Prevencin no se Realizo amniocentesis

Se presumio NO infeccin Fetal

Tratamiento Perinatal

Grupo tratamiento

Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos

Grupo Prevencin

Inmunoglobulina Mensual

Tratamiento Perinatal
Resultados

Grupo Tratamiento

1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC- 0.27; P=0.001 Disminucin afeccin fetal 98 %

Grupo Prevencin

6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P= 0,04 Disminucin Infeccin Fetal 68 %

Tratamiento Perinatal
Tamao de Muestra No concluyente

Estudios de costo efectividad

Prevalencia 0,2 2 % Seroconversin 2% Infeccin Fetal 40 % Afectacin Fetal 15%

Estudios Aleatorizados doble ciegos

CMV congnito: tratamiento?

Datos limitados en los recin nacidos con enfermedad sintomtica por CMV congnito que afectan al SNC. Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir parenteral, para la proteccin contra el deterioro de la audicin y neurodesarollo.

"La terapia no se recomienda sistemticamente a causa de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al tratamiento prolongado por va intravenosa en los RN, con un medicamento que causa neutropenia en una proporcin significativa.

Red Book 2009

CMV congnito: tratamiento?

"... ganciclovir debe limitarse a pacientes con enfermedad sintomtica por CMV que afectan el SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del primer mes de vida
Existe controversia en los expertos, si la perdida de la audicin aislada debera ser clasifica como un sntoma del SNC.

Red Book 2009

Profilaxis y Tratamiento
Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
Ensayo clnico fase III RN. con infeccin congnita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 6 mgs/k/ da Mejor la audicin espontnea comparado a los controles despus de 6 meses Al ao 68% de los controles: deterioro en su audicin y 21% del grupo tratado Mejor la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007

Cambios en Audicin Entre el Nacimiento y 6 Meses de Edad

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

Empeoramiento
100% 59% 41%

Mejora o NO cambio

P < 0.01

> 36.7 dB

J Pediatr 2003;143:16-25

Cambios en Audicin Entre Nacimiento y 1 Ao de Edad

Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado

*21% 79%

Empeoramiento 32% 68%

Mejora o NO cambio

*25 dB

P < 0.01

> 30.6 dB

J Pediatr 2003;143:16-25

 El Ganciclovir mejora audicin o mantiene audicin normal y previene su deterioro luego de 6 meses. Puede producir un efecto funcional en la prevencin de deterioro de la audicin en los 1 ao.
Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir desarrollaron neutropenia.

Fase I / II evaluacin farmacocintica del valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007
24 recin nacidos (edad < 30 das; UTSW, 9 sujetos) El peso al nacer > 1200 g Edad gestacional > 32 semanas PK Poblacin: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV (6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg / dosis cada 12 horas PO Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de valganciclovir para "sintomtica" la infeccin congnita por CMV

CMV: Prevencin
Precauciones bsicas: Higiene de las manos
Transfusin de productos sanguneos:
Donantes Seronegativos Filtros que remuevan leucocitos

Inmunoprofilaxis

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Seguimiento del RN con CMV Congnito

Terapia ocupacional y del lenguaje
Audiolgica: audfonos, implantes cocleares

Oftalmolgico: agudeza visual, estrabismo, retinitis

NUTRICIONAL: sonda de gastrostoma, obesidad y aspiracin Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del sueo, rendimiento escolar

Apoyo a la familia
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010

Conclusiones
Infeccin perinatal que mas secuelas neurolgicas genera Difcil Prevencin Primaria Tamizaje a todas las Embarazadas Identificar
Infeccin Materna Infeccin Fetal Afectacin Fetal

Gracias