DOENA DE WILSON DEFINIO Segundo o Protocolo Clnico e diretrizes teraputicas Doena de Wilson do Ministrio da Sade a doena de Wilson uma

a doena gentica autossmica recessiva que apresenta sinais clnicos decorrentes a um defeito no metabolismo do cobre, o que ocasiona seu acmulo. O gene envolvido o ATP7B, situado no brao longo do cromossomo 13. A frequncia na populao em geral de 1 em 30.000 indivduos. HISTRICO Foi descrita por Kinnear Wilson em 1912. FISIOPATOLOGIA A absoro de cobre proveniente da dieta excede as quantidades dirias necessrias. Sua excreo pelos hepatcitos na bile essencial para a manuteno da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene ATP7B est presente no sistema de Golgi e fundamental para o transporte de cobre atravs das membranas das organelas intracelulares. Ausncia ou funo diminuda do ATP7B reduz a excreo heptica de cobre e causa acmulo do metal. Ceruloplasmina uma glicoprotena sintetizada no fgado e contm 6 tomos de cobre por molcula. O defeito no transporte intracelular acarreta diminuio na incorporao de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausncia de cobre na ceruloplasmina deixe a molcula menos estvel, sendo o motivo pelo qual o nvel circulante desta glicoprotena nos pacientes com Doena de Wilson est reduzido. SINTOMAS CLNICOS As manifestaes clnicas so decorrentes do comprometimento heptico e do sistema nervoso central, sendo extremamente variveis. Sem tratamento, a doena evolui para insuficincia heptica, doena neuropsiquitrica, falncia heptica e morte. Os sinais e sintomas mais frequentes so anormalidades motoras similares s da doena de Parkinson, incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria at 20% dos pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquitricos, muito variveis, incluindo depresso, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou antissocial. Tambm pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematria, aminoacidria), hemlise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, miocardiopatias e arritmias. DIAGNSTICO

A Doena de Wilson deve ser especialmente considerada em pacientes jovens com sintomas extrapiramidais, com doena psiquitrica atpica e naqueles com hemlise inexplicada ou com manifestao de doena heptica sem outra causa aparente . O diagnstico feito pela soma dos achados clnicos e laboratoriais. So indicativos da doena, entre outros, a presena de anis de Kayser-Fleisher na crnea, nveis de ceruloplasmina srica baixos, concentrao heptica de cobre elevada (acima de 250 mcg/g de tecido heptico seco) e excreo urinria de cobre elevada (cobre urinrio basal de 24 horas acima de 100 mcg). TRATAMENTO O tratamento de escolha da DW o medicamentoso. O transplante heptico corrigi o defeito metablico subjacente, devendo ser reservado como terapia alternativa em casos graves, terminal ou fulminante, ou refratrios. Tratamento com Quelantes: Penicilamina e trientina so os quelantes disponveis por sua comprovada eficcia. As manifestaes neurolgicas de alguns pacientes podem piorar aps o incio da administrao de penicilamina devido realocao dos depsitos de cobre, podendo haver recuperao da piora inicial com a continuidade do uso. At 30% dos pacientes em uso de penicilamina desenvolvem efeitos adversos que impedem a manuteno do tratamento com o medicamento. Desta forma, sugere-se priorizar a trientina. Tratamento que diminuem a absoro intestinal: O acetato de zinco induz a produo de metalotionena, um quelante de metais com maior afinidade com o cobre do que com o zinco. Aps quelado, o cobre presente no tubo digestivo no pode ser absorvido e eliminado pelas fezes. Tambm pode ser uma opo para os intolerantes penicilamina. Pacientes com Doena de Wilson tambm devem ser orientados a manter uma dieta com baixas quantidades de cobre e, quando utilizada a penicilamina, recomenda-se a utilizao simultnea de 25 mg/dia de piridoxina a fim de evitar a deficincia desta vitamina. Esquemas de Administrao: - Penicilamina - deve-se iniciar com 250 mg/dia, aumentando-se a dose em 250 mg/dia semanalmente at 1.000 a 1.500 mg/dia, dividida em 2 a 4 administraes dirias sempre em jejum (1 hora antes ou 2 horas aps as refeies). A dose peditrica de 20 mg/kg/dia, igualmente fracionada. Na fase de manuteno, usualmente 4 a 6 meses aps o incio do tratamento, a dose pode ser reduzida para 750 a 1.000 mg/dia, dividida em duas administraes. - Piridoxina - 25 mg/dia concomitantemente penicilamina.

- Trientina - deve-se iniciar com dose de 500 a 700 mg/dia para crianas e de 750 a 1.000 mg/dia para adultos, em 3 a 4 doses dirias (250 mg de 6 em 6 horas ou de 8 em 8 horas). As doses mximas permitidas so de 1.500 mg/dia para crianas e de 2.000 mg/dia para adultos. O medicamento deve ser sempre tomado em jejum. - Acetato de zinco - deve-se iniciar com dose de 170 mg (50 mg de zinco elementar) acada 8 horas. Preferencialmente, deve ser usado pelo menos 1 hora antes ou 1 hora aps as refeies, o que, em alguns casos, ocasiona sintomas disppticos. Nestas situaes, sugere-se que o medicamento seja tomado junto s refeies, mas deve-se titular a necessidade de aumento de dose pela medida do cobre srico livre. Tempo de tratamento e critrios de interrupo: O tratamento da DW deve ser contnuo e ininterrupto. O principal fator para o sucesso teraputico a adeso adequada ao esquema medicamentoso proposto. Alguns pacientes desenvolvem reao febril, com rash cutneo e proteinria nos primeiros 7 a 10 dias de tratamento com penicilamina. No havendo melhora, pode ser necessria a troca para acetato de zinco. Ao longo do tratamento com penicilamina tambm podem ocorrer proteinria, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplsica, sndrome nefrtica, sndrome de Goodpasture, sndrome miastnica, sndrome semelhante ao lpus eritematoso sistmico, reaes alrgicas como febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todas estas situaes, a penicilamina deve ser substituda por um medicamento alternativo, trientina ou acetato de zinco, conforme o caso. Devido aos potenciais efeitos adversos hematolgicos e renais envolvendo o uso de penicilamina, recomenda-se, a critrio mdico, exame fsico (incluindo exame da pele, linfonodos e temperatura corporal), exame qualitativo de urina, dosagem srica de creatinina e hemograma completo com plaquetometria a cada semana no primeiro ms, a cada 14 dias nos primeiros 5 meses de tratamento e, aps, mensalmente(9). A avaliao da funo heptica (aminotransferases/transaminases - AST/TGO e ALT/TGP -, bilirrubinas e fosfatase alcalina) deve ser realizada a cada 6 meses enquanto o paciente estiver em uso do medicamento. O uso de trientina pode causar anemia ferropriva pela ao quelante sobre o ferro da dieta. Pacientes em risco ou em uso prolongado devem ser monitorizados quanto presena de deficincia de ferro. DOENA DE TAYS- SACHS DEFINIO

Segundo (CARRION et al, 2001) a doena de Tay-Sachs apresenta um padro de herana autossmico recessivo, uma alterao neurodegenerativa, na qual ocorre um acmulo intralisossomal do gangliosdeo GM2 devido deficincia da enzima hexosaminidase A, particularmente nas clulas neuronais . HISTRICO Warren Tay em 1881, oftalmologista britnico, descreveu amaurose infantil idioptica, Bernard Sachs, neurologista americano, em 1896, introduziu o termo amaurose familiar idioptica, aps observar uma distenso citoplasmtica neuronal, e verificar sua prevalncia principalmente em Judeus. Ernst Klenk, bioqumico alemo, em 1930 identificou o material depositado em clulas gliais do crebro de pacientes com amaurose idioptica e nomeou-os como gangliosdeo. Estrutura esta que foi identificada por Makita e Yamakama e ratificada por Ledeen e Salsman. Robinson e Stirling, em 1968, constataram que a hexosaminidase esplnica humana poderia ser separada em duas formas, uma cida: termolbil hexosaminidase A e uma bsica: termoestvel hexosaminidase B. Okada, OBrien em 1969 demonstraram que a atividade de um componente da hexosaminidase A era ausente em pacientes judeus com a doena de TaySachs (CARRION, 2001). Finalmente Suzuki e Chen introduziram o termo GM2 gangliosidoses para as desordens caracterizadas pelo acmulo primrio de gangliosdeo GM2 resultante do bloqueio do seu catabolismo. FISIOPATOLOGIA As gangliosidoses GM2 so caracterizadas por um acmulo intralisossomal de gangliosdeos GM2 particularmente nas clulas neuronais. A estrutura bioqumica do GM2 composta por ceramida, glicose, galactose, N-acetilgalactosamina e N-acetilneuramnico. Os gangliosdeos so glicoesfingolipdios localizados nas terminaes nervosas, dendritos e clulas gliais. O gangliosdeo GM2 degradado no interior dos lisossomos pela bhexosaminidase A. A hexosaminidase A no liga diretamente com o gangliosdeo GM2 ancorado membrana celular, este removido da membrana pelo GM2 ativador e a estrutura GM2/GM2ativador o substrato para atividade da hexosaminidase A. A hexosaminidase formada por duas subunidades alfa e beta, existem genes que codificam essas subunidades o gene HEXA A e o gene HEXA B, alm do gene que codifica o GM2

ativador, as mutaes nesses trs genes podem produzir alterao da degradao do GM2 e consequentemente seu acmulo. SINTOMAS CLNICOS Forma Aguda ou Infantil Esse curso agudo e mais agressivo deve-se a uma inexistente ou pequena atividade da enzima Hex A. As crianas apresentam-se aparentemente normais ao nascimento, os primeiros sinais so uma fraqueza motora contraes mioclnicas e exacerbada reao aos sons agudos que ocorre entre os trs e seis meses de idade . Progressiva fraqueza e hipotonia, fraco controle da cabea, dificuldade de engatinhar e sentar so usualmente os elementos que instigam os pais a procurarem atendimento mdico. Acuidade visual diminuda, presena da mancha vermelho-cereja. Ao atingir um ano de idade a criana pode apresentar convulses, deteriorao no segundo ano de vida leva postura de decerebrao, dificuldade em engolir, atividade convulsgena crescente e um estado vegetativo. Ausncia do reflexo da tosse pode produzir broncoaspirao e morte por asfixia. Forma subaguda ou Juvenil Apresentao mais branda que a forma aguda, embora alguns casos pode apresentar-se de forma agressiva. Marcada pelo aparecimento de ataxia entre os dois e os dez anos de idade, demncia progressiva, disartria, diminuio das capacidades vitais e retardo motor com declnio da cognio. A perda da viso ocorre em um estgio mais tardio da doena em comparao com a forma aguda, e a degenerao da mcula no frequentemente encontrada. Forma Crnica ou Adulta A forma crnica ocorre mais tardiamente na vida da criana e tem desenvolvimento mais lento em comparao com as forma anteriores devido a alguma atividade hidroltica residual da enzima Hex A sobre o gangliosdeo GM2. A forma crnica tem incio varivel desde a primeira infncia at o final da primeira dcada. Os primeiros sintomas podem variar desde fraqueza muscular e alteraes cerebelares alteradas. Sinais cerebelares de disartria, ataxia, descoordenao motora e anormalidades posturais desenvolvem-se entre dois e dez anos deidade.

DIAGNSTICO O diagnstico baseia-se na histria clnica juntamente com os achados fsicos, a bipsia e determinaes bioqumicas do cobre aumentado nos tecidos e fludo podem auxiliar. O diagnostico da Doena de Tay-Sachs possvel pela demonstrao tanto da ausncia ou quase ausncia de atividade de hexosaminidase A nos glbulos brancos quanto na atividade normal ou elevada da hexosaminidase B. A anlise de mutao do gene HEXA tambm pode ser usada para diagnostico, mas mais tipicamente reservada para esclarecer a condio de portadora e teste pr-natal. O diagnstico pr-natal possvel e baseado na identificao de mutaes HEXA ou deficincia de hexosaminidase A em tecidos fetais, como vilosidades corinicas ou amnicitos. TRATAMENTO Atualmente no h tratamento para a doena de Tay-Sachs. Medicamentos anticonvulsionantes podem controlar as convulses inicialmente. Outros tratamentos de suporte incluem nutrio e hidratao apropriadas e tcnicas para manter as vias respiratrias abertas. Crianas eventualmente precisam de tubos para alimentao.

CARRION, M. J. M.; MOLINARI, C. G.; STEIGLEDER, M. F. Doena de Tay-Sachs - 2001. Disponvel em: http://genetica.ufcspa.edu.br/seminarios%20textos/Taysachs.pdf http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_doenca_wilson.pdf