Atipias escamosas de significado indeterminado: novas qualificaes e importncia na conduta clnica

Atypia in squamous cells of undetermined significance: news qualifications and importance in clinical conduct
Karen Shelen Bueno*
RESUMO - O termo atipia escamosa de significado indeterminado (ASCUS) foi introduzido pelo Sistema de Bethesda em 1988, gerando diversas discusses a respeito do abuso deste diagnstico e da conduta clnica mais apropriada a ser seguida. Aps a introduo das novas qualificaes das ASCUS (ASC-US e ASC-H), novas condutas foram preconizadas visando um tratamento mais objetivo em relao leso. O trabalho baseia-se na reviso da literatura para comparar dados e discutir a melhor conduta frente ao resultado de atipias escamosas. Dentre 62.323 colpocitologias realizadas em 2005 pelo laboratrio em estudo, 197 casos (0,32%) corresponderam s ASCUS. A porcentagem de retorno foi avaliada at junho de 2006, obtendo 53,3% de presena para a realizao da citologia de repetio. O tempo gasto para repetir a colpocitologia variou entre 04 e 06 meses na maior parte (44,8%) dos retornos efetivados. A idade mdia das pacientes foi 47 anos, cujo seguimento mostrou maior nmero de leses escamosas em mulheres com menos de 30 anos. Os dados obtidos atravs deste estudo se mostraram condizentes com a literatura, garantindo a boa qualidade dos exames realizados. No momento de decidir entre colposcopia, bipsia, repetio da colpocitologia e teste de hibridizao para HPV no seguimento das ASCUS, deve-se considerar as subcategorias destas atipias, a fim de evitar o aparecimento de leses mais graves. PALAVRAS-CHAVE - ASCUS, clulas escamosas atpicas, neoplasia cervical. SUMMARY - The term atypia in squamous cells of undetermined significance (ASCUS) it was introduced by the Bethesda System in 1988, generating several discussions about this diagnostic abuse and the more appropriate clinical to be procedure to be followed. After the introducing new qualifications of ASCUS (ASC-US and ASC-H), new procedures were preconized aiming at a more objective treatment in relation to the lesion. The work is based on literature review to compare data and discuss a better procedure facing the atypia in squamous results. Among 62.323 Pap smears accomplished in 2005 by the referred laboratory, 197 cases (0,32%) corresponded to ASCUS. The return percentage was evaluated up to June of 2006, obtaining 53,3% of presence for the accomplishment of the repetition cytology. The time spent to repeat the Pap smear varied between 04 to 06 months (44,8%) in the great majority of the executed returns. The patients' average age was 47 years, whose continuation showed a greater number of atypia in squamous in women under 30. Data obtained through this study confirm the literature, guaranteeing the good quality of the accomplished exams. In the moment of deciding among colposcopy, biopsy, Pap smear repetition and hybridization test for HPV in the continuation of ASCUS, they should consider their subcategories in order to avoid the emergence of more serious lesions. KEYWORDS - ASCUS, atypical squamous cells, cervical neoplasia.

INTRODUO

carcinoma invasor do colo uterino corresponde ao segundo cncer mais comum em mulheres no mundo. caracterizado por apresentar diversas fases pr-malignas, de forma que, se for diagnosticado em uma destas fases, pode ser considerado reversvel quando se realiza um tratamento adequado. A preveno e o diagnstico precoce constituem as formas ideais para reduzir a mortalidade decorrente das neoplasias do colo uterino. Os programas de rastreamento do cncer de colo do tero tm grande importncia pelo fato de interromperem a histria natural da doena, oferecendo tratamento adequado para as leses pr-invasoras, evitando o aparecimento de cncer invasor. O surgimento do carcinoma do colo do tero segue normalmente um curso lento, possibilitando o desenvolvimento de protocolos de rastreamento baseados na anlise das clulas obtidas do colo uterino e da vagina, conforme proposto por Papanicolaou em 1940. O estudo citolgico do esfregao cervical considerado o mtodo de melhor custo-efetividade para a deteco de leses precursoras (MINISTRIO DA SADE, 2005). Este estudo permite a identificao de um conjunto de alteraes celulares classificadas de acordo com a presena e o grau das atipias apresentadas. O exame de Papanicolaou tem sido avaliado em diversos trabalhos e, em muitos deles, considerado um mtodo bastante confivel para detectar as leses cervicais. Um estudo de Pinho e Mattos

(2002) revelou que a sensibilidade (proporo de casos verdadeiros positivos) do teste de Papanicolaou foi prxima de 79,8% e a especificidade (proporo de casos verdadeiros negativos) foi prxima de 99,9%. Os resultados dos exames citopatolgicos utilizam uma linguagem uniforme, visando permitir um perfeito entendimento pelos diversos profissionais que participam do sistema de diagnstico. Esta padronizao tambm possibilita a informatizao dos resultados, com o objetivo de aumentar o conhecimento epidemiolgico das neoplasias do colo uterino, permitindo planejar aes de preveno e controle. A nomenclatura utilizada nos laudos citopatolgicos baseiase no Sistema de Bethesda que, em 1988, houve a incluso de novos termos para as alteraes citolgicas com o objetivo de aumentar o grau de concordncia entre citopatologistas e facilitar as atitudes clnicas frente a tais diagnsticos (SOLOMON e NAYAR, 2005). Dentre os novos termos, foi criada a categoria ASCUS (atypia in squamous cells of undetermined significance), empregada para indicar clulas escamosas com anormalidades que no preenchem os critrios habitualmente encontrados em condies inflamatrias reativas, pr-neoplsicas ou neoplsicas (LIMA et al., 2002). A grande preocupao que a categoria atipias indeterminadas gera a de ser usada como via de sada para as limitaes de quem interpreta a citologia crvico-vaginal (SEBASTIO et al., 2004), visto que, a interpretao dos critrios citomorfolgicos no diagnstico de ASCUS envol-

Recebido em 15/05/2007 Aprovado em 25/05/2008 Prmio CFF de 2007 (Instituto de Preveno e Diagnstico J. Janini) *Farmacutica-bioqumica do Instituto de Preveno e Diagnstico J. Janini (Laboratrio IPD, Varginha, MG); Especialista em Citologia Clnica pela Universidade do Vale do Rio Verde em Trs Coraes, MG.

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ve subjetividade e conduz baixa reprodutibilidade interpessoal (LIMA et al., 2002; SOUZA et al., 2004). Por essa razo, vrios programas de preveno do cncer de colo uterino em todo mundo comearam a utilizar programas de controle de qualidade para garantir a credibilidade dos exames citopatolgicos. Apesar da inespecificidade do termo, diversos autores sugerem que pistas indicativas do processo subjacente sejam identificadas. Foi observado que ASCUS em clula escamosa madura teria um risco de 10% de progresso ou associao com leso intraepitelial escamosa, ASCUS em clula escamosa metaplsica (metaplasia escamosa atpica) teria este risco aumentado para 24% e ASCUS em metaplasia imatura teria o risco de 41%, indicando a necessidade de uma melhor definio do tipo de atipia escamosa diagnosticada (ELEUTRIO JUNIOR et al., 2000). A correlao histolgica de ASCUS se mostra indefinida, independente de subclassificaes que determinam a origem da leso. Um amplo leque de possibilidades que varia desde o achado de normalidade at carcinoma escamoso invasor pode ocorrer, no havendo, portanto, uma correlao direta entre o diagnstico citolgico e histolgico (ELEUTRIO JUNIOR et al., 2000). Diante dos diversos estudos, so bastante diversificadas as opinies em relao ao seguimento das pacientes com diagnstico de ASCUS. As discusses baseiam-se nos procedimentos mais adequados a serem utilizados com o objetivo de impedir que uma leso cervical evolua para estgios mais avanados, os quais resultam em tratamentos mais desconfortveis paciente. Dentre os procedimentos so discutidos a repetio da citologia crvico-vaginal, a colposcopia, bipsia e teste de captura hbrida para HPV. Aspectos como sensibilidade, especificidade, comodidade paciente, adeso ao tratamento e preveno devem ser levados em conta quando se define um esquema de condutas a serem seguidas em relao s mulheres atendidas. Diante das diversas opinies em relao s atipias de significado indeterminado, importante que se faa uma reviso da literatura a fim de uniformizar a linguagem entre os diversos profissionais da rea de sade. Assim como ocorre com os casos supervalorizados, deve-se preocupar com os casos subvalorizados, os quais, atravs da histria natural da doena, podem evoluir para estgios mais graves, cujo seguimento pode trazer mais sofrimento e piores prognsticos s pacientes. Desta maneira, interessante buscar novos conceitos e discutir sobre as novas qualificaes das ASCUS. Na rotina laboratorial, sabe-se que levantamentos estatsticos referentes aos diagnsticos de ASCUS so considerados importantes para a avaliao da qualidade dos exames realizados. Frente a tal afirmao, este estudo tem tambm a finalidade de discutir os dados obtidos no Instituto de Preveno e Diagnstico J. Janini (IPD), em relao as colpocitologias pertencentes ao Programa Siscolo no ano de 2005, com os resultados citados por outros autores. Alm de tudo, juntamente com estes dados, pode-se fazer uma anlise do perfil da regio atendida pelo IPD sob o aspecto de porcentagem de retorno para realizao da citologia de repetio, tempo gasto para o retorno e resultados obtidos de acordo com a faixa etria. REVISO DA LITERATURA Estatsticas O cncer de colo do tero o segundo mais comum entre
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as mulheres no mundo, sendo responsvel, anualmente, por cerca de 471.000 casos novos e pelo bito de, aproximadamente, 230.000 mulheres por ano. A incidncia por cncer de colo de tero torna-se evidente na faixa etria de 20 a 29 anos e o risco aumenta at atingir seu pico, geralmente na faixa de 45 a 49 anos. O maior ndice dos casos novos (80%) ocorre em pases em desenvolvimento, podendo ser o de maior nmero entre as mulheres em algumas regies (MINISTRIO DA SADE, 2005). Em pases desenvolvidos, a sobrevida mdia das mulheres em cinco anos varia de 59 a 69%. Nos pases em desenvolvimento, como os casos so encontrados em estgios mais avanados, a sobrevida mdia prxima de 49% aps cinco anos (MINISTRIO DA SADE, 2005). No Brasil, esperam-se 19.260 novos casos de cncer de colo do tero em 2006, com um risco estimado de 20 casos / 100.000 mulheres. Na regio sudeste, este corresponde ao terceiro tipo de cncer mais freqente (20 / 100.000). Em Minas Gerais, o cncer de colo de tero corresponde ao quarto tipo mais freqente (15 / 100.000), perdendo para o cncer de mama, cncer de traquia, brnquio e pulmo e cncer de estmago (MINISTRIO DA SADE, 2005). Histria natural do cncer de colo do tero e fatores de risco A histria natural do cncer de colo do tero envolve mudanas reversveis no tecido cervical de um estado normal no qual nenhuma alterao vista no epitlio escamoso, para estados variados de anormalidades celulares que conduzem ao cncer cervical (SCHLECHT et al., 2003). Normalmente, uma leso intraepitelial de baixo grau pode progredir para uma leso intraepitelial de alto grau e para carcinoma invasor da crvice ou pode regredir a um estado normal (SCHLECHT et al., 2003). O conceito clssico de leses pr-invasivas do colo uterino consiste em um grupo diverso de alteraes, com curso de progresso lento para carcinoma invasor, iniciando pela neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grau 1, seguindo para NIC grau 2 e desta para NIC grau 3. As classificaes baseiam-se na acentuao da atipia celular e da frao da espessura do epitlio cervical acometida (PEDROSA, 2003). Diversos autores publicaram trabalhos que avaliaram a histria natural das NIC, concluindo que a probabilidade de um epitlio atpico evoluir para neoplasia invasora diretamente proporcional severidade da atipia e que esta progresso reversvel, ocorrendo com freqncia a regresso das leses para estgios anteriores. Como exemplo, Melnikow e colaboradores em 1998, citado por Pedrosa em 2003, publicaram um artigo que discute a evoluo das leses, conforme mostra a Tabela 1. TABELA I Evoluo das alteraes citolgicas
Citologia inicial ASCUS LGSIL HGSIL Identificao de HGSIL (%) 06 meses 24 meses 1,9 7,2 6,6 20,8 6,8 23,4 Progresso para carcinoma invasor (%) 06 meses 24 meses 0,06 0,25 0,04 0,15 0,15 1,44 Regresso para normal (%) 68,2 47,4 35,0

Fonte: Pedrosa, 2003

Est bem estabelecido que a infeco pelo HPV seja o principal fator responsvel pelo desenvolvimento de neoplasia intraepitelial cervical e de carcinoma invasor do colo uterino (PEDROSA, 2003). Schlecht et al. (2003) concluram que leses precursoras da crvice persistem por muito mais tempo e progridem mais depressa em mulheres com infeco por HPV oncognico que em mulheres com infeco por HPV no oncognico ou com ausncia de HPV.
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O risco de cncer cervical tambm influenciado pela presena de co-fatores como o fumo; esterides sexuais; pelo estado imunolgico da mulher; por caractersticas relacionadas vida reprodutiva e ao comportamento sexual como idade no primeiro coito, nmero de parceiros, comportamento sexual do parceiro, nmero de gestaes e partos. Alguns destes fatores esto relacionados ao risco de contaminao pelo HPV, enquanto outros se relacionam diretamente a carcinognese (PEDROSA, 2003). Classificao das alteraes citolgicas cervicais A avaliao citolgica de clulas do colo uterino e da vagina foi proposta por Papanicolaou e Traut em 1941 (PEDROSA, 2003). Estes publicaram a monografia com o ttulo Diagnstico do cncer do colo uterino que, pela primeira vez, introduziu uma classificao diagnstica (PIRES et al., 2006), conforme Tabela 2. A proposta para a classificao de Papanicolaou apresentava problemas como a no utilizao da nomenclatura de forma uniforme por diferentes laboratrios e citopatologia e a baixa correspondncia com os achados histolgicos, levando a revises do sistema classificatrio (PEDROSA, 2003). Outros sistemas foram propostos, conforme citado abaixo: Em 1953, James Reagan introduziu o termo displasia e carcinoma epidermide in situ como leses precursoras do carcinoma invasor; Em 1968, a Organizao Mundial de Sade (OMS) publica uma nomenclatura histolgica sobre tumores uterinos, a partir da qual foi criada uma classificao similar para citopatologia do colo uterino; Em 1967, Ralph Richart classifica as leses intraepiteliais do colo uterino como NIC I, NIC II, NIC III e Carcinoma in situ; Em 1990, Ralph Richart englobou no termo NIC III, o carcinoma in situ, tendo em vista a similaridade no diagnstico e tratamento das duas leses; Em 1988, o National Cancer Institute (NCI), em Bethesda (EUA), promove um grupo de trabalho para desenvolver um sistema de descrio dos esfregaos de Papanicolaou, que representaria a interpretao citolgica de um modo claro e relevante para o clnico (PEDROSA, 2003; SOLOMON e NAYAR, 2005). Esta ltima categoria de classificao ficou conhecida como Sistema de Bethesda (TBS) e foi revisada em 1991 para estabelecer uma terminologia uniforme e unificar os relatrios de diagnsticos (APGAR e ZOSCHNICK, 2003). Foram introduzidos os critrios para avaliao da adequabilidade do material e as leses intraepiteliais do colo do tero ficaram divididas em dois grupos: leses de baixo grau e leses de alto grau (PIRES et al., 2006). O termo atipia escamosa de significado indeterminado foi criado pelo TBS, gerando discusses e abuso no uso do termo pelos citopatologistas (SOLOMON e NAYAR, 2005). A principal vantagem do Sistema de Bethesda foi a distino entre as alteraes celulares benignas (infecciosas, reativas ou regenerativas) e as alteraes atpicas (atipias escamosas ou glandulares de significado indeterminado). O TBS foi elaborado visando correlao entre a citologia e a histologia, facilitando a comunicao entre os citopatologistas, os clnicos e os pesquisadores atravs de uma padronizao internacional (PEDROSA, 2003). Aps a realizao de um seminrio nacional em 1993, o Ministrio da Sade e a Sociedade Brasileira de Citopatologia por intermdio do Instituto Nacional do Cncer recomendaram a aplicao de uma nomenclatura que utilizada no formulrio padronizado nacionalmente para o programa Viva Mulher (PIRES et al., 2006).
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O Quadro 1 apresenta os principais sistemas classificatrios desenvolvidos e a correlao existente entre eles.
Papanicolaou Classe I OMS Normal Richart ------Ministrio da Sade Dentro dos limites da normalidade Alteraes reativas e / ou reparativas ASCUS/AGUS HPV NIC I Bethesda Normal

Classe II

Alteraes benignas ------------Displasia Leve

-------

------------Classe III

------------NIC I

Classe IV Classe V

Displasia Moderada Displasia Acentuada Carcinoma in situ Carcinoma escamoso invasor

NIC II NIC III Carcinoma in situ Carcinoma escamoso invasor

NIC II NIC III

Alteraes celulares benignas ASCUS / AGUS Leso escamosa intraepitelial de baixo grau (LSIL) Leso escamosa intraepitelial de alto grau (HSIL)

Carcinoma escamoso invasor

Carcinoma escamoso invasor

Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Fonte: PIRES, 2006

QUADRO 1 Correspondncia entre as classificaes em citopatologia

Atipias escamosas de significado indeterminado O termo clulas escamosas atpicas surgiu em 1988, atravs do Sistema de Bethesda, com a finalidade de facilitar o diagnstico das alteraes celulares que no se enquadram s caractersticas de processo reativo ou s caractersticas de neoplasia (APGAR e ZOSCHNICK, 2003; SOLOMON e NAYAR, 2005; PIRES et al., 2006). A presena do novo termo como possibilidade de diagnstico acabou gerando muitas controvrsias e discusses, principalmente com relao ao abuso do uso da categoria ASCUS como escape para as dificuldades diagnsticas e dificuldade de decidir que medidas de tratamento e / ou seguimento tomar com a paciente (SOLOMON e NAYAR, 2005). Para controlar o abuso dos diagnsticos de ASCUS, o NCI concluiu que o nmero destes casos deve ficar em torno de 5 % em relao quantidade total de exames de um laboratrio (SODHANI et al., 2003; SOLOMON e NAYAR, 2005; PIRES et al., 2006). Como base no seguimento das pacientes, o NCI patrocinou um estudo clnico, o ASCUS / LSIL Triage Study (ALTS), para determinar o melhor tratamento possvel para estas pacientes, comparando colposcopia imediata, triagem para colposcopia baseado em teste de captura hbrida para HPV e citologia e triagem apenas com citologia. Ficou concludo que as alteraes citomorfolgicas poderiam predizer uma possvel leso intraepitelial, tendo como importante fator a presena de HPV de baixo ou alto risco, aumentando a sensibilidade para descobrir uma possvel leso mais avanada como o NIC III. (SOLOMON et al., 2001; SHERMAN et al., 2002; SOLOMON e NAYAR, 2005). Em 1991, o Sistema de Bethesda foi revisto e foi acrescentada uma qualificao complementar das ASCUS de acordo com as alteraes observadas: ASCUS favorecendo processo reativo (ASCUS-R) ou ASCUS favorecendo um processo neoplsico (ASCUS-N) (PIRES et al., 2006; APGAR e ZOSCHNICK, 2003). Porm, nenhum consenso foi alcanado com relao s subcategorias e numerosos estudos mostraram que o uso destes qualificadores no era reprodutvel (APGAR e ZOSCHNICK, 2003). Em 2001, o Sistema de Bethesda foi novamente revisado, enfatizando a importncia de se determinar o risco das atipias escamosas em ser normal ou abrigar uma leso intraepitelial escamosa. As atipias escamosas ficaram divididas
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em duas subcategorias: clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASC-US) e clulas escamosas atpicas, onde no possvel excluir uma leso intraepitelial de alto grau (ASC-H) (APGAR e ZOSCHNICK, 2003; SOLOMON e NAYAR, 2005). A interpretao das ASCUS requer que as clulas demonstrem trs caractersticas essenciais: diferenciao escamosa; aumento da proporo da rea do ncleo em relao ao citoplasma; hipercromasia nuclear mnima e irregularidade na distribuio da cromatina ou da forma nuclear, podendo ocorrer binucleao (SOLOMON e NAYAR, 2005). De acordo com as subcategorias das atipias escamosas, alguns padres citopatolgicos foram determinados para ajudar a definir uma atipia de significado indeterminado e uma atipia onde no se pode excluir uma HSIL, segundo Quadro 2 (SOLOMON e NAYAR, 2005; PIRES et al., 2006).
Tipos celulares classificados como A SC -US - clulas escamosas atpicas com citoplasma maduro do tipo clula intermediria - metaplasia escamosa madura atpica - clulas escamosas paraceratticas atpicas Tipos celulares classificados como ASC-H - clulas escamosas atpicas associadas com atrofia - metaplasia escamosa imatura atpica - clulas de reparo atpico

QUADRO 2 Padres citopatolgicos para diferenciar ASC-US e ASC-H

Um dos mais importantes critrios para suspeitar de uma leso de alto grau a diferenciao celular, ou seja, se ela de um padro mais profundo em relao ao epitlio cervical. As clulas escamosas atrficas, as metaplsicas imaturas e as de reparo atpico geralmente apresentam relao ncleo/ citoplasmtica mais aumentada, tamanho celular menor, cromatina um pouco mais hipercorada e irregular, que podem sugerir uma HSIL (SOLOMON e NAYAR, 2005). A Nomenclatura Brasileira para laudos de citopatologia baseada no Sistema de Bethesda e foi incorporada pelos laboratrios que prestam servios ao programa do governo federal a partir de 1998, com a implantao do Programa Nacional de Controle do Cncer de Colo de tero e Mama - Viva Mulher. O INCA e a Sociedade Brasileira de Citopatologia promoveram diversas discusses a respeito da Nomenclatura Brasileira, na qual em 2003 ficaram determinadas a atual nomenclatura utilizada e as condutas clnicas preconizadas (MINISTRIO DA SADE, 2005). Em relao s ASCUS, ficaram definidas duas subcategorias: possivelmente no neoplsicas e no se pode afastar leso intraepitelial de alto grau. O objetivo foi identificar clula imatura que, por sua prpria indiferenciao, podem representar maior risco de corresponder a leses mais avanadas (MINISTRIO DA SADE, 2005). Uma nova classificao foi introduzida, a atipia de significado indeterminado de origem indefinida, destinada s situaes na qual no se pode estabelecer com clareza a origem da clula atpica (MINISTRIO DA SADE, 2005). Pinto et al. (2006) concluram que esta categoria um achado muito incomum e que uma cuidadosa reviso da lmina, na maioria dos casos, resultar no encontro de caractersticas de atipias glandulares (mais provvel) ou mesmo atipias escamosas (menos provvel). A definio traz grande benefcio para a paciente, uma vez que h condutas melhores estabelecidas para esses diagnsticos. A conduta clnica para mulheres com diagnstico de atipias escamosas varia de acordo com a presena ou no de risco de apresentar uma HSIL. As condutas preconizadas pelo
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Programa Nacional de Controle de Cncer do Colo do tero englobam a repetio do exame citopatolgico, colposcopia e bipsia. A repetio do exame citopatolgico possui baixa sensibilidade (67 a 85%) e no existe informao suficiente para definir o intervalo e o nmero de repeties. Esta conduta pode retardar o diagnstico de uma leso mais grave e a necessidade de visitas repetidas s unidades de sade diminui a adeso da paciente, dificultando o seguimento. A colposcopia apresenta uma sensibilidade de 96% para identificar o tecido anormal, porm muitas pacientes consideram o procedimento desconfortvel. A captura hbrida, apesar de no fazer parte dessas condutas preconizadas, o procedimento de maior sensibilidade (83 a 100%), de forma que aponta a presena de HPV de baixo ou alto risco (MINISTRIO DA SADE, 2005). Segundo Souza et al. (2004), cerca de 70% das mulheres portadoras de esfregao com diagnstico de ASC (atipias escamosas) no possuem leso cervical visvel ao exame colposcpico; 20 a 40% tero uma leso intraepitelial escamosa associada, sendo que em 5 a 15% ser com a leso de alto grau. E, embora seja raro, um carcinoma oculto pode estar presente em 0,1% das vezes. Segundo Morin et al. (2001), a citologia de repetio juntamente com o teste de Captura Hbrida para HPV suficiente para aumentar a sensibilidade e a especificidade do diagnstico de leso escamosa, diminuindo o nmero de mulheres com ASC para colposcopia. Conforme o trabalho de Sherman et al. (2003), o teste de captura hbrida para HPV juntamente com a citologia convencional reduziria em 86% a incidncia de cncer. Aps o estudo de 111 casos com diagnstico de ASCUS atravs da colposcopia e bipsia dirigida, Lima et al. (2002), concluram que muito importante o papel exercido pela citologia e pela colposcopia integradas, um mtodo complementando as limitaes do outro, no negligenciando, quando necessrio, a realizao de bipsia. Acreditam que a colposcopia permanece como o meio mais efetivo na seleo de pacientes de alto risco para leses intraepiteliais. MATERIAL E MTODOS Foi realizado um estudo retrospectivo em dados arquivados de 975 pacientes com diagnstico citolgico positivo, cujos esfregaos haviam sido corados pela tcnica de Papanicolaou e identificados por escrutnio, no perodo de janeiro a dezembro de 2005. Todos os casos diagnosticados como ASCUS foram acompanhados at junho de 2006 para avaliar se houve seguimento com a repetio da citologia e qual o tempo gasto para a paciente realizar novamente o exame. Os dados foram obtidos atravs dos arquivos registrados no programa elaborado pelo Datasus, na verso 3.01, fornecido pelo INCA para digitao dos laudos de citopatologia do Programa de Preveno do Cncer do Colo de tero. Os exames em estudo pertencem ao Instituto de Preveno e Diagnstico J.Janini (IPD), um laboratrio situado em Varginha, no sul de Minas Gerais. Este realiza em mdia 6.000 colpocitologias por ms referente ao Programa Siscolo, sem contar as colpocitologias particulares ou atendidas por outros convnios. O objetivo do estudo comparar os dados apresentados pelo laboratrio IPD com os dados descritos e recomendados pela literatura, assim como discutir sobre as novas qualificaes da categoria ASCUS e o seguimento mais adequado diante delas. No perodo em que ficou determinada a busca dos dados, a nova Nomenclatura Brasileira para os laudos citopatolRBAC, vol. 40(2): 121-128, 2008

gicos ainda no estava em vigor. Apenas foi considerado o critrio atipias escamosas de significado indeterminado, sem definir se possivelmente no neoplsica ou no se pode excluir uma leso intraepitelial de alto grau, conforme consta na atual nomenclatura. Os dados analisados nesse estudo foram baseados na relao do nmero de casos de ASCUS com o total de casos positivos, os resultados da citologia de repetio, a porcentagem de retorno da paciente para a realizao da segunda citologia, o tempo gasto para que ocorresse este retorno e a relao com a faixa etria. De acordo com o Ministrio da Sade, que preconiza o tempo de seis meses para a realizao da citologia de repetio no caso do diagnstico de ASCUS, a pesquisa dos dados de retorno foi realizada no perodo de janeiro de 2005 a junho de 2006, considerando o tempo de seis meses para os ltimos meses do ano em questo. RESULTADOS De janeiro a dezembro de 2005 foram realizados 62.323 exames de citopatologia, totalizando 975 casos positivos. Dentre os casos positivos foram englobados os diagnsticos de ASCUS, LSIL, HSIL, carcinoma invasor, atipias glandulares, adenocarcinomas e outras neoplasias malignas. Nesse perodo, o nmero total das ASCUS foram 197 casos, correspondente a 0,32% do total de exames realizados. A distribuio mensal destes casos em relao ao total de casos positivos e em relao ao total de leses de baixo grau (640 casos durante o ano) se encontra na Figura 1. O nmero de LSIL se manteve aproximadamente trs vezes o nmero de ASCUS durante os meses analisados.
140 120 100 Num. de casos 80 60 40 20 0 Jan Fev Mar Abr Mai Ju n Ju l Ago S et O u t Nov Dez T otal de casos p osit ivos T otal de LSIL T otal de A SCU S

A idade mdia das pacientes com diagnstico de ASCUS foi de 47 anos, com intervalo de 15 a 79 anos. Foi feita uma distribuio das atipias em relao faixa etria, com intervalos de 10 anos, conforme Tabela 3. TABELA III Porcentagem de ASCUS de acordo com a faixa etria
Idade At 20 anos 21 a 30 anos 31 a 40 anos 41 a 50 anos 51 a 60 anos 61 a 70 anos 71 a 80 anos Total Tota l de casos 22 53 43 39 25 10 05 197 Porcentagem 11,2 26,9 21,8 19,8 12,7 5,1 2,5 100,0

Aps a anlise da faixa etria, os resultados da citologia de repetio foram distribudos de acordo com as idades, conforme Tabela 4. Tabela IV Resultados da citologia de repetio em relao idade
Idade At 20 anos 21 a 30 anos 31 a 40 anos 41 a 50 anos 51 a 60 anos Idade 61 a 70 anos 71 a 80 anos Total DLN * 04 03 03 01 DLN 02 02 15 Alteraes reativas 04 16 13 16 09 Alteraes reativas 02 01 61 ASCU S 01 * 01 01 01 ASCU S 02 * 06 LSIL 05 05 * 01 03 LSIL 01 * 15 HSIL * 01 03 01 01 HSIL * * 06
AG US Insatis fatrio

* 01 * * *
AG US

* * * 01 *
Insatis fatrio

* * 01

* * 01

* Ausncia deste resultado nesta faixa etria no perodo avaliado

FIGURA 1 - Relao mensal entre casos positivos, ASCUS e LSIL

Aps o levantamento dos dados, foram pesquisados os resultados obtidos na citologia de repetio das pacientes que retornaram at junho de 2006. O nmero de retorno obtido no perodo determinado foi de 105 pacientes, correspondendo a 53,3% do total de mulheres com diagnstico de ASCUS. O nmero de pacientes que no retornou correspondeu a 46,7%. Para a anlise dos dados, a presena de inflamao, metaplasia escamosa e atrofia com inflamao foram classificadas como alteraes reativas. A distribuio se encontra na Tabela 2. TABELA II Resultados da citologia de repetio aps diagnstico primrio de ASCUS
Resultados Dentro dos limites da normalidade Alteraes reativas ASCUS LSIL HSIL AGUS Insatisfatrio Total Nmero de casos 15 611 06 152 06 01 01 105 Porcentagem 14,3 58,0 5,7 14,3 5,7 1,0 1,0 100,0

Como o nico dado disponvel de seguimento da paciente com ASCUS foi o retorno para a realizao de nova citologia, o tempo gasto para que um novo exame fosse realizado foi distribudo segundo a Tabela 5. Houve um maior nmero de retornos entre quatro a seis meses aps o diagnstico de atipias escamosas, como recomenda o Ministrio da Sade. Tabela V Tempo gasto para realizao da citologia de repetio
Tempo At 03 meses 04 a 06 meses 07 a 12 meses Mais de 12 meses Total Tota l de casos 27 47 26 05 105 Porcentagem 25,7 44,8 24,7 4,8 100,0

DISCUSSO Como a categoria ASCUS gera inmeras discusses a respeito do seu uso, diversos trabalhos apresentam a preocupao em controlar o nmero destes diagnsticos. Segundo Lima et al. (2002) e o NCI, a quantidade de resultados com ASCUS no deve representar mais que 5% de todas as amostras citolgicas encaminhadas a um servio de citopatologia. Foi citado ainda que estes casos no devem exceder duas a trs vezes o volume de espcimes correspondentes a leso intraepitelial escamosa de baixo grau. No laboratrio IPD onde foi realizado o estudo, o nmero de
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1 Um resultado foi obtido atravs de bipsia e outro atravs de citologia particular, ou seja, fora do programa Siscolo; 2 Quatro resultados de LSIL obtidos atravs de bipsia

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ASCUS correspondeu a 0,32% do total de exames realizados no perodo de 12 meses, mostrando um ndice bem abaixo do mximo recomendado. Em relao ao total de LSIL, o nmero de ASCUS foi aproximadamente trs vezes menor, representando ser condizente com o trabalho acima citado. O fato das porcentagens se apresentarem bem abaixo dos ndices encontrados na literatura, pode estar relacionado com o perfil regional onde esto sendo realizadas as pesquisas. Segundo Pedrosa (2003), o protocolo mais recente desenvolvido pela Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical (ASCCP), em setembro de 2001, recomenda que o seguimento de mulheres que apresentam atipia de clulas escamosas seja baseado na subdiviso destas atipias em significado indeterminado (ASC-US) ou em favorecendo leso de alto grau (ASC-H). Aquelas com ASC-US podem ser seguidas atravs da repetio de colpocitologia onctica em um intervalo de 4 a 6 meses, at que dois exames consecutivos negativos para malignidade ou leso intraepitelial sejam obtidos; ou atravs de colposcopia imediata; ou ainda, atravs da pesquisa de subtipos oncognicos do HPV por tcnica de hibridizao. J as mulheres com ASC-H devem ser imediatamente encaminhadas colposcopia. Como no ano de 2005 ainda no eram utilizadas as subcategorias das atipias escamosas nos laudos de citopatologia, apenas foi considerado o diagnstico de ASCUS, cujo seguimento era baseado apenas na repetio da citologia aps seis meses do primeiro resultado. A perda de seguimento ocorreu em 46,7% das mulheres em questo. Um elevado percentual das perdas (39,5%) tambm foi observado no trabalho de Pedrosa (2003), que abordou 223 mulheres quanto aos fatores de risco de desenvolver neoplasia e seguimento com repetio da citologia, colposcopia e bipsia. Uma limitao do estudo diz respeito ao tempo de seguimento, que foi restrito a seis meses em relao ao ltimo ms do ano de 2005. Pode ter ocorrido subestimao do percentual de retorno e de alteraes intraepiteliais. Contudo, pode-se afirmar que o tempo para retornar dos casos no avaliados foi superior a seis meses, fugindo dos protocolos de seguimento. A maior parte dos resultados obtidos com a segunda citologia correspondeu s alteraes reativas (58,0%), 14,3% foi de leso de baixo grau e 5,7% de leso de alto grau. Diante das diversas opinies em relao a qual atitude tomar frente a mulheres com diagnstico de ASCUS, vale ressaltar a importncia de se usar as subcategorias das atipias escamosas no momento de decidir qual conduta clnica ser utilizada. Diante das novas classificaes das atipias escamosas, alguns casos de ASCUS foram revistos para avaliar a evoluo do diagnstico aps o tempo gasto para fazer a citologia de repetio. No caso onde o seguimento revelou NIC I e HPV, foi observado que as atipias escamosas se caracterizaram por apresentar aumento da relao ncleo/citoplasmtica, leve aumento da hipercromasia e ceratinizao citoplasmtica. Na citologia de repetio, foram observadas a presena de coilcitos, com binucleao, ceratinizao, ncleos irregulares e cromatina grosseira (FIGURA 2).

Nos casos, cujo seguimento revelou leso de alto grau, foram evidenciadas atipias em clulas mais profundas, indicadas pela pequena quantidade de citoplasma, relao ncleo/citoplasmtica mais aumentada e cromatina um pouco mais hipercorada. Na citologia de repetio, as clulas se apresentaram com padro mais profundo, cromatina grosseira e hipercorada, pleomorfismo e irregularidade nuclear (FIGURA 3 e FIGURA 4).

FIGURA 3 Evoluo do diagnstico de ASCUS para leso escamosa de alto grau

FIGURA 4 Definio de leso de alto grau aps diagnstico de ASCUS

Houve casos que a citologia de repetio demonstrou ausncia de anormalidades. Inicialmente foram observados um pequeno aumento da relao ncleo/citoplasmtica, cromatina levemente grosseira e ceratinizao citoplasmtica. A citologia de retorno demonstrou clulas escamosas intermedirias normais, livres de atipias (FIGURA 5). Estas ASCUS provavelmente foram originadas de um processo reativo. Nos trs casos anteriores, as ASCUS poderiam ser indicadas como possivelmente neoplsicas, no descartando leso de alto grau apenas nos dois ltimos casos.

FIGURA 5 Presena de normalidade aps diagnstico de ASCUS.

FIGURA 2 Evoluo do diagnstico de ASCUS para NIC I / HPV

Os casos acima citados enfatizam a importncia de citar as subcategorias das ASCUS, principalmente para ajudar a definir uma melhor conduta clnica diante de tais diagnsticos. Morin et al. (2000) fizeram associaes de critrios citomorfolgicos para avaliar se algumas caractersticas podem predizer uma possvel leso intraepitelial. Concluram que halo perinuclear e atipia nuclear moderada foram dois critrios que favoreciam NIC I na avaliao da bipsia correspondente. A presena de espao claro perinuclear, hipercromasia, anisocariose moderada e aumento do volume nuclear favoreciam o diagnstico NIC II ou III na bipsia. A correlao cito-histolgica das ASCUS foi investigada por Collins e colaboradores (1996), em Boston, pela comparao dos achados histolgicos de material obtido do colo uterino, atravs de bipsia orientada pela colposcopia ou
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curetagem endocervical de 304 mulheres apresentando ASCUS na citologia crvico-vaginal. Considerando as ASCUS como um todo, os autores observaram 21,4% de NIC I e 8,8% de NIC II e NIC III. Os casos diagnosticados como ASCUS favorecendo alterao reativa apresentam proporo menor (10%) de leso pr-neoplsica histologia do que os casos de ASCUS favorecendo leso intraepitelial (36%). Diante dos resultados, os autores enfatizam a importncia de qualificar, quando possvel, as atipias escamosas em ASCUS favorecendo processo reativo ou favorecendo leso escamosa. Muitas so as opinies em relao s condutas clnicas preconizadas diante de alguma alterao intraepitelial escamosa. No trabalho de avaliao dos mtodos empregados no Programa Nacional de Combate ao Cncer de Colo Uterino do Ministrio da Sade, Roberto Neto et al. (2001) avaliaram a citologia, a colposcopia e a histologia no rastreamento do cncer cervical. Concluram que a colposcopia um procedimento importante e indispensvel para nortear as condutas teraputicas frente a um resultado citolgico alterado. E acreditam que esses exames sejam perfeitamente adequados realidade brasileira, tanto pela sensibilidade e especificidade, quanto pelo custo. Tuon et al. (2002) avaliaram a sensibilidade e especificidade dos exames citopatolgico e colposcpico em relao ao exame histolgico. Concluram que a associao do mtodo colposcpico ao citolgico eficaz na deteco das alteraes neoplsicas do colo uterino, sendo a correlao citocolpo-histolgica de fundamental importncia na identificao das categorias de maior dificuldade diagnstica, como nas leses de baixo grau. Pedrosa (2003) observou que no grupo de mulheres em que se realizou somente o controle citolgico, foi identificado um percentual de 16,7% de alteraes intraepiteliais, valor muito inferior ao detectado atravs da avaliao colposcpica (44,9%). Nota-se uma menor sensibilidade para o diagnstico de leses no seguimento citolgico do que na avaliao colposcpica. Deve-se considerar que a conduta convencional de seguimento baseada na realizao de uma srie de citologias repetidas e, no somente, na sensibilidade de uma nica avaliao. A utilizao de testes de biologia molecular para a deteco do HPV vem sendo estudada como tcnica adjuvante colpocitologia na identificao de mulheres com maior risco de desenvolver leso intraepitelial e cncer cervical. Em mulheres com ASCUS e LSIL, o papel do teste para HPV vem ganhando relevncia, sobretudo aps a divulgao dos resultados do ALTS, o estudo clnico dedicado avaliao de estratgias de conduta clnica para mulheres com anormalidades citolgicas leves (SANTOS et al., 2004). Este recomendou a deteco dos subtipos de alto risco oncognico do HPV para diferenciar as mulheres com maior probabilidade de apresentar alteraes de NIC II ou NIC III histologia (SOLOMON et al., 2001; SHERMAN et al., 2002; SANTOS et al., 2003; SOLOMON e NAYAR, 2005). Tena et al. (2005) falam que a associao da biologia molecular para detectar HPV de alto risco com a colpocitologia tem como objetivo evitar a prtica de colposcopias desnecessrias, diminuir o nmero de visitas ao ginecologista e aumentar o tempo para que a paciente volte unidade de sade para fazer controle atravs da citopatologia. Assim como neste trabalho, Schlecht et al. (2003) acreditam que deve ser feito o teste para HPV e, em caso de ser de alto risco, encaminhar a paciente para colposcopia e eventual bipsia. A nossa realidade mostra que a deteco do HPV no se encontra disponvel nas unidades de referncia do Programa
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de Controle do Cncer de Colo de tero, inexistindo informaes acerca do uso desta tecnologia na triagem das mulheres com probabilidade aumentada de desenvolver neoplasia cervical em nosso meio (SOLOMON e NAYAR, 2005). A idade mdia apresentada pelas pacientes desse estudo foi 47 anos, havendo predomnio de diagnsticos de ASCUS entre 21 a 30 anos. Aps a citologia de repetio, observouse que houve predomnio de LSIL em pacientes com idade inferior a 30 anos e HSIL em pacientes com 31 a 40 anos. A literatura, de uma forma geral, demonstra menor incidncia de alteraes escamosas em mulheres com idade acima de 35 anos, pois parece existir maior resistncia ao HPV ou aquisio de algum tipo de imunidade. Entre as mulheres na ps-menopausa, o percentual de neoplasia cervical observada aps o resultado de ASCUS pequeno, pois as modificaes causadas por atrofia so, muitas vezes, classificadas como atipias indeterminadas (PEDROSA, 2003). Em um trabalho realizado por Kobelin e colaboradores (1998), citado por Pedrosa (2003), foi concludo que a idade era o preditor mais importante para o diagnstico histolgico de NIC II ou NIC III em mulheres com citologia classificadas como ASCUS ou LSIL. A probabilidade de identificar estas alteraes foi 2,9 vezes maior entre aquelas com idade igual ou superior a 35 anos. Lousuebsakul e colaboradores (2000) descreveram que a proporo dos diagnsticos histolgicos varia de acordo com a idade entre as mulheres que apresentam citologia com ASCUS, sendo que, 63,7% das NIC foram detectadas em mulheres com idade inferior a 25 anos, em um estudo cuja mdia etria foi de 38 anos. Assim como em outros trabalhos, Roberto Neto et al. (2001) citam que o rastreamento deve ser mais freqente em um grupo de mulheres jovens, em funo do aumento na incidncia de leses de alto grau entre as pacientes com 20 a 34 anos de idade. Conforme Tabela 5, a maior porcentagem das pacientes que realizaram a segunda citologia gastou de 04 a 06 meses para retornar. Mesmo que a porcentagem de retorno aumente medida que o tempo passa, a maior parte das mulheres mostra que o protocolo do Ministrio da Sade est sendo seguido em algumas unidades de sade no caso do diagnstico de ASCUS. CONCLUSO A utilizao e a interpretao das atipias escamosas de significado indeterminado se mostraram bastante diversificadas entre os autores citados. Os parmetros subjetividade e reprodutibilidade so polmicos quando se diz respeito s ASCUS, assim como a baixa relao cito-histolgica. Para diminuir os fatores que geram discordncias, deve-se garantir a acuidade diagnstica do teste de Papanicolaou com atividades de controle de qualidade, permitindo xito na deteco precoce e no tratamento das leses cervicais. A melhor cobertura desse exame entre mulheres em cada faixa etria (principalmente a de maior risco do ponto de vista epidemiolgico), a periodicidade adequada na realizao do exame citopatolgico e o adequado seguimento teraputico so atitudes que trazem bons resultados aos programas de preveno do cncer de colo uterino. Os resultados obtidos com a pesquisa dos dados no laboratrio IPD se mostraram condizentes com os trabalhos citados. Seria interessante avaliar o perfil da regio sobre diversos outros aspectos com a finalidade de obter mais parmetros de comparao.
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Quanto melhor conduta a ser utilizada no seguimento paciente, deve-se considerar quais procedimentos esto disponveis e, dentre eles, deve ser usado o que oferece maior segurana de diagnstico em relao gravidade da leso. As subcategorias das ASCUS se mostraram estatisticamente importantes ao predizer uma possvel leso escamosa em diversos trabalhos analisados. A captura hbrida para HPV considerada o teste de maior sensibilidade para detectar uma leso cervical, sobretudo nos casos de difcil diagnstico. Seria o seguimento de escolha se o seu custo no o impedisse de ser usado pelos programas de preveno. Quando a atipia escamosa classificada como possivelmente no neoplsica, ainda de rotina realizar somente a citologia de repetio; a sensibilidade seria aumentada se fosse associada colposcopia, reduzindo a chance de aparecer uma leso mais grave posteriormente. Se o resultado for no se pode afastar leso de alto grau, o recomendado fazer uma bipsia colposcopicamente dirigida. Em todos os casos devem ser realizadas as citologias de repetio no sentido de prevenir recidivas ou o aparecimento de novas leses. Antes de discutir os diversos temas relacionados colpocitologia, deve-se dar valor ao bem estar da paciente, garantindo que o sentido da preveno do cncer do colo uterino atinja todas as mulheres que se enquadram aos programas de rastreamento. REFERNCIAS
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