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Prparation au concours de rsidanat 2012 Facult de mdecine de Tunis

Cellule Cancreuse
Cellules normales Cellules cancreuses

Cytoplasme Noyau Nuclole Chromatine

Dr Limaem F, Pr Ag Rammeh S

Objectifs
1- Dfinir le terme cancer 2- Dcrire les modifications morphologiques et fonctionnelles propres la cellule cancreuse. 3- Dcrire les principales modifications du comportement des cellules cancreuses en culture 4- Dcrire les principales modifications chromosomiques dune cellule cancreuse et expliquer leur signification en oncologie. 5- Prciser lintrt de ltude des marqueurs tumoraux. 6- Dfinir la notion de diffrenciation dune cellule cancreuse et dire pourquoi ltude ultrastructurale et immunohistochimique est parfois indispensable pour prciser sa diffrenciation.

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Cellule cancreuse

1- Introduction
Le terme cancer dsigne une prolifration anarchique d'un clone cellulaire, lie une modification gntique de la cellule ayant pour consquence une perte de contrle de la division cellulaire aboutissant une immortalisation du clone et s'accompagnant d'un pouvoir d'invasion locale et de dissmination distance. Une cellule cancreuse est une cellule dont la croissance et la division sont continues et anarchiques, cest une cellule qui chappe aux mcanismes dhomostasie et de rgulation cellulaire. Elle constitue avec le stroma le tissu cancreux. Son tude est capitale car elle permet de poser le diagnostic du cancer, de comprendre son volution et dtablir une meilleure thrapeutique.

2- Les anomalies des cellules cancreuses


La cellule cancreuse diffre les cellules du tissu normal dont elle est issue, par des anomalies morphologiques, fonctionnelles et gntiques plus ou moins marques. Les anomalies morphologiques, considres isolment ne sont cependant pas spcifiques et seules leur association autorisent un diagnostic de malignit par l'usage de mthodes appropries : histologie, cytologie... Ces anomalies morphologiques varient selon le type de tumeur et selon le degr de diffrenciation.

2-1. Caractres morphologiques 2-1-1. Caractres nuclaires : Noyau en mitose : Anomalies quantitatives : - Augmentation du nombre de cellules en mitose : plus nombreuses que dans un tissu normal homologue.

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Anomalies qualitatives : - Mitoses anormales : tri- ou ttra-polaires avec rpartition ingale du matriel chromosomique et des descendants aneuplodes. - Mitoncrose : mort cellulaire au cours de la mitose.

Figure 1 : Anomalies des mitoses dans les cellules cancreuses Noyau interphasique : Anisocaryose : ingalit de taille d'un noyau l'autre. Le degr de l'anisocaryose varie d'un type de tumeur l'autre. Elle peut-tre discrte, peine marque, ou au contraire particulirement vidente, avec des variations du simple au quadruple ou plus, du diamtre nuclaire. Augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique : le rapport nuclo-cytoplasmique est invers. Cela signifie que le noyau occupe la plus grande partie du volume cellulaire. - soit par augmentation de la taille nuclaire - soit par diminution de l'abondance du cytoplasme - soit par les deux Hyperchromatisme : la modification de la texture chromatinienne est le plus fidle lment du diagnostic cytologique de malignit. Elle associe une frquente hyperchromasie par augmentation de la charge du noyau en acides nuclques, et une rpartition htrogne de cette chromatine en granulations ou en mottes de tailles ingales. En outre, la chromatine tend

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se condenser sous la membrane nuclaire en lui donnant un aspect d'paississement irrgulier. Irrgularit de forme et de contours : La morphologie gnrale du noyau est perturbe. Elle se caractrise par des modifications d'ensemble confrant des formes nuclaires anormales : noyaux tirs, dforms, polylobs... ou bien par des altrations localises du contour nuclaire : encoches plus ou moins profondes, plus ou moins larges, indentations, protrusions chromatiniennes. Multinuclation : une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux. Les nucloles : multiples, volumineux, irrguliers. Le nombre et le volume des nucloles dpendent du caractre fonctionnel de la cellule. Ils augmentent dans les cellules malignes bien diffrencis et fonctionnellement actives (adnocarcinomes digestifs ou ovariens). A l'oppos, ils ne sont pas apparents dans les carcinomes indiffrencis et non fonctionnels (carcinome in situ du col utrin...). L'aspect du noyau varie d'une cellule l'autre. Ce polymorphisme est un bon argument cytologique de malignit.

Figure 2 : anomalies des nucloles dans les cellules cancreuses 2--1-2. Caractres cytoplasmiques : L'anisocytose : ingalit de taille des cellules entre elles. Aspect basophile du cytoplasme : par augmentation de son contenu en acides nucliques et en protines. La prsence d'inclusions : vacuoles de lipides, de glycogne ou de mucines (vacuole de mucus dans les cellules en bague chaton), amas de filaments intermdiaires.
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Figure 3: Cellule en bague chaton avec une vacuole de mucus intra-cytoplasmique

Aucun de ces caractres morphologiques n'est constant. Une cellule cancreuse peut avoir une morphologie strictement normale, mme en microscopie lectronique. Des cellules non cancreuses peuvent prsenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, aprs irradiation.

2-2. Anomalies de la fonction des cellules cancreuses : Une cellule cancreuse peut conserver les fonctions des cellules homologues normales, les perdre ou en acqurir de nouvelles. 2-2-1. Conservation des fonctions normales : - Scrtion de mucus dans les adnocarcinomes - Elaboration de kratine dans les carcinomes pidermodes - Elaboration de mlanine dans les mlanomes - Synthse d'immunoglobulines dans les lymphomes malins B. Quand l'laboration ou la synthse de ces substances est identifie, les cellules sont dites diffrencies. Parfois, pour mettre en vidence ces substances, on doit recourir des techniques spciales comme les techniques radio-immunologiques, l'immunohistochimie, la microscopie lectronique...
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2-2-2. Perte de fonctions normales : Les cellules cancreuses ne prsentent alors aucun caractre morphologique vocateur d'une origine quelconque. Elles ralisent un tissu tumoral indiffrenci. 2-2-3. Acquisition de fonctions nouvelles : Certaines cellules cancreuses acquirent des proprits fonctionnelles nouvelles par rapport leurs homologues normales. Il s'agit de la synthse de certaines substances dcouvertes dans les cellules cancreuses elles-mmes par immunohistochimie ou excrtes dans le srum permettant alors leur dtection par les mthodes biologiques, radio-immunologiques et autres. Ces substances, associes au dveloppement de certains cancers, sont appels marqueurs tumoraux. La synthse des marqueurs tumoraux semble lie la drpression de gnes silencieux, prsents dans toutes les cellules normales. On distingue : Les antignes onco-ftaux Prsents dans les tissus ftaux, ils disparaissent en fin de gestation et rapparaissent dans certains cancers : L'antigne carcino-embryonnaire (ACE) : est une glycoprotine scrte par les cellules glandulaires des carcinomes digestifs. C'est une protine normalement produite pendant la vie embryonnaire et peu aprs la naissance. Elle est dcele dans certains cancers drivs de tissus endodermiques (pancras, estomac, bronches...etc) mais galement dans un grand nombre d'autres tumeurs. Elle peut encore tre dtecte dans des cas de cancers du sein, de polyadnomes et des lsions inflammatoires du tube digestif, en quantit, moindre, voire mme la surface de cellules intestinales normales. L'alpha fto-protine (AFP) : est une alpha-1-globuline normalement produite par les cellules de l'bauche hpatique et certaines cellules msoblastiques ou vitellines. Cette molcule est prsente dans la plupart des cancers primitifs du foie et des tumeurs vitellines. Il est cependant important de noter que cette scrtion n'est pas spcifique et peut s'observer des taux moindres au cours d'affections hpatiques (hpatite, cirrhose dbutante, ...). L'antigne onco-ftal glial : prsent dans les tumeurs du systme nerveux central. Les antignes placentaires HCG : sous unit bta de l'hormone chorionique gonadotrope

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HPL : hormone placentaire lactogne Ils sont dtects dans les choriocarcinomes et aussi un degr moindre dans d'autres cancers. Les substances polypeptidiques proprits hormonales Elles ne sont habituellement pas scrtes en quantit mesurable dans les tissus normaux, homologues du cancer en cause. Sans tre totalement identiques aux hormones normales scrtes en d'autres points de l'organisme, elles en sont trs proches par leurs structures et par leurs proprits physiologiques : ACTH, ADH, FSH, ICSH, LH., MSH,... Elles chappent toute rgulation. Elles sont gnralement responsables de syndromes paranoplasiques tels que le syndrome SCHWARTZ-BARTTER, en rapport avec la scrtion d'hormones antidiurtiques par les carcinomes petites cellules des bronches. Les scrtions enzymatiques Elles ne subissent pas de modifications dans leur nature, mais des variations quantitatives par excs ou par dfaut. C'est par exemple l'lvation de la scrtion des phosphatases acides dans les cancers de la prostate mise profit dans le diagnostic. Place des marqueurs tumoraux : Dpistage / orientation vers le diagnostic de certains cancers Bilan d'extension / Evaluation biologique du traitement Surveillance Ebauche d'une classification fonctionnelle des tumeurs

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Un marqueur tumoral n'est jamais totalement spcifique d'un mme cancer, il ne peut donc pas servir au diagnostic de certitude.

Le dosage d'un marqueur tumoral est intressant dans le suivi du cancer car il reflte la masse tumorale. Par exemple, si un traitement est efficace, le marqueur est cens diminuer ; si la maladie rcidive, le marqueur augmente.

Le marqueur tumoral n'est qu'un des moyens de juger de l'volution du cancer. Il est parfois pris en dfaut : le marqueur semble augmenter, alors que la maladie ne rcidive pas. Il est bien plus important de suivre les symptmes des patients, et d'utiliser conjointement d'autres lments diagnostiques (radiographies, examen clinique, etc.) que le simple rsultat du marqueur tumoral.

2-3. Anomalies gntiques a- Les anomalies chromosomiques : Quantitatives : anomalies du nombre Contrairement aux cellules normales et aux cellules des tumeurs bnignes qui contiennent habituellement 46 chromosomes, les cellules cancreuses contiennent un nombre variable de chromosomes, on distingue : - Aneuplodie = le nombre de chromosomes est diffrent de 46 ou dun multiple de ce nombre. - Polyplodie = le nombre de chromosomes est un multiple de 46.

Qualitatives : anomalies de structure. Il peut sagir : - Dune dltion = perte dune partie de chromosome - Dune translocation = transfert dun fragment de chromosome sur un autre chromosome. Exemple : t (8,14) plus rarement t (8,22) ou (2,8) dans le lymphome de Burkitt.

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Intrt de l'tude des anomalies chromosomiques : Confirmer le diagnostic de certains cancers : exemple : chromosome philadelphie (Ph1) dans les leucmies mylodes chroniques. Typage tumoral : t (X, 18) dans les synovialosarcomes. Valeur pronostique : amplification de N-myc dans les neuroblastomes et de c-erb B2 dans les cancers du sein (cette amplification est associe un pronostic pjoratif).

Figure 4 : chromosome philadelphie de la leucmie mylode chronique b- Oncognes et antioncognes : On a pu identifier grce la biologie molculaire des gnes responsables de la prolifration cellulaire : - Les proto-oncognes : ce sont des gnes responsables de la prolifration cellulaire, quand ils sont amplifis ou muts, ils se transforment en oncognes qui interviennent dans la survenue du cancer. - Les anti-oncognes : ce sont des gnes inhibiteurs des oncognes, leur absence ou leur dficience va permettre lexpression des oncognes et lapparition du cancer.

2-4. Anomalies de la croissance et de la prolifration cellulaire L'homostasie tissulaire est lie un quilibre entre la prolifration (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractristique principale
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des cellules tumorales est la mauvaise rgulation de cet quilibre. Par exemple, les cellules tumorales peuvent croitre en l'absence de stimuli mitognes ou par phnomne autocrine. Les troubles de la diffrenciation : dans un organisme normal, les cellules issues d'une cellule souche se diffrencient grce l'expression squentielle d'un ensemble de gnes permettant la cellule d'exprimer son phnotype (phnotype mature) et d'assurer sa fonction parfois hautement spcialise (diffrenciation terminale). Au sein d'une tumeur, les cellules prsentent des troubles de la diffrenciation. Elles peuvent tre bien, moyennement ou peu diffrencies. En l'absence de tout critre de diffrenciation, on dit que les cellules sont indiffrencies. La tumeur est dite alors anaplasique. L'immortalit : une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donn de fois. Ce nombre de divisions varie d'un type cellulaire l'autre. A l'issue de ces divisions, elle meurt par un phnomne d'apoptose. A l'inverse, certaines cellules tumorales malignes survivent indfiniment dans un milieu de culture. Cette caractristique est appele immortalit et permet l'obtention d'une ligne tumorale. La perte de l'inhibition de contact : sur le fond d'un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leurs divisions lorsqu'une couche monocellulaire est ralise. Cette inhibition de la croissance par la densit cellulaire est appele inhibition de contact. A l'inverse, les cellules tumorales en culture s'entassent et forment des amas multistratifis : il y a une perte de l'inhibition de contact. Ce fait est considr comme un des caractres les plus importants du potentiel invasif des cellules cancreuses.

Figure 5 : comportement des cellules cancreuses en culture


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L'indpendance des cellules tumorales : en culture, les cellules tumorales ne requirent que de faibles concentrations de milieu nutritif. Ces caractristiques montrent l'indpendance des cellules tumorales vis--vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d'une part, et de l'environnement cellulaire d'autre part. La perte de l'adhsivit : la cohsion des cellules tumorales entre elles est diminue, suite des anomalies de rgulation des molcules d'adhrence dissmination locale et distance. L'agressivit des cellules cancreuses vis--vis des cellules normales: si deux colonies cellulaires, normale et cancreuse sont mises en culture dans le mme milieu, les cellules cancreuses vont dtruire et remplacer les cellules normales.

Figure 6 : agressivit des cellules cancreuses vis--vis des cellules normales

3- Diffrenciation des tissus cancreux


La notion de diffrenciation se rfre au degr de ressemblance qui existe entre les cellules tumorales (parenchymateuses) et les cellules normales, aussi bien sur le plan morphologique que fonctionnel. Ainsi, les tumeurs bien diffrencies sont constitues de cellules qui ressemblent aux cellules matures normales du tissu qui a donn naissance la tumeur. Les tumeurs peu diffrencies ou indiffrencies sont constitues de cellules non spcialises, indiffrencies. Les tumeurs malignes prsentent des degrs de diffrenciation variables allant de la tumeur bien diffrencie la tumeur indiffrencie.

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Ces caractres distinctifs peuvent tre lis l'agencement des cellules tumorales ou leur proprits fonctionnelles manifestes par exemple par des scrtions visibles l'histologie. Exemple : un cancer n partir des glandes de lieberkhn du clon (adnocarcinome lieberkhnien) sera identifi sur deux critres (figure 7) : L'agencement des cellules tumorales qui tend reproduire des glandes de Lieberkhn La scrtion de mucus analogue au mucus intestinal. Cette scrtion de mucus pourra persister et permettre d'identifier la tumeur mme lorsque les cellules auront perdu l'aptitude de s'agencer en tubes glandulaires.

- Un cancer bien diffrenci est celui qui a une image proche de celle d'un tissu normal - Un cancer peu ou moyennement diffrenci a une image plus ou moins loigne de celle d'un tissu normal mais prsente des caractres qui permettent d'indiquer son origine. - Un cancer indiffrenci ou anaplasique est un cancer qui n'a aucun caractre morphologique permettant de reconnatre son origine ou son type. La notion de diffrenciation dpend troitement de la technique d'exploration utilise. Ainsi, une tumeur peu diffrencie ou indiffrencie en microscopie optique, peut prsenter des caractres de diffrenciation avec des techniques d'immunohistochimie, de microscopie lectronique ou plus rcemment d'hybridation in situ.

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Les techniques d'immunomarquage (immunohistochimie)

permettent de dceler des

substances protiques (hormones, immunoglobuline) labores par les cellules tumorales mme en faibles quantits. La microscopie lectronique permet de dtecter des caractres de diffrenciation (des systmes de jonction, des grains de scrtions) non visibles en microscopie optique. L'hybridation in situ permet quant elle, de dceler des gnes codant pour une substance dont la synthse est tellement faible qu'elle ne peut tre dcele par les autres techniques sus dcrites.

Il est important de prciser la diffrenciation tumorale pour deux raisons : Plus la tumeur est diffrencie, meilleur est le pronostic, mais c'est une rgle gnrale qui comporte de nombreuses exceptions. Certains traitements sont lectivement adapts certains types tumoraux. Rattacher un de ces types une tumeur qui apparat indiffrencie peut donc avoir d'importantes implications thrapeutiques.

4- Conclusion
Les caractres morphologiques et biologiques de la cellule cancreuse autorisent par leurs associations un diagnostic gnralement prcis de la malignit. Cette possibilit est largement mise profit en clinique dans les domaines du dpistage des cancers du col utrin par les frottis cervico-vaginaux, dans le domaine du diagnostic clinique des syndromes paranoplasiques, de la confirmation biologique des cancers prostatiques, de la surveillance des cancers traits. Toutefois, la nature mme de la cellule cancreuse est encore mal comprise, et les travaux modernes s'orientent vers la recherche d'altrations de gnome des cellules normales. Ces altrations sous l'influence de diffrents facteurs carcinognes expliqueraient la drpression de gnes normaux ayant jou un rle au cours de la vie embryonnaire, et par l'autonomisation de la cellule cancreuse dans l'organisme hte.

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Marqueurs tumoraux

ANNEXES

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TEST D'AUTO-EVALUATION 1) Les cellules cancreuses en culture : A- se multiplient indfiniment en milieu adquat B- sont agressives vis vis des cellules normales C- le contact entre les cellules voisines arrte les mitoses D- perdent leur adhsivit E- L'tablissement d'une culture de cellules normales est moins facile que pour les cellules cancreuses. Rponse(s) : ................................................................................................................................ 2) Le ou les aspect(s) suivant(s) peu(ven)t tre observ(s) lors de lexamen cytologique de cellules cancreuses : A - Ingalit de taille des cellules B - Ingalit de taille des noyaux C - Rpartition ingale de la chromatine D - Nuclole volumineux Rponse(s):....

3) La cellule cancreuse : A- prsente des anomalies du gnome B- peut tre identifie par un examen cytologique. C- peut avoir une morphologie normale. D- peut tre confondue avec des cellules non cancreuses au cours des viroses ou d'une irradiation. Rponse(s) : ................................................................................................................................

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4) Dans une cellule cancreuse : A- Le rapport nuclo-cytoplasmique est diminu B- Le noyau peut tre multiple. C- L'aspect du noyau peut varier d'une cellule cancreuse l'autre. D- Les anomalies cytonuclaires sont constantes. Rponse(s) ..................................................................................................................................... 5) Les marqueurs tumoraux : A- peuvent tre dtects par des mthodes immunohistochimiques B- Leur synthse semble lie la drpression de gnes silencieux C- peuvent avoir un intrt diagnostique de certains cancers D- reprsentent un lment de surveillance quantifiable pour suivre l'volution de certains cancers. E- ne sont pas spcifiques d'un seul type de cancer Rponse(s) .................................................................................................................................. : :

6) Les marqueurs tumoraux : A- sont des indicateurs biochimiques de la prsence d'une tumeur B- permettent le dpistage d'un risque de transformation maligne chez les sujets exposs aux carcinognes. C- ils regroupent des enzymes, des hormones, des antignes membranaires et des protines cytoplasmiques. D- peuvent tre dtects par immunohistochimie dans les cellules cancreuses elles-mmes et dans le srum par des mthodes biologiques, radioimmunologiques et autres. Rponses : ................................................................................................................................

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QUESTIONS A REPONSE OUVERTE ET COURTE (QROCS) 1- Dfinir un marqueur tumoral. 2- Citer 3 exemples de marqueurs tumoraux en indiquant pour chacun les tumeurs correspondantes. 3- prciser l'intrt des marqueurs tumoraux.

REPONSES QCM1: A,B,C,D,E QCM2: A,B,C,D QCM3: A,B,C,D QCM4: B,C QCM5: A,B,C,D,E QCM6: A,B,C,D

QROC 1 - Ce sont des substances dcouvertes dans les cellules cancreuses elles-mmes par immunohistochimie ou excrtes dans le srum permettant leur dtection par des mthodes biologiques, radio-immunologiques et autres. - Ils regroupent : des antignes membranaires des protines cytoplasmiques des enzymes et des hormones

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QROC 2: - PSA : cancer de la prostate - CA 15-3 : cancer du sein - CA 19-9 : cancer du pancras

QROC 3 Lintrt des marqueurs tumoraux est : - Le dpistage dun risque de transformation maligne chez des sujets exposs. - Lapproche dune classification fonctionnelle des tumeurs - Dvaluer lefficacit dun traitement. - La surveillance des malades traits.

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