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Monitoraggio e valutazione del rischio ambientale mutageno, teratogeno

18-20 settembre 2013

Antoine Buemi

Histoire naturelle des cancers

Gnralits

Tumeur
ne veut pas obligatoirement dire

Cancer

Histoire naturelle des cancers

Tumeur
Terme ancien dont le sens varie au cours du temps

Augmentation anormale du volume dun organe ou dune partie du corps


Concerne
toute formation de masses visibles ou palpables qui dforment, compriment ou infiltrent les tissus normaux

Aujourdhui tend prendre le sens de noplasme


nos, nouveau plasis, formation

nouvelle formation tissulaire ressemblant au tissu aux dpens duquel elle sest dveloppe

Histoire naturelle des cancers

Tumeurs non noplasiques


Pseudotumeurs inflammatoires
augmentation locale du volume dun tissu ou dun organe due une raction inflammatoire, subaige ou chronique
abcs, bourgeon charnu inflammatoire granulome corps tranger, cicatrice chlode

Hypertrophies
huper, avec excs troph, nutrition

augmentation de volume dun organe ou dune partie du corps par augmentation de la taille des cellules sans augmentation du nombre de cellules
par adaptation une sollicitation fonctionnelle accrue
hypertrophie compensatrice du rein restant

par accumulation de substances intracellulaires


amylose

Histoire naturelle des cancers

Cicatrice chlode

Macroglossie (amylose)

Botriomycome (bourgeon charnu inflammatoire)


Histoire naturelle des cancers

Tumeurs non noplasiques


Hyperplasies
huper, avec excs plassein, former

augmentation de volume de tout ou partie dun organe dclenche par un stimulus et qui cesse larrt du stimulus rsulte de laccroissement du nombre de cellules processus limit, ne dpassant pas certaines proportions
gotre thyrodien hyperplasie mammaire, gyncomastie hyperplasie nodulaire focale du foie

Histoire naturelle des cancers

Hyperplasie nodulaire focale du foie

Histoire naturelle des cancers

Tumeurs non noplasiques


Malformations pseudotumorales
Choristome (khristos, spar oma, tumeur)
malformation dallure tumorale considre comme une partie dorgane de sige anormal synonyme : htrotopie (htros, autre topos, lieu)
Exemple : htrotopie pancratique dans lestomac

Hamartome (hamarteinen, manquer le but oma, tumeur)


malformation dallure tumorale due un mlange anormal dlments constitutifs normaux
hamartome du foie hamartome bronchique ou trachal hamartome cutan

synonyme : dysembryoplasie (dus, difficult embryon, embryon


plassein, former)

Histoire naturelle des cancers

Choristome glial de la langue (htrotopie neurogliale)

Histoire naturelle des cancers

daprs F. Ichrouch et coll.

Histoire naturelle des cancers

Polype Polypose Kyste


Polype (polus, nombreux pous, pied)
formation en saillie, plus ou moins pdicule, la surface dune muqueuse, sans prjuger de sa nature histologique
polypes hyperplasiques, inflammatoires, hamartomateux, noplasiques

Polypose
prsence de plusieurs polypes dans un mme organe

Kystes (kustis, vessie)


cavit tapisse par un revtement pithlial
kystes dystrophiques : kyste du sein, kyste rtentionnel kystes malformatifs (hamartomateux) : kystes biliaires kystes noplasiques

Histoire naturelle des cancers

Polypes du clon

Histoire naturelle des cancers

Kystes biliaires typiques


TDM avec multiples lsions hypodenses

Histoire naturelle des cancers

Cystadnomes sreux du pancras : tumeur bnigne, sans potentiel malin

Histoire naturelle des cancers

Noplasies kystiques mucineuses du pancras : - Bnignes : cystadnome mucineux (avec potentiel de transformation maligne) - Malignes : cystadnocarcinome mucineux

Histoire naturelle des cancers

Tumeurs noplasiques
Prolifration cellulaire excessive

Formation dun nouveau tissu


plus ou moins ressemblant au tissu dorigine

Tendant persister Tendant saccrotre de faon autonome


chappe aux mcanismes de contrle de lhomostasie tissulaire (homoos, semblable stasis, position) et de la diffrenciation cellulaire

2 grands types
Tumeurs bnignes Tumeurs malignes ou cancers

Histoire naturelle des cancers

Tumeur bnigne / Tumeur maligne

Tumeur bnigne
bien limite compression capsule vaisseaux intacts pas de mtastases croissance lente et limite dans le temps

Tumeur maligne
mal limite envahissement pas de capsule ou capsule infiltre vaisseaux infiltrs mtastases croissance rapide apparente lors du stade clinique

Histoire naturelle des cancers

Utrus : lomyomes
Histoire naturelle des cancers

Tumeurs malignes
carcinome spinocellulaire ulcroinfiltrant de la peau adnocarcinome vgtant et infiltrant du clon

Tumeurs bnignes
lipome sous-muqueux
polype sessile polype villeux polype adnomateux

Histoire naturelle des cancers

Clon : polype adnomateux pdicul

Histoire naturelle des cancers

Clon : polype villeux pdicul


Histoire naturelle des cancers

Carcinomes : aspects macroscopiques

Tumeur vgtante et infiltrante

Tumeur ulcre et infiltrante

Tumeur infiltrante

Tumeur ulcrovgtante et infiltrante

Histoire naturelle des cancers

Clon : adnocarcinome bourgeonnant et ulcr

Clon : adnocarcinome stnosant (en virole)

Histoire naturelle des cancers

Carcinome spinocellulaire kratinisant

Histoire naturelle des cancers

Aspects cellulaires
mitoses (divisions cellulaires) signes de malignit
mitoses aberrantes ou anormales plomorphisme cellulaire
grande varit de forme des noyaux et des cytoplasmes
(filament)

leur nombre est un indicateur de la vitesse de croissance

absence de cohsion cellulaire

Histoire naturelle des cancers

Mitoses normales
Histoire naturelle des cancers

Carcinome sarcomatode du rein

Mitoses anormales Noyaux hyperchromatiques irrguliers repousss par une volumineuse vacuole cytoplasmique Augmentation du rapport nuclocytoplasmique

Histoire naturelle des cancers

Stroma raction
prolifration conjonctive et vasculaire
accompagne la prolifration cellulaire tissu nourricier de la tumeur plus ou moins inflammatoire

responsable de laspect macroscopique


stroma peu abondant
aspect charnu, encphalode, mou

stroma abondant
aspect indur, fibreux, pierreux

Histoire naturelle des cancers

Stroma raction desmoplastique (cancer du sein)

Cancer de la thyrode : - Stroma quasi absent en haut (forme bien diffrencie) - Stroma abondant inflammatoire (variante anaplasique)

Histoire naturelle des cancers

Diffrenciation tumorale
degr de ressemblance avec le tissu dorigine
morphologique fonctionnel

tumeur bien diffrencie


aspect trs proche du tissu normal
exemple : lipome

tumeur peu ou pas diffrencie


le tissu dorigine ne se reconnat pas bien ou pas du tout (anaplasie)

Histoire naturelle des cancers

Aspects histologiques des carcinomes

Carcinome pidermode diffrenci mature

Carcinome pidermode peu diffrenci

Adnocarcinome diffrenci

Adnocarcinome peu diffrenci

Carcinome indiffrenci

Carcinome anaplasique

Histoire naturelle des cancers

Liposarcome bien diffrenci

Liposarcome peu diffrenci

Histoire naturelle des cancers

Cancrognse
Processus complexe associant
laccumulation daltrations gntiques et pigntiques des mcanismes de slection et dexpansion cellulaire

Le cancer est la consquence d'une accumulation d'altrations du gnome cellulaire induisant


l'autonomie de la division cellulaire l'invasion locale, langiogense, la diffusion mtastatique la rsistance aux drogues

Histoire naturelle des cancers

Facteurs de la transformation cancreuse


Facteurs endognes
gntique hormones baisse des dfenses immunitaires

Facteurs exognes
alimentation, environnement, ... virus, tabac, soleil, ... radiations ionisantes, produits chimiques, ...

Histoire naturelle des cancers

Cancrognse : 3 tapes
Initiation
mutations par altration de lADN sous linfluence de carcinognes

Promotion
expansion clonale

Progression
invasion locorgionale mtastases

Histoire naturelle des cancers

Initiation
Dtoxication enzymatique

Carcinognes
microbiologiques chimiques physiques

Radicaux libres

Altrations de lADN

Mutations

Antioxydants
exognes endognes

Mcanismes de rparation de lADN

Histoire naturelle des cancers

Promotion
Mutation

Activation doncognes Inactivation de GST

Mutation

Mutation

Mutation Mutation

Expansion clonale des cellules souches

Lsions prcancreuses et CIS

Maintien de la prolifration
Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Evolution spontane des cancers non traits


Phases de dveloppement des cancers

Phase de latence clinique totale


peut durer plusieurs annes aucune exploration actuellement connue ne peut dtecter la maladie

Phase de dveloppement local


le cancer peut rester cliniquement latent il est morphologiquement dtectable

Phase de gnralisation
signes cliniques vidents mtastases symptomatiques

Histoire naturelle des cancers

Conditions et lsions prcancreuses


Conditions prcancreuses
tats cliniques associs un risque lev de survenue dun cancer
adnome villeux et risque de cancer colorectal (20%)

Lsions prcancreuses
anomalies histopathologiques pouvant aboutir lapparition dun cancer si elles persistent suffisamment longtemps
synonyme : dysplasie (dus, difficult plassein, faonner)

Histoire naturelle des cancers

Dysplasie
Lsion acquise dun tissu pithlial associant
une dsorganisation cytologique architecturale des anomalies de la diffrenciation une activit prolifrative augmente

Dans les muqueuses on distingue


dysplasie lgre : anomalies du 1/3 infrieur dysplasie modre : anomalies de 2/3 infrieurs dysplasie svre : anomalies dans toute lpaisseur

Histoire naturelle des cancers

pithlium bronchique normal

Mtaplasie malpighienne immature

Histoire naturelle des cancers

Dysplasie lgre

Dysplasie modre

Dysplasie svre

CIS

Histoire naturelle des cancers

Tableau II. Classification de Vienne des noplasies pithliales du tube digestif [21]. (2000) Viennas classification of epithelial neoplasia of the digestive tract [21].

Catgorie 1
Catgorie 2 Catgorie 3

Non noplasique/dysplasique
Indtermin pour la prsence de noplasie/dysplasie Noplasie non invasive de bas grade Adnome/dysplasie de bas grade Noplasie non invasive de haut grade 4.1. Adnome/dysplasie de haut grade 4.2. Carcinome non invasif (carcinome in situ) 4.3. Suspicion de carcinome invasif Noplasie invasive 5.1. Carcinome intra-muqueux 5.2. Carcinome sous-muqueux et au-del

Catgorie 4

Catgorie 5

Histoire naturelle des cancers

Noplasie intrapithliale (NIE)


Stade prcoce
existe presque toujours pour les carcinomes et quelques sarcomes (mlanomes) pas de mtastase possible
pas d'envahissement vasculaire ou lymphatique membrane basale non envahie

mais souvent inaccessible au diagnostic


sauf : col utrin

Histoire naturelle des cancers

CIN,VIN,PIN OMS Dysplasie lgre Dysplasie modre NIE I II Grades Bas grade Gyncologie Bas grade Digestif

Bas grade

Dysplasie svre
III CIS Haut grade

Haut grade
Haut grade

Noplasie intrapithliale cervicale - NIC


Le col utrin runit tous les prrequis au dpistage du cancer
Organe d'abord facile
frottis cervical

Prsent dans une grande partie de la population


toutes les femmes

Surveillance d'un bon rapport qualit/prix


cot modr du frottis cervical lsions prcancreuses et cancer touchent les femmes jeunes

Histoire naturelle des cancers

NIC (ou CIN en anglais) : facteur connu


Papilloma virus humain (HPV)
prdilection pour les tissus malpighiens : peau, vagin, col utrin, oesophage
certains sont bnins : ne pntrent pas dans le noyau
verrues, condylome vnrien anal

d'autres sont oncognes : pntrent dans le noyau


HPV est associ 90% des cancers du col utrin

Facteurs favorisant la pntration cellulaire du virus


fragilit de la zone de jonction cervicale fragilit hormonale (grossesse) maladies infectieuses rptes (MST)

tabagisme

Histoire naturelle des cancers

Jonction endo-exocervicale normale

Histoire naturelle des cancers

Stades successifs de constitution du cancer


Stade quiescent
images d'infestation virale au frottis

Stade de dysplasie (NIC)


plusieurs stades successifs
dysplasie lgre (NIC I), modre (NIC II), svre (NIC III)

Stade de carcinome in situ (CIS)


limit par la membrane basale ne provoque pas de mtastases peut persister plusieurs annes

Stade de cancer envahissant

Histoire naturelle des cancers

Epithlioma intrapithlial, dit " in situ "

Mitoses anormales Atypies nuclaires Membrane basale respecte

Histoire naturelle des cancers

Phase de dveloppement local du cancer


Extension du cancer au-del de lpithlium
dtermine par une proprit spcifique acquise par les cellules cancreuses : linvasion
mcanismes mal connus, souvent associs
pression physique due la croissance tumorale rduction de ladhrence et de la cohsion des cellules tumorales mobilit accrue de ces cellules perte de linhibition de contact production denzymes protolytiques

Histoire naturelle des cancers

Envahissement dun organe


Stade micro-invasif
la membrane basale est lyse par les protases produites par le clone tumoral le chorion est envahi par les cellules tumorales

Stade intramuqueux (tube digestif)


le cancer envahit le chorion sous-muqueux sans franchir la musculaire muqueuse
il y a effraction de la membrane basale
la lsion est histologiquement infiltrante mais se comporte cliniquement comme un in situ

Histoire naturelle des cancers

Carcinome intra-muqueux
Le dbut de la cancrisation correspond leffraction de la membrane basale des glandes aboutissant leur coalescence (aspect polyadnode) et linvasion du chorion muqueux : il sagit du stade de carcinome intramuqueux. Il existe une confusion entretenue par la classification TNM des cancers colo-rectaux : alors que sur le plan anatomopathologique, leffraction de la membrane basale des glandes dfinit le terme de carcinome invasif, dans cette classification les carcinomes intramuqueux sont classs comme Tis. Ceci est cependant justifi par le bon pronostic des ces cancers, identique celui des dysplasies svres quand ils sont enlevs en totalit.
Rf : POLYPES ET CANCERS COLIQUES : ANATOMIE PATHOLOGIQUE Catherine JULI Service dAnatomie Pathologique du Pr FRANC, Hpital Ambroise Par, Boulogne (AP-HP)

Tis
Normal CIS Microinvasif Intramuqueux pithlium Mb basale Chorion Musc.Muqueuse

Sous muqueuse

Musc. interne
Musc. externe

Histoire naturelle des cancers

Envahissement dun organe


Progression dans toute lpaisseur de lorgane
sous-muqueuse et musculeuses coliques
envahissement successif des diffrentes couches de la paroi permet de classer lextension du processus

musculeuse vsicale, paroi bronchique, hypoderme

Manifestations cliniques possibles


effet de masse obstruction ou effraction dun conduit envahissement dun plexus nerveux

Histoire naturelle des cancers

Infiltration du muscle

Extension loco-rgionale
Envahissement par contigit
des structures adjacentes lorgane atteint des organes voisins des sreuses

Histoire naturelle des cancers

Facteurs daccompagnement
Angiognse
angion, vaisseau gnsis, formation

Cration de nouveaux vaisseaux sanguins


au sein de la tumeur ncessaires la survie de la tumeur
vaisseaux fragiles, saignant facilement surtout en priphrie de la tumeur vascularisation souvent insuffisante

Histoire naturelle des cancers

Facteurs daccompagnement
Ncrose tumorale
Ncrose ischmique
mort cellulaire par dfaut de vascularisation

Apoptose

= loignement = chute mort programme des cellules processus actif dautodestruction cellulaire Participe lhomostasie cellulaire Sil y a dfaut dapoptose la prolifration cellulaire nest pas rgule
Cest le cas des cancers

Histoire naturelle des cancers

Phase de gnralisation du cancer


Constitution des mtastases
, je change de place

Apparition en un autre point de lorganisme dune lsion identique au processus tumoral initial
foyer noplasique distance de la tumeur initiale sans relation de continuit avec elle

Responsables de la gravit du processus cancreux


contre-indiquent souvent lexrse de la tumeur primitive

Mobilisation de cellules cancreuses


souvent en phase infra-clinique par voie sanguine ou lymphatique

Mort de la plupart de ces cellules


cytmie > 1.000.000 pour donner lieu une mtastase

Histoire naturelle des cancers

Voies de dissmination
Voie lymphatique
par le systme lymphatique proche de la tumeur colonisation des ganglions lymphatiques
rle de la dfense immunitaire destruction des cellules si peu nombreuses prolifration sur place dissmination vers d'autres ganglions

Histoire naturelle des cancers

Voies de dissmination
Voie hmatogne
rosion de la paroi vasculaire par les cellules cancreuses elles-mmes ou par la stroma-raction
passage de cellules dans la circulation gnrale traverse de la paroi vasculaire en sens inverse

implantation dans un autre organe

Histoire naturelle des cancers

Voies de dissmination
Voie cavitaire
chute de cellules cancreuses dans une cavit naturelle
pritoine plvre

greffe sur le revtement ou les organes de cette cavit

Histoire naturelle des cancers

Embole vasculaire dun carcinome hpatocellulaire dans une veine portale

Mtastase ganglionnaire dun adnocarcinome colique

Rpartition des mtastases


Voie lymphatique
ganglions locaux, rgionaux, distance ganglion sentinelle
1er ganglion atteint par les cellules cancreuses

Voie hmatogne
propagation dtermine, dans une certaine mesure, par le sige de la tumeur primitive (lois de Walter)
poumon - veines pulmonaires - ventricule gauche - aorte artres - artrioles - tissus (os, foie, cerveau, poumon, ...) foie cur droit poumon - sein VCS poumon - estomac, clon V. porte foie cur droit poumon
Histoire naturelle des cancers

Mtastases hpatiques

Foie normal

Histoire naturelle des cancers

Morphologie des mtastases


Les mtastases sont
uniques ou isoles multiples
lcher de ballon (poumon, foie)

Diffrenciation cellulaire
superposable celle de la tumeur primitive ou trs indiffrencie
difficult de rapprochement avec un site primitif

Histoire naturelle des cancers

Dcouverte du cancer sur mtastase


Primitif profond et mtastase superficielle
petit cancer du sein inconnu et adnopathies axillaires ou susclaviculaires

Primitif asymptomatique et mtastase trs symptomatique


mtastase osseuse douloureuse dun cancer de la prostate inconnu

Histoire naturelle des cancers

Chronologie des mtastases


10 15% des cancers sont rvls par des mtastases d'emble la localisation des mtastases voque souvent la localisation du cancer d'origine

Mtastases rvlatrices

Mtastases synchrones

dcouvertes soit en raison de symptmes cliniques, soit l'occasion du bilan d'extension systmatique aprs plusieurs mois ou annes les mtastases deviennent de plus en plus rares au fur et mesure que le temps passe (sauf pour les cancers du sein et du rein) une mtastase tardive peut tre unique et bien ragir un traitement local

Mtastases mtachrones

Histoire naturelle des cancers

Croissance des cancers


Vitesse de multiplication
infrieure celle d'une cellule normale fausse impression de croissance rapide

Dure de vie longue


il faut beaucoup de divisions pour constituer une masse

Toutes les cellules filles se divisent


contrairement aux cellules normales doublement de volume chaque division

Histoire naturelle des cancers

Croissance des cancers


Temps de doublement
Temps pendant lequel le nombre de cellules double Difficile mesurer

Croissance exponentielle
Nombre de cellules : 1-2-4-8-16-32- La vitesse de croissance est fonction du temps du cycle cellulaire

Rgulation
Pertes cellulaires (ncrose) Taux de cellules quiescentes (hors cycle de division)
Variable dun cancer lautre

Histoire naturelle des cancers

Fraction prolifrante (Growth Fraction GF)


GF: Variable dune tumeur lautre
Type tumoral Sein Mlanome Epidermode Estomac AML ALL GF(%) 25 - 61 25 - 70 36 - 82 58 24 18 - 25

Histoire naturelle des cancers

Vitesse de multiplication
Croissance infra-clinique
trs longue value aux 3/4 du temps total d'volution les mtastases se constituent ds ce stade
mtastase symptomatique d'un cancer inconnu

Dtermination de la gurison dfinitive


impossible chez l'adulte possible chez l'enfant
notion de priode de risque

Histoire naturelle des cancers

Concept de micro-mtastases
Traitement De la tumeur primitive 1012

109 106 103 1 Seuil de dtection clinique

Nbre de cell.

Mtastase

Temps

Bilan pronostique
valuation statistique de l'volutivit
aprs dcouverte d'un cancer aprs un bilan gnral aprs recherche des mtastases

Deux types d'valuation


histologique : le grade clinique : le stade

Histoire naturelle des cancers

Grade histopronostique
Type de tumeur
basocellulaire cutan spinocellulaire ou mlanome cutan

Stroma-raction
inflammation = bnfique envahissement vasculaire = pjoratif

Diffrenciation cellulaire
Nombre de mitoses

Histoire naturelle des cancers

Grade histopronostique
Exemple : Scarff et Bloom
grading histopronostique des cancers du sein
diffrenciation architecturale (1, 2, 3) atypies nuclaires (1, 2, 3) nombre de mitoses (1, 2, 3)

grade I , II , III
correspond la somme des chiffres trouvs

conditionne le traitement

Histoire naturelle des cancers

Stade clinique
Classification internationale TNM
T = taille tumorale (T1, T2, T3, T4) N = mtastases ganglionnaires (N+, N-) M = mtastases distance (M+, M-)

Le pronostic s'exprime en taux de survie


1 an 5 ans 10 ans

Histoire naturelle des cancers

Ractions cliniques daccompagnement


Anorexie
perte du dsir de manger ou perte de lapptit

Cachexie
altration de ltat gnral avec amaigrissement progressif consquence de lanorexie et de lvolution de la maladie cancreuse

Fivre
frquente, surtout en phase terminale avec ou sans syndrome infectieux

Histoire naturelle des cancers

Syndrome paranoplasique (SPN)


Ensemble des anomalies pouvant accompagner certains cancers
Rare : 7 10% des patients cancreux Dans une minorit de cancers (intrathoraciques, digestifs)

SPN endocriniens SPN hmatologiques SPN cutano-articulaires SPN neurologiques

Histoire naturelle des cancers

SPN endocriniens
Syndrome de Cushing
D une production ectopique dACTH Sobserve dans les cancers bronchiques petites cellules (CBPC), du pancras, mdullaires de la thyrode, du thymus

Syndrome de Schwartz-Bartter
Hyponatrmie par scrtion inapproprie dADH Sobserve dans les CBPC, cancers digestifs ou urinaires, Hodgkin

Hypercalcmie
Due une production ectopique de parthormone Sobserve dans les cancers bronchiques, du sein, du pancras

Histoire naturelle des cancers

SPN hmatologiques
Anmie tumorale
tiologies multiples
Pertes de sang occultes, hmolyses, hypersplnisme, CIVD Infiltration tumorale de la moelle osseuse Action toxique des cytostatiques

Polyglobulie
Scrtion ectopique drythropotine Sobserve dans les cancers du rein, les angiome crbelleux

Thrombocytose / Thrombopnie
Lie au syndrome inflammatoire des cancers Accompagne les syndromes lymphoprolifratifs

Histoire naturelle des cancers

SPN cutano-articulaires
Acanthosis nigricans
paississement velout et hyperpigment de la peau
Rgions cervicale, axillaire, inguinale

Accompagne un cancer gastrique dans 90% des cas

Dermatopolymyosite
rythme hliotrope (paupires violaces) Gonflement des rgions orbitaires, des joues, du front Myosite des muscles proximaux

Cause par de nombreux types de cancers

Ichtyose acquise
Peau sche, craquele, squameuse Associe LMNH, Hodgkin, cancer bronchique, cancer du sein
Histoire naturelle des cancers

SPN neurologiques
Neuropathie sensitive de Denny Brown
Paresthsie douloureuses des extrmits Troubles de la sensibilit profonde

Typique du CBPC

Ataxie crbelleuse
Ataxie des membres et du tronc, dysarthrie, nystagmus

Cancers ovaire, utrus, sein, CBPC

Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton


Dficit moteur de la ceinture pelvienne, fatigabilit

1 2% des CBPC

Histoire naturelle des cancers

Mort du cancreux
Rarement par volution de la tumeur ou de ses mtastases
perforation digestive, hmorragie dune grosse artre

Souvent par consquence indirecte


surinfections de la tumeur maladies thromboemboliques dfaillances viscrales dorigine thrapeutique
aplasie mdullaire, dfaillance cardiaque ou rnale,

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers