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Epidemiologa Gentica
Dra. Marta Bravo Luna
Every man is a quotation from his ancestors Ralph Waldo Emerson (1803-1882)

Epidemiologa Gentica (EG) es un enfoque relativamente nuevo en Gentica. Dos grandes disciplinas se unen para darle origen: La Epidemiologa y la Gentica Poblacional, ambas con bases estadstico-matemticas muy fuertes, pero ambas unidas por la curiosidad, la profundizacin, la bsqueda del conocimiento. La Epidemiolgica Gentica (EG) es un hbrido originado principalmente a partir del campo de la Epidemiologa Tradicional y de la Gentica Poblacional. Podramos decir que la Epidemiologa Gentica (EG), es un enfoque multidisciplinario y comprometido de la gentica moderna o aggiornada y que ha existido siempre, slo que su existencia ha pasado desapercibida o mejor dicho incomprendida. Incomprensin con la que an lucha en la actualidad. Para definirla adoptaremos la que propone Elston (1 ) y que pertenece a Morton: La Epidemiologa Gentica es una ciencia que trata de la etiologa, distribucin y control de la enfermedad en grupos de familiares, y de las causas heredadas de la enfermedad en las poblaciones. Para abordar su estudio debemos, recordar algunos conceptos de las dos disciplinas fundamentales que le dan origen, o sea la Gentica poblacional y cuantitativa de una parte y la Epidemiologa Tradicional de otra parte. En este primer Mdulo recordaremos brevemente algunos conceptos que luego profundizaremos en posteriores Mdulos GENETICA POBLACIONAL, CUANTITATIVA Consideremos algunas diferencias entre Gentica Mendeliana y Cuantitativa (Biometra), en este cuadro:

DIFERENCIAS

MENDELIANA

CUANTITATIVA

Tipo de variable

Cualitativa, discreta

Cuantitativa, contnua

Determinacin del Carcter

Oligo genes o Gene Mayores

Poligenes o genes No Mayores

Mecanismo

Mendeliano

No-Mendeliano

Transmisin de genes

Mendeliano

Mendeliano

Mtodos de estudio (1)

Teora de probabilidad

Estadstica paramtrica

Mtodos de estudio (2)

Clasificacin de los individuos Medicin de variables en los individuos

Unidad de estudio

Individuo, genealogas

poblacin

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Variabilidad en la Expresin No importante

Importante

Repasemos algunos trminos. Por estadstica sabemos que existen variables cualitativas y cuantitativas. Las primeras al determinar un carcter o rasgo o estar asociada a una enfermedad, suele ser la expresin de genes Mayores, con una mecanismo Mendeliano, que pueden ser ms de uno en cuyo caso hablamos de oligogenes. Su mtodo de estudio es por medio de la teora de la probabilidad. Clasificamos a los individuos segn presenten o no el carcter. La construccin de genealogas o pedigrees ser de utilidad para reconocer la forma de transmisin. La unidad de estudio estadstico-gentico es el individuo y su genealoga. El estudio de la prevalencia de estos rasgos/enfermedades tambin podremos estudiarlos en la poblacin. En cuanto a la gentica cuantitativa o tambin llamada biometra su principal estudio se enfoca en caracteres medibles, o sea variables continas, por ej presin arterial, lpidos, peso, altura, etc. Estos caracteres estn determinados por numerosos genes, antes llamado genes menores, por ser su aporte a la expresin del carcter menor. Por ser numerosos los genes que contribuyen tambin se los ha llamado poligenes. En la actualidad se prefiere hablar de genes no-mayores, basado en todo el conocimiento que nos ha brindado el Proyecto Genoma Humano. Su mecanismo de herencia es no Mendeliano, aunque el gen si es transmitido Mendelianamente. El procesamiento estadstico-gentico es a travs de tcnica paramtricas y la unidad de estudio es la poblacin. Aunque por supuesto deberemos partir del individuo y de genealogas. Nos ocuparemos en este mdulo de hablar slo de rasgos cuantitativos y por lo tanto de ciertas consideraciones en el campo de la Estadstica Paramtrica con un breve comentario de mtodos no-paramtricos. Dcadas atrs la clasificacin anterior era ms estricta y hasta poda resultar muy til en el marco de esta conceptualizacin. En la actualidad las clasificaciones son menos estrictas y ms dinmicas en su estudio. Dentro del campo de la Gentica Poblacional (GP) el enfoque o procesamiento de los datos nos lleva a considerar ciertos conceptos estadsticos. Dijimos que el estudio se centra en una variable cuantitativa, continua, mtrica que proviene de su obtencin por medicin, en gentica esto nos lleva a tener en cuenta por lo tanto que el valor de esta variable estar sometido a causas no genticas, en el sentido ms amplio a considerar, as como tambin a influencia gentica. Dentro de este tipo de variables existen medidas antropomtricas (talla, mediciones morfolgicas) o fisiolgicas, pudiendo ser estas ltimas: cuantitativas (presin arterial sistlica, o diastlica ) o semi-cuantitativas (frecuencia cardaca). En una variable cuantitativa estudiaremos su distribucin, calculando su parmetro central y su dispersin, la asimetra, la kurtosis. Considerando Idealmente una distribucin Gaussiana. Si se aleja de la misma intentaremos normalizarla por medio de la transformacin de la escala de medicin ms adecuada al tipo de variable. Este es el comienzo para poder analizar la variable desde el punto de vista poblacional. La varianza y el anlisis de sus componentes y la covarianza en los familiares son los primeros pasos en estos estudios. A este valor de la variable llamamos valor fenotpico. Que estar constituido por el valor genotpico y la desviacin ambiental. La media poblacional se refiere tanto al valor fenotpico como genotpico. La variacin gentica es el concepto ms importante en GP, es la base de la evolucin y de la permanencia, adaptacin y progreso de las especies. La cantidad de variacin es medida y expresada por su varianza. Esta ltima deber ser estimada en sus componentes que son: 1) componente fenotpico, 2) componente genotpico, 3) aditivo, 4) dominancia, 5) interaccin con el ambiente. Esto nos lleva al concepto de heredabilidad, que siguiendo a Falconer (2) separamos en: 1) heredabilidad en sentido amplio (el carcter es o no heredado o heredable?) 2) heredabilidad en sentido exacto (es medible lo que se hereda del carcter?), lo cual esta dado por la relacin o cociente de los dos componentes de la varianza: aditivo y fenotpico H 2 = VA / V F Teniendo en cuenta los componentes de la varianza especialmente el genotpico y el ambiental vemos que ellos son

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independientes uno del otro, es decir no hay correlacin entre el valor genotpico y la desviacin ambiental. No obstante puede existir en ciertas variables. Destaquemos que H2 no implica ninguna elevacin al cuadrado, es la convencin para expresar la heredabilidad. Otra condicin a tener en cuenta en el estudio de este tipo de rasgos es la repetibilidad , es decir mltiples mediciones con control de la tcnica de medicin nos lleva a conocer el error de medicin, sea instrumental, del individuo observado, del observador, del ambiente, existe incluso la asimetra tanto morfolgica como funcional, y esto podemos conocerlo sencillamente a travs del coeficiente de variacin (CV). As llegamos al concepto de semejanza entre familiares que surgir de la aplicacin del test de covarianza, que se estudia teniendo en cuenta la descendencia con respecto a uno de los progenitores considerando por sexo. Se calcula tambin entre hermanos. Y por ltimo debemos tener presente la influencia del ambiente que es medible y se estima en los modelos de anlisis de segregacin (AS). Los tests de correlacin y de regresin son los que se utilizan en este tipo de anlisis. El primero marca si existe correlacin entre los valores fenotpicos de padres con hijos, y el segundo el grado de esta correlacin (medido por el valor de la pendiente) tomando en cuenta por sexo, pues en el caso de ser de distinto sexo, se procede al ajuste correspondiente. En prximos mdulos hablaremos ms in extenso de la aplicacin e interpretacin de estos tests estadsticos.

Epidemiologa tradicional
Estadstica y epidemiologa no son entes intercambiables. Pero si nos valemos de tcnicas estadsticas para realizar estudios epidemiolgicos. Como una til y ampliamente aceptada definicin operacional tomamos la de Armitage (3) diciendo que: es la ciencia que se ocupa de las distribucin de las enfermedades o de un trastorno fisiolgico, y de los factores que influyen en tal distribucin. Lo fundamental es que su unidad de estudio es comn con la de la GP: o sea la poblacin. Segn Gaylord Anderson la Epidemiologa es el estudio de la ocurrencia de los procesos patolgicos. A diferencia de Saint Exupery en el Principito que a travs de su personaje crtica la posicin del hombre adulto que da importancia a los nmeros, a las cantidades, a la respuesta de Cuanto?, el fsico Kelvin pone en valor la importancia de la medicin en la ciencia. Aunque Exupery destaca otros aspectos valiosos de los seres vivos, adhiero al pensamiento reduccionista matemtico, en cuanto este nos provee de un lenguaje mas preciso para comunicar nuestras ideas en ciertos campos de la ciencia. Rothmann (4) dice que: la tarea fundamental en investigacin epidemiolgica es cuantificar la ocurrencia de los procesos patolgicos. Se trata de evaluar la hiptesis acerca de la causalidad de la enfermedad y sus secuelas y relacionar al mismo tiempo su ocurrencia con las caractersticas de la gente y el entorno en que viven. En Epidemiologa hay tres mediciones relacionadas con la frecuencia de aparicin de una enfermedad que son: 1) tasa de incidencia. 2) incidencia acumulada 3) tasa de prevalencia. Que nos dan una primera y sencilla respuesta a la observacin poblacional. Vemos entonces que en esta rea los estudios son fundamentalmente observacionales, rigindose tambin por las premisas del mtodo cientfico, que est presente en toda mente dedicada a la investigacin, pero diferencindose de los investigadores de las ciencias bsicas, que en sus experimentos se interviene en el l. En Epidemiologa tambin se aplica el mtodo cientfico y la intervencin estar dada por el diseo prolijo que se conciba para la observacin, en la que se delimitar con precisin la poblacin sobre la cual se realiza el estudio, la disminucin de la variacin por factores extraos, podramos destacar en conocer y poder controlar ciertos factores ambientales. Brevemente repasemos los tipos de estudios que se realizan. Estudios experimentales 1) ensayos clnicos (aqu los participantes son pacientes); 2) ensayos de campo (los participantes son individuos sanos, es donde ms se desarrolla la prevencin, estudios

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de factores de riesgo); 3) ensayos comunitarios de intervencin (se trabaja no sobre individuos sino accionando sobre grupos, ej. la fluoracin de las aguas, el agregado de yodo en zonas de bocio endmico.

Estudios no experimentales 1) estudio de seguimiento (cohortes); 2) estudios de casos y controles; 3) estudios de seccin transversal versus estudios longitudinales; 4) estudios de mortalidad proporcional y 5) estudios ecolgicos (sobre grupos: escuelas, fbricas, regiones). Obviamente en esta breve descripcin tienen cabida todos los conceptos de estadstica pues lo fundamental en esta disciplina es la medicin, la cuantificacin, la aplicacin segn el tipo de variable que deseemos estudiar y por supuesto volvemos a la necesidad de un diseo lo mas prolijo posible que redundar en la obtencin de resultados confiables, repetibles y comparables. El test de hiptesis, los valores de probabilidad, los tipos de errores, la estimacin de los intervalos de confianza, muestreo son algunas de las herramientas estadsticas aplicables.

Epidemiologa gentica
Conceptualicemos resumidamente los alcances de la EPIDEMIOLOGIA GENETICA (EG). El aporte ms interesante de este enfoque es la posibilidad de introducir en Gentica el concepto de prevencin que un par de dcadas atrs hubiera resultado imposible de aceptar. Es importante notar aqu la diferencia que propone Juengst (5) entre la prevencin fenotpica que apunta a prevenir las manifestaciones clnicas de una enfermedad gentica y el concepto de prevencin genotpica que previene la transmisin de genotipos particulares a la prxima generacin, a travs del asesoramiento reproductivo y el diagnstico prenatal. De esta manera Salud Pblica y Gentica se enfocan en la prevencin de la enfermedad, discapacidad y mortalidad en personas que heredan genotipos especficos a travs del estudio de factores de riesgo, intervencin en cuanto al comportamiento y ambiente, segn propone Khoury (6). En la patologa mdica existen en la actualidad numerosas entidades tales como la hemocromatosis hereditaria, genes BRAC1 y BRAC2 para cierto tipos de cncer con probado componente gentico, fibrosis qustica, corea de Huntington, que entran dentro del paradigma de la EG. El estudio con el enfoque de la EG ayudar a conocer mejor el riesgo de aparicin de ciertas patologas en la poblacin, si existe predileccin por grupos tnicos particulares, evaluar la influencia y validar los tests que se ofrecen. Distribuir ampliamente informacin sobre las patologas de este tipo entre todos los profesionales de la salud as como las posibilidades de proveer una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen ciertas patologas, que es uno de los objetivos de la Epidemiologa, si el evitar la instalacin de la misma no es posible. A partir de esto en un accionar multi- e interdisciplinario intentar crear, aplicar y evaluar polticas de salud. Es as que citando nuevamente a Khoury destacamos 3 reas en EG: 1. determinacin poblacional 2. desarrollo de polticas y de los conceptos de prevencin de enfermedad y 3. diseminacin de la informacin de la Gentica Humana. Determinacin poblacional Se remarca la importancia de la deteccin de factores genticos y la interaccin con el medio ambiente o con otros genes. Se profundiza en el estudio de factores de riesgo en todas las enfermedades. La Epidemiologa convencional remarca tambin el estudio de los factores de riesgo, para aqu debemos hacer una diferencia entre lo que es factor de riesgo y factor ambiental, segn una u otra disciplina. Es as que para la epidemiologa tradicional no existe esta sutil diferencia. En Epidemiologa tradicional la influencia de ciertos factores extrnsecos son considerados factores de riesgo.

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En EG el factor de riesgo tiene una etiologa gentica admitida (diabetes tipo I, HTA esencial, ciertas enfermedades CV, dislipidemias familiares), en tanto el factor sin connotacin gentica, tal el hbito de fumar, la falta de ejercicio, la alimentacin de mala calidad es considerado factor ambiental. De todas maneras estas diferenciaciones son en la actualidad difciles de hacer. Muchas escuelas proponen un paradigma simple y mas acorde con todo el conocimiento que se tiene en la actualidad debido al Projecto Genoma Humano que suponemos se ir imponiendo. Esta divisin propone: 1) enfermedades de etiologa gentica conocida y admitida (Mendelianas, complejas, etc) y 2) enfermedades con inequvoca etiologa ambiental (infecciones, parasitosis, radiaciones, productos qumicos, etc). No obstante no es fcil deslindar el segundo grupo de una influencia gentica, dado la intervencin de genes de susceptibilidad. Prevencin de la enfermedad Esta se enfoca en el conocimiento de la historia natural de las patologas, lo que llamamos fenotipificacin en la que tanto el profesional de atencin primaria como los diversos especialistas, adquieren importancia al travs de una de las herramientas ms sencilla y econmica, que muchas veces se descuida por falta de tiempo o por que es ms sencillo y rpido recurrir a anlisis laboratoriales y/o exmenes complementarios. Me refiero a la Historia Clnica, y ms especficamente a la HC familiar. En este item que discutimos intervienen y aportan por supuesto toda la tecnologa gentica de ltima generacin y la provisin de tests genticos y los estudios de screening. Y es aqu donde se debe poner especial atencin para evitar conductas ansigenas, o de autoritarismo, donde se debe conocer que nos ofrecen estas tcnicas y asesorar al paciente, que es el que deber tomar la decisin y esta debe ser voluntaria y responsable, con apropiado conocimiento que avale su toma de decisin. Difusin de la informacin mdica y del campo de la Salud Pblica. Este es el principal punto pues cuando ms conocimientos existen en cuanto al campo de la Gentica ms podremos coordinar el accionar dentro del campo de la Salud Pblica poniendo en valor el trabajo del profesional de atencin primaria. Estadstica til en esta disciplina Dira que todas con ciertas adaptaciones al problema a tratar. Desde el punto de vista de la EG tenemos rasgos/enfermedades que pueden responder a mecanismos Mendelianos o no Mendelianos. Los primeros en el caso de patologas es relativamente ms sencillo su estudio y su prevalencia es baja, son en general los sndromes raros de etiologa gentica, y as tambin las normas de prevencin son ms puntuales. En el caso de patologas que no responden a mecanismo Mendeliano, tenemos las enfermedades ms conocidas y difundidas, tales como Diabetes, Hipertensin Arterial, Enfermedades Cardiovasculares, que entran en la categora de enfermedades complejas, por lo tanto el abordaje debe tomar en cuenta el mecanismo subyacente. El conocimiento de las variables que se deban estudiar, las tcnicas de medicin, el diseo a aplicar adquiere gran importancia. En este campo se utiliza tanto la estadstica paramtrica como la no-paramtrica aplicadas en el contexto de modelos especficos a desarrollar. El aporte de la Epidemiologa tradicional es a travs de tcnicas de estudio que nos permitan detectar y medir la interaccin ambiental sobre la informacin gentica. Los resultados siempre sern aplicables a grupos no a individuos aisladamente, no obstante el clculo de riesgo emprico individual o en genealogas es posible. Entre ciertas tcnicas podemos mencionar, los estudios de asociacin que son asimilables a los efectuados por la ET. Tres mediciones de ocurrencia de patologas pueden estimarse: 1) Clculos de riesgo relativo de la enfermedad (estimado por el clculo de odds ratios) segn la relacin siguiente,

2) riesgo poblacional atribuible de la enfermedad, o sea la proporcin de casos en la poblacin que pueden

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ser atribuibles a la presencia del factor riesgo 3) riesgo absoluto de la enfermedad, o sea el verdadero riesgo de la enfermedad etariamente y en cierta edad dada la presencia o ausencia del factor riesgo, o la penetrancia en el caso de ser posible la medicin de un genotipo especfico. Los adelantos en este campo son muy importantes y en plena discusin en la actualidad. Adems estn cercanamente emparentados a las tecnologas de la biologa molecular. Esta ha sido una brevsima presentacin del enfoque de la Epidemiologa Gentica que pretende atraer vuestro inters y comunicar su existencia y la posibilidad de hacer estudios de este tipo en nuestro medio.

Referencias bibliogrficas
1. Elston R.C., Olson J, Palmer L (2002). Biostatistical Genetics and Genetic Epidemiology. Ed. John Wiley and Sons, England.

2. Falconer D.S., McKey T (1996). Introduction to Quantitative Genetics. 4th Edition. Longman, Harlow, Essex, UK 3. Armitage P, Berry G(1992). Estadstica para la investigacin biomdica. Barcelona: Doyma; 1992 4. Rothman K (1987). Epidemiologa moderna. Madrid: Ed. Diaz de Santos. 5. Juengst E.T.(1995). Prevention and the goals of genetic medicine. Hum Gene Ther, 6: 1595-1605 6. Khoury M. , Beaty TH. Cohen, BH. (1988) Fundamentals of Genetic Epidemiology. Baltimore, MD. The John Hopkins University Press,

ltima modificacin: Sunday, 1 de October de 2006, 19:52

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