FAGOCITOSIS

Es el proceso de introducir patgenos y cuerpos extraos en el citoplasma de ciertas clulas llamadas, por su funcin, fagocitos. Cuando un agente agresor sobrepasa las barreras (mucosas y piel), se realiza fagocitosis inicialmente por clulas polimorfonucleares (PMN) y posteriormente por macrfagos. Entre los PMN, los neutrfilos tienen la mayor actividad. Los eosinfilos fagocitan complejos inmunes y los basfilos partculas vricas.

Los polimorfonucleares Se producen ~ 10 de clulas por da. En la sangre circulan ~ 0.7 x 109 clulas por Kg de peso. Existe normalmente un equilibrio en el nmero de PMN, ejercido por la produccin a partir de la clula madre y la apoptosis. Durante un proceso infeccioso, donde aumenta la disponibilidad y la muerte y la muerte de PMN, tambin se conserva este equilibrio. Se derivan de una clula progenitora de la serie mieloide. En la celula madre factores proteicos o de crecimiento como el Sca -1 (antgeno de la celula STEM) y las molculas CD34 y eritropoyetina (EPO) inducen la diferenciacin de la clula progenitora de la serie mieloide. En la etapa posterior e este proceso acta el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Este G-CSF tambin es producido por macrfagos y linfocitos durante un proceso infeccioso. Cuando son formados en el macrfago son liberados a las clulas progenitoras inducidos por una protena que se le llama factor de liberacin de los neutrofilos maduros y por la fraccin C3e del complemento. Los polimorfonucleares permanecen en circulacin de 6-8 horas y se acercan al endotelio atrados por las selectinas; se fijan a endotelio por una interaccin integrina-ICAM y se internan al tejido. La activacin de selectinas, integrinas e ICAMs se producen por la accin del LTB4 producido por el tejido afectado y el C5A. Durante el proceso de maduracin en la medula sea hay muchas sntesis de protenas de accin enzimtica y proteoltica que se empacan en forma de grnulos en vesculas llamadas lisosomas. En el citoplasma se organizan grandes cantidades de microtbulos que son necesarios para la activacin del rodaje (ROLLING), la internalizacin en el tejido y el proceso de fagocitosis. Posteriormente el material gentico se sper enrolla (se condensa) y se fragmenta (de all el nombre de PMN). Desaparece el retculo endoplsmico por protelisis. Dentro de las vesculas hay grnulos en alto contenido de glucgeno para la actividad energtica. El PMN muero durante el proceso de fagocitosis.

Las protenas cromticas y proteolticas de los PMN que estn contenidas en lisosomas se agrupan en tres tipo de grnulos:

GRANULOS PRIMARIOS: contiene: Protenas inductoras de la permeabilidad de la membrana bacteriana (GRAM-) Mieloperoxidasas

 Protenas neutras -Elastasas -Captesina G y D

Hidroxilasas acidas -Fosfatasa acida -Alfa monoxidasa -Beta glucoronidasa

Protenas catinicas Defensinas; HNP1, HNP2, HNP3

GRANULOS SECUNDARIOS Contienen: Lisosina, fosfatasa alcalina, colagenasa, lactoferrina, protena ligadora de la vitamina B12

GRANULOS TERCIARIOS Contienen: Gelatinasa, colagenasa, molecula de adhesin.

RECEPTORES DE LA MEMBRANA DE LOS NEUTRFILOS PARA ASOCIAR AL ELEMENTO EXTRAO

1. Receptores tipo 3 para el complemento: CR3 tiene las molculas CD13, CD 14 Y CD15 2. Integrinas LFA 1 3. Selectinas L 4. Receptores para laminita y otros componentes de la matriz de vasos y tejidos. 5. Receptores para Fe 6. Receptores para el C3b, C3bi, C5a 7. Receptores tipo met leu phe que capta as molculas N Frmil de muchas bacterias.

EL MONONUCLEAR (MACROFAGOS) Se origina en la medula sea por induccin de las protenas GM-CSF y M-CSF. Estos factores son producidos por la celula madre y por linfocitos t activados. Terminando el proceso inflamatorio, la produccin de mononucleares se controla en parte por una molcula producida por los neutrfilos, llamada factor inhibidor de la actividad de colonias (CIF). La apoptosis tambin interviene en este proceso Salen a la superficie plasmtica por factores proteicos y con una determinada estructura llamada MONOCITO. Tienen la capacidad de dividirse y multiplicarse, y transmiten a su descendencia la funcin que venan realizando. En tejidos se transforman en clulas fagocitarias fijas y hacen parte del sistema Retculo Endotelial (Especie de retculo o malla alrededor de los vasos), de acuerdo al sitio tiene funciones diferentes y procesos metablicos diferentes. En estado normal, sin inflamacin, los macrfagos se fijan a los tejidos por fibras de colgeno y proteoglucanos. En procesos inflamatorios se fijan a partculas de fibrina.

DIFERENTES TIPOS DE MACRFAGOS 1. Macrfagos peritoneales: Tienen metabolismo anaerobio. 2. Clulas de Kupffer: Se fijan en clulas endoteliales hepticas y del sistema porta. Elimina partculas provenientes del tracto gastrointestinal. 3. Macrfagos alveolares: Tienen metabolismo aerobio. Fagocitan partculas provenientes del Sistema Respiratorio. 4. Microglia: Producen una barrera alrededor de los vasos sanguneos del S.N.C. 5. Osteoclastos: Fagocitan hueso dentro del proceso normal del reciclaje seo. En ciertas circunstancias aumentan la suncin inducida por interleucinas (IL), como el caso de la Artritis Reumatoidea (AR). 6. Clulas Sinoviales tipo A y clulas gigantes: Son clulas multinucleadas (de 5 30 ncleos) que se forman por fusin de macrfagos, pueden medir antgenos no degradables o difciles de destruir.

FACTORES Y ENZIMAS QUE PRODUCEN LOS MACRFAGOS EN FORMA CONSTANTE: Sobre el endotelio: *Factor convertidor de la angiotensina *Factor activador de la angiognesis.

Factores de la coagulacin: *Factores V, VII, IX y X.

*Factor activador del plasmingeno.

Citoquinas *IL 6 *TNF *IL 8 *GM - CSF

*IL 1 *IFNs

RECEPTORES DEL MACFAGO 1. Receptores tipo CR1 y CR3 2. Para IgG1, IgE, C2b y C2a 3. Para el INF gamma 4. Para la molcula HLA DR

FUNCIONES DEL MACRFAGO Fagocitosis Secretora Regulacin homeosttica Citotxica Remodelacin de tejidos Cicatrizacin de heridas Produccin de la inmunidad celular y humoral

En su funcin citotxica puede destruir clulas tumorales mediante un proceso llamado: citotoxicidad mediada por anticuerpos. En su funcin secretora compite con el hgado, produce mas de cien sustancias diferentes, e interviene en el metabolismo de los lpidos. En su funcin de regulacin homeosttica, el Sistema Retculo Endotelial (S.R.E) destruye 20 ml de eritrocitos cada 24 horas; y diariamente remueven surfactante de los alveolos. En la remodelacin de tejidos, destruyen, remueven y reemplazan tejidos envejecidos. Despus de una fagocitosis pueden regenerar su arsenal enzimtico para volver a fagocitar.

Conserva la capacidad de reproducirse en los tejidos. Puede dividir el ncleo y no el citoplasma y producir clulas gigantes. Aprende nuevos procesos metablicos bajo la accin de citocinas para la destruir bacterias. Por ejemplo: bajo la accin del INF Gamma, produce xido Ntrico para destruir mycobacterias. Extrae de los antgenos los determinantes unignicos (DA( para presentarlos a los LT e inducir la respuesta inmune.

EL PROCESO DE FAGOCITOSIS Se dividen en: 1. Quimiotaxis 2. Respuesta quimiotactica 3. Reconocimiento del Antgeno 4. Ingestin 5. Degranulacin 6. Muerte y digestin del antgeno.

QUIMIOTAXIS: Es para atraer PMN y macrfagos al sitio de la lesin o agresin. Estas sustancias quimiotacticas son producidas por: -Productos bacterianos -Sistemas de kininas producidas por tejidos -Sistemas de fibrinlisis -El tejido produce la molecula quimioatrayentte de macrfagos (MCP-1) y la molecula quimioatrayente de PMN (NCP o IL8) -Los macrfagos y linfocitos que estn en el sitio de lesin producen IL-1, IFN Gamma y FNT. Todas estas sustancias inducen la expresin de seletinas, integrinas e ICAM, que organizan el movimiento de los PMN y macrofagos hacia el tejido agredido.

RESPUESTA QUIMIOTCTICA: La selectinas inducen en los leucocitos el rodaje sobre los endotelios por atraccin elctrica. La interaccin integrina-ICAM acta una adenilciclasa que a su vez activa el AMPc (Tranduccion de la seal), y este activa la condensacin submembrana de molculas de actina, la interaccin actina-miosina y polimerizacin de tubulina, El resultado es un movimiento unidireccional a travs del endotelio hacia el epicentro de la lesin en el tejido.

RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO: Hay ms de 40 receptores diferentes que reconocen molculas que son factores del complemento, Inmunoglobulinas y lectinas. A estos mecanismos de acercamiento se le llama OPSONIZACIN. En el proceso de fagocitosis estos receptores llamados opsoninas, se organizan en el amedopio o parte central de la clula fagoctica, en los cuales hay receptores para el fagocito, para el complemento y para las lectinas.

A) RECEPTORES PARA FC -Macrfagos: Tienen receptores FcI, FcII, FcIII - Neutrfilos: Tienen FcII y FcI estimulador por el interferon gamma. -Eosinfilos: FcII -Plaquetas: Fc II

B) RECEPTORES PARA EL COMPLEMENTO Tiene receptores tipo CR1 y CCR2

C) RECEPTORES PARA LECTINAS Se usan en la fagocitosis no inmunitaria o inespecfica. Son receptores que reconocen monosacridos del neumocystis carini, fimbrias de la E. Coli y Klebsiella neumoniae.

INGESTION: Una vez se hace el contacto por medio de receptores, se produce un proceso de adherencia en la cual la clula fagocitas rodea por completo al germen o clula. El germen queda en una vacuola interna, la enzima NAD pasa de la membrana a la vacuola, se reduce a NADH y activa el proceso de destruccin del germen.

DEGRANULACIN: Los lisosomas del fagocito se adhieren al fagosoma y vierten los grnulos al interior del fagosoma. Esta fusin de membrana est mediada por el calcio.

MUERTE Y DIGESTIN DEL ANTGENO: Se conoces mecanismos como: O2 dependientes, O2 independientes y el oxido ntrico.

NADH + 02

2 O2-

H2O2

Halgeno

M.P.O

H2O2

Hipoalgeno

(Superoxido)

(Perxido de H+)

Estos procesos producen decarboxilacin de los aminocidos el germen (Bactericida)

Otro proceso bioqumico: L arginina NO2 (nitritos) + NO3 SINTETAZA (Nitratos)

NO

El NO interfiere el metabolismo del hierro del germen. Muchos microorganismos evaden ser destruidos por lo macrfagos de una o ms de las siguientes maneras. 1. 2. 3. 4. Impiden ser fagocitados Inactivan NAD Bloquean degranulacin de lisosomas Desactivan radicales del O2

Ejemplo: La Brucilla y Toxoplasma Gondi evitan la degranulacin y viven dentro del macrfago. La yersinia evita la fagocitosis del macrfago, pero es fagocitada por el neutrfilo. Otros microorganismos que bloquean su destruccin por parte del fagocito son: Mycobacterias, Legionella, Salmonella y Leishmania.

Enio hernandez aguirre