Receptores de Drogas e

Farmacodinmica
Henry R. Bourne, MO, e Mark von Zastrow, MO, pho
As drogas produzem efeitos teraputicos e txicos em decorrncia
de suas interaes com molculas existentes no indivduo. As dro-
gas atuam, em sua maioria, ao associar-se a macromolculas espec-
ficas, alrerando suas atividades biofsicas ou bioqumicas. Essa no-
o, que surgiu h mais de um sculo, est incorporada no termo
receptor: o componente de uma clula ou organismo que interage
com uma droga e d incio cadeia de eventos bioqumicos e leva
aos efeitos observados da droga.
Os receptores tornaram-se o foco central da pesquisa dos efeitos
dos frmacos e seus mecanismos de ao (farmacodinmica). O con-
ceito de receptor, ao ser aplicado endocrinologia, imunologia e
biologia molecular, provou ser fundamental para explicar muitos
aspectos da regulao biolgica. Foram isolados muitos receptores
de drogas, que foram caracterizados em seus detalhes, propiciando,
assim, um caminho para a elucidao precisa da base molecular da
ao dos frmacos.
O conceito de receptor possui importantes conseqncias pr-
ticaspara o desenvolvimento de frmacos e para a tomada de deci-
ses teraputicas na prtica clnica. Essas conseqncias formam a
base da compreenso das aes e usos clnicos dos frmacos descri-
tos em quase todos os captulos deste livro. Podem ser resumidas,
sucintamente, da seguinte maneira:
(1) Os receptores determinam, em grande parte, as relaes
quantitativas entre a dose ou concentrao do frmaco e seus efei-
tos farmacolgicos. A afinidade do receptor pela sua ligao a de-
terminada droga estabelece a concentrao necessria desta ltima
para formar um nmero significativo de complexos frmaco-recep-
tor, podendo o nmero total de receptores limitar o efeito mximo
que um frmaco pode produzir.
(2) Os receptores so responsveis pela seletividade da ao dos
frmacos. O tamanho molecular, a forma e a carga eltrica de uma
droga determinam se ela ir se ligar - e com que grau de afinidade
- a determinado receptor entre a enorme srie de stios de ligao
quimicamente diferentes existentes numa clula, tecido ou indiv-
duo. Por conseguinte, as alteraes na estrutura qumica de um
frmaco podem aumentar ou diminuir drasticamente as afinidades
de um novo frmaco por diferentes classes de receptores, com con-
seqentes alteraes nos efeitos teraputicos e txicos.
(3) Os receptores medeiam as aes de agonistas e antago-
nistas farmacolgicos. Algumas drogas e numerosos ligantes na-
turais, como hormnios e neurotransmissores, regulam a funo
de macromolculas receptoras como agonistas, isto , ativam o
receptor a produzir sinais como resultado direto de sua ligao.
Outras drogas atuam como antagonistas farmacolgicos, isto ,
ligam-se a receptores, porm no ativam a produo de um sinal;
conseqentemente, interferem na capacidade de um agonista de
ativar o receptor. Por conseguinte, o efeito de um denominado
antagonista "puro" sobre uma clula ou um paciente ir depen-
der integralmente de sua capacidade de impedir a ligao de mo-
lculas agonistas e de bloquear suas aes biolgicas. Alguns dos
frmacos mais teis na clnica mdica so antagonistas farmaco-
lgicos.
NATUREZA MACROMOLECULAR DOS
RECEPTORES DE DROGAS
Os receptores so, em sua maioria, protenas, presumivelmente
porque as estruturas dos peptdios proporcionam tanto a diversi-
dade quanto a especificidade necessrias em termos de forma e car-
ga eltrica. O boxe intitulado Como So Descobertos Novos Re-
ceptores? descreve alguns dos mtodos atravs dos quais os recep-
tores so descobertos e definidos (ver adiante).
Os receptores de drogas mais bem caracterizados so protenas
reguladoras, que medeiam as aes de sinais qumicos endgenos,
como neurotransmissores, autacides e hormnios. Essa classe de
receptores medeia os efeitos de muitos dos agentes teraputicos mais
teis. A estrutura molecular e os mecanismos bioqumicos desses
receptores reguladores so descritos numa seo posterior, intitula-
da Mecanismos de Sinalizao e Ao das Drogas.
Outras classes de protenas que foram claramente identificadas
como receptores de drogas incluem as enzimas, que podem ser ini-
bidas (ou, menos comumente, ativadas) pela sua ligao a uma droga
(p.ex., diidrofolato redutase, o receptor do metotrexato, um frmaco
antineoplsico); protenas transportadoras (p.ex., Na+/K+ -ATPase,
o receptOr de membrana para os glicosdios digitlicos cardioativos);
e protenas estruturais (p.ex., tubulina, o receptor da colchicina,
um frmaco antiinflamatrio).
Este captulo trata de trs aspectos da funo dos receptores
de drogas, apresentados por ordem crescente de complexidade: (1)
Os receptores como determinantes da relao quantitativa entre
a concentrao do frmaco e a resposta farmacolgica. (2) Os re-
ceptores como protenas reguladoras e componentes de mecanis-
mos qumicos de sinalizao, que proporcionam alvos para fr-
macos importantes. (3) Os receptores como determinantes-cha-
ves dos efeitos teraputicos e txicos de frmacos em pacientes.
RELAO ENTRE CONCENTRAO DA
DROGA E RESPOSTA
A relao entre a dose de um frmaco e a resposta clnica observada
pode ser muitO complexa. Entretanto, em sistemas in vitro cuida-
dosamente controlados, a relao entre a concentrao de uma droga
e seu efeito freqentem ente simples e pode ser prescrita com pre-
ciso matemtica. Essa relao idealizada constitui a base das rela-
es mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando se
administram frmacos a pacientes.
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10 / FARMACOLOGIA
COMO SO DESCOBERTOS NOVOS RECEPTORES?
Como o novo receptor de hoje prepara o terreno para a nova droga
de amanh, importante saber como so descobertos novos re-
ceptores. O processo de descoberta freqentemente comea pelo
estudo das relaes entre as estruturas e atividades de um grupo
de drogas em alguma resposta convenientemente medida. A fi-
xao de ligantes radioativos define a abundncia molar e as afi-
nidades de ligao do suposto receptor, alm de proporcionar um
ensaio para ajudar na sua purificao bioqumica.
A anlise da protena receptora pura permite identificar o n-
mero de suas subunidades, seu tamanho e (por vezes) fornece um
indcio sobre como ela atua (p.ex., autofosforilao de radicais de
tirosina estimulada pelo agonista, observada nos receptores de
insulina e de muitos fatores de crescimento) Essasetapas clssi-
cas na identificao de receptores servem como exerccio de
"aquecimento" para a clonagem molecular do segmento de DNA
que codifica o receptor. Os receptores dentro de uma classe ou
subclasse especfica contm, em geral, regies altamente conser-
Curvas de Concentrao-Efeito e Ligao
de Agonistas aos Receptores
Mesmo em animais intactos ou em pacientes, as respostas a peque-
nas doses de um frmaco costumam aumentar em proporo dire-
ta dose. Entretanto, medida que aumenta a dose, observa-se uma
reduo no incremento da resposta; por fim, podem-se atingir do-
ses em que no ser possvel obter qualquer aumento adicional na
resposta. Em sistemas idealizados ou in vitro, a relao entre a con-
centrao e o efeito de um frmaco descrita por uma curva
hiperblica (Fig. 2.1A), de acordo com a seguinte equao:
E . X C
E = max.
C + ECso
onde E o efeito observado na concentrao C, Emx. a resposta
mxima que pode ser produzida pela droga, e ECso a concentra-
o da droga que produz 50% do efeito mximo.
Essa relao hiperblica assemelha-se lei de ao de massa, que
prev a associao entre duas molculas de determinada afinidade.
Essa semelhana sugere que os agonistas de droga atuam ao ligar-se
a ("ocupar") uma classe distinta de molculas biolgicas com afini-
dade caracterstica pelo receptor de drogas. Foram utilizados ligan-
tes radioativos de receptores para confirmar essa suposta ocupao
em numerosos sistemas de droga-receptor. Nesses sistemas, a rela-
o entre a droga ligada a receptores (B) e a concentrao da droga
livre (no-ligada) (C), mostrada na Fig. 2.1B, descrita por uma
equao anloga:
em que Bmx.indica concentrao total de stios receptores (i.e., s-
tios ligados droga em concentraes infinitamente altas da droga
livre). Ko (a constante de associao em equilbrio) representa a
concentrao de droga livre em que se observa metade da ligao
mxima. Essa constante caracteriza a afinidade do receptor pela li-
gao droga de modo recproco: Se a Ko for baixa, a afinidade de
ligao apresenta-se elevada, e vice-versa. A ECso e a Ko podem ser
vadas de seqncias de aminocidos (e, portanto, de DNA) seme-
lhantes ou idnticos. Isso levou a uma abordagem completamen-
te diferente na identificao dos receptores atravs de sua homo-
logia de seqncia com receptores j conhecidos (clonados).
A clonagem de novos receptores por homologia de suas se-
qncias identificou diversos subtipos de classesreconhecidas de
receptores, como os receptores a-adrenrgicos e os receptores
de serotonina, cuja diversidade fora apenas parcialmente prevista
com base nos estudos farmacolgicos. Essaabordagem tambm
levou identificao de receptores cuja existncia no havia sido
antecipada com base nos estudos farmacolgicos realizados.
Essessupostos receptores, identificados apenas pela sua seme-
lhana a outros receptores conhecidos, so denominados recep-
tores rfos at a identificao de seus ligantes nativos. A iden-
tificao desses receptores e seus ligantes de grande interes-
se, visto que esse processo pode elucidar vias de sinalizao e
alvos teraputicos completamente novos.
idnticas, mas no precisam s-Io, conforme discutido adiante. Os
dados relativos dose-resposta so freqentem ente apresentados na
forma de grfico do efeito da droga (ordenada) contra o logaritrno
da dose ou concentrao (abscissa). Essa manobra matemtica trans-
forma a curva hiperblica da Fig. 2.1 numa curva sigmide, com
uma parte mdia linear (p.ex., Fig. 2.2). Isso expande a escala do
eixo de concentrao em baixas concentraes (quando ocorre r-
pida mudana do efeito) e a comprime em altas concentraes
(quando o efeito se modifica lentamente), porm essa transfor-
mao no tem nenhum significado biolgico ou farmacolgico
especial.
Acoplamento Receptor-Efetor e Receptores
de Reserva
Quando um receptor ocupado por um agonista, a conseqente
alterao de sua configurao constitui apenas a primeira de mui-
tas etapas geralmente necessrias para produzir uma resposta far-
macolgica. O processo de transduo entre a ocupao dos recep-
tores e a resposta ao frmaco freqentem ente denominado aco-
plamento. A deficincia relativa do acoplamento ocupao-respos-
ta determinada, em pane, pela alterao inicial na configurao
do receptor - assim, os efeitos de agonistas integrais podem ser
considerados mais eficientemente acoplados ocupao dos recep-
tores do que os efeitos de agonistas parciais, conforme descrito adi-
ante. A eficincia do acoplamento tambm determinada pelos
eventos bioqumicos que rransduzem a ocupao dos receptores
numa resposta celular.
A alta eficincia da interao receptor-efetor tambm pode ser
considerada o resultado de receptores de reserva. Os receptores so
considerados de "reserva" para determinada resposta farmacolgica
quando um agonista pode induzir a resposta mxima numa concen-
trao que no resulta na ocupao de todo o complemento de re-
ceptores disponveis. Os receptores de reserva no diferem qualitati-
vamente dos outros receptores. No esto ocultos nem indisponveis
e, quando ocupados, podem ser acoplados resposta. Experimental-
mente, os receptores de reserva podem ser demonstrados ao utilizar
antagonistas irreversveis para impedir a ligao de agonistas a uma
certa proporo de receptores disponveis, mostrando, assim, que as
concentraes elevadas de agonista ainda podem produzir uma res-
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA / 11
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CDncentrao da droga (C)
Concentrao da droga (C)
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Fig. 2.1 Relaes entre a concentrao e o efeito do frmaco (painel A) ou droga ligada ao receptor (painel B) As concentraes da
droga em que o efeito ou a ocupao dos receptores so metade do valor mximo so designadas por ECsoe Ko, respectivamente
E
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ECSO(C) ECso (D,E) '" Ko
C
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ECSO(6)
B
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I
A
ECSO (A)
Concentrao do agonista (C) (escala log)
Fig. 2.2 Transformao logartmica do eixo das doses e demons-
trao experimental dos receptores de reserva, utilizando concen-
traes diferentes de um antagonista irreversvel. A curva A mostra
a resposta ao agonista na ausncia de antagonista. Aps tratamento
com baixa concentrao de antagonista (curva B), a curva desvi-
ada para a direita; entretanto, a responsividade mxima preser-
vada, visto que os receptores remanescentes disponveis ainda se
encontram em nmero superior ao necessrio. Na curva C, produ-
zida aps tratamento com uma concentrao maior do antagonis-
ta, os receptores disponveis no so mais de "reserva". Com efei-
to, so apenas suficientes para mediar uma resposta mxima no-
diminuda. Concentraes ainda mais elevadas do antagonista (cur-
vas D e E) reduzem o nmero de receptores disponveis a ponto de
diminuir a resposta mxima. A ECso aparente do agonista nas cur-
vas D e E pode aproximar-se da Ko que caracteriza a afinidade de
ligao do agonista pelo receptor.
situao, a maioria dos receptores forma uma reserva numrica.
Em conseqncia, uma concentrao muito menor do agonista
suficiente para ocupar dois dos 40 receptores (5% dos recepto-
res), e essa mesma concentrao baixa de agonista capaz de in-
duzir metade da resposta mxima (ativao de dois dos quatro
efetores). Por conseguinte, possvel modificar-se a sensibilidade
dos tecidos com receptores de reserva ao modificar-se a concen-
trao dos receptores.
Imagine uma clula respondendo com quatro receptores e qua-
tro efetores. Aqui, o nmero de efetores no limita a resposta m-
xima e os receptores no tm uma reserva numrica. Conseqen-
temente, um agonista presente numa concentrao igual Ko ir
ocupar 50% dos receptores, e ocorrer ativao de metade dos efe-
tores, produzindo metade da resposta mxima (i. e., dois recepto-
res estimulam dois efetores). Imagine, agora, que o nmero de re-
ceptores seja aumentado 10 vezes, chegando a 40 receptores, en-
quanto o nmero total de efetores permanece constante. Nessa
posta mxima que no est diminuda (Fig. 2,2). Por conseguinte,
pode-se obter uma resposta inotrpica mxima do msculo cardaco
s catecolaminas, at mesmo em condies nas quais 90% dos recep-
tores f3-adrenrgicos esto ocupados por um antagonista quase irre-
versvel. Portanto, diz-se que as clulas do miocrdio contm uma
grande proporo de receptores f3-adrenrgicos de reserva.
Como podemos explicar o fenmeno dos receptores de reserva?
Em alguns casos, o mecanismo bioqumico est elucidado, como
na situao das drogas que atuam sobre alguns receptores regula-
dores. Nesse contexto, o efeito da ativao dos receptores - por
exemplo, ligao do trifosfato de guanosina (GTP) por um inter-
medirio - pode durar muito mais do que a interao agonista-
receptor (ver a seo subseqente sobre Protenas G e Segundos
Mensageiros). Nesse caso, a "reserva" de receptores temporal, vis-
to que a resposta desencadeada por um evento individual de liga-
o ligante-receptor persiste por mais tempo do que o prprio evento
de ligao.
Em outros casos, em que o mecanismo bioqumico ainda no
foi esclarecido, imaginamos que os receptores podem ter uma re-
serva quantitativa. Se a concentrao ou quantidade de um com-
ponente celular que no seja o receptor limitar o acoplamento da
ocupao dos receptores resposta, pode ocorrer uma resposta
mxima sem a ocupao de todos os receptores. Esse conceito aju-
da a explicar como a sensibilidade de uma clula ou tecido a deter-
minada concentrao de agonista depende no apenas da afinidade
do receptor pela ligao ao agonista (caracterizada pela Ko), como
tambm do grau de reserva- o nmero total de receptores presen-
tes em comparao com o nmero realmente necessrio para pro-
duzir uma resposta biolgica mxima. A Ko da interao agonista-
receptor determina a frao (B/Bm~Jdo total de receptores que ser
ocupada em determinada concentrao livre (C) do agonista, inde-
pendentemente da concentrao dos receptores:
12 / FARMACOLOGIA
Antagonistas Competitivos e Irreversveis
Os antagonistas dos receptores ligam-se ao receptor, porm no o
ativam. Em geral, esses antagonistas exercem seus efeitos ao impe-
dir a ligao de agonistas (outras drogas ou molculas reguladoras
endgenas) aos receptores e sua ativao. Esses antagonistas so
divididos em duas classes, dependendo de a sua competio com
agonistas pela ligao aos receptores ser reversvel ou no.
Na presena de uma concentrao fixa de agonista, concentra-
es crescentes de um antagonista competitivo inibem progressi-
vamente a resposta ao agonista; a presena do antagonista em altas
concentraes impede por completo a resposta. Por outro lado,
concentraes suficientemente altas do agonista podem superar por
completo o efeito de determinada concentrao do antagonista, isto
, a Emx. para o agonista permanece a mesma para qualquer con-
centrao fixa do antagonista (Fig. 2.3A). Como o antagonismo
competitivo, a presena do antagonista aumenta a concentrao do
agonista necessria para obter determinado grau de resposta, de
modo que a curva de concentrao-efeito do agonisra sofre desvio
para a direita.
A concentrao (C') de um agonista necessria para produzir
determinado efeito na presena de uma concemrao fixa ([I]) do
antagonista competitivo maior do que a concentrao do agonis-
ta (C) necessria para obter o mesmo efeito na ausncia do amago-
nista. A relao dessas duas concemraes do agonista (a "relao
de doses") est associada constame de dissociao (K1) do amago-
nista pela equao de Schild:
~=1+I!l
C KI
OS farmacologistas freqememente utilizam essa relao para
determinar a Kl de um antagonista competitivo. Mesmo sem co-
nhecer a relao entre a ocupao do receptor com agonista e a res-
posta, possvel determinar a Kl de modo simples e acurado. Con-
forme ilustrado na Fig. 2.3, so obtidas curvas de concemrao-
resposta na presena e na ausncia de uma concentrao fixa do
antagonista competitivo; a comparao das concentraes do ago-
nista necessrias para produzir graus idnticos de efeito farmacol-
gico nas duas situaes revela a Kj do amagonista. Se a C' for o
dobro da C, por exemplo, ento [I] = Kj
Para o mdico, essa relao matemtica tem duas implicaes
teraputicas importantes:
(1) O grau de inibio produzido por um antagonista competi-
tivo depende da concentrao desse antagonista. Assim, por exem-
plo, diferentes pacientes aos quais se administra uma dose fixa de
propranolol apresentam ampla faixa de concemraes plasmticas,
devido a diferenas na depurao do frmaco. Em conseqncia,
os efeitos de uma dose fixa desse antagonista competitivo da nora-
drenalina podem variar amplamente nos pacientes, devendo-se ajus-
tar a dose de acordo.
(2) A resposta clnica a um antagonista competitivo depende da
concemrao do agonista que est competindo pela sua ligao a re-
ceptores. Neste caso tambm, o propranolol fornece um exemplo til:
quando esse antagonista competitivo dos receptores l3-adrenrgicos
administrado em doses suficientes para bloquear os efeitos de nveis
basais do neurotransmissor noradrenalina, a freqncia cardaca em
repouso diminui. Entretanto, o aumento na liberao de noradrena-
lina e adrenalina, que ocorre com o exerccio fsico, alteraes postu-
rais ou estresse emocional, pode ser suficiente para superar o antago-
nismo competitivo do propranolol e aumemar a freqncia cardaca,
podendo, assim, influenciar a resposta teraputica.
Alguns antagonistas de receptores ligam-se ao receptor de modo
irreversvel ou quase irreversvel, isto , de modo no- competiti-
vo. A afinidade do antagonista pelo receptor pode ser to grande
que, para fins prticos, o receptor no disponvel para ligao do
agonista. Outros antagonistas pertencentes a essa classe produzem
efeitos irreversveis, visto que, aps sua ligao ao receptor, formam
ligaes covalentes. Aps a ocupao de certa proporo de recep-
tores por um antagonista desse tipo, o nmero de receptores deso-
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Fig. 2.3 Alteraes nas curvas de concentrao-efeito de um agonista produzidas por um antagonista competitivo (painel A) ou por um
antagonista irreversvel (painel B). Na presena de antagonista competitivo, so necessrias concentraes mais elevadas do agonista
para produzir determinado efeito; por conseguinte, a concentrao do agonista (C) necessria para exercer determinado efeito na pre-
sena da concentrao [I] de um antagonista desviada para a direita, conforme ilustrado aqui. As concentraes elevadas do agonista
podem superar a inibio por um antagonista competitivo. Isso no ocorre com um antagonista irreversvel, que reduz o efeito mximo
que o agonista pode alcanar, embora possa no alterar a sua ECso.
cupados remanescentes pode ser demasiado pequeno para que o
agonista (mesmo em altas concentraes) possa desencadear uma
resposta comparvel ou resposta mxima prvia (Fig. 2.3B). Entre-
tanto, na presena de receptores de reserva, uma dose mais baixa de
um a~tagonista irreversvel pode deixar um nmero suficiente de
receptores desocupados para permitir a obteno de uma resposta
mxima ao agonista, embora seja necessria uma concentrao maior
deste ltimo (Figs. 2.2B e C: ver Acoplamento Receptor-Efetor e
Receptores de Reserva, anteriormente).
Do ponto de vista teraputico, os antagonistas irreversveis apre-
sentam vantagens e desvantagens caractersticas. Aps ter ocupado
o receptor, o antagonista irreversvel no precisa estar presente na
forma no-ligada para inibir as respostas ao antagonista. Por con-
seguinte, a durao de ao desse antagonista irreversvel relativa-
mente independente de sua prpria taxa de eliminao, dependen-
do mais da taxa de renovao das molculas e dos receptores.
A fenoxibenzamina, um antagonista irreversvel dos receptores
a-adrenrgicos, utilizada para controlar a hipertenso causada por
catecolaminas liberadas de feocromocitoma, um tumor da medula
supra-renal. Se a administrao de fenoxibenzamina produzir uma
reduo da presso arterial, o bloqueio ser mantido, mesmo quando
o tumor liberar episodicamente quantidades muito grandes de ca-
tecolaminas. Nesse caso, a capacidade de impedir as respostas a
concentraes variveis e altas do agonista representa uma vanta-
gem teraputica. Entretanto, se houver superdosagem, pode surgir
um problema real. Se no for possvel superar o bloqueio dos re-
ceptores a-adrenrgicos, os efeitos excessivos do frmaco devem ser
antagonizados "fisiologicamente", isto , ao utilizar-se um frmaco
pressor que no atue atravs dos receptores a.
Agonistas Parciais
Com base na resposta farmacolgica mxima que ocorre quando
todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divi-
didos em duas classes: os agonistas parciais produzem uma res-
posta menor com ocupao total dos receptores do que os ago-
nistas integrais. Os agonistas parciais produzem curvas de con-
centrao-efeito que se assemelham quelas observadas com ago-
nistas integrais na presena de um antagonista que bloqueia irre-
versivelmente alguns dos stios receptores (compare as Figs. 2.2
[curva D] e Fig. 2.4B). importante ressaltar que a incapacidade
dos agonistas parciais de produzir uma resposta mxima no
devida a uma afinidade reduzida pela sua ligao aos receptores.
Com efeito, a incapacidade dos agonistas parciais de produzir uma
resposta farmacolgica mxima, mesmo quando presentes em al-
tas concentraes que saturam a ligao de todos os receptores,
indicada pelo fato de que esses agonistas inibem competitivamente
as respostas produzidas pelos agonistas integrais (Fig. 2.4C).
Muitos frmacos utilizados clinicamente como antagonistas so,
de fato, agonistas parciais fracos.
Outros Mecanismos de Antagonismo
de Droga
Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem interaes de
drogas ou ligantes endgenos com um nico tipo de receptor. Com
efeito, os antagonistas qumicos no necessitam absolutamente da
presena de um receptor. Assim, uma droga pode antagonizar as
aes de uma segunda droga ao ligar-se a ela, inativando-a. Por
exemplo, a protamina, uma protena de carga eltrica positiva e pH
fisiolgico, pode ser utilizada clinicamente para neutralizar os efei-
tos da heparina, um anticoagulante de carga eltrica negativa; nes-
te caso, uma droga antagoniza a outra simplesmente ao ligar-se a
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA I 13
ela, tornando-a indisponvel para interagir com protenas envolvi-
das na formao do cogulo sangneo.
Com freqncia, o mdico utiliza frmacos que recorrem ao
antagonismo fisiolgico entre vias reguladoras endgenas. Por
exemplo, vrias aes catablicas dos hormnios glicocorticides
resultam em amento da glicemia, um efeito que fisiologicamente
neutralizado pela insulina. Apesar de os glicocorticides e a insuli-
na atuarem sobre sistemas de receptor-efetor muito distintos, o
mdico deve, algumas vezes, administrar insulina para anular os
efeitos hiperglicmicos dos hormnios glicocorticides, estejam eles
elevados em conseqncia de sntese endgena (p.ex., por tumor
do crtex supra-renal) ou de terapia com glicocorticides.
Em geral, o uso de uma droga como antagonista fisiolgico pro-
duz efeitos que so menos especficos e mais difceis de controlar
do que aqueles de um antagonista especfico de receptor. Assim, por
exemplo, para tratar a bradicardia causada pela liberao aumenta-
da de acetilcolina das terminaes nervosas do vago, o mdico pode
utilizar isoproterenol, um agonista dos receptores ~-adrenrgicos,
que aumenta a freqncia cardaca ao imitar a estimulao simp-
tica do corao. Entretanto, o uso desse antagonista fisiolgico se-
ria menos racional- e potencialmente mais perigoso - do que o
uso de um antagonista receptor-especfico, como a atropina (um
antagonista competitivo dos receptores em que a acetilcolina reduz
a freqncia cardaca).
MECANISMOS DE SINALIZAO E
AO DAS DROGAS
At agora, consideramos as interaes com os receptores e os efeitos
das drogas em termos de equaes e curvas de concentrao-efeito.
Precisamos compreender tambm os mecanismos moleculares atra-
vs dos quais as drogas atuam. Essa compreenso nos permite for-
mular questes bsicas com importantes implicaes clnicas:
Por que algumas drogas produzem efeitos que persistem por
minutos, horas ou at mesmo dias aps a droga no estar mais
presente?
Por que as respostas a outras drogas diminuem rapidamente com
administrao prolongada ou repetida?
Como os mecanismos celulares para a amplificao de sinais
qumicos externos explicam o fenmeno dos receptores de re-
serva?
Por que drogas quimicamente semelhantes muitas vezes apre-
sentam extraordinria seletividade nas suas aes?
Podem esses mecanismos fornecer alvos para o desenvolvimen-
to de novos frmacos?
A maior parte da sinalizao transmembranosa efetuada por
um pequeno nmero de mecanismos moleculares diferentes. Cada
tipo de mecanismo adaptou-se, atravs da evoluo de famlias dis-
tintas de protenas, transduo de muitos sinais diferentes. Essas
famlias de protenas incluem os receptores na superfcie celular e
no interior da clula, bem como enzimas e outros componentes que
geram, amplificam, coordenam e interrompem a sinalizao ps-
receptor atravs de segundos mensageiros qumicos no citoplasma.
Esta seo ir analisar inicialmente os mecanismos de transporte da
informao qumica atravs da membrana plasmtica e, a seguir,
descrever as caractersticas essenciais dos segundos mensageiros ci-
toplasmticos.
Cinco mecanismos bsicos de sinalizao transmembranosa j
esto bem elucidados (Fig. 2.5). Cada um deles utiliza uma estrat-
gia diferente para esquivar-se da barreira imposta pela dupla cama-
da lipdica da membrana plasmtica. Essas estratgias utilizam: (1)
um ligante lipossolvel, que atravessa a membrana e atua sobre um
14 / FARMACOLOGIA
log (Agonista integral ou agonista parcial)
-11--
..-
,.
/.'
li Agonista parcial
I -. Agonista integral

I
A
<ti
100

.11-__--.
E
',,-
'x
'<ti
80 \.
E
o
"
'<ti

Agonista parcial
'>
<ti
60
F

Agonista integral
Q)
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\
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,
<ti
20
\.
c Q)
'--
e
~
o
..- ......- ..
I
I
I I
-10
-8 -6
log (Agonista parcial)
B
1,0
0,8
<ti
0,6
U;
o
o. V> Q)
0,4
a:
0,2 0,0
I
}li

~.'/
'c.:..:
-10 -8 -6
c
'.
''Ik-e._. li
I I
-6
Componente de agonista parcial
111 Componente de agonista integral
. Resposta total
0,2
0,0 ~
-10
0,8
El 0,6
tJ)
o
o.
~ 0,4
a:
-8
log (Agonista parcial)
Fig. 2.4 Painel A: A percentagem de ocupao dos receptores em decorrncia da ligao de agonista integral (presente numa nica
concentrao) a receptores na presena de concentraes crescentes de um agonista parcial. Como o agonista integral (quadrados chei-
os) e o agonista parcial (quadrados vazios) competem pela ligao aos mesmos stios receptores, quando aumenta a ocupao pelo ago-
nista parcial, a ligao do agonista integral diminui. Painel B: Quando cada uma das duas drogas utilizada isoladamente, e determina-
se a resposta produzida, a ocupao de todos os receptores pelo agonista parcial produz uma resposta mxima menor do que a ocupa-
o semelhante pelo agonista integral. Painel C: O tratamento simultneo com uma nica concentrao de agonista integral e concen-
traes crescentes do agonista parcial produz os padres de resposta mostrados no painel inferior. A resposta fracional causada por uma
nica concentrao do agonista integral (quadrados cheios) diminui medida que as concentraes cada vez maiores do agonista parcial
competem pela sua ligao ao receptor, com sucesso crescente; ao mesmo tempo, aumenta a parte da resposta produzida pelo agonista
parcial (quadrados vazios), enquanto a resposta total - isto , a soma das respostas das duas drogas (tringulos cheios) - diminui de
modo gradual, atingindo, por fim, o valor produzido apenas pelo agonista parcial (compare com o painel B).
5
O
.. ~- ~'"'0.E . ~ ~_.~ - -~.
n
C D
4 3 2
oDroga
~~I~ada I O
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"'mh~' O
No10""" ~
da clula =:w--=-=--
O n O-
u A B ~ U Ov OV-P
Fig. 2.5 Mecanismos de sinalizao transmembranosa conhecidos: 1: Um sinal qumico lipossolvel atravessa a membrana e atua sobre
um receptor intracelular (que pode ser uma enzima ou um regulador da transcrio gnica); 2: o sinal liga-se ao domnio extracelular de
uma protena transmembranosa, ativando, assim, uma atividade enzimtica de seu domnio citoplasmtico; 3: o sinal liga-se ao domnio
extracelular de um receptor transmembranoso ligado a uma protena tirosina cinase, ativando-a; 4: o sinal liga-se a um canal inico e
regula diretamente a sua abertura; 5: o sinal liga-se a um receptor de superfcie celular ligado a uma enzima efetora por uma protena G.
(A, C, substratos; B, D, produtos; R, receptor; G, protena G; E, efetor [enzima ou canal inico]; Y, tirosina; P, fosfato.)
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA / 15
geral, diminuir lentamente quando a administrao do hormnio
for interrompida.
Essa classe de molculas receptOras medeia as primeiras etapas na
sinalizao efetuada pela insulina, pelo fator de crescimento da epi-
derme (EGF, epidermal growth factor), o fator de crescimenro deri-
vado das plaq uetas (PDG F, platelet-derived growth facto r), o pept-
dio natriurtico atrial (ANP, atrial natriuretic peptide), o fator de
crescimenro transformador f3 (TGF-f3, transfOrming growth facto r-
(3) e muitos outros hormnios trficos. Esses receptores so poli-
peptdios, que consistem num domnio extracelular de ligao de
hormnio e num domnio enzimtico citoplasmtico, que podem
ser constitudos por uma protena tirosina cinase, serina cinase ou
guanilil ciclase (Fig. 2.7). Em todos esses receptores, os dois dom-
nios so conectados por um segmento hidrofbico do polipeptdio,
que atravessa a dupla camada lipdica da membrana plasmtica.
A via de sinalizao da tirosina cinase receptora comea pela li-
gao do ligante ao domnio extracelular do receptor. A conseqente
alterao na configurao do receptor determina a ligao das mo-
lculas do receptor uma outra, o que, por sua vez, une os domni-
os de tirosina cinase, que se tornam enzimaticamente ativos,
fosforilando uma outra, assim como protenas de sinalizao adi-
cionais. Os receptores ativados catalisam a fosforilao de radicais
de tirosina em diferentes protenas-alvo de sinalizao, permitin-
Fig. 2.6 Mecanismo de ao dos glicocorticides. O polipeptdio
receptor de glicocorticides representado esquematicamente
como uma protena com trs domnios distintos. Uma protena de
choque trmico, hsp90, liga-se ao receptor na ausncia do horm-
nio e impede o dobramento do receptor na sua configurao ativa.
A fixao de um ligante hormonal (esteride) provoca dissociao do
estabilizador hsp90 e permite a converso na configurao ativa.
r-O-Esteride
,
Enzimas Transmembranosas Reguladas por
Ligantes, Incluindo Tirosina Cinases
Receptoras
ativao da
transcrio
rl Domnio de
ligao do
DNA
Alterao da transcrio
de genes especfiCOS
S--1
~
receptor inrracelular; (2) uma prorena receptora transmembrano-
sa, cuja atividade enzimtica inrracelular regulada alostericamen-
te por um liganre, que se fixa a um stio sobre o domnio extracelu-
lar da protena; (3) um receptor transmembranoso, que se liga a uma
protena tirosina cinase, estimulando-a; (4) um canal inico trans-
membranoso regulado por liganre, cuja abertura ou fechamento
podem ser induzidos pela ligao de um liganre; ou (5) uma prote-
na receptora transmembranosa, que estimula uma protena trans-
dutora de sinais de ligao do GTP (protena G) que, por sua vez,
modula a produo de um segundo mensageiro inrracelular.
Apesar de os cinco mecanismos estabelecidos no explicarem
todos os sinais qumicos transmitidos atravs das membranas celu-
lares, eles transduzem efetivamenre muitos dos sinais mais impor-
tanres explorados em farmacoterapia.
Diversos sinais biolgicos so suficienremenre lipossolveis para
atravessar a membrana plasmtica e atuar sobre receptOres intrace-
lulares. Um deles um gs, o xido ntrico (NO), que atua ao esti-
mular uma enzima inrracelular, a guanilil ciclase, que produz o
monofosfato de guanosina cclico (cGMP). A sinalizao atravs do
cGMP descrita com mais detalhes posteriormenre neste captulo.
Os receptOres para outra classe de ligantes - incluindo corticoste-
rides, mineralocorticides, esterides sexuais, vitamina D e hor-
mnio tireoidiano - estimulam a transcrio de gene no ncleo
atravs de sua ligao a seqncias especficas de DNA prximo ao
gene, cuja expresso deve ser regulada. J foram idenrificadas mui-
tas das seqncias-alvo do DNA (denominadas elemenros de res-
posta).
Esses receptOres "ativos para genes" pertencem a uma famlia de
protenas que evolui a partir de um precursor comum. A disseco
dos receptores por tcnicas de DNA recombinante esclareceu seu
mecanismo molecular. Assim, por exemplo, a ligao do horm-
nio glicocorticide .sua protena receptOra normal remove uma
limitao inibitria sobre a atividade de estimulao da transcrio
da protena. A Fig. 2.6 mostra, de modo esquemtico, o mecanis-
mo molecular de ao do glicocorticide: na ausncia do horm-
nio, o receptor liga-se hsp90, uma protena que parece impedir o
dobramenro normal de vrios domnios estruturais do receptor. A
ligao do hormnio ao domnio de ligao do ligante desencadeia
a liberao de hsp90. Isso possibilita o dobramento dos domnios
de ligao do DNA e de ativao da transcrio do receptOr em sua
configurao funcionalmente ativa, de modo que o receptor ativa-
do possa dar incio transcrio dos genes-alvo.
O mecanismo utilizado por hormnios que atuam ao regular a
expresso gnica possui duas conseqncias terapeuticamente im-
portantes:
(1) Todos esses hormnios produzem seus efeitOs depois de um
perodo de latncia caracterstico de 30 minutos a vrias horas -
tempo necessrio para a sntese de novas protenas. Isso significa
que no se pode esperar que os hormnios ativos sobre genes pos-
sam alterar unl estado patolgico em questo de minutos (p.ex., os
glicocorticides no produzem alvio imediato dos sintomas da asma
brnquica aguda).
(2) Os efeitos desses agentes podem persistir por vrias horas ou
dias aps declnio da concentrao do agonista at o seu completo
desaparecimento. A persistncia do efeito deve-se, primariamente,
renovao relativamente lenta da maioria das enzimas e prote-
nas, que podem permanecer ativfls nas clulas por vrias horas ou
dias aps a sua sntese. Por conseguinte, isso significa que os efeitos
benficos (ou txicos) de um hormnio ativo sobre genes iro, em
Receptores Intracelulares de Frmacos
Lipossolveis
16 / FARMACOLOGIA
Molculas de EGF
+EGF "
-EGF
Fora
Dentro
s-P s
\ ,
(~~
ATP ADP
Fig. 2.7 Mecanismo de ativao do receptor do fator de crescimento da epiderme (EGF), uma tirosina cinase receptora representativa. O
polipeptdio receptor possui domnios extracelulares e citoplasmticos, representados acima e abaixo da membrana plasmtica. Com a
ligao do EGF(crculo), o receptor, que se encontra em seu estado monomrico inativo ( esquerda), convertido num estado dimrico
ativo ( direita), em que dois polipeptdios receptores ligam-se de forma no-covalente no plano da membrana. Os domnios citoplasm-
ticos tornam-se fosforilados (P) em radicais especficos de tirosina (Y), e suas atividades enzimticas so ento ativadas, catalisando a
fosforilao de protenas substrato (5)
do, assim, a modulao de diversos processos bioqumicos por um
nico tipo de receptor ativado. Por exemplo, a insulina utiliza uma
nica classe de receptores para desencadear um aumento na capta-
o de glicose e aminocidos e para regular o metabolismo do gli-
cognio e dos triglicerdeos na clula. De forma semelhante, cada
um dos fatores de crescimento d incio, em suas clulas-alvo espe-
cficas, ao complexo programa de eventos celulares, incluindo des-
de alterao do transporte de ons e metablitos atravs da mem-
brana ar alteraes na exptesso de muitos genes. No momento
atual, foi constatado que alguns compostos produzem efeitos que
podem ser devidos inibio das atividades da tirosina cinase.
fcil imaginar aplicaes teraputicas para inibidores especficos dos
receptores dos fatores de crescimento, particularmente em doenas
neoplsicas, em que se observa freqentemente uma excessiva sina-
lizao de fatores de crescimento. Por exemplo, um anticorpo mo-
noclonal (trastuzumab), que atua como antagonista na tirosina ci-
nase receptora HER2/neu, mostra-se eficaz na terapia do cncer de
mama humano associado expresso excessiva desse receptor de
fatores de crescimento.
A intensidade e a durao de ao do EGF, do PDGF e de ou-
tros agentes que atuam atravs das tirosina cinases receptoras so
limitadas pela infra-regulao dos receptores. A fixao de ligantes
induz uma acelerao da endocitose dos receptores a partir da su-
perfcie celular, seguida de degradao desses receptores (e de seus
ligantes ligados). Quando esse processo ocorre numa velocidade mais
rpida do que a sntese de novo dos receptores, o nmero total de
receptores na superfcie celular torna-se reduzido (infra-regulao),
com diminuio correspondente da responsividade da clula ao li-
gante. Um processo bem estabelecido pelo qual muitas tirosina ci-
nases sofrem infra-regulao consiste na internalizao de recepto-
res induzida pelos ligantes, seguida de migrao at os lisossomos,
onde os receptores sofrem protelise. O EGF provoca internalizao
e infra-regulao proteoltica subseqente aps a sua ligao pro-
tena tirosina cinase receptora de EGF; as mutaes genticas que
interferem nesse processo de infra-regulao produzem prolifera-
o celular excessiva induzida pelo fator de crescimento e esto as-
sociadas a um aumento da suscetibilidade a certos tipos de cncer.
A internalizao de certas tirosina cinases receptoras, mais notavel-
mente receptores do fator de crescimento do nervo, desempenha
uma funo muito diferente. Os receptores internalizados do fator
de crescimento do nervo no so rapidamente degradados. Na ver-
dade, esses receptores permanecem intactos e so translocados em
vesculas endocticas do axnio distal (onde os receptores so ativa-
dos pelo fator de crescimento do nervo liberado do tecido inerva-
do) at o corpo celular (onde o sinal transduzido em fatores de
transcrio que regulam a expresso de genes envolvidos no con-
trole da sobrevida celular). Esse processo transpor efetivamente um
sinal de sobrevida crtico, que liberado do tecido-alvo a uma distn-
cia notavelmente longa - mais de 1 m em alguns neurnios sensi-
tivos. Diversos reguladores do crescimento e da diferenciao, in-
cluindo o TGF-13, atuam sobre outra classe de enzimas receptoras
transmembranosas, que fosforilam radicais de serina e treonina. O
ANP, um importante regulador do volume sangneo e do tnus
vascular, atua sobre um receptor transmembranoso, cujo domnio
intracelular - uma guanilil ciclase - gera cGMP (ver adiante).
Os receptores em ambos os grupos so, como as tirosina cinases
receptoras, ativos em suas formas dimricas.
Receptores de Citocinas
Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogneo de
ligantes peptdicos, incluindo o hormnio do crescimento, a eri-
tropoetina, vrios tipos de interferon e outros reguladores do cres-
cimento e da diferenciao. Esses receptores utilizam um mecanis-
mo (Fig. 2.8), que se assemelha estreitamente ao das tirosina cina-
ses receptoras, exceto que, neste caso, a atividade de protena tiro-
sina cinase no intrnseca molcula receptora. Com efeito, uma
protena tirosina cinase distinta, da famlia Janus-cinase QAK, Ja-
nus-kinase), liga-se ao receptor de forma no-covalente. Como no
caso do receptor de EGF, os receptores de citocinas sofrem dimeri-
zao aps ligar-se ao ligante de ativao, permitindo a arivao da
JAK e a fosforilao de resduos de tirosina no receptor. Os fosfatos
de tirosina sobre o receptor desencadeiam, ento, um complexo
processo de sinalizao ao ligar-se a outro conjunto de protenas,
denominadas STAT (transdutoras de sinais e ativadoras da trans-
crio [signa! transducers and activators o/ transcriptionJ). A seguir,
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA / 17
Molculas de citocina
+ Citocina "
d
~y-p~ ~p-y~
Fig. 2.8 Os receptores de citocinas, semelhana das tirosina cinases receptaras, possuem domnios extracelulares e intracelulares e
formam dmeros. Todavia, aps ativao par um ligante apropriado, molculas mveis separadas de protena tirosina cinase (JAK) so
ativadas, resultando em fosforilao de molculas de transduo de sinais de ativao da transcrio (STAT, signa/ transducers and activation
of transcription). Os dmeros de STAT seguem ento o seu percurso at o ncleo, onde regulam a transcrio.
as STAT ligadas so fosforiladas pelasJAK, duas molculas de STAT
sofrem dimerizao (fixando-se aos fosfatos de tirosina), e, por fim,
o dmero STAT/STAT dissocia-se do receptor e segue para o n-
cleo, onde regula a transcrio de genes especficos.
Canais Regulados por Ligantes
Muitos dos frmacos de maior utilidade em clnica mdia atuam
ao imitar ou ao bloquear as aes de ligantes endgenos que regu-
lam o fluxo de ons atravs de canais na membrana plasmtica. Os
ligantes naturais incluem acetilcolina, a serotonina, o cido ')'-ami-
nobutrico (GABA) e os aminocidos excitatrios (p.ex., glicina,
aspartato e glutamato). Todos essesagentes so transmissores sinp-
ticos.
Cada um desses receptores transmite seu sinal atravs da mem-
brana plasmtica ao aumentar a condutncia transmembranosa do
on relevante, alterando, assim, o potencial eltrico atravs da mem-
brana. Por exemplo, a acetilcolina determina a abertura do canal
inico num receptor nicotnico de acetilcolina (AChR), que per-
mite o fluxo de Na+ ao longo de seu gradiente de concentrao para
o interior das clulas, produzindo um potencial ps-sinptico exci-
tatrio localizado - uma despolarizao.
O AChR (Fig. 2.9) um dos receptores de superfcie celular para
hormnios ou neurotransmissores mais bem caracterizados. Uma
forma desse receptor consiste em um pentmero consritudo de
cinco subunidades polipeptdicas (p.ex., duas cadeias a mais uma
cadeia 13,uma'Y e uma 0, todas com pesos moleculares que variam
de 43.000 a 50.000). Esses polipeptdios, cada um dos quais atra-
vessa quatro vezes a dupla camada lipdica, formam uma estrutura
cilndrica de 8 nm de dimetro. Quando a acetilcolina liga-se a s-
tios nas subunidades a, ocorre uma alterao na configurao, que
resulta na abertura transitria de um canal aquoso central, atravs
do qual os ons de sdio passam do lquido extracelular para o inte-
rior da clula.
O tempo decorrido entre a ligao do agonista a um canal regula-
do por ligante e a resposta celular pode muitas vezes ser medido em
milissegundos. A rapidez desse mecanismo de sinalizao de suma
importncia para a transferncia contnua de informaes atravs das
sinapses. Os canais inicos regulados por ligantes podem ser regula-
dos por mltiplos mecanismos, incluindo fosforilaoe internalizao.
No sistema nervoso central, esses mecanismos contribuem para a
pIasticidade sinptica envolvida na aprendizagem e memria.
Protenas G e Segundos Mensageiros
Muitos ligantes extracelulares atuam ao aumentar as concentraes
intracelulares de segundos mensageiros, como o 3' -5' monofosfato
de adenosina cclico (cAMP), o on de clcio e os fosfoinositdios
(descritos mais adiante). Na maioria dos casos, utilizam um siste-
ma de sinalizao transmembranosa com trs componentes distin-
Na'
Na'
Fig. 2.9 O receptar nicotnico de acetilcolina, um canal inico regu-
lado por ligante. A molcula receptora mostrada mergulhada num
segmento retangular da membrana plasmtica, com lquido extra-
celular acima e citoplasma embaixo. O receptor, composto de cin-
co unidades (duas a, uma 13,uma 'Y e uma ), abre um canal inico
transmembranoso central quando a acetilcolina (ACh) liga-se a sti-
os sobre o domnio extracelular de suas subunidades a.
18 / FARMACOLOGIA
Quadro 2.1 Lista parcial de ligantes endgenos e seus
segundos mensageiros secundrios
ros. Em primeiro lugar, o ligante extracelular detectado especifi-
camente por um recepror de superfcie celular. Por sua vez, o re-
cepror desencadeia a ativao de uma protena G localizada sobre a
face ciroplasmtica da membrana plasmtica. A seguir, a protena
G ativada modifica a atividade de um elemento eferor, geralmente
uma enzima ou canal inico. Esse elemento modifica ento a con-
centrao do segundo mensageiro intracelular. No caso do cAMP,
a enzima eferora a adenilil ciclase, uma protena transmembranosa
que converte o trifosfaro de adenosina (ATP) intracelular em cAMP.
A protena G correspondente, denominada G" estimula a adenilil
ciclase aps ser ativada por hormnios e neurotransmissores que
atuam atravs de um recepror especfico (Quadro 2.1).
A G, e outras protenas G utilizam um mecanismo molecular,
que envolve a ligao e a hidrlise do GTP (Fig. 2.10). Esse meca-
nismo permite a amplificao do sinal transduzido. Por exemplo,
um neurotransmissor, como a noradrenalina, pode entrar em con-
taro com seu recepror de membrana por um perodo de tempo de
apenas alguns milissegundos. Entretanto, quando o contaro gera
uma molcula de Gs ligada ao GTP, a durao da ativao da ade-
nilil ciclase depende mais da longevidade da ligao do GTP G"
do queda afinidade do recepror pela noradrenalina. Com efeiro, a
exemplo de outras protenas G, a G, ligada ao GTP pode permane-
cer ativa por dezenas de segundos, amplificando enormemente o
sinal original. Esse mecanismo explica como a sinalizao feita por
protenas G produz o fenmeno dos receprores de reserva (descriro
anteriormente). Com baixas concentraes do agonista, a propor-
o de receprores ligados ao agonista pode ser muiro menor do que
a proporo de protenas G no estado ativo (ligadas ao GTP). Se a
proporo de protenas G ativas se correlacionar com a resposta far-
Ligante
Acetilcolina (receptores muscarnicos)
Segundo Mensageiro
Ca", fosfoinositdios
macolgica, aparecero receptores de reserva (i.e., uma pequena fra-
o dos receprores ocupados pelo agonista em determinado momen-
ro parecer produzir uma resposta proporcionalmente maior).
A famHia de protenas G contm diversas subfamlias funcional-
mente distintas (Quadro 2.2), cada uma das quais medeia efeiros
de um determinado conjunto de receprores para um grupo distin-
ro de eferores. Os receprores acoplados protena G compreendem
uma famlia de receptores que atravessam sete vezes a membrana
ou em "serpentina", assim denominados pelo faro de a cadeia poli-
peprdica do receptor atravessar sete vezes a membrana plasmtica
(Fig. 2.11). Os receprores de aminas adrenrgicas, serotonina, ace-
tilcolina (muscarnicos, mas no nicornicos), muitos hormnios
peprdicos, odorferos e at mesmo receprores visuais (nos cones e
bastonetes da retina) pertencem todos famlia de receptores em
serpentina. Todos derivam de um precursor evolutivo comum.
Alguns receptores em serpentina existem na forma de dmeros,
porm acredita-se que a dimerizao no seja habitualmente neces-
sria para a sua ativao.
Os receptores em serpentina transduzem sinais atravs da mem-
brana plasmtica essencialmente da mesma maneira. Com fre-
qncia, o ligante agonista - p.ex., uma catecolamina, acetilco-
lina ou cromforo ativado por ftons dos fotorreceptores retinia-
nos - est ligado a uma bolsa envolvida pelas regies transmem-
branosas do receptor (como na Fig. 2.11). A conseqente altera-
o na configurao dessas regies transmitida a alas citoplasm-
ticas do receptor, que, por sua vez, ativam a protena G apropri-
ada, promovendo a substituio do GDP pelo GTP, conforme
descrito anteriormente. Considerveis evidncias bioqumicas
indicam que as protenas G interagem com aminocidos na ter-
ceira ala citoplasmtica do polipeprdio receptor em serpentina
(mostrada por setas na Fig. 2.11). As extremidades carboxi-ter-
minais desses receptores, que tambm se localizam no citoplas-
ma, podem regular a capacidade do recepror de interagir com
protenas G, conforme descriro adiante.
Regulao dos Receptores
Angiotensina Ca2-, fosfoinositdios
......................................................................................................................
Catecolaminas (receptores cy,-adrenrgicos) Ca2-, fosfoinositdios
As respOStasa drogas e agonistas hormonais mediadas por recepto-
res freqentemente sofrem dessensibilizao com o decorrer do tem-
Catecolaminas (receptores l3-adrenrgicos) cAMP
Fator de ativao das plaquetas Ca2-, fosfoinositdios
........................................................................................
Glucagon cAMP
Agonisla
Hormnio folculo-estimulante cAMP
Hormnio luteinizante cAMP
Gonadotropina corinica cAMP
Hormnio de liberao da tireotropina Ca2-, fosfoinositdios
. R* GTP
~ E
GOP , j
I G-GTP=>
r_GOP /
~ E*
\
, ~
'---- -,,- -.-

p
R
cAMP
cAMP
Hormnio adrenocorticotrpico cAMP
Histamina (receptores H2) cAMP
Hormnio paratireoidiano
Hormnio melancito-estimulante
Prostaciclina, prostaglandina E2
Serotonina (receptores 5-HT,c e 5-HT2)
............. " , .
Serotonina (receptores de 5-HT4)
Tireotropina
Vasopressina (receptores V,)
Vasopressina (receptores V2)
Chave: cAMPo monofosfato de adenosina cclico.
cAMP
Ca", fosfoinositdios
cAMP
cAMP
Ca2-, fosfoinositdios
cAMP
Fig. 2.10 O ciclo de ativao-inativao das protenas G dependen-
te do nucleotdio de guanina. O agonista ativo ao receptor (R), que
promove a liberao de GDP da protena G (G) propiciando a en-
trada de GTP no stio de ligao do nucleotdeo. Em seu estado li-
gado ao GTP (G-GTP), a protena G regula a atividade de uma enzi-
ma efetora ou canal inico (E). O sinal interrompido pela hidrlise
do GTP, seguida do retorno do sistema ao estado basal no-esti-
mulado. As setas vazias indicam efeitos reguladores. (Pi, fosfato
inorgnico.)
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA / 19
Quadro 2.2 Protenas G e seus receptores e efetores
Protena G
G,
Receptores para:
Aminas l3-adrenrgicas, glucagon, histamina, serotonina e
muitos outros hormnios
Aminas a-adrenrgicas, acetilcolina (muscarnicos), opiides,
serotonina e muitos outros
Odorferos (epitlio olfativo)
Neurotransmissores no crebro (ainda no identificados
especificamente)
Acetilco/ina (pex., muscarnicos), bombesina, serotonina
(5-HT,c) e muitos outros
Via Efetora/de Sinalizao
t Adeni/i/ ciclase -"> t cAM P
Vrias, incluindo:
t Adenilil ciclase -"> t cAMP
Outros canais de K+ cardacos -">
t freqncia cardaca
t Adenilil ciclase -"> t cAMP
Ainda no esclarecida
t Fosfolipase C -"> t IP], diacilglicerol,
Ca2+ citoplasmtico
Ftons (rodopsina e opsinas de cores nos cones e bastonetes da
retina) .
Chave: cAMP, monofosfato de adenosina celico; cGMP, monofosfato de guanosina c/elico.
t cGMP fosfodiesterase -"> t cGMP
(fototransduo)
po (Fig. 2.12, pane superior). Aps atingir um nvel inicial eleva-
do, a resposta (p.ex., acmulo celular de cAMP, influxo de Na-,
contratilidade etc.) diminui gradualmente no decorrer de alguns
segundos ou minutos, mesmo na presena contnua do agonista.
Essa dessensibilizao habitualmente reversvel; uma segunda ex-
posio ao agonista, dentro de poucos minutos aps o trmino da
primeira, resulta numa resposta semelhante resposta inicial.
Embora muitos tipos de receptores sofram dessensibilizao, o
mecanismo permanece, em muitos casos, obscuro. Todavia, um
mecanismo molecular de dessensibilizao foi elucidado com algum
detalhe no caso do receptor l3-adrenrgico (Fig. 2.12, pane infe-
tior). A alterao na configurao do receptor, induzida pela ago-
nista, resulta em sua ligao, ativao e atuao como substraro de
uma cinase especfica, a cinase do receptor l3-adernrgico (tambm
denominada I3ARK), [3-adrenoceptor kinase). A seguir, a I3ARKfos-
forila radicais de serina ou de treonina na cauda carboxi-terminal
do receptor. A presena de fosfosserinas aumenta a afinidade do
receptor para a sua ligao a uma terceira protena, a l3-arrestina. A
ligao da l3-arrestina a alas citoplasmticas do receptor diminui a
sua capacidade de interagir com a G" reduzindo, assim, a resposta
OA90nista
Fig. 2.11 Top%gia transmembranosa de um receptor em serpentina tpica. A extremidade amino (N)-terminal do receptor extracelular
(acima do plano da membrana), enquanto a sua extremidade carboxi (C)-terminal intracelular. As extremidades so conectadas por
uma cadeia polipeptdica que atravessa sete vezes o plano da membrana. Os segmentos transmembranosos hidrofbicos (cor clara) so
designados por algarismos romanos (I-VII). O agonista (Ag) aproxima-se do receptor a partir do lquido extracelular e liga-se a um stio
circundado pelas regies transmembranosas da protena receptara. As protenas G (G) interagem com regies citoplasmticas do recep-
tor, particularmente com pores da terceira ala citoplasmtica entre as regies transmembranosas V e VI. A cauda terminal citoplasm-
tica do receptor contm numerosos radicais de serina e treonina, cujos grupos hidroxila (-OH) podem ser fosforilados. Essafosforilao
pode estar associada a uma diminuio da interao receptor-protena G.
20 / FARMACOLOGIA
agonista (i.e., estimulao da adenilil ciclase). Entretanto, com a
remoo do agonista, as fosfatases celulares removem fosfatos do
receptor, e a I3ARKdeixa de recoloc-Ios, de modo que o receptor
retoma a seu estado normal, com conseqente normalizao da
resposta agonista. Esse mecanismo de dessensibilizao, que modula
rapidamente e de maneira reversvel a capacidade do receptor de
emitir sinais protena G, regula muitos receptores acoplados
protena G. Outro processo regulador importante a infra-regula-
o. A infra-regulao, que diminui o nmero real de receptores
presentes na clula ou no tecido, ocorre mais lentamente do que a
dessensibilizao rpida e menos prontamente reversvel. Isso se
deve ao fato de a infra-regulao envolver a degradao efetiva de
receptores presentes na clula, exigindo a biossntese de novos re-
ceptores para recuperao, em contraste com a dessensibilizao
rpida que envolve a fosforilao reversvel dos receptores j exis-
tentes. Muitos receptores acoplados protena G sofrem infra-re-
gulao atravs de endocitose induzi da por ligantes e transporte at
os lisossomos, de modo semelhante infra-regulao das protenas
tirosina cinases, como o receptor de EGF. Em geral, a infra-regula-
o s ocorre aps exposio prolongada ou repetida das clulas ao
agonista (vrias horas a dias). A exposio ao agonista por um bre-
ve perodo de tempo (vrios minutos) tambm pode induzir a
intemalizao dos receptores. Neste caso, muitos receptores, incluin-
do o receptor l3-adrenrgico, no sofrem infra-regulao, porm
reciclagem na forma intacta para a membrana plasmtica. Essa r-
pida reciclagem atravs de vesculas endocticas promove a desfos-
forilao dos receptores, aumentando a taxa de reposio de recep-
tores plenamente funcionais na membrana plasmtica. Por conse-
guinte, dependendo do receptor especfico e da durao de ativa-
o, a intemalizao pode mediar efeitos diferentes sobre a sinali-
zao e regulao dos receptores.
Segundos Mensageiros Bem Estabelecidos
A. MONOFOSFATO DE ADENOSINA C1CLlCO (cAMP)
o cAMP, que atua como segundo mensageiro intracelular, me-
deia diversas respostas hormonais, como a mobilizao da ener-
gia armazenada (a degradao de carboidratos no fgado ou de tri-
glicerdios nas clulas adiposas, estimulada por catecolaminas 13-
adrenomimticas), conservao de gua pelos rins (mediada pela
vasopressina), homeostasia do Ca2+ (regulada pelo hormnio pa-
ratireoidiano) e aumento na freqncia de fora de contrao do
msculo cardaco (catecolaminas l3-adrenomimticas). O cAMP
Agonista I I
Resposta
(cAMP)
Tempo _
,
,
,
Agonista
I
o
p-arr Pi
Agonisla
pARK
ATP
Agonista
I
o
N
Fig. 2.12 Possvel mecanismo de dessensibilizao do receptor ~-adrenrgico. A parte superior da figura mostra a resposta a um agonista
dos receptores (3-adrenrgicos (ordenada) versus tempo (abscissa). A interrupo no eixo do tempo indica a passagem do tempo na au-
sncia do agonista. A durao temporal da exposio ao agonista est indicada pela barra de cor clara. A parte inferior da figura mostra,
de modo esquemtico, a fosforilao (P) induzida pelo agonista dos grupos hidroxila (-OH) carboxi-terminais do receptor (3-adrenrgico
pela cinase do receptor (3-adrenrgico (cinase do receptor (3-adrenrgico, (3ARK). Essafosforilao induz a ligao de uma protena, a (3-
arrestina ((3-arr), que impede a interao do receptor com a G,. A remoo do agonista por um curto perodo de tempo permite a disso-
ciao da (3-arr, a remoo do fosfato (Pi) do receptor por fosfatases (P'ase) e a restaurao da responsividade normal do receptor ao
agonista.
Agonista
R~=G'~ M,mb""
ATP T~-P-~-E-' S'-AMP
R2cAMP4
R2C2
2C'
ATP n ADP
"'-v~
s S-P
Pi ~ ~ p'ase ~
Resposta
Fig. 2.13 A via do segundo mensageiro cAMPoAs protenas-chaves
incluem receptores hormonais (Rec), uma protena G estimuladora
(Gs)' adenilil ciclase (AC) cataltica, fosfodiesterases (PDE)que hidro-
lisam o cAMP, cinases cAMP-dependentes, com subunidades regu-
ladoras (R) e catalticas (C), substratos proteicos (5) das cinases e
fosfatases (P'ase), que removem fosfatos dos substratos proteicos
As setas vazias indicam efeitos reguladores.
tambm regula a produo de esterides supra-renais e sexuais (em
resposta corticotropina ou ao hormnio folculo-estimulante),
o relaxamento do msculo liso e muitos outros processos end-
..
cnnos e neuralS.
O cAMP exerce a maioria de seus efeitos atravs da estimulao
de protena cinases cAMP-dependentes (Fig. 2.13). Essas cinases
so compostas de um dmero regulador (R) que se liga ao cAMP e
de duas cadeias catalticas (C). Quando cAMP liga-se ao dmero R,
as cadeias C ativas so liberadas e softem difuso pelo cito plasma e
ncleo, onde transferem o fosfato do ATP para substratos proti-
cos apropriados, freqentemente enzimas. A especificidade dos efei-
tos reguladores do cAMP reside nos substratos proteicos distintos
das cinases que so expressas em diferentes clulas. Por exemplo, o
fgado rico em fosforilase cinase e glicognio sintetase - enzimas
cuja regulao recproca pela fosforilao cAMP-dependente con-
trola o armazenamento e a liberao dos carboidratos.
Quando cessa o estmulo hormonal, as aes intracelulares do
cAMP so interrompidas por uma srie elaborada de enzimas. A
fosforilao de substratos enzimticos estimulada pelo cAMP ra-
pidamente revertida por um grupo distinto de fosfatases especfi-
cas e inespecficas. O prprio cAMP degradado a 5' -AMP por
vrias fosfodiesterases de nucleotdios cclicos (PDE, Fig. 2.13). A
inibio competitiva da degradao do cAMP a maneira pela qual
a cafena, a teofilina e outras metilxantinas produzem seus efeitos
(ver Capo 20).
B. CLCIO E FOSFOINOSITOIOS
Outro sistema de segundo mensageiro bem estudado envolve a es-
timulao hormonal da hidrlise do fosfoinositdio (Fig. 2.14).
Alguns dos hormnios, neurotransmissores e fatores de crescimen-
to que desencadeiam essa via (ver Quadro 2.1) ligam-se a recep-
RECEPTORESDE DROGAS E FARMACODINMICA / 21
Agonista
.Jl==- _
Membrana
Resposta
Fig. 2.14 A via de sinalizao do Ca2+-fosfoinositdio. As protenas-
chaves incluem receptores de hormnios (R), uma protena G (G),
uma fosfolipase C fosfoinositdio-especfica (PLC), protena cinase
C substratos da cinase (S), calmodulina (CaM) e enzimas de ligao
da calmodulina (E), incluindo cinases, fosfodiesterases etc. (PIP2,
fosfatidilinositol-4,5-difosfato; DAG, diacilglicerol. O asterisco indi-
ca estado ativado. As setas vazias indicam efeitos reguladores.)
tores fixados s protenas G, enquanto outros ligam-se a tirosina
cinases receptores. Em todos os casos, a etapa crucial consiste na
estimulao de uma enzima da membrana, a fosfolipase C (PLC),
que cliva um componente fosfolipdico menor da membrana plas-
mtica, o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), em dois segundos
mensageiros, o diacilglicerol e o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 ou
InsP3)' O diacilglicerol tem a sua distribuio limitada mem-
brana, onde ativa uma protena cinase sensvel a fosfolipdios e ao
clcio, denominada protena cinase C. O IP3 hidrossolvel e
difunde-se pelo citoplasma para desencadear a liberao de Ca2+
a partir das vesculas de armazenamento internas. A presena de
concentrao citoplasmtica elevada de Ca2+ promove a ligao
do Ca2+ protena de ligao do clcio, a calmodulina, que regu-
la as atividades de outras enzimas, incluindo protena cinases cl-
cio-dependentes.
Com seus mltiplos segundos mensageiros e protena cinases,
a via de sinalizao do fosfoinositdio muito mais complexa do
que a via do cAMPo Por exemplo, diferentes tipos de clulas po-
dem conter uma ou mais cinases especializadas, clcio- e calmo-
dulina-dependentes, com especificidade de substrato limitado
(p.ex., cinase da cadeia leve de miosina), alm de uma cinase ge-
ral clcio- e calmodulina-dependente, capaz de fosforilar uma
grande variedade de substratos proticos. Alm disso, j foram
identificados pelo menos nove tipos estruturalmente distintos de
protena cinase C.
Como no sistema do cAMP, existem mltiplos mecanismos para
amortecer ou interromper a sinalizao por essa via. O IP3 inati-
vado por desfosforilao; o diacilglicerol fosforilado, produzindo
cido fosfatdico, que ento novamente convertido em fosfolip-
dios, ou desacilado, produzindo cido araquidnico. O Ca2+ ati-
vamente removido do citoplasma por bombas de Ca2+.
Esses e outros elementos no-receptores da via de sinalizao do
clcio-fosfoinositdio esto, hoje em dia, tornando-se alvos para o
desenvolvimento de frmacos. Assim, por exemplo, os efeitos tera-
puticos do on de ltio, um frmaco estabelecido no tratamento
da doena manaco-depressiva, podem ser mediados por efeitos
sobre o metabolismo dos fosfoinositdios (ver Capo 29).
22 / FARMACOLOGIA
C. MONOFOSFATO DE GUANOSINA CCLICO(cGMP)
Diferentemente do cAMP, o transportador ubquo e verstil de
diversas mensagens, o cGMP desempenha um papel estabelecido
na sinalizao em apenas alguns tipos de clulas. Na mucosa in-
testinal e no msculo liso vascular, o mecanismo de transduo
de sinais com base no cGMP apresenta um estreito paralelismo
com o mecanismo de sinalizao mediado pelo cAMPo Os ligan-
tes detectados por receptores de superfcie celular estimulam a
guanilil ciclase ligada membrana a produzir cGMP, e este lti-
mo atua ao estimular uma protena cinase cGMP-dependente. As
aes do cGMP nessas clulas so interrompidas pela degradao
enzimtica do nucleotdio cclico e por desfosforilao dos subs-
tratos de cinases.
O aumento na concentrao de cGMP produz relaxamento do
msculo liso vascular atravs de um mecanismo mediado por cina-
ses, resultando em desfosforilao das cadeias leves de miosina (ver
Fig. 12.2). Nessas clulas musculares lisas, a sntese de cGMP pode
estar elevada em decorrncia de dois mecanismos diferentes de si-
nalizao transmembranosa, que utilizam duas guanilil ciclases dis-
tintas. O ANP, um hormnio peptdico transportado pelo sangue,
estimula um receptor transmembranoso atravs de sua ligao a seu
domnio extracelular, com conseqente ativao da atividade da
guanilil ciclase, que reside no domnio intracelular do receptor. O
outro mecanismo medeia as respostas ao NO (ver Capo 19), que
gerado nas clulas endoteliais vasculares em resposta a agentes va-
sodilatadores naturais, como acetilcolina e histamina (o NO tam-
bm denominado faror de relaxamento derivado do endotlio
[ED RF, entothelium-derived relaxing facto r]). Aps penetrar na c-
lula-alvo, o NO liga-se a uma guanilil ciclase citoplasmtica, ati-
vando-a. Diversos frmacos vasodilatadores teis atuam ao gerar NO
ou ao imit-lo, ou ao interferir na degradao metablica do cGMP
pela fosfodiestetase (vet os Caps. 11 e 12).
Interao entre Mecanismos de
Sinalizao
As vias de sinalizao do clcio-fosfoinositdio e do cAMP opem-
se uma outra em algumas clulas, enquanto so complementares
em outras. Por exemplo, os frmacos vasopressores que contraem o
msculo liso atuam atravs da mobilizao do Ca2+ mediada pelo
IP3, enquanto os frmacos que relaxam a musculamra lisa freqen-
temente amam atravs da elevao do cAMP. Em contraste, os se-
gundos mensageiros cAMP e fosfoinositdio amam em conjunto
para estimular a liberao de glicose pelo fgado.
Fosforilao: Um Tema Comum
Quase toda a sinalizao feita por segundos mensageiros envolve
uma fosforilao reversvel, que desempenha duas funes princi-
pais na sinalizao: amplificao e regulao flexvel. Na amplifi-
cao, num processo bastante semelhante ao GTP ligado a uma
protena G, a fixao de um grupo fosforil a um radical de serina,
treonina ou tirosina amplifica poderosamente o sinal regulador
inicial ao registrar uma memria molecular de ativao da via; a
desfosforilao apaga a memria, levando mais tempo para faz-Io
do que o necessrio para a dissociao de um ligante alostrico. Na
regulao flexvel, diferentes especificidades de subsuato das ml-
tiplas protenas cinases reguladas por segundos mensageiros forne-
cem pontos de ramificao nas vias de sinalizao, que podem ser
regulados de modo independente. Dessa maneira, o cAMP, o Ca2+
ou outros segundos mensageiros podem utilizar a presena ou au-
sncia de cinases especficas ou de substraros de cinase para produ-
zir efeitos muito diferentes em diferentes tipos de clulas. Os inibi-
dores das protena cinases tm grande potencial como agentes tera-
puticos, particularmente nas doenas neoplsicas. O trastuzumab,
um anticorpo que antagoniza a sinalizao dos receptores de fato-
res de crescimento, foi discutido anteriormente como agente tera-
putico para o cncer de mama. Outro exemplo dessa abordagem
geral o imatinib (Gleevec, STI571), uma pequena molcula ini-
bidora da tirosina cinase BcrlAbl citoplasmtica, que ativada pe-
las vias de sinalizao dos fatores de crescimento e expressa em ex-
cesso na leucemia mielgena crnica (LMC). Esse composto, um
agente promissor no tratamento da LMC, foi recentemente apro-
vado para uso clnico pela US Food and Drug Administration
(FDA).
CLASSES DE RECEPTORES E
DESENVOLVIMENTO DE DROGAS
A existncia de um receptor de drogas especfico habitualmente
deduzida a partir do estudo da relao de estrutura-atividade de
um grupo de congneres estruturalmente semelhantes da droga, que
imitam ou antagonizam seus efeitos. Por conseguinte, se uma srie
de agonistas relacionados apresentar potncias relativas idnticas na
produo de dois efeitos distintos, provvel que esses dois efeitos
sejam mediados por molculas receptoras semelhantes ou idnti-
cas. Alm disso, se os receptores idnticos mediarem ambos os efei-
tos, um antagonista competitivo ir inibir ambas as respostas com
a mesma Kj Um segundo antagonista competitivo ir inibir am-
bas as respostas com sua prpria Kj caracterstica. Por conseguinte,
os estudos da relao entre estrutura e atividade de uma srie de
agonistas e antagonistas podem identificar uma espcie de receptor
que medeia um conjunto de respostas farmacolgicas.
possvel mostrar, exatamente atravs do mesmo procedimen-
to experimental, que os efeitos observados de uma droga so medi-
ados por difirentes receptores. Neste caso, os efeitos mediados por
diferentes receptores podem apresentar ordens distintas de potn-
cia entre agonistas e diferentes valores de Kj para cada antagonista
competltlvo.
Onde quer que olhemos, a evoluo criou numerosos recepto-
res diferentes, que atuam ao mediar respostas a qualquer sinal qu-
mico individual. Em alguns casos, a mesma substncia qumica atua
sobre classes de receptores estruturais completamente diferentes. Por
exemplo, a acetilcolina utiliza canais inicos regulados por ligantes
(AChR nicotnicos) para dar incio a um rpido pOtencial excitat-
rio ps-sinptico (PEPS) nos neurnios ps-ganglionares. A acetil-
colina tambm ativa uma classe distinta de receptores acoplados
protena G (AChR muscarnicos) que modulam responsividade dos
mesmos neurnios ao PEPS rpido. Alm disso, cada classe estru-
tural geralmente inclui numerosos subtipos de receptores, muitas
vezes com propriedades de sinalizao ou regulao significativa-
mente diferentes. Por exemplo, a noradrenalina ativa muitos recep-
tores estruturalmente relacionados, incluindo receptores (3-adrenr-
gicos (estimulao da G" aumento da freqncia cardaca), Cij-adre-
nrgicos (estimulao da Gq, vasoconstrio) e Ci2-adrenrgicos (es-
timulao da Gi, abertura dos canais de K+) (ver Quadro 2.2). A
existncia de mltiplas classes e subtipos de receptores para o mes-
mo ligante endgeno criou oportunidades importantes para o de-
senvolvimento de frmacos. Assim, por exemplo, o propranolol, um
antagonista seletivo dos receptores (3-adrenrgicos, pode reduzir a
freqncia cardaca acelerada, sem impedir que o sistema nervoso
simptico induza vasoconstrio, um efeito mediado pelos recep-
tores Cij
O princpio de seletividade das drogas pode at mesmo ser apli-
cado a receptores estrumralmente idnticos expressos em diferen-
tes clulas, como, por exemplo, os receptores de esterides, como o
RECEPTORESDE DROGAS E FARMACODINMICA / 23
*Observe que a "eficcia mxima", quando utilizada num contexto teraputica, no
possui exatamente o mesmo significado que denota no contexto mais especializado
das inreraes droga-receptor descritas anteriormente neste captulo. Num sistema
in vitro idealizado, a eficcia refere-se eficcia mxima relativa de agonistas e ago-
nistas parciais, gue atuam atravs do mesmo receptor. Na teraputica, a eficcia re-
fere-se ex(enso ou ao grau de um efeiro que pode ser obrido num pacieme imac-
ro. Por conseguime, a eficcia (erapurica pode ser afeeada pelas caracrers(icas de
determinada interao droga-receptor, mas tambm depende de numerosos outroS
fatores, conforme assinalado no texto.
2. Eficcia mxima - Esse parmetro reflete o limite da relao
dose-resposta no eixo da resposta. Os frmacos A, C e D na Fig.
2.15 apresentam eficcia mxima igual, e todos tm eficcia mxi-
ma maior do que o frmaco B. A eficcia mxima (algumas vezes
designada simplesmente como eficcia) de um frmaco obviamente
fundamental para tomar decises clnicas quando se necessita ob-
ter uma grande resposta. Pode ser determinada pelo modo de inte-
rao do frmaco com os receptores (como no caso dos agonistas
parciais, descritos anteriormente)* ou pelas caractersticas do siste-
ma receptor-efetor envolvido.
Assim, os diurticos que atuam sobre uma parte do nfron po-
dem produzir uma excreo muito maior de lquido e eletrlitos
do que aqueles que atuam em outras partes. Alm disso, a eficcia
prtica de um frmaco na obteno de um parmetro teraputica
tiva e a eficcia mxima dos frmacos em relao ao efeito terapu-
tico desejado. Esses dois termos importantes, que freqentem ente
so confusos para estudantes e mdicos, podem ser explicados ana-
lisando-se a Fig. 2.15, que mostra as curvas graduadas de dose-res-
posta, que relacionam a dose de quatro frmacos diferentes com a
magnitude de um efeito teraputico especfico.
1. Potncia - Os frmacos A e B so considerados mais potentes
do que os frmacos C e D, em virtude das posies relativas de suas
curvas de dose-resposta ao longo do eixo das doses na Fig. 2.15. A
potncia refere-se concentrao (EC5o) ou dose (ED5o) de um fr-
maco necessrio para produzir 50% de seu efeito mximo. Por con-
seguinte, a potncia farmacolgica do frmaco A na Fig. 2.15
menor que a do frmaco B, um agonista parcial, visto que a EC50
de A maior que a de B. A potncia de um frmaco depende, em
parte, da afinidade (KD) dos receptores pela ligao da droga e, em
parte, da eficincia com que a interao droga-receptor est acoplada
resposta. Observe que algumas doses do frmaco A podem pro-
duzir efeitos maiores do que qualquer dose do frmaco B, apesar
do fato de termos apontado o frmaco B como farmacologicamen-
te mais importante. A razo disso que o frmaco A tem maior
eficcia mxima, conforme descrito adiante.
Para uso clnico, importante distinguir entre a potncia de um
frmaco e a sua eficcia. A eficcia clnica de um frmaco no de-
pende de sua potncia (EC5o)' porm de sua eficcia mxima (ver
adiante) e de sua capacidade de atingir os receptores relevantes. Essa
capacidade pode depender de sua via de administrao, absoro,
distribuio pelo corpo e depurao do sangue ou de seu local de
ao. Ao decidir qual dos dois frmacos deve ser administrado a
determinado paciente, o mdico geralmente deve considerar mais
a sua eficcia relativa do que a sua potncia relativa. A potncia far-
macolgica pode determinar, em grande parte, a dose administra-
da do frmaco escolhido.
Para fins teraputicos, a potncia de uma droga deve ser expres-
sa em unidades de dose, geralmente em termos de um parmetro
teraputico especfico de avaliao final (p.ex., 50 mg para sedao,
1 f.lg/kg/min para aumento de 25 batimentos/min na freqncia
cardaca). A potncia relativa, isto , a relao entre doses eqiefi-
cazes (0,2, 10 ete.) pode ser utilizada para comparar um frmaco
com outro.
A
.-- /--
C /
/
D
<O L_I
ti
I
o
Q. <fl
I Q)
8
a:
/ I , /
Ii
/
//
/ /
Log concentrao
Fig. 2.15 Curvas graduadas de dose-resposta para quatro frma-
COS, ilustrando diferentes potncias farmacolgicas e eficcias m-
ximas diferentes (ver o texto).
Para escolher entre diversos frmacos e estabelecer as doses apro-
priadas, o mdico precisa conhecer a potncia farmacolgica rela-
Dose e Resposta nos Pacientes
A. RELAO DE DOSE-RESPOSTA GRADUADA
Tratamos dos receptores como molculas e verificamos como os
receptores podem explicar quantitativamente a relao entre dose
ou concentrao de um frmaco e as respostas farmacolgicas pro-
duzidas, pelo menos num sistema idealizado. Ao deparar-se com
um paciente que necessita de tratamento, o mdico precisa esco-
lher entre uma variedade de frmacos disponveis e planejar um
esquema de doses capaz de produzir o mximo de benefcio e o
mnimo de toxicidade. Para tomar decises teraputicas racionais,
o mdico precisa saber como as interaes droga-receptor constitu-
em a base das relaes entre dose e resposta nos pacientes, a nature-
za e as causas da variao na responsividade farmacolgica e as im-
plicaes clnicas da seletividade de ao das drogas.
RELAO ENTRE A DOSE DO
FRMACO E A RESPOSTA CLNICA
estrognio (Fig. 2.6). Diferentes tipos de clulas expressam diferentes
protenas acessrias, que interagem com receptores de esterides e
modificam os efeitos funcionais da interao droga-receptor. Por
exemplo, o tamoxifeno atua como antagonista sobre os receptores
de estrognio expressos no tecido mamrio, porm como agonista
sobre os receptores de estrognio no osso. Por conseguinte, o ta-
moxifeno pode ser til no apenas para tratamento e profilaxia do
cncer de mama, mas tambm para preveno da osteoporose ao
aumentar a densidade ssea (ver os Caps. 40 e 42). Entretanto, o
tamoxifeno tambm pode causar complicaes em mulheres aps
a menopausa, ao exercer uma ao agonista no tero, estimulando
a proliferao das clulas endometriais.
O desenvolvimento de novos frmacos no se limita a agentes
que atuam sobre os receptores para sinais qumicos extracelulares.
Hoje em dia, os qumicos farmacuticos j esto determinando se
os elementos das vias de sinalizao distalmente aos receptores tam-
bm podem atuar como alvos para frmacos seletivos e teis. Por
exemplo, poderiam ser desenvolvidos frmacos clinicamente teis
para atuar de modo seletivo sobre protenas G especficas, cinases,
fosfatases ou enzimas que degradam os segundos mensageiros.
24 / FARMACOLOGIA
Percentagem cumulativa
apresentando efeito
teraputico
100
E
O>
"O
C
o
Cl.
Vi
~
O>
::>
o-
Vi
o
::>
:2 50~------
>
'
.s
O>
"O
E
O>
O>
'"
C
O>
(j
Q;
CL
1,25 2,5 I 5 10 20 40 80 [160 320 640
Dose (mg)
Enquanto as respostas mostradas nas curvas A, B e C da Fig. 2.15
aproximam-se da fotma de uma relao simples de Michaelis-
Menten (transformada numa representao grfica logartmica),
algumas respostas clnicas no o fazem. As curvas de dose-resposta
extremamente inclinadas (p.ex., curva D) podem ter conseqnci-
as clnicas importantes se a parte superior da curva representar uma
extenso indesejvel da resposta (p.ex., coma provocado por seda-
tivo-hipntico). As curvas de dose-resposta inclinadas em pacien-
tes podem resultar de interaes cooperativas de vrias aes dife-
rentes de um frmaco (p.ex., efeitos sobre o crebro, o corao e os
vasos perifricos, contribuindo, todos eles, para a reduo da pres-
so arterial).
final (p.ex., aumento da contratilidade cardaca) pode set limitada
pela propenso do frmaco a causar algum efeito txico (p.ex., ar-
ritmia catdaca fatal), mesmo que o frmaco pudesse produzir um
maior efeito teraputico.
B. FORMA DAS CURVAS DE DOSE-RESPOSTA
C. CURVAS QUANTAIS DE DOSE-RESPOSTA
As curvas graduadas de dose-resposta do tipo descrito anteriormente
tm certas limitaes na sua aplicao tomada de decises clni-
cas. Por exemplo, pode ser impossvel construir essas curvas, se a
resposta farmacolgica for um evento disso ou daquilo (quantal),
como a preveno de convulses, arritmias ou morte. Alm disso, a
relevncia clnica de uma relao dose-resposta quantitativa num
nico paciente, independentemente da preciso de sua definio,
pode ser limitada na aplicao a outros pacientes, devido grande
variabilidade potencial existente entre pacientes no que concerne
gravidade da doena e responsividade a frmacos.
Algumas dessas dificuldades podem ser evitadas ao estabelecer-
se a dose do frmaco necessria para produzir um efeito de magni-
tude especfica em grande nmero de pacientes ou em animais ex-
perimentais, representando graficamente a distribuio de freqn-
cia cumulativa dos indivduos que respondem versus o log da dose
(Fig. 2.16). O efeito quantal especificado pode ser escolhido com
base na relevncia clnica (p.ex., alvio da cefalia) ou para preser-
vao da segurana dos participantes do experimento (p.ex., uso de
baixas doses de um estimulante cardaco e especificao de um au-
mento de 20 batimentos/min na freqncia cardaca como efeito
quantal), ou pode consistir num evento inerentemente quantal
(como, p.ex., morte de um animal experimental). Para a maioria
das drogas, as doses necessrias para produzir um efeito quantal
especificado em indivduos exibem distribuio log normal, isto ,
a distribuio de freqncia dessas respostas, plotada contra o log
da dose, produz uma curva de variao normal gaussiana (rea co-
lorida, Fig. 2.16). Quando se somam essas respostas, a conseqen-
te distribuio de freqncia cumulativa constitui uma curva de
dose-efeito quantal (ou curva de dose-percentual) da proporo ou
percentagem de indivduos que apresentam o efeito plotado como
funo do log da dose (Fig. 2.16).
A curva de dose-efeito quantal caracteriza-se, freqentemente,
pela determinao da dose eficaz mediana (EDso)' isto , a dose em
que 50% dos indivduos apresentam um efeito quantal especifica-
do. (Observe que a abreviatura EDso possui um significado dife-
rente nesse contexto, em comparao com aquele relacionado
curva de dose-efeito graduada, descrita anteriormente.) De forma
semelhante, a dose necessria para produzir um efeito txico espe-
cfico em 50% dos animais denominada dose txica mediana
(TDso)' Se o efeito txico for a morte do animal, pode-se definir
experimentalmente uma dose letal mediana (LDso)' Esses valores
fornecem uma maneita conveniente de compatar as potncias de
Fig. 2.16 Grficos quantais de dose-efeito. Os boxes sombreados
(e as curvas associadas) indicam a distribuio de freqncia das
doses do frmaco necessrias para produzir um efeito especfico,
isto , a percentagem de animais que precisaram de determinada
dose para exibir o efeito. Os boxes vazios (e suas curvas correspon-
dentes) indicam a distribuio de freqncia cumulativa s respos-
tas, que tm distribuio log normal.
drogas em situaes experimentais e clnicas. Assim, se as EDso de
duas drogas na produo de um efeito quantal especificado forem
de 5 e 500 mg, respectivamente, pode-se dizer que a primeira dro-
ga 100 vezes mais potente do que a segunda na produo do efei-
to particular. De forma semelhante, pode-se obter um valioso n-
dice da seletividade de uma ao da droga ao comparar suas EDso
para dois efeitos quantais diferentes numa populao (p.ex., supres-
so da tosse versus sedao para opiceos).
As curvas de dose-efeito quantais tambm podem ser utilizadas
para obter informaes a respeito da margem de segurana a ser
esperada de determinada droga para produzir um efeito especfico.
Uma dessas medidas o ndice teraputica, que relaciona a dose
da droga necessria para produzir um efeito desejado com a que
produz um efeito indesejado. Em estudos de animais, o ndice te-
raputico habitualmente definido como a relao entre a TDso e
a EDso para algum efeito terapeuticamente relevante. A preciso
possvel em experimentos realizados com animais pode tornar esse
ndice teraputico til para avaliar o benefcio potencial de deter-
mi~ada droga nos seres humanos. Naturalmente, o ndice terapu-
tico de uma droga nos seres humanos quase nunca conhecido com
preciso efetiva; com efeito, os estudos clnicos realizados e a expe-
rincia clnica acumulada freqentem ente revelam uma faixa de
doses habitualmente eficazes e uma taxa diferente (mas que algu-
mas vezes se superpe) de doses possivelmente txicas. O risco de
toxicidade clinicamente aceitvel depende fundamentalmente da
gravidade da doena que est sendo tratada. Assim, por exemplo, a
faixa de doses que proporciona alvio da cefalia comum na grande
maioria dos pacientes deve ser muito menor do que a faixa de doses
que produz toxicidade grave, mesmo seessatoxicidade s for observa-
da numa pequena minoria de pacientes. Entretanto, para o tratamento
de uma doena letal, como o linfoma de Hodgkin, a diferena acei-
tvel entre doses teraputicas e txicas pode ser menor.
Por fim, importante observar que a curva de dose-efeito quan-
tal e a curva de dose-resposta graduada resumem conjuntos de in-
formaes um tanto diferentes, embora ambas paream ter uma
forma sigmide numa plotagem semilogartmica (comparar as
Figs. 2.15 e 2.16). Podem-se obter informaes relevantes de cada
tipo de curva para a tomada de decises teraputicas racionais.
Ambas as curvas fornecem informaes sobre a potncia e a sele-
tividade dos frmacos. A curva de dose-resposta graduada indica
a eficcia mxima de um frmaco, enquanto a curva e dose-efeito
quantal indica a variabilidade potencial de responsividade entre
indivduos.
Variao na Responsividade a Drogas
Os indivduos podem apresentar considervel variao na sua res-
ponsividade a determinado frmaco; com efeito, at mesmo um
nico indivduo pode responder diferentemente ao mesmo frma-
co em ocasies diferentes durante o tratamento. Em cerras ocasies,
os indivduos aptesentam uma reao incomum ou idiossincrsica
a uma droga, que raramente observada na maioria dos pacientes.
Em geral, as respostas idiossincrsicas so causadas por diferenas
genticas no metabolismo da droga ou por mecanismos imunol-
gicos, incluindo reaes alrgicas.
As variaes quantitativas na resposta a drogas so, em geral, mais
comuns e mais importantes clinicamente. Um paciente
hiporreativo ou hiper-reativo a determinada droga quando a in-
tensidade do efeito de uma dose especfica da droga apresenta-se
diminuda ou aumentada em comparao com o efeito observado
na maioria dos indivduos. (Nota: O termo hipersensibilidade re-
fere-se, em geral, a respostas alrgicas ou outras respostas imunol-
gicas a drogas.) No caso de algumas drogas, a intensidade da res-
posta a determinada dose pode modificar-se durante a terapia; nes-
ses casos, a sua responsividade habitualmente diminui em conse-
qncia da administrao contnua do frmaco, produzindo um
estado de tolerncia relativa aos efeitos da droga. Quando a respon-
sividade diminui rapidamente aps a administrao de um frma-
co, diz-se que a resposta est sujeita a taquifilaxia.
Mesmo antes de administrar a primeira dose de um frmaco, o
mdico deve considerar os fatores que podem ajudar a prever a di-
reo e a extenso de possveis variaes na responsividade. Esses
fatores incluem a propenso de determinado frmaco a produzir
tolerncia ou taquifilaxia, bem como os efeitos da idade, do sexo,
do bitipo, do estado mrbido, dos fatores genticos e da adminis-
trao simultnea de outros medicamentos.
Quatro mecanismos gerais podem contribuir para a variao na
responsividade a frmacos entre pacientes ou no mesmo paciente
em ocasies diferentes.
A. ALTERAES NA CONCENTRAO DA DROGA QUE
CHEGA AOS RECEPTORES
Os pacientes podem diferir quanto taxa de absoro de um fr-
maco, distribuio pelos compartimentos corporais ou depurao
do sangue (ver Capo 3). Ao modificar a concentrao do frmaco
que chega aos receptores relevantes, essas diferenas farmacocinti-
cas podem alterar a resposta clnica. Algumas diferenas podem ser
previstas com base na idade, no peso corporal, sexo, estado mrbi-
do, funo heptica e renal e atravs da avaliao especfica de dife-
renas genticas que podem resultar da herana de um complemento
funcionalmente distinto de enzimas envolvidas no metabolismo das
drogas (ver os Caps. 3 e 4).
B. VARIAO NA CONCENTRAO DE UM LIGANTE
ENDGENO DO RECEPTOR
Esse mecanismo contribui acentuadamente para a variabilidade das
respostas a antagonistas farmacolgicos. Assim, o propranolol, um
antagonista dos receptores r3-adrenrgicos, reduz significativamente
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINMICA / 25
a freqncia cardaca de um paciente cujas catecolaminas endge-
nas esto elevadas (como, p.ex., na presena de feocromocitoma),
enquanto no ir afetar a freqncia cardaca em repouso de um
corredor de maratona bem treinado. Um agonista parcial pode exi-
bir respostas ainda mais drasticamente diferentes: Por exemplo, a
saralasina, um agonista parcial fraco nos receptores de angiotensi-
na II, reduz a presso arterial de pacientes com hipertenso causada
pela produo aumentada de angiotensina II, enquanto eleva a pres-
so arterial de pacientes que produzem pequenas quantidades de
anglOtensllla.
C. ALTERAES NO NMERO OU NA FUNO DOS
RECEPTORES
Estudos experimentais documentaram alteraes da responsivida-
de a drogas, ocasionadas por aumentos ou diminuies no nmero
de stios receptores, ou por alteraes na eficincia de acoplamento
dos receptores a mecanismos efetores distais. Em alguns casos, a
alterao no nmero de receptores causada por outros hormni-
os; assim, por exemplo, os hormnios tireoidianos aumentam tan-
to o nmero de receptores r3no msculo cardaco do rato quanto a
sensibilidade cardaca s catecolaminas. Alteraes semelhantes pro-
vavelmente contribuem para a taquicardia da tireotoxicose em pa-
cientes, podendo explicar a utilidade do propranolol, um antago-
nista dos receptores r3-adrenrgicos, na melhora dos sintomas des-
sa doena.
Em outras situaes, o prprio ligante agonista induz uma re-
duo no nmero (p.ex., infra-regulao) ou na eficincia de aco-
plamento (p.ex., dessensibilizao) de seus receptores. Esses me-
canismos (discutidos anteriormente, em Mecanismos de Sinali-
zao e Aes das Drogas) podem contribuir para dois fenme-
nos de importncia clnica: em primeiro lugar, a taquifilaxia ou
tolerncia aos efeitos de algumas drogas (p.ex., aminas biognicas
e seus congneres), e, em segundo lugar, os fenmenos de "ultra-
passagem de limite", que ocorre aps a retirada de certas drogas.
Esses fenmenos podem ser observados com agonistas ou anta-
gonistas. Um antagonista pode aumentar o nmero de recepto-
res numa clula ou tecido de importncia fundamental ao impe-
dir a infra-regulao produzida por um agonista endgeno. Quan-
do o antagonista retirado, o nmero elevado de receptores pode
produzir uma resposta exagerada a concentraes fisiolgicas do
agonista. Podem ocorrer sintomas de abstinncia potencialmente
desastrosos pela razo oposta, quando se interrompe a adminis-
trao de uma droga agonista. Nessa situao, o nmero de re-
ceptores que foi reduzido pela infra-regulao induzida pela dro-
ga demasiado baixo para que o agonista endgeno produza uma
estimulao efetiva. Por exemplo, a interrupo da clonidina (um
frmaco cuja atividade de agonista nos receptores cxz-adrenrgi-
cos reduz a presso arterial) pode produzir crise hipertensiva, pro-
vavelmente em virtude da infra-regulao dos receptores cxz-adre-
nrgicos pela droga (ver Capo 11).
Os fatores genticos tambm podem desempenhar importante
papel ao modificar o nmero ou a funo dos receptores especfi-
cos. Por exemplo, uma variante gentica especfica do receptor ale
adrenrgico - quando herdada juntamente com uma variante es-
pecfica do receptor r31-adrenrgico - confere um risco acentua-
damente elevado de desenvolver insuficincia cardaca congestiva,
que pode ser reduzido atravs de interveno precoce com o uso de
drogas antagonistas. A identificao desses fatores genticos, que
constitui parte do campo em rpido desenvolvimento da farmaco-
gentica, notavelmente promissora para o diagnstico clnico e
poder ajudar o mdico a planejar a melhor terapia farmacolgica
para cada paciente individualmente.
26 / FARMACOLOGIA
D. ALTERAES NOS COMPONENTES DA RESPOSTA
DISTAL AO RECEPTOR
Apesar de uma droga dar incio s suas aes em conseqncia de
sua ligao a receptores, a resposta observada num paciente depen-
de da integridade funcional dos processos bioqumicos na clula que
responde, bem como da regulao fisiolgica por sistemas de r-
gos interagindo entre si. Do ponto de vista clnico, as alteraes
nesses processos ps-receptores constituem a classe maior e mais
importante de mecanismos que produzem variaes na responsivi-
dade terapia farmacolgica.
Antes de iniciar a terapia farmacolgica, o mdico deve conhe-
cer as caractersticas do paciente capazes de limitar a resposta clni-
ca. Essas caractersticas incluem a idade e o estado de sade geral
do paciente e - o que mais importante - a gravidade e o meca-
nismo fisiopatolgico da doena. A causa potencial mais importante
de falha na obteno de uma resposta satisfatria consiste no esta-
belecimento de um diagnstico incorreto ou fisiologicamente in-
completo. A terapia farmacolgica ser sempre mais bem-sucedida
quando for direcionada precisamente para o mecanismo fisiopato-
lgico responsvel pela doena.
Quando o diagnstico est correto, e o frmaco prescrito apro-
priado, a obteno de uma resposta teraputica insatisfatria pode
ser freqentemente atribuda a mecanismos compensatrios no
paciente, que respondem aos efeitos benficos da droga, opondo-
se a eles. Assim, por exemplo, os aumentos compensatrios no t-
nus nervoso simptico e na reteno de lquido pelos rins podem
contribuir para a tolerncia aos efeitos anti-hipertensivos de um
frmaco vasodilatador. Nesses casos, podem ser necessrias outras
drogas para obter uma resposta teraputica til.
Seletividade Clnica: Efeitos Benficos
Versus Txicos das Drogas
Apesar de classificarmos as drogas de acordo com suas aes princi-
pais, evidente que nenhuma droga causa apenas um nico efeito
especfico. Por que isso ocorre? extremamente improvvel que
qualquer tipo de molcula de uma droga ligue-se a apenas um tipo
de molcula receptora, mesmo porque o nmero de receptores
potenciais em cada indivduo astronomicamente grande. Mesmo
se a estrutura qumica de uma droga permitisse a sua ligao a ape-
nas um nico tipo de receptor, os processos bioqumicos controla-
dos por esses receptores ocorreriam em mltiplos tipos de clulas e
estariam acoplados a muitas outras funes bioqumicas. Em con-
seqncia, o paciente e o mdico provavelmente iriam perceber mais
de um efeito da droga. Por conseguinte, as drogas so apenas seleti-
vas- mais do que especficas - em suas aes, visto que se ligam
mais firmemente a um ou a alguns tipos de receptores do que ou-
tros, e visto que esses receptores controlam processos distintos, que
resultam em efeitos tambm distintos.
apenas devido sua seletividade que as drogas so teis na
clnica mdica. A seletividade pode ser medida ao se compararem
as afinidades da ligao de uma droga a diferentes receptores ou ao
se compararem as EDso a diferentes efeitos de uma droga in vivo.
No desenvolvimento de frmacos e na clnica mdica, a seletivida-
de habitualmente considerada ao separar os efeitos em duas cate-
gorias: efeitos benficos ou teraputicas versus efeitos txicos. As
propagandas farmacuticas e os mdicos algumas vezes utilizam os
termos efeitos colaterais, implicando que o efeito em questo
insignificante ou ocorre atravs de uma via que representa um dos
aspectos da ao principal do frmaco; essas implicaes so freqen-
temente errneas.
A. EFEITOS BENFICOS E TXICOS MEDIADOS PELO
MESMO MECANISMO RECEPTOR-EFETOR
Grande parte dos efeitos txicos graves das drogas na prtica clni-
ca representa uma extenso farmacolgica direta das aes terapu-
ticas da droga. Em alguns desses casos (sangramento causado por
terapia anticoagulante; coma hipoglicmico devido insulina),
possvel evitar a toxicidade atravs de um manejo criterioso da dose
administrada, orientado por uma cuidadosa monitorizao do efeito
(medidas da coagulao sangnea ou dos nveis sricos de glicose)
e ajudado por medidas auxiliares (p.ex., evitar a ocorrncia de trau-
matismo tecidual passvel de resultar em hemorragia; regulao da
ingesto de carboidratos). Em outros casos ainda, possvel evitar
a toxicidade ao no administrar a droga, se a indicao teraputica
no for imperativa, ou se houver outra terapia disponvel.
Em outras situaes, a droga prescrita claramente necessria e
benfica, porm produz toxicidade inaceitvel quando administra-
da em doses que trazem benefcio timo. Nesses casos, pode ser
necessrio adicionar outro frmaco ao esquema teraputico. Por
exemplo, no tratamento da hipertenso, a administrao de um
segundo frmaco freqentemente permite ao mdico reduzir a dose
e a toxicidade do primeiro frmaco (ver Capo 11).
B. EFEITOS BENFICOS E TXICOS MEDIADOS POR
RECEPTORES IDNTICOS, PORM EM TECIDOS DIFERENTES
OU POR VIAS EFETORAS DIFERENTES
Muitas drogas produzem tanto seus efeitos desejados quanto efei-
tos adversos ao atuar em um nico tipo de receptor em diferentes
tecidos. Entre os exemplos discutidos neste livro, podemos citar os
glicosdios digitlicos, que atuam atravs da inibio da Na+ /K+-
ATPase nas membranas celulares; o metotrexato, que inibe a enzi-
ma diidrofolato redutase e os hormnios glicocorticides.
So utilizadas trs estratgias teraputicas para evitar ou dimi-
nuir esse tipo de toxicidade. Em primeiro lugar, o frmaco deve
ser sempre administrado na menor dose capaz de produzir um be-
nefcio aceitvel. Em segundo lugar, frmacos adjuvantes, que atu-
am atravs de mecanismos receptores diferentes e produzem to-
xi cidades diferentes, podem permitir a reduo da dose do pri-
meiro frmaco, limitando, assim, a sua toxicidade (p.ex., uso de
outros agentes imunossupressores adicionados aos glicocortici-
des no tratamento de distrbios inflamatrios). Em terceiro lu-
gar, a seletividade das aes da droga pode ser aumentada ao
manipular as concentraes disponveis do frmaco a receptores
em diferentes partes do corpo, como, por exemplo, atravs da
administrao de glicocorticide aos brnquios na forma de ae-
rossol no tratamento da asma.
C. EFEITOS BENFICOS E TXICOS MEDIADOS POR
DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES
As vantagens teraputicas decorrentes de novas entidades qumicas
com melhor seletividade para receptores j foram mencionadas neste
captulo e so descritas de modo pormenorizado em captulos sub-
seqentes. Essas drogas incluem os agonistas e antagonistas dos re-
ceptores adrenrgicos (X- e l3-seletivos, os anti-histamnicos Hj e H2,
os agentes bloqueadores nicotnicos e muscarnicos e hormnios
esterides seletivos para receptores. Todos esses receptores so agru-
pados em famlias funcionais, cada uma delas respondendo a uma
pequena classe de agonistas endgenos. Os receptores e seus usos
teraputicos associados foram descobertos ao analisar os efeitos dos
sinais qumicos fisiolgicos - catecolaminas, histamina, acetilco-
lina e corticosterides.
Vrias outras drogas foram descobertas na explorao dos efei-
tos teraputicos ou txicos de frmacos quimicamente semelhan-
tes, observados num contexto clnico. Entre os exemplos, destacam-
se a quinidina, as sulfonilurias, os diurticos tiazdicos, os antide-
pressivos tricclicos, os opiides e os antipsicticos fenotiaznicos.
Com freqncia, descobre-se que os novos frmacos interagem com
receptores de substncias endgenas (p.ex., opiides e fenotiazinas
para os receptores de opiides e dopamina endgenos, respectiva-
mente). provvel que, no futuro, sejam encontradas novas dro-
gas que .atuem dessa maneira, levando, talvez, descoberta de no-
vas classes de receptores e ligantes endgenos para o futuro desen-
volvimento de frmacos.
Por conseguinte, a propenso das drogas a se ligarem a diferen-
tes classes de stios receptores no constitui apenas um problema
potencialmente perturbado r no tratamento de pacientes, como tam-
bm representa um contnuo desafio para a farmacologia e uma
oportunidade para o desenvolvimento de frmacos novos e mais
teis.
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