Fisiopatologa de las Anemias Mircoles 21/11/2012

Definicion
Masa insuficiente de glbulos rojos para cubrir el requerimiento de oxgeno a los tejidos en forma optima . Esta masa puede estimarse a travs de la concentracin de hemoglobina , el hematocrito y la concentracin de glbulos rojos Es de utilidad para su aproximacion diagnostica: el frotis sanguineo y los clculos del volumen corpuscular medio, la hemoglobina corpuscular media y la concentracin de hemoglobina corpuscular media La OMS (WHO) considera que existe anemia en el adulto cuando la concentracin de hemoglobina desciende en el hombre a menos de 13 g/dl y menos de 12 g/dl en la mujer.

Criterios Diagnsticos
OMS define Anemia la presencia de uno o ms: Valores N. Hcto Hb Rcto GR Segn Gravedad: Leve >10g/dl Moderada 7-10g/dl Severa <7g/dl Hombre 40-54% 13-18gr/dl 4.6-10.6/cc Mujer 37-47% 12-16gr/dl 4.2-10.6/cc

Comienzo tardo de la grabacin. () 7 gr, porque era un criterio para hacer transfusiones, por lo tanto, antes decan en general como tenemos un paciente con 7 gr de hemoglobina (Hb), uno obligatoriamente tena que transfundir. La verdad es que ese concepto ha cambiado, ya? Por lo cual el 7 gr se confiere siempre a severo, porque en fondo, si se transfunde o no se transfunde no pasa slo por el nivel de Hb. Esto est actualmente en evolucin, no hay un punto de corte tan claro como en algn

momento que se deca que con 7 gr haba que transfundir, ahora puede ser mayor a 7 o menor a 7, pero dependiendo fundamentalmente de qu? De la clnica, se entiende la idea? Porque en el fondo lo que importa, es el transporte de O2, o si hay hipoxia tisular, es lo que nosotros vamos a ocupar ms.

Efectos clnicos de la anemia

Disminucin de la tolerancia al ejercicio Disnea Palpitaciones Palidez Mareos Manifestaciones cardiovasculares Soplos cardacos En piel :cambios en las uas, lceras crnicas en las piernas, glositis Trastornos neuromusculares: Cefalea, vrtigo, tinitus, disminucin de la concentracin, debilidad muscular. Gastrointestinales: lesiones ulceradas y necroticas en boca y faringe en la anemia aplstica y la leucemia aguda. Disfagia en la anemia crnica por deficiencia de fierro.

En general, qu pasa en un paciente que tiene anemia, acurdense que lo que se produce en un paciente con anemia es menos aporte de O2 a los tejidos, por lo tanto lo que va a tener van a ser signos de bajo aporte, por lo tanto va a tener disminucin de la tolerancia al ejercicio, disnea, palpitaciones, palidez, mareos, cuando ya es extremo, y manifestaciones cardiovasculares. Por qu las manifestaciones cardiovasculares? Porque se activan mecanismos de compensacin; en el fondo cuando un tejido est hipxico, en este caso porque, acurdense de la forma de aporte de O2 al tejido, DO2, se acuerdan? Gasto cardiaco, por Hb, por saturacin, por 1,34 ms PCO2 por 0,003? Aqu en el fondo, lo que se est alterando es la Hb, entonces equivale a tener menos gasto cardiaco y equivale a tener menos saturacin, o sea equivale a tener IC, equivale en el fondo a tener IR tener menos Hb, entonces evidentemente se activan los mecanismo compensatorios, los mismos, se entiende la idea? Si en la IC tengo menos aporte a los tejidos, qu va a haber ac? Los mismos mecanismos compensatorios, taquicardia, vasoconstriccin, etc. En el fondo, el tejido no sabe por qu le llega menos O2, no sabe por qu est en hipoxia, pero est en hipoxia, por lo tanto reacciona, es una forma de compensarlo de la misma manera, entonces puede haber manifestaciones cardiovasculares, pueden haber soplos cardiacos, funcionales obviamente, en relacin al aumento del gasto cardiaco; cambios en la piel, cambios en la ua. Ahora, de qu van a depender estas manifestaciones? Mucho, no solamente de la anemia en general, hay cosas que presentan las anemias en general, pero tambin del tipo de anemia; por ejemplo, hay anemias que tienen ciertas caractersticas, por ejemplo, lo tpico de la anemia por deficiencia de hierro es que produzca disfagia, a diferencia por ejemplo de la pica, ustedes conocen la pica? Les da por comer cosas, tierra, eso es tpico de anemia ferropnica ms que de otras anemias. Por eso muchas de las agresiones, por eso puse algunos ejemplos, tienen que ver con la forma o la presentacin de la

anemia, o con qu tipo de anemia. Tpico por ejemplo la lesin ulcerada y necrtica en los pacientes con anemia ferroplstica o anemia ferroplstica con leucemia o con otras manifestaciones; o sea siempre una cosa, tratar de ver si el sntoma es propio de la anemia por ser anemia, o tiene que ver con una de las causas de anemia.

Ahora el problema que dijimos al principio es que en el fondo nosotros tenemos que medir la masa de glbulos rojos, pero para medir la masa de glbulos rojos significa en el fondo tomar la volemia sacarle el plasma y despus ver cuntos globulos rojos hay. Si yo no s la volemia, por ms que saque muestras, no voy a tener una estimacin exacta. Ahora por lo tanto como yo puedo obtener exactitud? Hay distintas formas de ver en el fondo la masa de glbulos rojos estimando. Uno es el ms exacto, pero que no se hace en clnica que est, si ustedes se dan cuenta aqu est el mtodo, aqu al lado est en qu consiste la tcnica para la medicin, si se usa o no se usa y despus un comentario general. Entonces por ejemplo, glbulos marcados con cromo, esa es una forma exacta, en el fondo yo meto una cantidad de glbulos rojos, se diluye y despus saco la .. y despus calculo qu porcentaje de glbulos rojos marcados, estn marcados, dentro del porcentaje. Por tanto esos nos da mucha seguridad en trminos de cunto es la cantidad total en masa de con el recuento de glbulos rojos, pero cual es el problema, que obviamente se ocupa muy poco en clnica, porque la verdad es que en el fondo es caro, requiere ocupar sustancias radioactivas, etc, y obviamente, no es ninguna gracia meterse glbulos marcados en general, pero ojo, sera el gold standard, nosotros estamos midiendo efectivamente la .. Otras tcnicas son las que tienen que ver con centrifugacin de sangre, que ustedes ya la conocen, lo tpico el hematocrito, pero volvemos, si yo tengo un hematocrito del 40%, significa que, y lo vamos a ver en las diapos que vienen, del plasma cuando lo centrifugo, tengo un volumen, un

porcentaje; significa que si tengo un hematocrito de 40, tengo 60% de plasma y un 40% de glbulos rojos, pero no me dice la cantidad total de glbulos rojos, porque me est comparando una proporcin. Para yo saber la cantidad total de glbulos rojos, qu necesito saber? Conocer la volemia, si yo supiera eso, 6 lts, lo multiplico, ya s, 6 por 24, 2 lts 400 de glbulos rojos y ah ya tendra la masa, podra estimar la masa.

Ahora, esto tiene utilidad clnica? S tiene, ya vamos a ver un poquito despus. Otras tcnicas son tcnicas de impedancia elctrica, que en el fondotcnica elctrica que los gringos ocupan mucho para mediciones rpidas, nosotros en general no lo ocupamos mucho y lo otro son otras sofisticaciones, glbuloslas citometras de flujo que en el fondo van, glbulo rojo contando uno por uno , y tenemos todas las tcnicas de, no s si ustedes han dado sangre alguna vez? Ustedes cuando dan sangre les hacen un pinchecito en los deditos, esas son tcnicas de absorcin de hemoglobina, por mtodo de pinchado de dedo, y obviamente se ve y tiene distintos tipos de uso. Ahora, lo que mas usamos nosotros lejos es el hematocrito, pero hay que entender que existen otros mtodos y que obviamente, por ejemplo los gringos no les gusta usar el hematocrito y prefieren otros mtodos. Pero el problema que tenemos con todos los mtodos, salvo con el de marcacin por glbulo rojo marcado, es que nosotros estimamos proporcin y no vemos la cantidad absoluta porque no sabemos la variable volemia.

HEMATOCRITO

Esto es lo que estbamos hablando, entonces este es justo un hematocrito de 45%, qu significa que tengamos un hematocrito de 45%, significa que de 100 ml de sangre, 45 son de glbulos rojos y 55 son en el fondo, plasma, y es por centrifugacin.

Conditions Associated with Discordance between Hemoglobin Concentration and Red Cell Mass

Increase in plasma volume relative to RBC mass (Hb disproportionately low)

Hydremia of pregnancy Congestive splenomegaly Recumbency (vs. upright)

Decrease in plasma volume relative to RBC mass (Hb high, normal, or low; but high relative to RBC mass)
Dehydration Protracted diarrhea (especially in infants) Peritoneal dialysis with hypertonic solutions Diabetic acidosis Diabetes insipidus with restricted fluid intake Burn patients Stress erythrocytosis, spurious polycythemia

Decrease in both plasma volume and RBC mass (Hb normal, RBC mass low)
Acute blood loss Chronic disease

Hb, hemoglobin; RBC, red blood cell.

Cul es el problema? Es que en el fondo pueden haber distintas relacin entre la volemia y la cantidad de glbulos rojos, Por qu? Si yo me deshidrato, qu va a pasar con la masa de glbulos rojos? Se mantiene constante, porque los glbulos rojos no llegan y se destruyen, qu pas con la volemia? Dimsinuy, por lo tanto, cmo va a estar el hematocrito? Ms alto, para la misma masa de glbulos rojos puede haber un hematocrito ms alto. Y a veces pasa lo contrario, hay situaciones fisiolgicas donde la volemia aumenta, o sea se necesita ms cantidad de volemia, fisiolgicamente, o patolgicamente, y la masa de glbulos rojos est constante, pero como tengo ms volemia, qu pasa con el hematocrito? Disminuye. Ah tenemos algunos ejemplos en los cual, para la misma masa de glbulos rojos, por lo tanto no habra anemia tericamente, nos va a aparecer el hematocrito desproporcionado en relacin a la masa. Esta es una situacin por ejemplo, entonces tenemos situaciones en las cual aumentan el volumen plasmtico y la cantidad de glbulos rojos se mantiene constante. Tericamente ah habra anemia? No, porque la masa de glbulos rojos est constante, y definimos, lo ms importante es la definicin, la anemia la definimos no por el hematocrito, la definimos en relacin a la masa, estamos siendo super finos. En ese caso va a haber un hematocrito desproporcionado en relacin a la cantidad de glbulos rojos, entonces cundo ocurre esto? En el embarazo, en la esplenomegalia congestiva y por el hecho de estar acostado, o sea, por el hecho de estar acostado ustedes esperan que exista una pequea disminucin del hematocrito. En qu situaciones pasa lo contrario? Hay una disminucin del volumen plasmtico y una masa que se mantuvo constante, o sea hay hematocrito alto o normal o bajo, pero con una cantidad relativamente alta de glbulos

rojos. Tpico la deshidratacin, por eso yo eleg el ejemplo de la deshidratacin, porque es ms fcil de entender, yo pierdo plasma, lquido. Tambin en la diarrea, especialmente en los nios. Tambin cuando ocupan soluciones hipertnicas en la peritoneodilisis. Tambin en la acidosis diabtica, o sea un acidtico diabtico que de un hematocrito de 30 ustedes pueden decir a no, yo creo que no tiene anemia, ojo, ese paciente cuando lo hidraten se le va a elevar el hematocrito, lo ms probable es que tenga una anemia. Pacientes quemados, acurdense que en pacientes quemados gran cantidad de volemia se va hacia la zona del quemado, obviamente estamos hablando de quemados severamente, o sea, un quemado grado 2 por ejemplo. Y situaciones de policitemia, etc. Y en pacientes en que, ojo, ocurren las 2 cosas, o sea el hematocrito se mantiene constante, pero hay disminucin del plasma y de los glbulos rojos. Obviamente en el sangramiento activo, si tenemos una hemorragia activa, me hago un tremendo tajo en la femoral y estoy perdiendo 1 lt de sangre por minuto, y me toman un hematocrito, cmo va a estar el hematocrito en ese momento? Normal. Se entiende la idea? Es lo mismo, si yo tomo el hematocrito de esa sangre chorreada, cmo va a estar el hematocrito? Normal. O sea en otras palabras, sirve un hematocrito para controlar una hemorragia? No, salvo que haya restituido la volemia, se entiende la idea? Y las enfermedades crnicas, crnicas se refiere a que pierdan hemoglobina al mismo tiempo que pierdan volemia, entonces se mantiene igual. Esto es re importante considerarlo en trminos clnicos.

CAMBIOS EN VALORES NORMALES, TAMAO CORPUSCULAR Y COMPOSICION DE Hb SEGN EDAD

Age Lowest Normal Hb (g/dl) Normal Red Blood Cell Size Mean Corpuscular Volume (fl) 100130 90110 80100 7590 7085 7085 7590 8095 8095 Fetal Hb (%)

Birth 1 mo 2 mo 36 mo 6 mo1 y 14 y 4 ypuberty Adult female Adult male

14.0 12.0 10.5 10.5 11.0 11.0 11.5 12.0 14.0

5590 5080 3055 525 <5 <2 <2 <2 <2

Ya, super importante tambin como cambia, siempre hay que tener claro, yo siempre hablo de fisiopatologa del adulto, pero ustedes cuando vean pediatra les van a hablar de que es distinto en el nio los valores normales, incluso la morfologa de los glbulos rojos dependiendo de las edades. Entonces si ustedes se dan cuenta, los criterios que se consideran normales y obviamente

los tamaos de las clulas, como se van achicando, parten bien grandecitos y despus se van achicando, y cuales son los porcentajes de Hb fetal. A qu voy? Que nosotros tenemos, lo vamos a ver en la clase, en la clase ustedes van a ver que hay distintos tipos de Hb. Ustedes saben que hay distintos tipos de Hb? Hay distintos tipos de hemoglobinas, ya. Nosotros tenemos, de adultos, para adultos normales, hay un tipo de Hb que se llama Hb fetal, que tiene ciertas caractersticas especiales, que en el fondo se expresa en el estado intrauterino y despus incluso durante la, nacido digamos. Nos damos cuenta que esto est hablando del porcentaje de Hb fetal, La Hb, lo vamos a ver en la clase, son un polmero de 4 estructuras de globina en el cual estas estructuras globinas tienen distintas cadenas proteicas entonces se habla de, esto lo vamos a ver en todo caso pero para ir explicando, entonces hay una Hb que se llama Hb fetal, porque tiene caractersticas de globina fetal, tiene la estructura molecular de esta Hb. Nosotros al nacimiento, tenemos ms o menos, depende del . entre un 55 a un 90% de esta Hb fetal, se dan cuenta, o sea, ojo, que esta Hb sigue expresndose incluso hasta la vida adulta, por lo cual una persona normal, adulta, tiene ms o menos un 2% de esta Hb fetal, ya?

Ya, cmo se producen los glbulos rojos y cmo .. Entonces, la masa eritroctica, tenemos 2 posibilidades, hay un porcentaje que se va a destruir en forma normal, ahora, la concentracin de Hb va a estar determinada por la masa de glbulos rojos como lo dijimos al principio y el volumen plasmtico, y eso en el fondo nos va a dar la concentracin de Hb, hematocrito, cuando digo hematocrito es lo mismo, pero en Hb, o sea en porcentaje, no en volumen sino en cantidad de Hb para cantidad de sangre, pero toda la funciones que dije en relacin a la cantidad de glbulos rojos es vlida para la Hb. Ahora, esto nos va a dar la concentracin de Hb, obviamente, como hay transporte de O2, bueno aqu el rin es super importante porque en el fondo el tejido renal tiene una caracterstica, bueno no slo el tejido renal pero es el ms importante, es la produccin de

una hormona que estimula la produccin de glbulos rojos, esa es la famosa eritropoyetina. Entonces hay un sensor, que lo vamos a ver ms ratito, que en el fondo sensa la cantidad O2. Obviamente va a estar determinado, va a estar influido no slo por la cantidad de glbulos rojos, tambin va a estar influenciado por la situacin cardiaca; si tengo un gasto cardiaco disminuido va a tender a haber hipoxia hidrulica, si tengo una falla pulmonar, tambin va a haber hipoxia por lo tanto va a hacer una concentracin de Hb ms alta, va a tener igual hipoxemia. Explicacin: Es lo mismo, si yo soy insuficiente cardiaco, para el rin estoy hablando, en trminos de produccin de eritropoyetina, es lo mismo que tenga un hematocrito de 30, y tenga una IC, a que tenga un hematocrito de 30, y no tenga IC? Piensen, al rin le interesa cunto O2 le llega, de qu depende el aporte de O2, del gasto cardiaco, cantidad de Hb, etc. Si yo tengo la misma cantidad de Hb, pero tengo un gasto cardiaco disminuido, cul va a ser la cantidad de O2 que le va a llegar al tejido? Menos. Entonces, el rin no(?) sabe, entonces para un paciente que tiene hematocrito de 30, y tiene IC, va a producir eritropoyetina en ms cantidad, que un paciente que tiene hematrocito de 30, y uno tiene IC. . Ahora, si hay hipoxia y se sensa hipoxia se produce eritropoyetina, y esto, qu hace la eritropoyetina? Produce la mdula eritroide y ojo, necesitamos que la mdula est funcionando, necesitamos un estmulo que es la eritropoyetina, pero tambin necesitamos factores de crecimiento, como son el cido flico, el hierro, y vitaminas y cofactores, en el fondo son factores de crecimiento celular y de diferenciacin, y recin ah tenemos la masa eritroide. Ahora, qu puede fallar ac? Obviamente puede fallar el rin que se rompa y no se produzca eritropoyetina, pero qu es lo que falla habitualmente? Obviamente, que puede aumentar la destruccin de glbulos rojos , que la eritropoyetina no se produzca por cualquier falla en el sistema, que la mdula no funcione o que falten vitaminas, se entiende? Obviamente, la produccin de eritropoyetina falla porque el rin no funcione, falla por millones de cosas, pero est dentro de las causas ms frecuentes en trminos de que se produzca anemia, o sea la anemias a qu se deben? Porque se est destruyendo mucho, porque no se est produciendo porque falta eritropoyetina, rin metido en el medio, etc. Como ustedes van a ver, los pacientes que tienen falla renal por ejemplo, no tiene produccin de eritropoyetina, no s si ustedes saban, es un signo de una falla renal, en el fondo, algo habr que le pasa al rin ah y se altera.

Eritropoyesis
Los elementos crticos de la eritropoyesis (produccin de EPO, disponibilidad de hierro, capacidad proliferativa de la mdula sea y maduracin eficaz de los precursores eritrocticos) se utilizan para la clasificacin inicial de la anemia

Super importante el concepto, que para que se produzcan, bueno la produccin de eritropoyetina para la produccin de globulos rojos, obviamente parten con una clula comn pluripotencial, que despus viene una clula que se llama Burst Forming Unit (BFU-E) y despus viene la Colony Forming Unit (CFU-E). Lo importante es que vamos viendo que hay factores crticos de crecimiento y factores crticos de inhibicin, entonces, si ustedes se dan cuenta, activadores de la eritropoyetina como ah vemos, factores de crecimiento como la interleuquina, tambin tiene un rol activador en relacin a la eritropoyesis. Lo mismo pasa en lo contrario, hay inhibidores, TNF e interfern gama; entonces, altiro ustedes pueden decir, qu pasara con un paciente con inflamacin crnica donde tiene el TNF aumentado? Qu va a pasar? Al tiro uno dice que va a tener problemas de crecimiento en la eritropoyesis, o sea, es ms al tiro, porque hay sensores, estas clulas expresan sensores en el cual sensan la situacin inflamatoria y son factores inhibitorios de la eritropoyesis, y eso es sumamente importante. Ahora, otra cosa importante dentro de la maduracin es que llega un momento en que aparece una estructura importante que se llama reticulocito. Parte como clula nucleada, que despus comienza a tener . Y despus va adquiriendo el hierro .. ah el policromatfilo ya comieza a tener hierro y ah el ortocromtico y ah pierde el ncleo, se dan cuenta que una clula nucleada, termina siendo anucleada y expresa los reticulocitos, super importante los reticulocitos, por qu son tan importantes? Porque es una clula que ya es parte de la circulacin, o sea, es la ltima clula antes de salir a la circulacin, pero se expresan en la circulacin, y que es lo que son esos famosos lnea retculos? Se supone que son residuos del sistema retculo sarcoplsmico algunos dicen, hay varias teoras al respecto, otros dicen que son vestigios del ncleo, pero en el fondo lo que nos est diciendo es que el glbulo rojo est recin salido de la mdula, entienden la idea? Y ese es un dato que es super importante, porque as nosotros podemos evaluar si tenemos mayor o menor cantidad de reticulocitos y cmo est la produccin medular, ya lo vamos a ver al tiro.

Preguntas respecto a si hay sustancias endgenas inhibidoras de la eritropoyetina y otras, que no se responden porque el profe dice que se vern ms adelante.

Existe un concepto de eritrn que es super importante. Eritrn son toda, a ver estamos hablando del concepto de oficialmente, en el fondo de anemia, que tiene que ver con Eritrn son todo, todo toda la cantidad de glbulo rojo que estn en formacin, o ya formada, ya?

(esto es muy enredado sorry, pero ac comenzaba mi parte) Los glbulos rojos estn en formacin o ya estn formados, la cuestin partira (--) ver quien cede al eritroblasto mas o menos faltan 14 das, cambian cualquier cantidad dependiendo del factor de estimulacin, pero en general estamos hablando de una situacin normal, despus el eritroblasto (--) an no ha perdido el ncleo. Son 5 divisiones y se demora ms o menos 1 divisin por da, se dan cuenta? Es una bala! Luego, desde que pierde el ncleo hasta que salen son ms o menos 2 das ms, ms o menos 1 da por cada una de estas, hasta que sale el reticulocito, ahora estos son los receptores que hay en cada una de las clulas (ver imagen), ahora, en qu momento la clula estimula mas su crecimiento?, dependiendo de la cantidad de receptores, entonces, hasta dnde hay gran cantidad de maduracin? hasta el eritroblasto, OJO, el factor de crecimiento obviamente permite la diferenciacin, si uds. Se dan cuenta en qu momento es cuando se adquiere ms fierro en nuestro sistema? es cuando hay mayor receptores de transferrina, en el fondo cuando esta como eritroblasto y despus obviamente en la medida q va madurando va perdiendo la capacidad de agarrar fierro y la fibronectina tiene que ver con la capacidad o facilidad de agarrar fierro, entonces ms o menos 14 das ms 2 das ms hasta que sale. Ahora con respecto a la cantidad: si uds. Se dan cuenta en el fondo por cada

proeritroblasto se producen en el fondo 3300 GR

maduros, por lo que es netamente un sistema de produccin.

Ahora, siempre han escuchado que cuando un tejido comienza con hipoxia, comienza la produccin de ac. Lctico, etc., lo han escuchado? Pero ahora descubrieron q exista un sensor que genera la molcula que da la alerta de hipoxia, lo cual genera un factor q se genera en varias partes del organismo y se llama factor inducible de hipoxia (HIF-1), este factor genera los siguientes cambios: Activacin de genes glicolticos, por lo tanto se activan los mecanismos de anaerobiosis. Genera liberacin de factores de crecimiento vascular. Liberacin de eritropoyetina. Y adems genera Eritropoyesis, Angiogenesis, Metabolismo anaerobio Una pregunta, para qu puede ser importante esto? Para las patologas. Qu --- y se mantiene vivo, gracias a que tiene factores de crecimiento vasculares? Los tumores. Por lo que han generado estudios al respecto en base a este antecedente de que se pueden bloquear estos factores de crecimiento vascular, para evitar crecimientos tumorales, hay estudios actualmente en oncologa, buscando que cosas pueden inhibir estos factores de crecimiento. Los tumores matan en gran medida porque son autovalentes, el tumor se mantiene vivo porque crean un vaso propio para mantener vivo, en el fondo si no tenemos factores de crecimiento, el tumor muere. Ahora, Se ha demostrado que la eritropoyetina adems de producirse en los riones, tambin se produce en el hgado, pero entre un 3 a 5%. El gran productor es el rin. Al final se est demostrando que la eritropoyetina tiene que ver fundamentalmente con la generacin de los 3 cambios mencionados anteriormente. Y el efecto de los factores inducibles de hipoxia, no es solamente a nivel de la produccin de eritropoyetina, sino que tambin tiene efecto sobre la hepcidina, la transferrina (molcula encargada del transporte) y que tiene efecto tambin a nivel de la ferroportina, todo esto tiene que ver con el ciclo del hierro, o sea, en otras palabras no solamente regula por el lado de la eritropoyetina, sino que tambin tiene elementos bastante importantes sobre la regulacin del ciclo del fierro, acurdense que el fierro aqu es una molcula muy importante, porque al final es la que termina configurando la hemoglobina y la zona que transporta el oxgeno por lo que tambin tiene un efecto directo sobre el GPC.. Esta es una enzima que permite transformar el

frrico en ferroso y como ferroso que recin en este estado se puede absorber por el enterocito. Entonces es mucho ms que solo la regulacin de la eritropoyetina y seran estas 2 molculas (ferroportina y hepcidina) que seran los factores inducibles por hipoxia. Como es la estructura de la hemoglobina: la HB son 4 cadenas (una HB normal humana) donde tiene 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta. Esta HB en este momento no absorbe el O2 es una HB proteica noms, luego tenemos el grupos HEM, que es el que permite transportar el O2 y obviamente el que tiene el fierro, el fierro es el q se une con el O2. El grupo hem termina formndose por una reaccin mediada por la ferrocatalasa (enzima mitocondrial, importante porque es un dato que tiene que ver con ciertas patologas). Entonces: protoporfirina 9 + ferrocatalasa + fierro = grupo hem. Aqu pueden alterarse la produccin de protenas: la globina, protoporfirina y obviamente lo que tiene que ver con el fierro, la alteracin de la protoporfirina produce un grupo de enfermedades que NO vamos a ver, pero que solamente nombrar: las porfirias o enfermedad de los vampiros, es un grupo de enfermedades gigantes, pero por suerte son pocos los afectados (poco porcentaje) ac los afectados no toleran el sol, se comienzan a quemar, se les oscurece la orina (no todas las porfirias, es un gran grupo que contiene un dficit enzimtico que no tiene nada que ver con el grupo hem, pero puede incluso fallar la ferrocatalasa mitocondrial). Cuantas molculas de O2 puede transportar cada grupo hem? Una! Por lo tanto, una molcula de HB cuantas molculas de O2 es capaz de transportar? 4, una por cada grupo HEM. Ac estn las distintas HB, para que vean que hay ms de 1 HB, la HB embrionicas que obviamente se define por los tipos de --, que generalmente siempre son 4, entonces por ej tenemos 2 alfa 2 psilon. Y la HB de nacimiento porque es la fisiolgica (F) 75% y la HB apical (A) y la HB adulta que es la HB A es la ms abundante (97% en adultos) tiene 2 cadenas y 2 cadenas , en adultos tenemos HB A, HB A2 y HB fetal.

Porque es importante saber estas cosas de la hemoglobina? Porque estas HB tienen cierto comportamiento, hay HB patolgicas que las vamos a ir viendo en la clase. Pregunta: La guagua cuando re100 hace, tiene un % de HB fetal y un % de HB tipo A, Cul de las 2 tiene ms afinidad por el O2, o tienen la misma afinidad las 2? La fetal, HB fetal tiene la curva ms desplazada a la izquierda porque tiene una mayor afinidad, por lo tanto qu pasara si fuesen iguales?: solamente habra difusin. Al tener ms afinidad nos aseguramos que vamos a tener un aporte constante de oxgeno a las guaguas, les quita un poco de oxgeno a la HB de la madre. Si fuese al revs la HB fetal permanecera siempre saturada. Ahora, como termina todo: Destruccin de glbulos rojos: se destruyen por el sistema retculo endotelial en el bazo en el cual se requiere que el eritrocito se deforme pasando por una membrana fenestrada. Los polimorfos nucleares se encuentran al lado de donde tienen que deformarse, si el eritrocito se demoran mucho en pasar le da una mascada. En cada pasada por el bazo el eritrocito va envejeciendo, por lo que va perdiendo la capacidad de deformarse (en el sentido de moldearse) debido a que pierde pellejo quedando ms rgidos, por lo que los glbulos rojos ms viejos, que no se pueden deformar o que tienen fallas van siendo eliminados por el bazo. Un pequeo % de glbulos rojos son eliminados fuera del bazo. - La globina se transforma en aminocido y es reutilizada. - El grupo hemo: el Fe vuelve a reutilizarse o puede ser almacenado en la mdula, hgado y bazo. La protoporfirina se transforma en bilirrubina libre o conjugada que llega al hgado y termina transformando en conjugada donde finalmente es secretada como sales biliares. Y el Fe ojo, no se pierde, se vuelve a utilizar, entonces el sistema est hecho para q se pierda poca cantidad de Fe, los Aa tp se pierden, La protoporfirina es la q mas se pierde, pero poco, ya q est siendo excretada.

Como nos relacionamos con un paciente con anemia en trminos genricos, tenemos datos sper importantes, que es el ndice de reticulocitos, que nos dice esto? Nos dice como est funcionando la mdula, nos da la clasificacin de la anemia. Nos dice en qu est fallando la mdula. Por qu puede fallar la mdula? Puede ser porque faltan precursores o porque la mdula est mala. Uno se orienta con el ndice si el problema es a nivel medular y la clasifica. Si la mdula no es la que falla, nos indica que se estn perdiendo reticulocitos por algn lado o simplemente hay mayor destruccin.

Si es menor a 2.5 significa que no estamos produciendo, si es mayor a 2.5 estamos produciendo, pero se estn perdiendo, porque hay hemolisis o por hemorragia, o sea, se pierde por dentro o porque se est agotando. Cuando el ndice esta menor a 2.5 es porque no se est produciendo, tenemos distintas posibilidades: 1 que no haya recuperacin porq la medula esta mala, o porque hay un trastorno de la maduracin, aqu no es que no se produzcan sino que no maduran como corresponde. Luego explica lo del ndice de reticulocitos q es la explicacin ms enredada de la vida y pregunta, entendieron? Y todo el curso NOOOOOOO y se acaba mi parte y lo vuelve a explicar pero en la parte siguiente ;) (34.32)

La primera correccin es para el grado de anemia. Lo entendieron? Noo. Vuelve a explicar: Yo normalmente 10 reticulocitos . Supongamos que mi masa total de GR es 1000 estoy produciendo 10/1000, o sea 1%. Que pasa si tengo anemia y la masa se me reduce a 10%? O sea tengo masa de 100. Los mismo 10 que produzco normal con los 100 es un 10% por lo tanto se podra decir que hora produzco mas (de 110%) Estoy produciendo ms, igual o menos? Igual, por lo tanto hay una reaccin de la mdula? No. Es ms si yo tengo 10 y tengo 1000, normalmente tengo 1%, ahora si produzco 5 en 100. O sea 5%, la medula esta produciendo ms o memos? Menos, por lo tanto aunque tenga un 5% mas que lo normal, esa medula est sin compromiso. Estamos hablando solo de anemia hipodegenerativa. La segunda correccin: El reticulocito lo mismo en situacin de anemia o vive ms? Vive ms. Por qu? Porque sale antes, entonces ya no va a durar 1 o 2 das, va a durar ms. Entonces hay que corregirlo con el nmero de tiempo de maduracin y este depende del grado de anemia por ejemplo en una situacin normal, el reticulocito en la medula vive 3 das y medio y en la sangre perifrica solamente 1 da. Si tengo un hematocrito 25, cuanto va a vivir en la mdula? 2.5..pero cuanto va a vivir en la sangre perifrica? 2 das, por lo tanto hay una cantidad de reticulocitos que es el doble. Entonces cmo lo corregimos? Dividiendo por el nmero de tiempo de maduracin. O sea que la segunda correccin es sobre el tiempo de vida de los reticulocitos. Ejemplos:

Es una mdula respondedora o no respondedora? No respondedora. Inicialmente si no hubisemos hecho la correccin. Nos hubiese dado una mdula buena que est funcionando. (Explica que 15 es la hemoglobina normal) Esto se ocupa en clnica? Todos los das, super til. Un paciente con hemorragia crnica puede terminar anemia con reticulocitos baja? S.

Despus viene la pregunta como se ve el GR? Evidentemente podemos decir si est respondiendo o no la mdula por trastornos de crecimiento, de mdula despus es super importante la forma, que se relaciona con muchas enfermedades. Para expresar la forma. Es calculando los promedios, tenemos distintas cosas. Uno es el recuento de G.R . que nos habla si hay anemia o no. Otro es el concepto del promedio de cuanto mide cada GR, se calcula: Esta es la Hemoglobina corpuscular media , cuanta de esta hb hay en cada uno de los GR .., esta es la concentracin media de hb corpuscular, en el fondo es : para el tamao del GR cuanta hemoglobina hay. Lo anterior nos dice cuanta hb hay en cada GR pero no corrige cuanta hemoglobina hay para el tamao del GR. Eso lo hace la concentracin media de globulina corpuscular. Si tengo una anemia que tiene volumen corpuscular medio normal Significa que la anemia est en los GR en tamao normal? (Respuesta no se entiende) Si yo tengo la mitad de microcitos y la de macrocitos, el promedio puede estar normal, pero no tengo ninguno normal. Ese el problema. Pero a alguien se le ocurri hacer nos dice cual es mas grande y cual es mas chico o cual es la dispersin que hay en el tamao de GR, de tal manera uno puede ver que mientras mas grande este RDW dice que hay mayor dispersin. No son tan homognea la poblacin de GR. Mientras mas chico el nmero (dispersin) mas iguales son los GR. Describe como se calculan cada uno:

En el fondo es una correccinde la cantidad de hb y del tamao del GR.

La gracia de lo anterior es que nos permite saber la causa de la anemia. Entonces , hay causas de anemia microctica (diapo) y de anemia macroctica (diapo):

Estructura y forma Eritrocito: Super importante es que tienen una serie de enzimas. Normalmente anda con oxgeno, que es un potente oxidante, por lo tanto tienen que defenderse, para eso tiene una importante cantida de enzimas, porque es el principal causa de falladespus lo vamos a ver. Tambin se alimentan de tienen la capacidad de formar su alimento y tienen toda la capacidad de controlar el contenido citoplasmtico. No tiene ncleo, tiene un sistema enzimtico para defenderse, para mantenerse vivo, Super importante lo que estaba hablando hace un rato de la deformabilidad del GR para mantenerse vivo, a medida que no se deforma, el GR se mantiene bien.

Relacin entre superficie y volumen, si se mantienen no es capaz de deformarse Mientras mas viscosidad tiene, menos se deforma. Esto tiene que ver con propiedades de la hemoglobina y propiedades de la membrana que no se deforme. Es importante porque hay una serie de patologas que adquieren esto y hacen que el GR se muera antes de lo que debera.

Alteraciones al frotis (Sirven de orientacin diagnstica.).Por si no lo saban existen: Anisocitosis= Desigualdad en el tamao Poiquilocitosis= Desigualdad en la forma Hay distintas enfermedades que se caracterizan por ciertas cosas. Por ejemplo: Esferocitos: EFC Dacriocitos: lgrima por Mielofibrosis, cuando hay infeccin de la mdula Esquistocitos: Hematies fragmentados. CID, microangiop Drepanocitos: A. clulas falcifomes Acantocitos: espiculados: hepatopatas

Lee esta diapo:

Responde una pregunta: Cuando se hace un perfil hematolgico. Hay varias tcnicas para hacer un frotis. Auto..en mquina o ojo humano y perfil hematolgico que es una maquina. Lo que pasa es que cuando ud. pide un perfil hematolgico no hay microscopa solamente Hemoglobina corpuscular media, Concentracin de hemoglobina corpuscular media, ah van a medir las mezclas Responde: Si no te aparece descripcin de lo que hay, es un perfil hematolgico. El perfil hematolgico sangre, maquina, nadie ve nada. En el hemograma hay una persona, que hace un frotis y lo ve con mquinas, pero es una persona que mira clula por clula y est vinculando las clulas. En el perfil hematolgico no se ven las clulas, es el promedio calculado con cierta estrategia? numrica. No es lo mismo, mira es super sencillo. Responde: Cuando ven hemograma, aprietan arriba, primero: hematocrito, hemoglobina, MCHC...VHS y despus aparece abajo recuento de blancos y debajo de eso aparece microscopa y ah aparecen todos los tipos de Glbulos rojos que hay. En el perfil hematolgico que aparece? hematocrito, hemoglobina, 51:13, y despus concentracin volumen corpuscular media, volumen corpuscular media y hasta ah nomas llega, no me dice nada ms. Cuando ven hemograma aparece arriba primero hematocrito, hemoglobina, perfil hematolgico y despus aparece abajo recuento de blancos y todo en detalle. Pregunta que no se entiende Respuesta: Si uno tiene un hemograma de valores normales pero hay alteraciones microscpicas hay que marcarlo porque lo que nos interesa es la microscopa.

Entonces macrocitos, microcitos tpico en la ferropnica te das cuenta que son ms chiquititos y tienen distinta forma.

Megalocitos la mayora son ovales, van a tener alteraciones en la forma y tamao y estn presentes en la anemia megaloblstica.

Y finalmente tenemos los depranocitos o clulas falciformes, son en forma de hoz y espinulados y van a estar presentes en la anemia falciforme.

Sper importante es mirar la forma y el tamao, tambin la coloracin profesor lee las dos tablas que salen a continuacin (mejor dejo las tablas porque las ley a la rpida y apenas se le entiende... viejo lo... sorry Paulo xP)

Ahora entramos a lo que es ms anemia propiamente tal, las dividimos en tres grandes grupos Anemias Arregenerativas por hipoproliferacin, medula no est generando los glbulos. Anemia Ferropnica Anemia de las Enfermedades Crnicas Anemia Lesin medular Aplasia medular

Anemias Arregenerativas Por Trastornos de la Maduracin Anemia Macroctica y dentro de esta la Anemia Megaloblstica Anemia Sideroblsticas

Anemias Regenerativas Sndromes Hemolticos, es decir aqu se esta destruyendo ms, tenemos: Alteracin de la membrana Alteracin enzimtica Hemoglobinopatas

ANEMIAS ARREGENERATIVAS 1. ANEMIA FERROPNICA Es lejos la ms comn, lo primero es el fierro que consumimos en la dieta. Dnde estn los grupos Heme? en las carnes, mientras que los grupos fierro solo estn en las verduras, esto es completamente distinto desde el punto de vista absortivo y desde el punto de vista nutricional, ojo que es sper importante como se absorbe y la circulacin, todo esto lo vamos a ver.

Cmo funciona? De manera general porque lo vamos a ver en detalle ms adelante. Tenemos los glbulos rojos, la mdula y aqu est el fierro, en general dentro de una clula, los otros que transportan tambin fierro son los macrfagos. El fierro no puede circular libre en el plasma porque es muy reactivo, por lo tanto anda con una protena que es la transferrina. Entonces el fierro funciona unido a una protena en el plasma, hay un intercambio de este entonces en el tubo digestivo, en el intravascular, hacia los msculos y obviamente en el hgado tambin.

Ms o menos las prdidas de fierro al da son de 1mg, por lo tanto Cuanto fierro necesitamos mnimo al da? 1mg, se va a absorber en el duodeno fundamentalmente, ya vamos a ver como se absorbe, se va a unir a la transferrina y esta transferrina va para la sntesis de mioglobulina, en el msculo esqueltico, este se va a ir degradando y no dar una reserva de fierro de 3mg, o sea 3mg de lo que anda circulando del fierro es de reserva de la mioglobulina. Otro porcentaje es para la hemoglobina, que se sintetiza en la mdula sea, se requieren para esto 22mg y terminan en el hgado cuando donde se reabsorben. A modo de sntesis al hgado llegan

25mg de fierro al da, de los cuales se excreta 1mg quedan 24mg en circulacin ms el que viene de la dieta, entonces seran 25mg, transportados con transferrina, de estos 22mg son para medula sea, donde se transformarn en hemoglobina y 3mg para msculo, donde se sintetizar mioglobulina. Cmo se absorbe? Este sistema que se muestra corre para prcticamente todas las clulas y es muy eficiente, nosotros somos mquinas para no perder fierro, por lo que hay enfermedades asociadas a transfusiones o si damos fierro endgeno, ya que cuesta mucho eliminar el fierro, podemos por sangre o por prdida de clulas, pero no hay un sistema de prdida. Aqu tenemos el grupo Heme, que se transporta directamente, por un mecanismo no muy conocido. El fierro llega como ferroso Fe3+, esto por un asunto de pH, entre ms cido ms ferroso llega, hay una enzima que lo convierte, el citocromo duodenal que lo convierte a Fe2+, esto es muy importante porque para poder absorberse, este fierro tiene que estar divalente, por eso la "D", puede absorber solo cosas de valencia 2, es decir Ca2+ o Fe2+ y nada ms. Se absorbi y como es reactivo una posibilidad es que sea transformado en ferritina, que es el depsito de Fe en la clula, otra posibilidad es que otra molcula, la hepaestina, haga lo que haca el citocromo, pero al revs es decir pasar de Fe2+ a Fe3+, porque la transferrina solo puede transportar el Fe como Fe3+. Ac tenemos la ferroportina que es el canal por el cual se libera hacia la sangre el Fe, est a su vez es regulada por otra molcula que es la hepcidina, que una vez que se une a la ferroportina, hace que esta se meta dentro de la clula y no se pueda absorber Fe, por lo tanto La absorcin de Fe est regulada? S. Lo complicado de todo es que necesitamos consumir un buen fierro, dentro de lo posible del grupo Heme, necesitamos que se vuelva a ferroso y adems que no est inhibido el sistema de absorcin.

Es importante la regulacin de la hepcidina, que hay enfermedades que se relacionan con trastornos de su regulacin. Hay personas en que su ferroportina es insensible a hepcidina, entonces este paciente mete Fe, mete Fe y se sobre acumula en plasma o bien en los macrfagos, esta es la hemocromatosis. Qu cosas regulan el la Hepcidina? Las altas concentraciones de Fe hacen que se exprese ms la hepcidina, para dejar de absorberlo.

La sobrecarga de fierro impide que le hepcidina (enterocitos) siga absorbiendo fierro. La inflamacin que hace? (no se entiende) son clulas de inflamacin (IL-6), libera mayor cantidad de hepcidina, por lo tanto se inhibe la absorcin de hierro, por lo que un paciente inflamado no va a absorber el fierro Qu inhibe a la hepcidina, y por ende aumenta la absorcin de fierro? La ausencia de fierro y la hipoxia, as se aumenta la absorcin de la ferroportina que esta en los enterocitos y macrfagos (clulas que mueven mas fierro).

TRANFERRINA: por ac est la transferrina y se une con el fierro que es secretado del enterocito, sube a la apo-Transferrina (transferrina sin fierro). Cada transferrina puede llevar dos Fe, pero son fierro 3. Entonces la transferrina se une al receptor de la transferrina y se internaliza, pero pasa que est con fierro 3 y hay que transformarlo en fierro dos, para eso est la fierro reductasa, que lo transforma en fierro dos para que a travs del DMT (divalente metal transporter) pueda meterse ac y transformarse en ferritina. As la apo-Tf (apo-transferrina) queda

sola y es secretada sin el fierro, por lo tanto uno tambin puede medir la apo-Tf como un indicador de la circulacin del fierro. El ciclo de transferrina tambin depende de precursores (corta la idea) Si yo tengo una clula que necesita fierro debe tener receptores de transferrina, todas las clulas necesitan fierro pero algunas ms Qu glbulo rojo (GR) tiene muchos receptores de transferrina? (se va a una diapo que haba mostrado antes y pregunta) los GR maduros tiene receptores de transferrina? no, porque ya tiene todo el fierro que necesita tener cul me interesa ac? el eritroblasto, porque debo cargarlo de fierro qu otras clulas necesitan fierro? msculo, polimorfos, etc. porque lo usan para mover el oxigeno.

LEE LA DIAPO, slo agrega que la apo-Tf es transferrina sin fierro.

Lejos la clula que tiene ms receptores de transferrina es el eritroblasto en desarrollo y como les mostr en el dibujito anterior son sensibles a (no se entiende) y que le cambian el pH para poder cambiar el fierro.

Cmo se regula la regulacin del fierro? mediante sensores de la concentracin del fierro, los Iron Responsive Protein (IRP). Estos regulan la produccin de transferrina y ferritina para modular la concentracin de fierro.

El concepto es si tenemos mucho fierro producimos ferritina, pero no transferrina, porque nos interesa que el fierro se queda donde esta. Si hay poco fierro pasa lo contrario se inhibe la produccin de ferritina y se estimula la produccin de transferrina, para que se mueva el fierro de los depsitos hacia afuera.

CAUSAS DE FERROPENIA: (lee la diapo, slo agrega que) el tratamiento con eritropoyetina aumenta la demanda de hierro y/o eritropoyesis, porque si yo estimulo la eritropoyetina, voy a necesitar ms fierro porque estoy produciendo ms GR

Como hacemos el diagnstico? Porque se consume la reserva, para nosotros es sper importante para hacer diagnstico de anemia ferropenia es ver como esta lar reserva, como se ve? Con la ferritina. Miren como aumenta la ferritina con los aos, a ms edad ms ferritina, por qu? porque tenemos un sistema que no es bueno para perder fierro (y tambin nos cuesta absorberlo). La ferritina srica es un buen representante de la ferritina celular. Pero miren lo normal, qu pasa en la ferropenia? bajan los depsitos y aparece la ferropenia.

Hay distintos compartimientos, de reserva, funcional de transporte y otro en que el hierro funcional va en el GR. En una situacin normal tenemos una buena cantidad en todos estos compartimientos, pero cuando no absorbemos la cantidad suficiente de fierro primera agotaremos el compartimiento de reserva, luego el de transporte y al final se expresa la anemia

por deficiencia en el compartimiento GR.

Entonces si se dan cuanta cuando vemos en el hemograma que el paciente esta con anemia? Recin ac, se tuvo que agotar el fierro en todos estos otros compartimientos primero para que apareciera la anemia. El compartimiento de depsito lo vemos en el mielograma con la ferritina cclica? O la capacidad de transporte de la transferrina ____ que significa? Q para la cantidad de transferrina cuanto fierro es capaz de llevar? Mientras ms puede llevar menos fierro hay porque hay ms transferrina y menos fierro. Cuando vemos el compartimiento sanguneo como tal para evaluar la sideremia (cuanto fierro esta circulando) vemos la saturacin de la transferrina, a ms transferrina y menos saturado hay menos fierro, comienzan a haber sideroblastos (algo que no se entiende) y ms protoporifirina (que se produce normalmente), pero falta el fierro para hacer el grupo hem por lo que se acumula protoporfirina. Y al final se altera el GR. en cunto tiempo se trata una anemia? meses, por qu? porque hay que reponer las reserva. Si en un hemograma ven a un paciente con anemia ferropnica a los 15-20 das la anemia ya est normal. Si tenemos el hemograma normal y ustedes ven que est normal igual puede tener anemia ferropnica porque pueden estar afectados slo los depsitos. Esto significa que si quieres estudiar si una persona tiene anemia ferropnica en esta etapa (donde slo estn afectados los depsitos) vale la pena hacer un estudio de fierro? NO, porque el problema es que el paciente mientras son tenga sntomas, estar bien, el problema es cuando se activan los mecanismos de compensacin. Alguien que tiene una historia de anemia crnica obviamente que no va a tener tratamiento, porque nunca va a reponer bien los depsitos Cuanto es el hematocrito ptimo? No es normal, acurdense que cuando aumenta el hematocrito aumenta la viscosidad por lo tanto en la

insuficiencia cardaca un hematocrito normal no es necesariamente bueno, por lo que hay que tener cuidado. Nadie puede atribuir que se descompensa una insuficiencia cardaca con un hematocrito de 35-40, a cunto podras atribuirlo? bajo 30 o incluso menos, entienden la idea?

De acuerdo con la anemia ferropnica, cuando yo deca que no estamos hechos para perder fierro, es que no regulamos la prdida de fierro, pero siempre estamos perdiendo fierro, por lo tanto si t no comes fierro igual se produce el desequilibrio, tenemos que comer fierro.

La anemia por enfermedad crnica, esta tiene otro problema, tenemos fierro pero no se ocupa por qu? porque hay algo que est impidiendo que el fierro se ocupe. Hay enfermedades crnicas que producen anemias ferropnicas, pero nosotros estamos hablando de un modelo en que eso no ocurre (para hacerlo ms fcil y entiendan mejor) Por qu es tan importante la anemia de las enfermedades crnicas? porque es bueno que no circule fierro en las enfermedades crnica, pk el fierro tiene que ver con enzimas, entonces imaginemos en una infeccin, es buena onda que a unja bacteria le estemos dando factores de crecimiento (como el fierro)? No, por lo que hay que deprivar? a las bacterias de fierro. Nuestra vida con las bacterias nos ha dicho que el fierro en infecciones sobre todo es mala onda que se escape. La mayora de las protenas de fase aguda aumentan la sntesis de ferritina, y un montn de citoquinas que inhiben la hematopoyesis y en el fondo que es lo que hacen? Disminuyen el fierro disponible,

pero aumentan el fierro en macrfagos. Dijimos que en los macrfagos era sper importante en trminos de captar harto fierro. Entonces qu es lo que pasa? Cuando estamos disminuyendo el transporte, dnde queda? En los enterocitos, en los sitios de reserva de fierro, y uno son los macrfagos. Cul es la gracia que el macrfago tenga harto fierro? Que acurdense que el macrfago produce radicales libres de oxigeno, y qu necesitamos para generar radicales libres de oxigeno? Fierro, porque el fierro es el que mueve el oxgeno. Entonces el hecho que haya una ferremia baja, es bueno por lo menos del punto de vista de la infeccin. Tambin sera bueno para inhibir factores de crecimiento a nivel tumoral.

Causas: En infecciones crnicas, en inflamaciones crnicas, por lo tanto hay ferremia baja, con capacidad de transporte de transferrina bajo, lo cual va a dar depsito aumentado, y cul es el problema? Que vamos a tener una situacin de anemia ferropnica con anemia de enfermedad crnica, con lo cual se nos complica cualquier cantidad. Esto es lo que mata: Las neoplasias, las infecciones bacterianas, todas tienden a producir TNF. El TNF tiene un efecto inhibidor sobre la eritropoyetina y sobre la circulacin del hierro, por lo cual se inhibe la eritrocitosis. La IL-1 que se produce en la artritis reumatodea, tambin tiene un efecto inhibidor Entonces se dan cuenta, hay una regulacin, un montn de radicales que tienen que ver con fase aguda.

Este es un artculo que encontr ayer, es del 2005, que habla bsicamente de cmo ciertos elementos activan o desactivan la circulacin del fierro.

Existen distintos niveles de regulacin en relacin a la estimulacin inflamatoria, que tienen que ver algunas con citoquinas, otras con la hepcidina (acurdense que disminuye la absorcin), de tal manera que las citoquinas y la hepdicina tienen efectos sobre la absorcin de fierro, sobre la retencin de fierro en el retculo endoplsmico, y obviamente tambin limitan la circulacin, es decir, la disponibilidad del fierro. De tal manera que hay disminucin de la proliferacin y adems hay una mala respuesta a la eritropoyetina. Lo importante es que el organismo ante situaciones de inflamacin crnica no mueve el fierro. Eso tiene un efecto protector en la infeccin, porque en la infeccin no es bueno que la ferremia est alta. Es tanto as que en un

paciente que tiene anemia, y est con una infeccin grave, no se trata la anemia. Es decir, en un paciente con anemia no se trata con fierro cuando est con una infeccin grave, as de simple. Mientras no est controlada la infeccin, no se le da, y eso es tpico de UCI. Est demostrado que si tu tratas con fierro a los pacientes con anemia, al final terminan murindose de la infeccin. Es un buen factor de crecimiento bacteriano el fierro. En el fondo tenemos fierro, pero el fierro no se usa. Y por eso puedo tener anemia normoctica como puedo tener hipocrmica, porque en el fondo estamos llenos de ferritina, pero est ah acumuladita, guardadita, no anda circulando. Anemia por hipofuncin medular: Esto es super descriptivo aplasia medular, mielodisplasia, aplasia eritrocitaria, son todas estas las causas fundamentales Mielopsitisis, que es la fibrosis secundaria a invasin tumoral, es decir, se sale la mdula porque es invadida. Ahora, qu ocurre ac? La anemia aplstica no interesa mucho en qu pacientes tienen que pensarlos? Se clasifica en anemia aplstica por defectos genticos, y adquirida. Y en el fondo que es lo que hace? Desaparece el CD34, que en el fondo son los precursores, por lo tanto, mueren las clulas precursoras. Y eso no ms es importante. Antes se le echaba la culpa que era un problema del estroma, antes se deca que la clula () necesitaba un estroma para (), y si el estroma desapareca, la clula (). Al final se demostr que el estroma no era lo importante ().

Lo importante, los frmacos que producen anemia aplastica, frmacos de uso comn, carbamazepina, cloranfenicol (casi no se ocupa ahora), colchicina, estreptomicina, fenitoina, indometacina, ojo las sulfas en general, por tanto hay que tener harto cuidado. Ahora el concepto de anemia aplastica seria normo, porque en el fondo deja de producirse, mientras se produzcan son normales, pero como no se producen, ah se produce la anemia. La mayora de nosotros constitucional de tipo fanconi, y las adquiridas un 75% es idioptica, secundaria un 25%, y frmacos un 90% .

TRASTORNO DE LA MADURACIN: Segn si el defecto es nuclear o si el defecto citoplasmtico. Si es nuclear, es anemia megaloblastica porque como tiene un defecto nuclear la clula crece, crece, crece y se va a dividir, se puede dividir una clula con defecto nuclear? NO, por lo tanto queda grande, por eso son anemias megaloblasticas, en general por defecto nuclear. Cuando son por defecto citoplasmtico, en general son microciticas, por qu? Porque es lo contrario, no tiene problema en reproducirse pero tiene problema en hacer citoplasma, entonces existe un asincronismo en la relacin ncleo citoplasmtica, el ndice de reticulocito es menos a 2.5, ya?. Y tenemos tambin defecto mitocondrial, una variedad de anemias que son las sideroblasticas.

La megaloblastica es de tipo macrocitica, que significa cuando son grandes, y megaloblastica es la forma del tamao que son ovales, son fundamentalmente por ausencia de folato y de vitamina B y son defectos nucleares que tienen que ver fundamentalmente con la sntesis de DNA, por lo tanto son mas grandes, son alteradas y en el fondo lo que estamos hablando es que son de tipo nuclear.

Ya, acido flico. Poliglutamatos que se absorben como di y monoglutamatos, ingresa a la clula como metahidrofolato y en el fondo lo que es importante es que son precursores de la timina, por tanto, del ADN, y super importante que permite la conversin de homocisteina a metionina. Si tenemos hiperhomocisteinemia, es malo porque es un factor de riesgo de tipo cardiovascular, entonces estas son anemias que pueden producir trastornos cardiovasculares.

La vitamina B12, ojo super compleja la absorcin de vi B12 porque se absorbe junto con el factor intrnseco en el leon. Se transporta por una protena, la tanscobalamina II. Y los efectos del dficit son hipometioninemia y la hiperhomocisteinemia y aqu hay un problema grave que son la vitamina B12 sobre todo, se produce alteracin en la sntesis de mielina por lo tanto los pacientes que no tienen vitamina B12 vamos a tener tambin dficit neurolgico.

Entonces la vitamina B12 y el cido flico se relacionan con la sntesis de DNA, sper importante en clulas que se recambian rpido, es decir, las clulas del tubo digestivo y hematopoyticas. Entonces en el fondo el metiltetrahidrofolato lo transforma en grupos metilo que permite que funcione la

vitamina B12 que se metila y este grupo metilo transforma la homocistena en metionina. Por lo tanto si tenemos dficit, baja la metionina, aumenta la homocisteinemia, y baja la pirimidina.

Este es el mismo esquema que estbamos viendo antes, aqu es importante entender que el dficit de metionina no es tan severo cuando falta solamente folato, en el fondo sigue producindose succitil-CoA. Si nos falta vitamina B12 vamos a tener una produccin de mielina anormal. Si yo tengo un paciente con dficit de vitamina B12 y dficit de folato, Cul hay que tratar primero?, o tambin supongamos que nosotros no sabemos cul es el dficit y sabemos que el paciente tiene una anemia megaloblstica pero no sabemos si le falta cido flico o vitamina B12, Cul trataran primero?. Ojo que esto se ve con frecuencia, porque recuerden que el factor intrnseco se produce en el estmago, entonces vamos a tener un montn de abuelitos con atrofia gstrica que no producen factor intrnseco, que aparece un compromiso neurolgico y una anemia megaloblstica, y nosotros debemos darle un tratamiento inicial de inmediato. Para responder esta pregunta daremos un ejemplo; en general (en la vida) si tenemos dficit de dos factores de crecimiento y nosotros damos un factor de crecimiento necesitaremos ms del otro factor de crecimiento. Otro ejemplo: si yo ando mucho en auto y estoy gastando mucha gasolina tambin estoy consumiendo aceite y otras cosas, si yo repongo la gasolina y ando mucho en auto al final igual me voy a quedar sin aceite. Otro ejemplo: Si yo tengo un paciente con anemia ferropnica y yo le di puro fierro va a producir muchos glbulos rojos, y resulta que como antes estaba produciendo poco no necesitaba tanta vitamina B12 ni folato, pero si yo aumento la produccin de glbulos rojos (por administracin de fierro) vamos a requerir ms folato y vitamina B12. Entonces muchas veces cuando yo inicio un tratamiento se precipitan enfermedades que estaban ocultas por el bajo metabolismo. Otro ejemplo: Si tenemos dos pacientes con el mismo grado de ateroesclerosis en una coronaria (un alto grado) y uno esta acostado y el otro

caminando, los pacientes tienen la misma lesin en la coronaria pero el que est parado y caminando va a tener ngor, y el que esta acostado no va a tener ningn sntoma. Aqu va a pasar lo mismo si yo tengo todos los factores bajos y yo le entrego uno, va a necesitar ms cofactores. Qu pasar si yo le entrego folato en un principio? Va expresar que le falta vitamina B12 y puedo precipitar dao neurolgico. Entonces uno siempre que tiene anemia megaloblstica hay que asegurarse y dar vitamina B12, para evitar un posible dao neurolgico. Lo que se ve en una anemia ferropnica grave, cuando hay dficit de folato, es que el paciente tiene anemia ferropnica sola, t le das el hierro y despus aparece megaloblstica, y por eso las embarazadas y muchas preparaciones comerciales, no tienen hierro solo, porque habitualmente cuando dejan de comer hierro, dejan de comer folato, entonces los pacientes muchas veces van a hacer la anemia por dficit de folato, porque no se expresa, porque en el fondo por el hierro estn produciendo pocos glbulos rojos. Entonces, cuando tienen una anemia megaloblstica, lo primero que tienen que dar como tratamiento es la vitamina B12, porque si uds le dan como tratamiento el cido flico y no se preocupan de la vitamina B12 pueden precipitar dao neurolgico. Cmo se hace el diagnstico fino? Midiendo la cobalamina (B12) srica, metilmalonato y homocistena en suero, medir la absorcin de cobalamina, folato srico y eritroctico, osea medir, medir y medir. Qu es lo que hace uno en la prctica? Nada de esto, porque nosotros no lo tenemos a mano, lo hacemos al ojo. Qu es lo que tienen que aprender? Primero vitamina B12 y luego parten con el folato. Lo que no tienen que hacer es partir primero con el folato, porque se arriesgan a que haya dao neurolgico. Cul es el problema? Que es muy frecuente la anemia perniciosa, sea gastritis atrfica autoinmune, que los efectos al final son aclorhidria, aumento del riesgo de cncer y prdida del factor intrnseco y obviamente ah es donde llegamos a la anemia megaloblstica que se produce por dficit de vitamina B12 y esto es ms comn de lo que uds creen porque casi todos los viejitos tienen gastritis atrfica. Y se diagnostica la gastritis en anemia perniciosa cuando hay dficit autoinmune del factor intrnseco por el test de Schilling, que consiste en dar sustancias marcadas que se van a perder o no en la medida que yo le meto o no le meto una inyeccin con factor intrnseco. ANEMIA SIDEROBLSTICA No existe la unin entre la protoporfirina 9 y el hierro. Entonces se echa a perder la sntesis de anillo tetramicron que en el fondo es la proporfina, entonces tenemos cualquier cantidad de hierro y protoporfirina,

pero no se juntan. Eso produce de clulas que se llaman sideroblastos. La gracia es que se ven distintos tipos de sideroblastos que se denominan sideroblastos en anillo y existe una disfuncin de la mitocondria, esto se produce por la acumulacin de hierro, y se produce esta forma de sideroblasto en anillo, y lo que ocurre es la ferroquelatasa, y consiste en que no se produce el grupo HEM.

ANEMIAS REGENERATIVAS ANEMIAS HEMOLTICAS Hay un montn de clasificaciones, pero lo que me interesa es esto fundamentalmente. La hemlisis sospecharla cuando haya ictericia o palidez, esplenomegalia eventualmente, aumento de la bilirrubina y LDH aumentada que son tpicos signos de hemlisis Se clasifica en intravascular y extravascular. Tenemos distintas causas. Tenemos transfusiones sangunea incompatible, hemoglobinuria paroxstica nocturna, septicemia, microangiopata, fabismo (que es un dficit de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa). HEMLISIS POR DEFECTO DE MEMBRANA. La membrana del glbulo rojo tiene que deformarse, por lo tanto es muy complejo, tiene un sistema de membrana muy complejo. Es una clula que va dando vueltas, por lo tanto est sometido a las turbulencias del sistema circulatorio

Todas las clulas tienen un sistema de membrana bien complejo pero el glbulo rojo es ms complicado todava porque es una clula que anda dando vueltas, por lo tanto, est sometido a las turbulencias del sistema circulatorio y tambin tiene que pasar por el vaso por lo que tiene que tener particularidad de deformacin. Su estructura de membrana compleja tiene algunas protenas de receptores, otras que no son receptores y muchas estructurales. Estas protenas se pueden echar a perder, por ejemplo, la esferocitosis, un esferocito es un glbulo rojo esfrico, pierde su concavidad, en este caso hay una falla de la ankirina o la banda 3, en el fondo significa que se desprendi la membrana del citoesqueleto, por esto se hace redondo. Hay un montn de alteraciones de la membrana que tiene que ver con dficit de enzimas o de cierta estructura proteica que hacen que se deforme el eritrocito.

Al tener una membrana alterada, se pierde su estabilidad, hay perdida de la membrana, disminucin de la superficie, disminucin de la relacin volumen/radio que dijimos que era sper importante para que no se la coma el vaso, disminuye la deformabilidad, hay atrapamiento esplnico, disminucin de la eritrostasis, en el fondo por aumento de glbulos rojos daados, pierden membrana y terminan muriendo fagocitados o por hemolisis extravascular, entonces la estructura de la membrana es muy importante, porque un dao en esta puede terminar produciendo una anemia hemoltica. Un ejemplo, estomacitosis hereditaria, falla de bomba Na/k que en el fondo entra ms Na, se produce esta deformacin del glbulo rojo y al estar deformado termina siendo fagocitado.

Otra enfermedad tpica, esferocitosis familiar congnita, hay dficit de espectrinas, hemolisis intravascular.

Los ejemplos que vimos son anemias hemolticas por alteraciones de la membrana, ahora veremos anemias hemolticas por trastornos enzimticos, tenemos anemias por dficit de la G6PDH

(glucosa 6 fosfato deshidrogenasa). Es importante porque son pacientes que no tienen nunca hemolisis hasta que se le d un estrs oxidativo porque comen habas y ah se llama Favismo, las habas y estos medicamentos producen hemolisis, puede ser sper grave. Si echamos a

perder esta enzima no se produce la cadena y se acumula agua oxigenada y esta destruye el glbulo rojo por estrs oxidativo. Epidemiologia, en todo el mundo, en todos los casos es importante que si ustedes detectan un caso de dficit de G6PDH deben evitar que tomen los medicamentos de la tabla y habas. Se llama favismos a todos los pacientes con deficit de G6PDH (todo el cuerpo), sin embargo este paciente mientras no tenga un gran estrs oxidativo (consumir habas o alguno de los medicamentos mencionados), no hara nunca anemia hemolitica. Por ejemplo; un paciente que recibe nitrofurantoina o c nalidixico, que se usan en ITU, y llega con anemia hemolitica, puede ser por la infeccin, una reaccion autoinmune o perfectamente por deficit de G6PDH, se estudia y si resulta ser favismo, no puede consumir nunca mas habas o algo que le produzca estrs oxidativo. Pasa con el eritrocito que al estar sometido a mayor estrs oxidativo por el transporte de oxigeno, es mas suceptible a presentar los efectos por el estrs oxidativo en deficit de G6PDH. HEMOGLOBINOPATAS

Las talasemias son importantes, por su elevad frecuencia, porque hay una seleccin natural para los portadores de talasemia. Esta hace que viva ms el paciente, por que otorga una inmunidad contra la enfermedad infecto-contagiosa de mayor mortalidad en el mundo (Malaria), porque son infectados por P. vivax, que es un tipo parasito no fatal, y esto acta como un tipo de vacuna biolgica mientras quien no tiene talasemia, hace la malaria con P. falsiparum y muere.

Hemoglobinopatias drepanocitica, significa que produce drepanocitos (forma de hoz), que puede ser por talasemia o por es un tipo anemia drepanocitica. Esto consiste en el tipo de enfermedad producto de una hemoglobina anormal.

Anemia Falsiforme o drepanocitica. La HbS (con sus 2 cadenas alfa y beta) es una anormal donde se sustituye glutamina por valina en el aminocido 6, de la cadena beta que produce perdida de la solubilidad y produce la llamada Anemia Falciforme. Esta HbS, cuando se produce desoxigenacin se polimeriza, aumenta la viscosidad y precipita. Entonces en esta anemia se producen drepanocitos cuando halla hipoxia, desaturacin.

Primero la anemia falciforme o drepanocitica, sustituye dijimos la (algo), la valina o el glutatin, desaparece la valina y queda el glutatin por lo tanto se produce la hemoglobina S que son 2 hemoglobinas alfa, dos hemoglobinas beta pero con una mutacin, Cul es la gracia de esta hemoglobina? Que esta hemoglobina cuando se produce desoxigenacin, o sea cuando la hemoglobina pierde cierta cantidad de oxgeno, se produce aumento de la viscosidad. Por lo tanto esta es una anemia que va a ser del hepatocito, esta rea de hipoxia, esta rea en el fondo de saturacin. Hay distintos sndromes, la ms grave es cuando se llama anemia de clulas falciformes, cuando son puras HbS, est la de rasgos falciformes porque hay cadenas alfa mescladas con S, la talasemia interactuante y existen hemoglobinopatas raras cuando son Hb ms raras. Entonces esto es lo que pasa, anemia de clulas falciforme se produce esto, pero cuando? Cuando hay desoxihemoglobina, o sea Cundo estos pacientes van a hacer esta drepanocitosis?, o sea se transforman los glbulos normales a drepatocitos. En qu enfermedad? En la insuficiencia respiratoria, estos pacientes pueden andar por la vida tranquilos hasta que tienen IR y se transforma todo esto en drepatocitos, y que pasa con esto, se produce anemia hemoltica y lo peor es que al polimerarse hace que los glbulos rojos, pierdan su propiedad viscosica y qu hacen? Producen trombos, o sea se coagulan. Entonces producen esta forma, hipoxia, acidosis, y desinflamacin de glbulos rojos, se dan cuenta que aqu esta clula es normal? Esta clula esta alterada, porque tiene acidosis o esta

hipoxemica, etc.

Ya formacin de glutamero entonces, se forma cambio de viscosidad, distorsin, infarto de rgano producto de esta prdida de la viscosidad. La polimerizacin es reversible de qu depende? De la reoxigenacion, o sea cuanta Hb S hay, la Hb S son las que da lo mismo el tipo de transporte que tienen. Eso s aunque se despolimerize el glbulo rojo sigue con las misma forma depranocitica una vez que se produce, o sea la Hb puede volver a reoxigenarse, se vuelve a despolimerizar, pero el glbulo rojo ya tiene esa forma.

Entonces esto se supone que es un trastorno gentico, por una mutacin puntual, produce la HbS, desoxigenacin, produce un trastorno en la forma irreversible aunque se vuelva a despolimerizar. Oxihemoglobina soluble despolimeriza, se produce alteracin de la membrana producto de la despolarizacin, las clulas digieren cosas, oclusin a nivel de los capilares, y en el fondo acortamiento, anemia hemoltica, y micro infarto, con presencia de dolor isqumico, por disfuncin orgnica, o tpico infarto esplnico cuando son casos graves, hay leve ictericia y pueden aparecer ulceras, esas son las anemias falciformes.

Ahora tenemos las talasemias, aqu la Hb es normal, las cadenas alfas son alfas y las betas son beta, en la depranocitica la cadena beta estaba mutada, aqu no, aqu hay solamente de una. Entonces, por ejemplo en la talasemia alfa hay disminucin de hemoglobina alfa, entonces hay exceso de hemoglobina Beta. Ahora bien, la ms frecuente es la talasemia beta. Puede ser heterocigota u homocigota. Para hacerlo ms complicado, en las zonas donde endmicamente hay ms drepanoctica, tambin hay talasemia, por lo tanto hay una mayor (..). Y por lo tanto esta diapositiva de ac se las explico ahora, que me la salt hace un rato. En el fondo tenemos que, por ejemplo, hay pacientes con drepanocitosis que mira lo que tienen en la hemoglobina, tienen hemoglobina F con A, pero tambin tienen una cantidad mayor de hemoglobina fetal. Y tienen la talasemia F con beta, se entiende, o sea esto se significa que no produce exceso de alfa y ms encima en vez de tener cadenas normales, tiene cadenas F. Lo que esperas con drepanocitosis, que fueran F, lo cual significa que tienen cadenas alfa y beta, pero ac cual es la lata, que fuera de tener alfa y beta, tienes F y tienes talasemia beta. O sea, en vez de tener las alfas normales y las betas normales, ms encima tienes hemoglobina F. Volvemos a lo mismo, qu es la anemia drepanoctica? La anemia falciforme. Que es lo que tenemos? Que tenemos hemoglobina F, entonces dos cadenas alfa y dos cadenas F. Una F o puras F. Pero tenemos estas zonas endmicas donde hay personas que tambin tienen talasemia, eso significa que tienen puras cadenas, por ejemplo, beta. Pero a la vez tienen anemia falciforme, por lo tanto van a tener dos beta y dos F. Tienen mezcla de trastornos, por un lado de la cadena de la hemoglobina, y de la cantidad de hemoglobina. Entonces por ejemplo, esta mezcla talasemia beta, la hemoglobina tiene F y tiene alfa, pero no tiene ninguna con beta. En una situacin normal uno esperara que hubieran hemoglobina F alfa y un porcentaje de hemoglobina F-beta, pero ac no.

Eso ocurre en las talasemias alfa? S, tambin.

En el fondo quiero que entiendan que en la talasemia las hemoglobinas son normales, pero el problema es que hay de un solo tipo, falta la otra. En tanto que en la anemia falciforme, la hemoglobina es anormal. Cual hemoglobina? La cadena beta. Son enfermedades distintas.

Las talasemias se caracterizan por tener lesiones seas y retardo del crecimiento y fracturas patolgicas. Talasemias es el trastorno gentico ms comn en el mundo: 200 millones de personas. Por eso es importante que lo sepan. En Chile tenemos poco. Alrededor de 15% de la raza negra son portadores asintomticos, y 1-15% de la poblacin mediterrnea pura, o sea, es frecuente. Incidencia de talasemia Beta: 10-15% de la gente del mediterrneo y sudeste asitico. Entonces, dentro de nuestras acotaciones, la ms frecuente es la talasemia beta que la otra. El diagnstico se hace por electroforesis y inmunocromatografa, no es importante esto. Por lo tanto, predomina una subunidad sobre la otra. La clnica se da por la hemoglobina que est afectada y la que predomina, porque hay habitualmente hay mezcla de estas cosas. La suma entonces normal, beta talasemia, que es lo que tenemos ah? Puras hemoglobina de cadenas alfa. De tal manera que esa hemoglobina es inestable, produce eritropoyesis no efectiva. Esto es sper importante, porque esto produce la anemia, pero hay hipoxia tisular, por lo tanto hay aumento en la produccin de eritropoyetina y se produce la expansin medular. Como son enfermedades congnitas, desde la infancia se produce la hemoglobina (). Porque hay un trastorno de la mdula sea, por lo tanto hay trastornos seos. Se aumenta la absorcin de fierro, y hay hemlisis intravascular. Tenemos otras enfermedades, que es lo que se espera que haya una alteracin de la membrana y por lo tanto la unin a las protenas. Y esto produce Disnea Paroxstica Nocturna. Que no se sabe porque es paroxstica y tampoco porque es nocturna. Las anemias hemolticas extrnsecas, para que entiendan lo que hacen las anemias hemolticas autoinmunes, en la cual se tiene un eritrocito que porque expresa una protena de membrana, la que tiene la mala suerte de ser reconocida por un anticuerpo especifico o por el complemento por lo tanto se destruye el glbulo rojo, en el fondo es porque el glbulo rojo expresa un antgeno que no debera expresar, y termina comindose por una fagocitosis, por fragmentacin o citotoxicidad. Y por ltimo las anemias traumticas o microangiopaticas, el glbulo rojo se rompe porque mecnicamente le estn pegando, por ende hay desfragmentacin del glbulo rojo. Qu puede

producir esto? Una prtesis valvular por ejemplo, otro el sndrome hemoltico urmico, porque lo hacen? Porque se produce coagulacin de eritro en las caeras, entonces el glbulo rojo pasa a presin y se desgarra, o sea, se produce en trombosis intravasculares.

A modo de resumen lee la ltima diapo.